Syfte studie III
I många år har den enda behandlingen för hepatit C-patienter med dekompenserad cirros varit levertransplantation, men på senare tid har försök med direktverkande antivirala (DAA) medel visat att det är behandlingsbart. Vid denna studiens start fanns bara en behandling för patienter med HCV genotyp 1 eller 4 och
dekompenserad cirros. Kombinationen av sofosbuvir och velpatasvir har i andra studier (ASTRAL-1 (47), ASTRAL-2 (48) och ASTRAL-3 (48)) visat sig effektiv mot HCV genotyp 1 - 6 hos patienter med eller utan kompenserad cirros samt med eller utan tidigare behandling. Denna studie gjordes för att utvärdera kombinationens effektivitet och säkerhet med eller utan ribavirin mot HCV genotyp 1 - 6 hos
Metod studie III
Studien var en fas 3, öppen multicenterstudie som utfördes på 47 platser i USA från den 19:e augusti 2014 till den 19:e december samma år. Patienterna var minst 18 år gamla med kronisk HCV-infektion och dekompenserad cirros klassificerad som B enligt Child-Pugh-Turcotte (CPT) (64). Patienter som genomgått
levertransplantation, tidigare behandling med NS5A- eller NS5B-hämmare, halt blodplättar under 30,000 per kubikmillimeter, eller hade en kreatinclearance på mindre än 50 mL per minut (beräknat med Cockcroft-Gault ekvation (65)) blev exkluderade.
Av 438 patienter som screenades så fördelades 268 slumpmässigt enligt HCV genotyp i en 1:1:1 ratio varav 267 påbörjade behandlingen. En grupp fick en daglig dos på 400 mg sofosbuvir och 100 mg velpatasvir i 12 veckor, en grupp fick en daglig dos på 400 mg sofosbuvir och 100 mg velpatasvir plus ribavirin två gånger per dag med en dos baserat på kroppsvikten (de över 75 kg fick 1200 mg per dag, och de under 75 kg fick 1000 mg per dag) i 12 veckor, och den sista gruppen fick 400 mg sofosbuvir och 100 mg velpatasvir en gång om dagen i 24 veckor. Grupperna fördelades jämnt baserat på egenskaper och demografi, se tabell X.
Tabell X. Egenskaper och fördelning av patienterna i ASTRAL-4. Tabell är tagen från studien
Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis (58).
Vid studiens början screenades patienternas HCV RNA-nivåer, IL28B-genotyp, CPT och Model for End-Stage Liver Disease (MELD) (66) poäng samt andra
laboratorietester. HCV RNA-nivån i serum mättes med COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Quantitative Test version 2,0 (52, 53), genotyp och subtyp bestämdes med VERSANT HCV Genotype Assay version 2 (54) eller TRUGENE HCV 5’NC Genotyping Kit (61). Misslyckades detta gjordes en sekvensering av
NS5B-regionerna i HCV RNA. Det gjordes även en sekvensering av NS5A och NS5B vid studiens början som kunde jämföras med sekvenser erhållna från patienter vars behandling misslyckades.
Under behandlingens gång gjordes bland annat mätningar av HCV RNA-nivån, utvärderingar av ascites och encefalopati samt fysiska undersökningar kring symptom. Alla biverkningar rapporterades.
Det primära effektmåttet var frekvensen av SVR (definierat som HCV RNA-nivåer under 15 IU per mL) 12 veckor efter behandlingens slut. Det sekundära effektmåttet inkluderade förändring i CPT och MELD från baslinjen till 12 veckor efter
behandlingens slut.
Den primära effektivitetshypotesen jämförde frekvensen av ett spontant SVR, som uppskattades till 1%, med frekvensen av SVR som ett resultat av behandlingen. För att få en power på 99% att upptäcka en förbättring på minst 40 procentenheter jämfört med 1% så behövdes 75 patienter i varje grupp. Studien var däremot inte uppbyggd för att upptäcka signifikanta skillnader mellan grupperna. Det gjordes även analyser på förbättringar i CPT och MELD poäng från dag 0 till 12 veckor efter behandlingens slut.
Studien sponsrades av Gilead Sciences, som också tillsammans med de huvudsakliga forskarna utformade den, samlade alla data, övervakade genomförandet samt utförde de statistiska analyserna. En oberoende data- och säkerhetskommitté användes för att kontrollera studien, som även godkändes av oberoende etikkommissioner vid varje studieplats, genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen, god klinisk sed samt lokala lagar. Resultat och data var tillgängliga för alla som bidrog till studien.
Resultat studie III
Patienterna som behandlades med sofosbuvir och velpatasvir i 12 veckor fick ett SVR på 83%, de som behandlades med sofosbuvir och velpatasvir plus ribavirin i 12 veckor fick 94%, och de som behandlades med sofosbuvir och velpatasvir i 24 veckor fick 86%, vilket innebär att alla grupper uppfyllde den förbestämda
effektivitetshypotesen. För mer detaljer gällande SVR för de olika genotyperna se tabell XI. Trots att studien inte designades för att jämföra grupperna med varandra så gjordes en analys i efterhand vilken inte upptäckte någon signifikant skillnad mellan grupperna gällande frekvensen av SVR.
Tabell XI. Resultat från de tre grupperna i ASTRAL-4 studien. Tabell är tagen från studien
Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis (58).
Totalt misslyckades behandlingen av 22 av de 267 patienter som påbörjade
behandlingen; 11 av 90 (12%) som fick sofosbuvir/velpatasvir i 12 veckor, 3 av 87 (3%) som fick sofosbuvir/velpatasvir plus ribavirin i 12 veckor, och 8 av 90 (9%) som fick sofosbuvir/velpatasvir i 24 veckor. Av dessa 22 fick 20 ett virologiskt återfall och 2, båda med HCV genotyp 3, fick ett virologiskt genombrott.
Bland de patienter där det fanns MELD- och CPT-data vid behandlingens början så fick 47% en förbättring i CPT poäng, 42% fick ingen förändring, och 11% fick en försämring. För de med MELD poäng under 15 fick 51% en förbättring i poäng, 22% fick ingen förändring, och 27% fick en försämring. De med MELD poäng över 15 fick 81% en förbättring i poäng, 11% fick ingen förändring, och 7% fick en försämring. För värdena vid studiens början se tabell IX.
Totalt fanns det sekvenser från NS5A-genen hos 255 patienter och för NS5B fanns det hos 251 patienter. Av dessa 255 patienter hade 72 (28%)
NS5A-resistensassocierade varianter redan före behandlingens start, och för NS5B fanns det hos 8 patienter. Av de 72 patienterna fick 89% ett SVR jämfört med 92% av de utan NS5A resistensassocierade varianter. Av de 8 patienter som hade NS5B
resistensassocierade varianter fick alla ett SVR.
Det var totalt 9 patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar; 1 av 90 (1%) som fick sofosbuvir/velpatasvir i 12 veckor, 4 av 87 (5%) som fick
sofosbuvir/velpatasvir plus ribavirin i 12 veckor, och 4 av 90 (4%) som fick sofosbuvir/velpatasvir i 24 veckor, se tabell XII.
Totalt fick 73 (81%) som fick sofosbuvir/velpatasvir i 12 veckor, 79 (91%) som fick sofosbuvir/velpatasvir plus ribavirin i 12 veckor, och 73 (81%) som fick
sofosbuvir/velpatasvir i 24 veckor någon form av biverkning där de vanligaste var trötthet (29%), illamående (23%) och huvudvärk (22%). För allvarliga biverkningar var siffrorna 19%, 16% och 18% där de vanligaste var blodförgiftning och hepatisk encefalopati.
Det var 9 dödsfall under studiens gång; 2 dog efter att ha avbrutit behandlingen, och 7 dog mer än 30 dagar efter behandlingen slut, se tabell XII. Dödsfallen var jämnt fördelade över grupperna och berodde på komplikationer associerade med slutstadiet av leversjukdomar. Inga av dödsfallen ansågs vara kopplade till behandlingen.
Tabell XII. Biverkningar bland de tre grupperna i ASTRAL-4 studien. Tabell är tagen från studien
Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis (58).
Diskussion studie III
Överlag fick både de patienter som behandlades med sofosbuvir/velpatasvir i 12 och 24 veckor och de med sofosbuvir/velpatasvir plus ribavirin ett bra SVR på 83%, 86% och 94% respektive. Men precis som med andra DAA-läkemedel fick patienter med HCV genotyp 3 en lägre frekvens av SVR, endast 50% i grupperna utan ribavirin och 85% för de med ribavirin vilket visar vikten av ribavirin hos patienter med
Även tidiga förbättringar i leverfunktionen hos majoriteten av patienterna
observerades genom mätningar med CPT och MELD, det återstår däremot att se om dessa förbättringar är bestående eller inte.
Antalet biverkningar var överlag liknande i alla grupper, med en högre andel biverkningar associerade med ribavirin i gruppen som fick det läkemedlet. Brister i studien var att inga patienter med HCV genotyp 5 var med då det är en mindre andel som är infekterade av den varianten. Även antalet patienter med genotyp 2, 4 eller 6 var litet vilket gör det svårt att dra någon definitiv slutsats om dessa. Det togs inte heller med patienter med svårt dekompenserad cirros.
Det fanns det inte tillräckligt med power för att upptäcka signifikanta skillnader mellan grupperna. Detta var en brist i studiens design som gjordes av Gilead
Sciences, vilka även sponsrade studien. Sponsorn samlade även all data, övervakade studiegenomförande samt utförde de statistiska analyserna. Eftersom de även
tillverkar läkemedlet kan risken för bias därmed inte uteslutas.
SLUTSATS
Innan direktverkande antivirala läkemedel kom ut på marknaden var
standardbehandlingen av HCV bestående av peginterferon och ribavirin vilket förutom en hög frekvens av biverkningar även hade en dålig effektivitet. Idag finns ett flertal direktverkande antivirala läkemedel ute på marknaden som både är mer effektiva och har mindre biverkningar än peginterferon tillsammans med ribavirin, men kombinationen av sofosbuvir och velpatasvir är den enda som täcker alla olika genotyper och som även fungerar bra vid dekompenserad cirros. Det enda negativa som för tillfället talar emot en behandling med sofosbuvir och velpatasvir är det höga priset, som i skrivande stund ligger runt 143 000 kr för 28 tabletter.
REFERENSER
1. Hultcrantz R, Reichard O. Leversjukdomar | Läkemedelsboken: Läkemedelsboken; 2017 [cited 2017-03-28]. Available from:
https://lakemedelsboken.se/kapitel/mage-tarm/leversjukdomar.html?search=levercirros&iso=false&imo=f alse&nplId=null&id=b2_66.
2. WHO | Hepatitis C: World Health Organization; 2017 [cited 2017-03-29]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/.
3. Hepatit C — Folkhälsomyndigheten: Folkhälsomyndigheten; 2017 [cited 2017-03-29]. Available from: http://www.folkhalsomyndigheten.se/folkhalsorapportering-statistik/statistikdatabaser-och-visualisering/sjukdomsstatistik/hepatit-c/.
4. Peterson J. Hepatit C - Sahlgrenska Universitetssjukhuset: Sahlgrenska Universitetssjukhuset; 2015 [cited 2017-03-30]. Available from:
https://www.sahlgrenska.se/w/h/hepatit-c/.
5. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, Brown A, Cooke GS, Pybus OG, et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology. 2015;61(1):77-87.
6. Chevaliez S, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus: Virology, diagnosis and management of antiviral therapy. World J Gastroenterol. 2007;13(17):2461-6. 7. Chevaliez S, Pawlotsky J-M. HCV Genome and Life Cycle. In: Tan SL, editor. Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology. Norfolk (UK): Horizon Bioscience; 2006.
8. Catanese MT, Uryu K, Kopp M, Edwards TJ, Andrus L, Rice WJ, et al. Ultrastructural analysis of hepatitis C virus particles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(23):9505-10.
9. Irshad M, Mankotia DS, Irshad K. An insight into the diagnosis and pathogenesis of hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2013;19(44):7896-909.
10. Viso ATR. Pathogenesis of hepatitis C: HCV consensus 2007. Brazilian Journal of Infectious Diseases. 2007;11:14-9.
11. Liu HM, Gale M. Hepatitis C Virus Evasion from RIG-I-Dependent Hepatic Innate Immunity. Gastroenterol Res Pract. 2010;2010:548390.
12. Fridell RA, Qiu D, Valera L, Wang C, Rose RE, Gao M. Distinct functions of NS5A in hepatitis C virus RNA replication uncovered by studies with the NS5A inhibitor BMS-790052. J Virol. 2011;85(14):7312-20.
13. Zein NN. Clinical Significance of Hepatitis C Virus Genotypes. Clin Microbiol Rev. 13. p. 223-35.
14. Schinzari V, Barnaba V, Piconese S. Chronic hepatitis B virus and hepatitis C virus infections and cancer: synergy between viral and host factors. Clin Microbiol Infect. 2015;21(11):969-74.
15. Pawlotsky JM. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C. J Hepatol. 2013;59(2):375-82.
16. Stål P. Levercirros, komplikationer: internetmedicin.se; 2017 [cited 2017-03-28]. Available from: http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=2929.
17. Blahd W. What Is Portal Hypertension? : WebMD; 2017 [cited 2017-03-28]. Available from: http://www.webmd.com/digestive-disorders/digestive-diseases-portal.
18. Wilkins T, Malcolm JK, Raina D, Schade RR. Hepatitis C: diagnosis and treatment. Am Fam Physician. 2010;81(11):1351-7.
19. Weiland O. Hepatit C - akut och kronisk: internetmedicin.se; 2017 [cited 2017-03-29]. Available from: http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=159.
20. Tuominen P. Hepatit C - 1177 Vårdguiden - sjukdomar, undersökningar, hitta vård, e-tjänster: 1177.se; 2015 [cited 2017-03-28]. Available from:
21. Hep C | Symptoms of Hepatitis C | Signs of Hepatitis C Hep C 123: American Liver Foundation; 2017 [cited 2017-03-30]. Available from:
http://hepc.liverfoundation.org/diagnosis/symptoms-of-hep-c/.
22. Ratini M. Chronic Hepatitis C: Symptoms, Treatments, Prognosis: WebMD; 2017 [cited 2017-04-24]. Available from: http://www.webmd.com/hepatitis/hepc-guide/chronic-hepatitis-c.
23. Lindahl K. Viss - medicinskt och administrativt stöd för primärvården: Viss; 2017 [cited 2017-03-30]. Available from:
http://www.viss.nu/Handlaggning/Vardprogram/Infektion/Hepatit-C/.
24. Gupta E, Bajpai M, Choudhary A. Hepatitis C virus: Screening, diagnosis, and interpretation of laboratory assays. Asian J Transfus Sci. 2014;8(1):19-25.
25. Petersson J. Leverelasticitetsmätning - Sahlgrenska Universitetssjukhuset: Sahlgrenska Universitetssjukhuset; 2015 [cited 2017-03-30]. Available from: https://www.sahlgrenska.se/w/l/leverelasticitetsmatning/.
26. Verbeeck J, Stanley MJ, Shieh J, Celis L, Huyck E, Wollants E, et al. Evaluation of Versant hepatitis C virus genotype assay (LiPA) 2.0. J Clin Microbiol.
2008;46(6):1901-6.
27. Mehta B, Kumar V, Chawla S, Jindal H, Bhatt B. Hepatitis C: is a vaccine the solution? Hum Vaccin Immunother. 2014;10(2):417-9.
28. Liang TJ, Ghany MG. Current and future therapies for hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2013;368(20):1907-17.
29. Danish FA, Koul SS, Subhani FR, Rabbani AE, Yasmin S. Antiviral therapy in HCV-infected decompensated cirrhotics. Saudi J Gastroenterol. 2010;16(4):310-4. 30. Peginterferon alfa-2b PegIntron - Treatment - Hepatitis C Online: Hepatitis C Online; 2017 [cited 2017-04-04]. Available from:
http://www.hepatitisc.uw.edu/page/treatment/drugs/peginterferon-alfa-2b-drug. 31. Te HS, Randall G, Jensen DM. Mechanism of Action of Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2007;3(3):218-25. 32. Chung RT, Gale M, Jr., Polyak SJ, Lemon SM, Liang TJ, Hoofnagle JH.
Mechanisms of action of interferon and ribavirin in chronic hepatitis C: Summary of a workshop. Hepatology. 2008;47(1):306-20.
33. Ortega-Prieto AM, Sheldon J, Grande-Perez A, Tejero H, Gregori J, Quer J, et al. Extinction of hepatitis C virus by ribavirin in hepatoma cells involves lethal
mutagenesis. PLoS One. 2013;8(8):e71039.
34. Hepatitis C Treatment | Advances in Medication | ALF Hep C 123: American Liver Foundation; 2017 [cited 2017-04-24]. Available from:
http://hepc.liverfoundation.org/treatment/the-basics-about-hepatitis-c-treatment/advances-in-medications/.
35. infohep - Hepatitis C treatment factsheet: Simeprevir (Olysio): infohep; 2017 [cited 2017-04-25]. Available from: http://www.infohep.org/Hepatitis-C-treatment-factsheet-Simeprevir-iOlysioi/page/2907329/.
36. infohep - Hepatitis C treatment factsheet: Sofosbuvir (Sovaldi): infohep; 2017 [cited 2017-04-25]. Available from: http://www.infohep.org/Hepatitis-C-treatment-factsheet-Sofosbuvir-iSovaldii/page/2845322/.
37. infohep - Hepatitis C treatment factsheet: Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir): infohep; 2017 [cited 2017-04-25]. Available from: http://www.infohep.org/Hepatitis-C-treatment-factsheet-iHarvonii-sofosbuvir-ledipasvir/page/2942285/.
38. infohep - Hepatitis C treatment factsheet: Viekirax
(paritaprevir/ombitasvir/ritonavir) and Exviera (dasabuvir): infohep; 2017 [cited 2017-04-25]. Available from: http://www.infohep.org/Hepatitis-C-treatment-
factsheet-iViekiraxi-paritaprevirombitasvirritonavir-and-iExvierai-dasabuvir/page/3013444/.
39. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al.
Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1594-603.
40. NT-rådet (nya terapier) - Janusinfo: Janusinfo; 2017 [cited 2017-05-02]. Available from: http://www.janusinfo.se/Nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/Kontakt/NT-radet/.
41. Keating GM. Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir: A Review in Chronic HCV Genotype 4 Infection. Drugs. 2016;76(12):1203-11.
42. Paritaprevir - DrugBank: DrugBank; 2017 [cited 2017-04-06]. Available from:
https://www.drugbank.ca/drugs/DB09297.
43. Ombitasvir - DrugBank: DrugBank; 2017 [cited 2017-04-06]. Available from:
https://www.drugbank.ca/drugs/DB09296.
44. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, Pockros PJ, Ben Ari Z, Zhao Y, et al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2015;163(1):1-13.
45. Grazoprevir - DrugBank: DrugBank; 2017 [cited 2017-04-06]. Available from:
https://www.drugbank.ca/drugs/DB11575.
46. Elbasvir - DrugBank: DrugBank; 2017 [cited 2017-04-07]. Available from:
https://www.drugbank.ca/drugs/DB11574.
47. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, Asselah T, Ruane PJ, Gruener N, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med. 2015;373(27):2599-607.
48. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, Bräu N, Gane EJ, Pianko S, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection. N Engl J Med.
2015;373(27):2608-17.
49. Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. Nature. 2005;436(7053):933-8.
50. Bhatia HK, Singh H, Grewal N, Natt NK. Sofosbuvir: A novel treatment option for chronic hepatitis C infection. J Pharmacol Pharmacother. 2014;5(4):278-84. 51. Mir F, Kahveci AS, Ibdah JA, Tahan V. Sofosbuvir/velpatasvir regimen promises an effective pan-genotypic hepatitis C virus cure. Drug Des Devel Ther.
2017;11:497-502.
52. COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test. U.S. Food and Drug Administration: Roche Molecular Systems, Inc; 2009.
53. Zitzer H, Heilek G, Truchon K, Susser S, Vermehren J, Sizmann D, et al.
load monitoring: a novel dual-probe assay design. J Clin Microbiol. 2013;51(2):571-7.
54. Noppornpanth S, Sablon E, De Nys K, Truong XL, Brouwer J, Van Brussel M, et al. Genotyping hepatitis C viruses from Southeast Asia by a novel line probe assay that simultaneously detects core and 5' untranslated regions. J Clin Microbiol. 2006;44(11):3969-74.
55. Everson GT, Towner WJ, Davis MN, Wyles DL, Nahass RG, Thuluvath PJ, et al. Sofosbuvir With Velpatasvir in Treatment-Naive Noncirrhotic Patients With
Genotype 1 to 6 Hepatitis C Virus Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2015;163(11):818-26.
56. Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, Kumar S, Strasser SI, Dore GJ, et al. Sofosbuvir Plus Velpatasvir Combination Therapy for Treatment-Experienced
Patients With Genotype 1 or 3 Hepatitis C Virus Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2015;163(11):809-17.
57. Schreiber J, McNally J, Chodavarapu K, Svarovskaia E, Moreno C. Treatment of a patient with genotype 7 hepatitis C virus infection with sofosbuvir and velpatasvir. Hepatology. 2016;64(3):983-5.
58. Curry MP, O'Leary JG, Bzowej N, Muir AJ, Korenblat KM, Fenkel JM, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis. N Engl J Med. 2015;373(27):2618-28.
59. Goodman ZD. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases. J Hepatol. 2007;47(4):598-607.
60. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, Castera L, Le Bail B, Adhoute X, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut. 2006;55(3):403-8.
61. Nolte FS, Green AM, Fiebelkorn KR, Caliendo AM, Sturchio C, Grunwald A, et al. Clinical evaluation of two methods for genotyping hepatitis C virus based on analysis of the 5' noncoding region. J Clin Microbiol. 2003;41(4):1558-64.
62. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med.
2014;370(21):1993-2001.
63. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015;61(4):1127-35.
64. Cheung A, Cheung A. The Child-Pugh score: Prognosis in chronic liver disease and cirrhosis [Classics Series] | 2 Minute Medicine. 2013.
65. Cockcroft-Gault Formula: National Kidney Foundation; [cited 2017-04-29]. Available from: https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc. 66. Singal AK, Kamath PS. Model for End-stage Liver Disease. J Clin Exp Hepatol. 2013;3(1):50-60.