Stroke är den vanligaste orsaken till hjärnskada och långvarig funktionsnedsättning. Förutom förlamning så orsakar stroke kognitiva svårigheter. Det kan innebära svårigheter att tala, tänka, minnas, lösa problem och att fatta beslut. Var tredje strokepatient drabbas av en uppmärksamhetsstörning som kallas spatialt neglekt. Spatialt neglekt är för många ett svårt men dolt handikapp som kan ge en livslång funktionsnedsättning. Det påverkar möjligheten att bli självständig och oberoende igen efter stroke.
Definitionen av spatialt neglekt är svårigheter att reagera, förstå och agera på ljud-, känsel- och synintryck som kommer mot den sida av kroppen som är motsatt den där man fått sin hjärnskada, oftast högersidig skada.
Spatialt neglekt, eller neglekt, är ett komplext fenomen som omfattar mer än enbart nedsatt rumslig uppmärksamhet till vänster. Det omfattar även en generell uppmärksamhetsstörning med svårigheter att vara alert, koncentrera sig och skifta fokus. Det innebär även en nedsatt medvetenhet om, och en nedsatt kontroll av vänster sida av kroppen. Det här leder till svårigheter att röra sig på ett säkert sätt, att hitta i sin omgivning, ta sig fram i trafik, att hänga med i samtal, läsa och klara sina vardagssysslor. Det saknas effektiva metoder för att diagnostisera tillståndet, vilket innebär att man kan missa möjlighet till akutbehandling och rehabilitering. Det saknas vetenskapligt underlag för effektiv rehabilitering. Hälften av de som har neglekt vid insjuknandet drabbas av bestående funktionsnedsättning, s.k. kroniskt neglekt (> sex månader efter insjuknandet). Detta trots att de fått traditionell strokerehabilitering som t.ex. kan vara att träna avsökning, aktivering och stimulering av vänster sida i vardagsaktiviteter. Neglekt är ett vanligt och allvarligt tillstånd som påverkar livskvalitet efter stroke. Därför finns ett stort behov av att ta fram mer effektiv screening och specifik behandling för neglekt.
Idag finns kunskap om hur man kan påverka hjärnans fortsatta läkningsförmåga många år efter en stroke. Med rätt stimulans och högintensiv träning kan funktion förbättras i det som ännu kallas för
”kronisk fas” efter stroke. Att träna i en berikad och stimulerande rehabiliteringsmiljö (s.k. enriched environment) har setts förstärka träningseffekt. Virtual reality (VR) är en teknologi som visat sig effektiv för att träna upp funktion i en förlamad hand efter stroke. I VR kan man skapa en dataproducerad miljö som man kan interagera i. VR lämpar sig väl som plattform för att utveckla tester och träningsmetoder för uppmärksamhet. Fördelar med tester i VR är att varje testtillfälle blir lika och repeterbart, samt att resultat och beteende registreras direkt av datorn.
Möjliga fördelar med träning i VR är att träningseffekten bör kunna förstärkas i och med att man tränar intensivt i en stimulerande och motiverande miljö som inkluderar flera sinnen. Intensiv träning av en funktion som görs i en berikad miljö, t.ex. i form av neglekttränng i VR-spel, kan bli en form av berikad rehabilitering att användas som ett tillägg till vardagsrehabilitering. Teoretiskt bör utformning av test och träningsuppgifter för rumslig uppmärksamhet bygga på kunskap om de av hjärnans mekanismer har skadats när man uppvisar neglekt. Man vet att ”signaltrafiken” då är störd inom och mellan nyckelområden i hjärnan.
Dessa regioner i både höger och vänster hjärnhalva behöver samverka i funktionella neuronala uppmärksamhetsnätverk. När stroke skadar hjärnans strukturer störs signaltrafiken även till och inom oskadda områden.
Nya träningsmetoder för neglekt har föreslagits. Dessa bör kombinera metoder som att lära en strategi för avsökning (dvs. medveten inlärning, s.k. top-down) med stimulering av sinnen (s.k. bottom-up). För att utvärdera effekt av nya metoder kan funktionell magnetkamera (fMRI) teknik användas. Då kan man indirekt följa skillnad i aktiveringsmönster (BOLD-signal) när man löser en uppgift (task). Även neuronal trafik i vila (resting state) före och efter träningsperioden kan undersökas. I den här avhandlingen använder vi fMRI för att studera en ny träningsmetod och hur den påverkar neuronal aktivering i och mellan de två bakre (DAN) och det högersidiga främre (VAN) uppmärksamhetsnätverken och relaterade regioner.
Detta avhandlingsarbete fokuserar på att designa, utveckla och utvärdera nya metoder för neglekt med stöd av VR-teknik i form av ett testbatteri och ett träningsbatteri. Hypotesen var att att med fyra datoriseriserade neglekttester, som undersöker olika uppmärksamhetsfunktioner snabbt och säkert kunna identifiera vilka strokepatienter som har neglekt jämfört med att göra 15 tester i BIT (Behavioral Inattention Test battery). Genom att träna med en VR-metod som kombinerar inlärning av en sökstrategi med en simulerande träningsmiljö och aktivering av förlamad arm med robotik bör uppmärksamhetsfunktionen kunna förbättras även i vid neglekt i den s.k. kroniska fasen. Förbättrad uppmärksamhet av VR-metoden bör kunna ses i tester och i vardagsaktiviteter, även i förstärkt signaltrafik i hjärnan.
I det här avhandlingsarbetet utvecklades ett nytt koncept med VR teknik för diagnostik (VR-DiSTRO®) och träning (RehAtt®) av neglekt.
Hårdvaran bestod av en dator, bildskärm och 3D-glasögon. För att styra uppgifterna användes en utrustning som gav kraftåterkoppling, en s.k.
robotpenna (Phantom Omni). Programvaran (Colosseum 3D) möjliggjorde att objekt kunde flyttas, roteras och placeras i 3D-miljön med robotpennan. RehAtt gjorde det möjligt att kombinera intensiv visuell skanningsträning, (strategi för avsökning) med multisensorisk stimulering (dvs. syn, hörsel och känsel) och sensorimotor-aktivering av den förlamade armen. Tester utfördes med frisk arm. I den första studien genomfördes en konstruktvalidering av testbatteriet VR-DiSTRO mot BIT på 31 strokepatienter. Metodens användbarhet utvärderades även enligt ISO standard. Till Studie II-IV inkluderades 15 personer med kvarstående neglekt efter i medeltal 3,3 år, efter ischemiskt stroke i höger hjärnhalva.
De fick under en fem veckor lång baslinjeperiod utföra fem neglekt-tester vid tre tillfällen, för att säkerställa stabila besvär. Därigenom uteslöts även en eventuell effekt av att upprepade tester. Därefter kom de för träning med VR-metoden RehAtt® 15 timmar totalt (3 x 1 tim per vecka under 5 veckor). Direkt efter utvärderades effekt med testbatteriet igen. En bedömning av metodens effekt på uppmärksamhet i vardagsaktiviteter gjordes med Catherine Bergego Scale (CBS), där en uppföljning också gjordes sex månader efter träningsperioden. Före och efter
träningsperioden gjordes en fMRI-undersökning av hjärnans aktivitet dels när de utförde en uppgift, dels i vila.
I delarbete I utvecklades och utvärderades ett datoriserat testbatteri VR-DiSTRO®. Jämfört med ett omfattande testbatteri med 15 tester kunde dessa fyra tester hitta alla nio patienter med neglekt bland 31 strokepatienter. Med VR-DiSTRO® tog det 15 minuter att utföra jämfört med 50 minuter för BIT. Varje datoriserat test jämfördes också med motsvarande standardtest och jämförelsen visade mycket god till måttlig överensstämmelse. Användbarheten för VR-metoden bedömdes hög, metoden var lätt att lära och hade inga negativa bieffekter. I delarbete II observerades en förbättring av uppmärksamhetsfunktion i fyra av fem neglekttester efter träningsperioden. Förbättrad uppmärksamhet sågs i vardagsaktivitet och patienterna rapporterade en bestående förbättring efter sex månader.
I delarbete III observerades med fMRI, efter träningsperioden, en förstärkt hjärnaktivering när patienten utförde en uppgift (task). Nya aktiveringsområden observerades även i den främre delen av hjärnan. I delarbete IV, efter träningsperioden, fann vi en förstärkt signaltrafik när patienten vilade (rest). Förstärkningen sågs till områden som hör till bakre uppmärksamhetsnätverket i den vänstra hjärnhalvan.
VR-DiSTRO® kunde snabbt och säkert identifiera strokepatienter med neglekt. Efter träning med RehAtt® förbättrades patienterna i såväl uppmärksamhet som ADL-funktioner. En förstärkt hjärnaktivering sågs i och mellan uppmärksamhetsnätverk och relaterade hjärnområden. Detta kan ses som tecken på möjlig kompensatorisk effekt och även en läkningseffekt av RehAtt®. Resultaten i den här avhandlingen är lovande och uppmuntrar till nästa steg att konfirmera resultaten i en större randomiserad kontrollerad studie.
Acknowledgements
I wish to express my sincere gratitude to everyone who in any way has supported me in this project. First and foremost, thank you to my main supervisor, Jan Malm. Thank you for being bold and brilliant and giving scientific guidance with inexhaustible patience as you challenged me to be my best. Thank you for the time and financial support that enabled me to turn my vision of researching virtual reality into reality. A thousand thanks also to my excellent co-supervisor Anders Eklund for generously giving me all the support and time needed. Thank you both for helping me to grasp the precision and details required in scientific thinking and writing. Thanks for encouraging me to set the bar high. You make an impressive team. To my excellent co-authors, Urban Ekman and Anders Wåhlin, I offer a sincere and warm thank you for your substantial contribution to the fMRI works presented in this thesis, for incisive analysis and fruitful discussions and co-writing. Thank you for being great collaborators and for your ceaseless positivity. Thanks to Johan Eriksson, for reflective and analytic input in paper III. Thanks to Gösta Bucht for your support at the very first steps with the project and part in paper I.
Thanks to Niklas Lenfeldt for your contribution to funding the fMRI, for valuable comments and analytic insights. Sincere gratitude to Aina Ågren Vilson who so generously contributed to funding and for your steady support.
Thanks to you who believed in me, encouraged and supported me at the Department of Integrative Medical Biology (IMB); Lars Nyberg for important guidance in the project and insightful comments. Thanks to Roland Johansson and Benoni Edin for important encouragement and discussions about design at the start point, to Mikael Andersson for technical support and to Göran Westling for constructing MR compatible equipment. Thanks to the team at Department of Radiation Sciences, the MR staff for unweariedly supporting (sometimes weary) neuroscientists and strained participants. A special thanks to Richard Birgander for help with lesion analysis, your encouragement, and for sharing thoughts about life.
I am also grateful for the important collaboration of computer scientists Kenneth Bodin and Anders Backman at the start of this research project.
By entering into a technical collaboration with the VR-lab and HPC2N, they helped to ensure the technical competence of this project. Thanks to all the computer engineers during these years whose invaluable effort developed the technical platform.
A special warm thank you to occupational therapist Eva Lundström for your wise and insightful advice in method design to make it effective. Also thank you dear teammate Birgitta Johansson, who taught me the most important lessons about neglect and VR and for sharing your experience in how best to improve screening assessment and training for neglect to make it useful. Thanks to all you national and international pioneers in VR who so generously shared with me your experiences in using VR for rehabilitation.
Thanks to local colleagues in stroke research for seeing the possibilities in my project idea. To Bo Carlberg for teaching me how to make a start. To the team that included Weigang Gu and Per Dahlquist, for the encouragement and discussions about how to study brain plasticity after stroke and the impact of environmental enrichment. Thanks to Xiao-Lei Hu, Eva-Lotta Glader, Johanna Pennlert, Marie Eriksson, Anna Bråndahl, Charlotte Häger, Laleh Zarrinkob, Elias Johansson and Thomas Gu.
Thank you for being bold and brilliant, crossing borders, let us continue to build multidisciplinary stroke research. I look forward to future work, collaborations, and further development of telemedicine for stroke home rehabilitation where a special thank you goes to Käte Alrutz and Thomas Molén for pioneering work in E-health: seeing the possibilities and realising them. Thank you all my lovely teammates at Strokecenter Norrlands Universitetssjukhus since 2002 – noone mentioned and noone forgotten - who have been there and cheered me up and made me proud to be part of a fantastic team that always puts patients first. A special thanks to Monika, Anna, Sara, Britta, Bim, Maria and Åsa for your never-ending enthusiasm to improve our work and supporting ongoing research
projects. Thanks Neurorehab Sävar for your support and pioneering work as a centre using VR, with special thanks to Lena Lundman Myrlund.
To my stroke colleagues whose support and friendship means a lot, let us continue to work together to cross borders, to be brave and brilliant and to seek to give the best care and evidence based treatment to our stroke patients. Thank you Maj Mattson for sharing your passion in working to rehabilitate stroke patients with love, respect and a good sense of humour.
Thanks for being visionary fifteen years ago about how VR-technology could meet neuroscience to create effective, fun and motivating attention training, and assess neglect symptoms. Thanks to all of you taking my share on the ward when I needed time for research.
Sincere gratitude to my bosses Hans Lindsten and Johan Jacobsson for your support and for having confidence in me. To my neuro-colleagues who took an interest and encouraged me throughout the time it took to write this thesis, especially Peter Andersen. Thanks to Marwan Hariz for inviting me to London and pointing out directions toward new horizons.
Thanks to Elisabeth Lindmark and Per Åke Ridderheim for your steady support and your love. Thanks to Kicki Nyman and Jörgen Andersson for being there whenever I needed you.
A special thanks to Camilla Heyl. The fact that no study participant dropped out is evidence of how outstanding you were. A warm thank you to each patient who participated in the trials and to their relatives for their support. For all of you who stayed onboard throughout this journey, a great big thank you! Thanks to all and everyone who contributed to this project by thinking hard and taking part in discussions that led this work forward. I am grateful to all of my tireless collaborators who were the best I could have asked for.
And a special thanks to my steady teammate Derny Häggström, local pioneer in the use of simulation technology. Thank you, Derny, for your endless support in all weathers.
Special and heartfelt thanks to my dear children: Liv, Leo and Vidar and partners for your support, patience and love. Thanks also to Mom and Dad, Thomas, Ulla, Oscar and Åsa for your love, care and encouragement.
To Maria my lovely wise friend for helping me find my bearings when I needed to and to everyone in my circle of dear friends for loving me as I am.
To my darling and tutor Sebastian Secker Walker, thank you for giving me endless love and encouragement, for giving me new perspectives and making every single day a Happy Day. I adore you!
.
Grants
Financial support was provided through a regional agreement between Umeå University and Västerbotten County Council (ALF), Neurologens forskningsfond, “Strokeforskning i Norrland- insamlingsstiftelse”.
Swedish Stroke Association, Neuro Sweden Association and EU founding Objective One.
Disclosure:
Helena Fordell is founder of a start-up company in order to correctly assign the research results to the company Brain Stimulation AB, partly owned and financed by Umeå University Holding AB.
RehATT®- and VR-DiSTRO® are registred trademarks protected by law.
References
1. Chen P, Hreha K, Kong Y, Barrett AM. Impact of spatial neglect on stroke rehabilitation: evidence from the setting of an inpatient rehabilitation facility. Arch Phys Med Rehabil. 2015;96(8):1458-66.
2. Gillen R, Tennen H, McKee T. Unilateral spatial neglect: relation to rehabilitation outcomes in patients with right hemisphere stroke. Arch Phys Med Rehabil. 2005;86(4):763-7.
3. Jehkonen M, Laihosalo M, Kettunen JE. Impact of neglect on functional outcome after stroke: a review of methodological issues and recent research findings. Restor Neurol Neurosci. 2006;24(4-6):209-15.
4. Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, Caplan LR, Connors JJ, Culebras A, et al. An updated definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013;44(7):2064-89.
5. GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. 2017;16(11):877-97.
6. Farne A, Buxbaum LJ, Ferraro M, Frassinetti F, Whyte J, Veramonti T, et al. Patterns of spontaneous recovery of neglect and associated disorders in acute right brain-damaged patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2004;75(10):1401-10.
7. Corbetta M, Ramsey L, Callejas A, Baldassarre A, Hacker CD, Siegel JS, et al. Common behavioral clusters and subcortical anatomy in stroke.
Neuron. 2015;85(5):927-41.
8. Jacobs S, Brozzoli C, Farne A. Neglect: a multisensory deficit?
Neuropsychologia. 2012;50(6):1029-44.
9. Azouvi P, Samuel C, Louis-Dreyfus A, Bernati T, Bartolomeo P, Beis JM, et al. Sensitivity of clinical and behavioural tests of spatial neglect after right hemisphere stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73(2):160-6.
10. Bowen A, Hazelton C, Pollock A, Lincoln NB. Cognitive rehabilitation for spatial neglect following stroke. The Cochrane database of systematic reviews. 2013(7):Cd003586.
11. Heilman KM BD, Valenstein E, Watson RT. . Hemispace and hemispatial neglect. Neurophysiological and neuropsychological aspects of spatial neglect, Jeannerod M (Ed). 1987;1987: 115-150:115-50.
12. Umarova RM, Nitschke K, Kaller CP, Kloppel S, Beume L, Mader I, et al.
Predictors and signatures of recovery from neglect in acute stroke. Ann Neurol. 2016;79(4):673-86.
13. Cassidy JM, Cramer SC. Spontaneous and Therapeutic-Induced Mechanisms of Functional Recovery After Stroke. Translational stroke research. 2017;8(1):33-46.
14. Karnath HO, Rennig J, Johannsen L, Rorden C. The anatomy underlying acute versus chronic spatial neglect: a longitudinal study. Brain.
2011;134(Pt 3):903-12.
15. Nijboer TC, Kollen BJ, Kwakkel G. Time course of visuospatial neglect early after stroke: a longitudinal cohort study. Cortex. 2013;49(8):2021-7.
16. Bohil CJ, Alicea B, Biocca FA. Virtual reality in neuroscience research and therapy. Nat Rev Neurosci. 2011;12(12):752-62.
17. Cramer SC. Repairing the human brain after stroke. II. Restorative therapies. Ann Neurol. 2008;63(5):549-60.
18. Barrett AM, Buxbaum LJ, Coslett HB, Edwards E, Heilman KM, Hillis AE, et al. Cognitive rehabilitation interventions for neglect and related disorders: moving from bench to bedside in stroke patients. J Cogn Neurosci. 2006;18(7):1223-36.
19. Riestra AR, Barrett AM. Rehabilitation of spatial neglect. Handb Clin Neurol. 2013;110:347-55.
20. Gerafi J, Samuelsson H, Viken JI, Blomgren C, Claesson L, Kallio S, et al.
Neglect and aphasia in the acute phase as predictors of functional outcome 7 years after ischemic stroke. Eur J Neurol. 2017;24(11):1407-15.
21. Nijboer T, van de Port I, Schepers V, Post M, Visser-Meily A. Predicting functional outcome after stroke: the influence of neglect on basic activities in daily living. Front Hum Neurosci. 2013;7:182.
22. Jehkonen M, Laihosalo M, Koivisto AM, Dastidar P, Ahonen JP.
Fluctuation in spontaneous recovery of left visual neglect: a 1-year follow-up. Eur Neurol. 2007;58(4):210-4.
23. Katz N, Hartman-Maeir A, Ring H, Soroker N. Functional disability and rehabilitation outcome in right hemisphere damaged patients with and without unilateral spatial neglect. Arch Phys Med Rehabil.
1999;80(4):379-84.
24. Jehkonen M, Ahonen JP, Dastidar P, Koivisto AM, Laippala P, Vilkki J, et al. Visual neglect as a predictor of functional outcome one year after stroke. Acta Neurol Scand. 2000;101(3):195-201.
25. Rode G PC, Huchon L, Rosetti Y, Pisella L. Semiology of neglect: An update. Ann Phys Rehabil Med. 2017;60(3):177-85.
26. Vuilleumier P. Mapping the functional neuroanatomy of spatial neglect and human parietal lobe functions: progress and challenges. Ann N Y Acad Sci. 2013;1296:50-74.
27. Cramer SC, Riley JD. Neuroplasticity and brain repair after stroke. Curr Opin Neurol. 2008;21(1):76-82.
28. Cramer SC. Repairing the human brain after stroke: I. Mechanisms of spontaneous recovery. Ann Neurol. 2008;63(3):272-87.
29. Corbett D, Nguemeni C, Gomez-Smith M. How can you mend a broken brain? Neurorestorative approaches to stroke recovery. Cerebrovasc Dis.
2014;38(4):233-9.
30. Corbett D, Jeffers M, Nguemeni C, Gomez-Smith M, Livingston-Thomas J. Lost in translation: rethinking approaches to stroke recovery. Prog Brain Res. 2015;218:413-34.
31. Levin MF, Kleim JA, Wolf SL. What do motor "recovery" and
"compensation" mean in patients following stroke? Neurorehabil Neural Repair. 2009;23(4):313-9.
32. Krakauer JW, Carmichael ST, Corbett D, Wittenberg GF. Getting neurorehabilitation right: what can be learned from animal models?
32. Krakauer JW, Carmichael ST, Corbett D, Wittenberg GF. Getting neurorehabilitation right: what can be learned from animal models?