I denna avhandling presenteras resultat av studier över transkriptionsfaktorfamiljen AP-2 i relation till molekylära mekanismer i hjärnans monoaminsystem. De monoaminerga systemen spelar en viktig roll för personlighet och neuropsykiatriska sjukdomar. Transkriptionsfaktor AP-2 har visat sig vara en viktig reglerande faktor för utvecklingen av många delar av hjärnan, bland annat av hjärnstammen där de monoaminerga cellkärnorna sitter. Många monoaminerga gener innehåller bindningsställen för AP-2 i sina regulatoriska regioner. Vår forskningsgrupp har tidigare visat att nivåerna av transkriptionsfaktor AP-2 i hjärnstammen korrelerar med flera monoaminerga parametrar i högre regioner. Detta sammantaget visar att transkriptionsfaktor AP-2 verkar vara en betydande faktor för utvecklingen av hjärnans monoaminerga system samt även för funktionen i den vuxna hjärnan. Nedan följer en kort sammanfattning av varje delarbete som ingår i avhandlingen.
Delarbete I
De molekylära verkningsmekanismerna för antidepressiva läkemedel är ännu inte klarlagda. Dock finns starka bevis på att monoaminerg neurotransmission spelar en viktig roll. Transkriptionsfaktor AP-2 har som tidigare nämnts bindningsställen i regulatoriska regioner i ett flertal monoaminerga gener. Vår forskargrupp har i en tidigare studie visat att transkriptionsfaktor AP-2 är nedreglerad i helhjärna hos råtta efter behandling i 10 dagar med antidepressiva läkemedel. I delarbete I behandlade vi råttor med subkutana injektioner av citalopram (SSRI=selektiv serotonin återupptagshämmare) i 1, 3, 7 och 21 dagar. Kontroller behandlades med koksaltlösning. Vi hade även en grupp råttor som inte fick några injektioner alls. Då djuren avlivats dissekerades hjärnan fram och nukleära extrakt innehållande nukleära proteiner (bl a transkriptionsfaktorer) preparerades fram från den högra hjärnhemisfären. De nukleära extrakten användes för att med ELISA analysera proteinmängden av AP-2Į och AP-2ȕ samt för att med EMSA undersöka den DNA-bindande aktiviteten av AP-2. Den grupp råttor som inte behandlats med citalopram eller koksaltlösning uppvisade högre proteinnivåer av AP-2Į och AP-2ȕ samt en högre DNA-bindande aktivitet än alla andra grupper. Efter 7 dagar var DNA-bindande aktiviteten av AP-2 samt nivåerna av både AP-2Į och AP-2ȕ nedreglerade jämfört med
kontroller. AP-2Į-nivåerna var även nedreglerade efter 3 dagars behandling. Dessa resultat är i linje med tidigare resultat av vår forskargrupp. Efter 21 dagars behandling var det ingen skillnad mellan citaloprambehandlade djur och kontrolldjuren, dvs. nedregleringen av AP-2 efter 7 dagars citaloprambehandling var temporär. Vi spekulerar, baserat på data från denna studie, att AP-2 är involverad i den molekylära verkningsmekanismen för citalopram.
Delarbete II
Denna studie bygger på delarbete I samt på en tidigare studie av vår forskargrupp som visar att behandling med MAO-inhibitorn fenelzin, som är ett annat typ av antidepressivt läkemedel än citalopram som undersöktes i delarbete I, uppreglerar den DNA-bindande aktiviteten av AP-2 samt nivåerna av AP-2Į och AP-2ȕ i helhjärna hos råtta efter 10 dagars behandling. I delarbete II behandlades råttor med citalopram och fenelzin (kontroller med koksaltlösning) i 1, 7 och 21 dagar. Efter avlivning dissekerades hjärnstammen ut och nukleära extrakt preparerades fram. De monoaminerga cellkärnorna finns i hjärnstammen och eftersom AP-2 har bindingsställen i flera monoaminerga gener samt att vi tidigare sett kopplingar mellan nivåer av AP-2Į och AP-2ȕ och flera monoaminerga parametrar valde vi att i denna studie undersöka hjärnstammen istället för hela hjärnan (som i delarbete I). De nukleära extrakten användes för med ELISA undersöka nivåerna av AP-2Į och AP-2ȕ protein. Vid behandling med citalopram fann vi ingen skillnad i vare sig AP-2Į eller AP-2ȕ nivåer mellan behandlade djur och kontroller. Behandling med fenelzin, å andra sidan, visade sig uppreglera AP-2Į och AP-2ȕ nivåerna efter 7 dagar jämfört med kontrollgruppen men efter 21 dagar var de fenelzinbehandlade djuren åter på kontrollnivå igen. Baserat på resultat från denna studie samt delarbete I spekulerar vi i att den nedreglering av AP-2Į och AP-2ȕ nivåerna som vi tidigare sett efter 7 och 10 dagars citaloprambehandling sker i någon annan region än i hjärnstammen, sannolikt i de monoaminerga projektionsområdena. Den uppreglering av 2Į och AP-2ȕ nivåerna som vi såg i hjärnstammen efter 7 dagars behandling med fenelzin stämmer väl överens med tidigare resultat. Vi spekulerar i att denna uppreglering är involverad i presynaptiska mekanismer i de monoaminerga kärnorna i hjärnstammen och vidare att uppregleringen av AP-2Į och AP-2ȕ kan vara involverad i de antidepressiva
verkningsmekanismerna eller i de bieffekter som uppkommer under de första behandlingsveckorna.
Delarbete III
Monoaminoxidaser (MAO) är i däggdjur centrala för metabolisering av såväl endogena som exogena monoaminer. MAO finns två olika former, MAO-A och MAO-B. Dessa kodas av två separata gener på X-kromosomen. De flesta vävnader uttrycker båda varianterna av MAO, men i blodplättarna uttrycks endast MAO-B. MAO-aktiviteten i blodplättar har visat sig vara under stark genetisk kontroll och har rapporterats vara omvänt korrelerad till personlighetsdrag som sensationssökande beteende och impulsivitet. Transkriptionell reglering har visat sig vara viktig för uttrycket av MAO-B i blodceller. I promotorregionen av MAOB-genen finns ett potentiellt bindningsställe för transkriptionsfaktor AP-2. I genen för AP-2ȕ finns en polymorfism i intron 2, [CAAA]4-5. I en tidigare studie av vår forskargrupp, samt i delarbete IV, har vi visat att den långa AP-2ȕ allelen, [CAAA]5,är associerad till ångestrelaterade personlighetsdrag. I delarbete III undersökte vi om denna AP-2ȕ allel är associerad med aktiviteten av MAO i blodplättar. Denna studie gjordes på friska frivilliga icke-rökande män (158 st) och kvinnor (64 st). Tobaksrökning har tidigare visat sig vara inhiberande på MAO aktiviteten och rökare exkluderades därför från studien. Individerna som var homozygoter för den långa AP-2ȕ allelvarianten visade sig ha lägre aktivitet av MAO i blodplättarna än de individer som var heterozygoter eller homozygoter för den korta allelen. Dessa resultat tyder på att AP-2ȕ är involverad i regleringen av MAOB genen.
Delarbete IV
I en tidigare studie av vår forskargrupp undersökte vi (som nämndes under delarbete III) sambandet mellan AP-2ȕ intron 2 genotyp och personlighet. I denna studie användes Karolinska Scales of Personality (KSP) för att skatta personlighetsdragen hos individerna. Då visade vi att den långa AP-2ȕ allelen, [CAAA]5,är associerad med låga KSP-scores av ångestrelaterade personlighetsdrag hos kvinnor. I delarbete IV ville vi på ett utökat material samt genom att använda ett bredare verktyg för att skatta personlighet bekräfta sambandet mellan den långa AP-2ȕ allelen, [CAAA]5, och ångestrelaterade personlighetsdrag. I delarbete IV analyserade vi 370 friska frivilliga med avseende på
personlighet och AP-2ȕ intron 2 genotyp. Av dessa var 163 kvinnor och 270 män. Personligheten uppskattades med hjälp av fem olika personlighetsskattningsskalor; KSP, Swedish Universities Scales of Personality (SSP), Health-Relevant 5- Factor Personality Inventory (HP5i), Temperament and Character Inventory (TCI), och the Revised NEO Personality Inventory (NEO-PI-R). Kvinnor som var homozygoter för den långa AP-2ȕ allelen visade sig ha lägre "muscular tension” (KSP), ”somatic trait anxiety” (SSP), ”trait irritability” (SSP), ”mistrust” (SSP) och ”negative affectivity” (HP5i) än kvinnor som är heterozygoter eller homozygoter för den korta allelen. För männen däremot, fanns det inga kopplingar mellan AP-2ȕ genotyp och något personlighetsdrag för någon av de olika personlighetsskalorna. Dessa resultat bekräftar tidigare data och tyder på att AP-2ȕ genotyp är en faktor av betydelse för personlighet.
Delarbete V
Att vi sett kopplingar mellan AP-2ȕ intron 2 genotyp och bland annat personlighet (se delarbete IV) och MAO i blodplättar (delarbete III) visar att möjligheten finns att AP-2ȕ intron 2 polymorfismen är funktionell. Vi ville i delarbete V bland annat undersöka om de kopplingar till AP-2ȕ intron 2 polymorfismen som vi tidigare hittat beror på att AP-2ȕ intron 2 genotypen samuttrycks med en annan polymorfism i AP-2ȕ genen som i sig skulle kunna vara funktionell. Den enda polymorfismen i AP-2ȕ genen som man hittills hittat förutom i intron 2 ligger i promotorregionen, -67 G/A. Vi undersökte därför om AP-2ȕ intron 2 polymorfismen och AP-AP-2ȕ promotorpolymorfismen är samuttryckta. Vi använde 155 av de individer som i delarbete III genotypades med avseende på AP-2ȕ intron 2 polymorfismen, för att i delarbete V genotypa dem med avseende på AP-2ȕ promotorpolymorfismen. Med hjälp av ett statistiskt datorprogram visade vi att dessa polymorfismer inte var samuttryckta. En annan möjlighet som skulle kunna förklara de samband med AP-2ȕ intron 2 polymorfismen som vi tidigare sett är om olika regulatoriska proteiner binder till de olika varianterna av polymorfismen, vilket skulle kunna resultera i olika uttrycksnivåer av AP-2ȕ proteinet. Även detta undersöktes i delarbete V. Med hjälp av EMSA (Elecrophoretic Mobility Shift Assay) undersökte vi bindningsmönstret mellan nukleära proteiner från humanhjärna och inmärkt probe av de olika varianterna av polymorfismen. Vi fann att ett protein band endast till den långa varianten av AP-2ȕ intron 2 polymorfismen. Fyndet innebär att möjligheten finns att detta
protein är involverat i regleringen av uttrycket av AP-2ȕ proteinet, dvs. att beroende på vilken genotyp av AP-2ȕ intron 2 polymorfismen man har får man olika uttrycksnivåer av AP-2ȕ proteinet. Studier av den funktionella betydelsen av proteinet krävs dock för att bekräfta detta.
4. ACKNOWLEDGEMENTS
I want to express my sincere gratitude to my supervisor Lars Oreland for introducing me to neuropsychopharmacology and for giving me a lot of freedom and responsibility regarding my research. Thanks also for your great generosity as a person and for your deep understanding of the meaning of a “fikapaus” now and then.
Thanks also to...
Mattias Damberg for your true support throughout the studies, for all discussions and for “det tighta samarbetet” -. Thanks also for all laughs and for ”millenniumhjulet, skrattande kossan, ‘maxi best of’ och för att vi alltid är coolast på mötet!”
Håkan Garpenstrand for all invaluable help and interesting discussions and for all laughs, especially at the airport in Copenhagen…
Camilla Göktürk for being a really good friend during all this and for all laughs and endless discussions about all and nothing! Thanks also for all salad lunches and pub nights, I have a feeling there will be more of those...
Sigrid Sandberg for all great help, especially the “last minute protein measurements” with hundreds of samples...Thanks also for all “fikas” and for the nice company in the lab! All past and present members of the Oreland group; Jenny, Niklas, Hanna, Haryo, Fusako, Sadia, Oskar and Elisabeth. Jenny, no one does “Sånt är livet” the way you do! All past and present members of the Dan Larhammar group for creating a nice and familiar atmosphere at the department. Special thanks to Tomas for solving all “computer crises” (and I will remember that most things will be fixed when restarting it...)
Paula, Torun and Aneta for becoming close friends during these years. Thanks for all laughs, shopping in Stockholm, “tjejkvällar” (Camilla oxå!) and for discussions about everything(!) during our ups and downs...You guys will always have a place in my heart! All members of the Bengt Meyerson, Helgi Schioth, and Johan Stjernschantz research groups.
My co-authors: Marie Åsberg, Jarmila Hallman, Marja Mattila-Evenden, Gunnar Rylander, Kaj Forslund, Hans Bergman, J. Petter Gustavsson and Erik Jönsson
Ulla Jonsson and Ing-Marie Dolk for excellent secretarial assistance. Ulla, thanks for always having time for me and helping me out in all situations
Chief administrators Marja-Leena Magnusson and Lena Karlsson Marita Berg for all great help with the courses
Birgitta Ohlsson for good service and for contributing to the familiar atmosphere at the department. It is hard not to notice when you are on vacation...
All friends! A special thanks to A-Li for helping me with the songs for the dissertation party, and of course also for being a good friend of mine for 22 (!) years now!
Isis och Anna, my sisters, for being my closest friends and for always supporting me no matter what! Isis, du såg fel, det var ingen trädgårdstomte och Anna, Salta havet finns inte i verkligheten!
-Mamma och pappa, for endless love and support and for your good sense of humour! Mamma, thanks for all theaters and for your ability to talk about everything from problems in life to “what’s new in fashion”. Pappa, thanks for star gazing dark winter nights, early morning runs and for “värma utebastun”. Thanks both of you for cross-country skiing and “korvgrillning”, “fjällvandringar” and for the warm home that you always make me want to come home to. I would not have made this without you!
David, for being the man in my life, for amazing love and support and for being my soul mate. I love you!
5. REFERENCES
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson J.D. Molecular biology of the cell, third edition. Garland Publishing. Inc, New York, 1994.
Asberg M. Neurotransmitters and suicidal behavior. The evidence from cerebrospinal fluid studies.
Ann N Y Acad Sci 1997; 836: 158-81.
Baldwin DS. Unmet needs in the pharmacological management of depression.
Hum Psychopharmacol 2001; 16: S93-S99.
Bagdy G, Rihmer Z. Measurement of platelet monoamine oxidase activity in healthy human volunteers. Acta Physiol Hung 1986; 68: 19-24.
Baskin F, Li YP, Hersh LB, Davis RM, Rosenberg RN. An AP-2 binding sequence within exon 1 of human and porcine choline acetyltransferase genes enhances transcription in neural cells. Neuroscience 1997; 76: 821-827.
Bassam BJ, Caetano-Anolles G, Gresshoff PM. Fast and sensitive silver staining of DNA in polyacrylamide gels. Anal Biochem 1991; 196: 80-3.
Bergers G, Graninger P, Braselmann S, Wrighton C, Busslinger M. Transcriptional activation of the fra-1 gene by AP-1 is mediated by regulatory sequences in the first intron. Mol Cell
Biol 1995; 15: 3748-58.
Blier P, Chaput Y, de Montigny C. Long-term 5-HT reuptake blockade, but not monoamine oxidase inhibition, decreases the function of terminal 5-HT autoreceptors: an electrophysiological study in the rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol 1988; 337: 246-54.
Bosher JM, Totty NF, Hsuan JJ, Williams T, Hurst HC. A family of AP-2 proteins regulates
c-erbB-2 expression in mammary carcinoma. Oncogene 1996; 13: 1701-1707.
Butt T, Karathanasis SK. Transcription factors as drug targets: Opportunities for therapeutic selectivity. Gene Expr 1995; 4: 319-336.
Bradely CC, Blakely RD. Alternative splicing of the human serotonin transporter gene. J.
Neurochem 1997; 69: 1356-1367.
Brewerton DT. Toward a unified theory of serotonin dysregulation in eating and related disorders.
Psychoneuroendocrinology 1995; 20: 561-590.
Bridge TP, Soldo BJ, Phelps BH, Wise CD, Francak MJ, Wyatt RJ. Platelet monoamine oxidase activity: demographic characteristics contribute to enzyme activity variability. J
Gerontol 1985; 40: 23-28.
Brown GL, Goodwin FK. Cerebrospinal fluid correlates of suicide attempts and aggression. Ann N
Y Acad Sci 1986; 487: 175-88.
Charney D.S, Nestler E.J, Bunney B.S, Neurobiology of Mental Illness, Oxford University Press, Inc, New York, 1999.
Chazaud C, Oulad-Abdelghani M, Bouillet P, Decimo D, Chambon P, Dolle P. AP-2.2, a novel gene related to AP-2, is expressed in the forebrain, limbs and face during mouse embryogenesis. Mech Dev 1996; 54: 83-94.
Chen K, Wu HF, Shih JC. The deduced amino acid sequences of human platelet and frontal cortex monoamine oxidase B are identical. J Neurochem 1993; 61: 187-190.
Cohen J. Statistical Power Analysis for the Behavioural Sciences: Lawrence Erlbaum Associates, Hillsdale, NJ, 1988.
Cote F, Schussler N, Boularand S, Peirotes A, Thevenot E, Mallet J, Vodjdani G. Involvement of NF-Y and Sp1 in basal and cAMP-stimulated transcriptional activation of the tryptophan hydroxylase (TPH ) gene in the pineal gland. J Neurochem 2002; 81:673-85. Damberg M, Garpenstrand H, Alfredsson J, Ekblom J, Forslund K, Rylander G, Oreland L. A
polymorphic region in the human transcription factor AP-2beta gene is associated with specific personality traits. Mol Psychiatry. 2000a; 5: 220-4.
Damberg M, Ekblom J, Oreland L. Chronic pharmacological treatment with certain a ntidepressants alters the expression and DNA-binding activity of transcription factor AP-2. Life Sci 2000b; 68: 669-678.
Damberg M, Eller M, Tõnissaar M, Oreland L, Harro J. Levels of transcription factors AP-2α and AP-2β in the brainstem are correlated to monoamine levels in the rat forebrain.
Neurosci Lett 2001a; 313: 102-104.
Damberg M, Garpenstrand H, Hallman J, Oreland L. Genetic mechanisms of behaviour-don´t forget about the transcription factors. Mol Psychiatry 2001b; 6: 503-510.
Damberg M, Berggard C, Oreland L. Phenelzine treatment increases transcription factor AP-2 levels in rat brain. BMC Pharmacol 2003, 3: 10.
Damberg M, Berggard C, Farde L, Sedvall GC, Jonsson EG. Transcription factor AP-2beta genotype, striatal dopamine D2 receptor density and cerebrospinal fluid monoamine metabolite concentrations in humans. J Neural Transm 2004, 111: 537-45.
Du YL, Wilcox BD, Teitler M, Jeffrey JJ. Isolation and characterization of the rat 5-hydroxitryptamine type 2 receptor promoter: constitutive and inducible activity in myometrial smooth muscle cells. Mol Pharmacol 1994; 45: 1125-1131.
Ekblom J, Garpenstrand H, Damberg M, Chen K, Shih JC, Oreland L. Transcription factor binding to the core promoter of the human monoamine oxidase B gene in the cerebral cortex and in blood cells. Neurosci Lett 1998; 258: 101-104.
Emery JG, Ohlstein EH, Jaye M. Therapeutic modulation of transcription factor activity. Trends
Pharmacol Sci 2001; 22: 233-240.
Erdfelder E, Faul F, Bouchner A: GPOWER. A general power analysis program. Behav Res
Methods Instrum Comput 1996; 28: 1-11.
Eriksson E. Serotonin reuptake inhibitors for the treatment of premenstrual dysphoria.
Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: S27-33.
Fahlke C, Garpenstrand H, Oreland L, Suomi SJ, Higley JD. Platelet monoamine oxidase activity in a nonhuman primate model of type 2 excessive alcohol consumption. Am J Psychiatry 2002; 159: 2107.
Furmark T, Tillfors M, Garpenstrand H, Marteinsdottir I, Langstrom B, Oreland L, Fredrikson M. Serotonin transporter polymorphism related to amygdala excitability and symptom severity in patients with social phobia. Neurosci Lett 2004; 27; 362 :189-92.
Garpenstrand H, Ekblom J, Forslund K, Rylander G, Oreland L. Platelet monoamine oxidase activity is related to MAOB intron 13 genotype. J Neural Transm 2000; 107: 523-530. Girmen AS, Baenziger J, Hotamisligil GS, Konradi C, Shalish C, Sullivan JL, Breakefield XO.
Relationship between platelet monoamine oxidase B activity and alleles at the MAOB locus. J Neurochem 1992; 59: 2063-2066.
Greco D, Zellmer E, Zhang Z, Lewis E. Transcription factor AP-2 regulates expression of the dopamine β-hydroxylase gene. J Neurochem 1995; 65: 510-516.
Grimsby J, Lan NC, Neve R, Chen K, Shih JC. Tissue distribution of human monoamine oxidase A and B mRNA. J Neurochem 1990; 55: 1166-1169.
Grimsby J, Toth M, Chen K, Kumazawa T, Klaidman L, Adams JD, Karoum F, Gal J, Shih JC. Increased stress response and beta.phenylethylamine in MAOB-deficient mice. Nat
Genet 1997; 17: 206-210.
Hahn SL, Hahn M, Kang UJ, Joh TH. Structure of the rat aromatic L-amino acid decarboxylase gene: evidence for an alternative promoter usage. J Neurochem. 1993; 60: 1058-1064. Hallman J, Oreland L, Edman G, Schalling D. Thrombocyte monoamine oxidase activity and
personality traits in women with severe premenstrual syndrome.
Acta Psychiatr Scand 1987; 76: 225-34.
Harro J, Oreland L. Depression as a spreading adjustment disorder of monoaminergic neurons: a case for primary implication of the locus coeruleus. Brain Research Rewiews 2001; 38: 79-128.
Healy DP, O'Rourke DA. Regulation of dopamine-1A (D1A) receptor gene transcription. Clin
Exp Hypertens 1997; 19: 1-13.
Imagawa M, Chiu R, Karin M. Transcription factor AP-2 mediates induction by two different signal-transduction pathways: protein kinase C and cAMP. Cell 1987; 51: 251-60.
Jönsson E, Damberg M, Forslund K, Mattila-Evenden M, Rylander G, Åsberg M, Oreland L, Sedvall G. No association between a transcription factor activating protein 2beta (AP-2beta) gene variant and schizophrenia. Neurosci Lett 2002; 330: 290.
Kawanishi Y, Harada S, Tachikawa H, Okubo T, Shiraishi H. Novel polymorphisms of the AP-2 gene (6p24): analysis of association with schizophrenia. J Hum Genet 2000; 45: 24-30. Kent JM, Coplan JD, Gorman JM. Clinical utility of the selective serotonin reuptake inhibitors in
the spectrum of anxiety. Biol Psychiatry 1998; 44: 812-24.
Kim CH, Ardayfio P, Kim KS. An E-box motif residing in the exon/intron 1 junction regulates both transcriptional activation and splicing of the human norepinephrine transporter gene. J
Biol Chem 2001; 276: 24797-805.
Kim HS, Hong SJ, LeDoux MS, Kim KS. Regulation of the tyrosine hydroxylase and dopamine beta-hydroxylase genes by the transcription factor AP-2. J Neurochem 2001; 76: 280-94. von Knorring L, Oreland L. Platelet MAO activity in type I/type II alcoholics. Alcoholism &
Alcoholism: Clin Exp Res 1996; 20: 224A-230A.
Lan NC, Chen CH, Shih JC. Expression of functional human monoamine oxidase A and B cDNAs in mammalian cells. J Neurochem 1989; 52: 1652-4.
Lesch KP, Heils A. Serotonergic gene transcriptional control regions: targets for antidepressant drug development? Int J Neuropsychoph 2000; 3: 67-79.
Lesch KP. Serotonergic gene expression and depression: implications for developing novel antidepressants. J Affect Disord 2001; 62: 57-76.
Lesch KP, Zeng Y, Reif A, Gutknecht L. Anxiety-related traits in mice with modified genes of the serotonergic pathway. Eur J Pharmacol 2003; 480 :185-204.
Lowry OH, Rosbrough NJ, Farr AL, Randall RJ. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J Biol Chem 1951, 193: 265-75.
Lucki I. The spectrum of behaviors influenced by serotonin. Biol Psychiatry 1998; 44: 151-62. McDonough M, Kennedy N. Pharmacological management of obsessive-compulsive disorder: a
review for clinicians. Harv Rev Psychiatry 2002; 10: 127-37.
McMahon M, Sabban E. Regulation of expression of dopamine β-hydroxylase in PC12 cells by glucocorticoids and cyclic AMP analogues. J Neurochem 1992; 59: 2040-204.
Mitchell PJ, Wang C, Tjian R. Positive and negative regulation of transcription in vitro: enhancer-binding protein AP-2 is inhibited by SV40 T antigen. Cell 1987; 50: 847-61.
Mitchell PJ, Timmons PM, Herbert JM, Rigby PW, Tjian R. Transcription factor AP-2 is expressed in neural crest lineages during mouse embryogenesis. Genes Dev 1991; 5: 105-119. Montgomery SA, Loft H, Sanchez C, Reines EH, Papp M. Escitalopram (S-enentiomer of
citalopram): clinical efficacy and onset of action predicted from a rat model. Pharmacol
&Toxicol 2001; 88; 282-286.
Morishita M, Kishino T, Furukawa K, Yonekura A, Miyazaki Y, Kanematsu T, Yamashita S, Tsukazaki T. A 30-base-pair element in the first intron of SOX9 acts as an enhancer in ATDC5. Biochem Biophys Res Commun 2001; 288: 347-355.
Moser M, Imhof A, Pscherer A, Bauer R, Amselgruber W, Sinowatz F, Hofstadter F, Schule R,