Ingen av oss blir yngre – vi får alla rynkor och grått hår, blir känsligare för sjukdomar och får dessutom högre risk att få funktionshinder ju äldre vi blir.
Ur ett biologiskt perspektiv definieras åldrande som den fysiologiska för-sämringen som leder till lägre fertilitet och högre risk att avlida vid ökad ålder. Givetvis är åldrande inte fördelaktigt. Givet hur enormt komplicerade våra kroppar är, och den stora mängd repareringsmekanismer som kroppen har utvecklat, kan det tyckas anmärkningsvärt att evolutionen helt enkelt misslyckas med att bibehålla något som redan har formats.
Varför åldras vi? Evolutionsbiologer har länge sökt den underliggande förklaringen. Flera orsaker finns, och den första av dem är mutationer. Mu-tationer är en naturlig process som förändrar DNA-koden i vår arvsmassa.
Mutationer sker i en konstant takt, men de flesta är skadliga för bäraren.
Mutationernas effekt kan dock vara åldersbunden: medan vissa mutationer enbart visar sig hos unga individer kan andra mutationer ha en effekt som uppträder sent i livet. Den andra faktorn är det naturliga urvalet (selektion-en). Man kan beskriva det naturliga urvalet som en ”mutations-sil”, som silar bort skadliga mutationer och låter gynnsamma mutationer öka i frekvens.
Det naturliga urvalet är dock inte konstant genom hela livet, utan dess styrka minskar med ökad ålder. Eftersom organismer ofrånkomligen exponeras för ett antal yttre mortalitetsfaktorer såsom sjukdomar, predation och parasitism så är det få individer som överlever till hög ålder och kan bidra till framtida generationer. Ju större den yttre mortalitetsrisken är, desto färre individer överlever och desto snabbare minskar styrkan hos det naturliga urvalet. Kon-sekvensen är att de äldre åldersklasserna är evolutionärt sett mindre viktiga än de yngre i sitt genetiska bidrag till framtida generationer. Sammantaget så är mutationer med negativa effekter som enbart uttrycks sent i livet dolda för det naturliga urvalet, och kan öka i populationen. Med ett stort antal sådana mutationer ackumulerade, kommer populationen att åldras pga. mutationer-nas effekt. Detta brukar kallas inneboende åldrande, dvs. att populationen försämras av sig själv utan påverkan av externa mortalitetsfaktorer. Hastig-heten hos det inneboende åldrandet är därför beroende på det naturliga urva-lets styrka – det åldersspecifika inneboende åldrandet ökar exponentiellt med selektionens minskande styrka med ökad ålder. Vid riktigt hög ålder har dock selektionen helt försvunnit, och då förväntas ökningen i inneboende åldrande plana ut.
Det ovan beskrivna scenariot kallas mutationsackumulerings-scenariot för evolutionen av åldrande, det föreslogs 1952 av Peter Medawar som en av de viktiga genetiska processerna som ligger bakom åldrande. Ett annat scenario kallas antagonistisk pleiotropi, och föreslogs 1957 av George Williams. En-ligt det här scenariot beskrivs åldrandet som ett resultat av en kompromiss mellan fitness tidigt och sent i livet. Eftersom de äldre årsklasserna har en mindre effekt på fitness kommer mutationer som ökar fitness tidigt i livet öka i frekvens, även om de har negativa effekter sent i livet.
Flera viktiga förutsägelser kan härledas ur de här scenarierna: 1) Ökad mortalitet leder till en snabbare minskning av det naturliga urvalets styrka, ett större åldersspann kommer då att vara dolt för selektionen och därför kommer ett snabbare åldrande att evolvera. 2) Eftersom populationens inne-boende åldersspecifika mortalitet kommer att öka och minska parallellt med styrkan hos det naturliga urvalet, kommer en tidigare minskning av den in-neboende dödligheten evolvera under en ökad mortalitetsrisk. 3) Om risken att dö av yttre faktorer skiljer sig åt för de två könen, kommer det kön som har störst mortalitetsrisk att evolvera ett snabbare åldrande.
Nya teoretiska modeller har dock föreslagit att om den yttre mortaliteten inte drabbar individer slumpmässigt utan istället selekterar på egenskaper som är positivt korrelerade med livslängd, så kommer ökad yttre mortalitet istället leda till evolution av en längre livslängd. Exempelvis kan den yttre mortaliteten orsakas av predation, som selekterar på bytesdjurets snabbhet, och om snabbhet också är korrelerat med lång livslängd så kommer ett ökat predationstryck att leda till att förmågan att springa snabbt evolverar i bytes-populationen, men därmed också en längre livslängd. Generellt kan man säga att en sådan konditionsberoende (tillståndsberoende) mortalitet kommer att gynna en ökad fysik robusthet, och mer robusta individer har större san-nolikhet att klara av de flesta sorters yttre mortalitetsfaktorer. Den här teorin ger ett antal tydliga förutsägelser, till exempel att ökad konditionsberoende mortalitet kommer att leda till längre livslängd, och att hög könsspecifik mortalitet kan leda till könsspecifik selektion på hela organismens kondition som korrelerar positivt med livslängd i det påverkade könet. Dessutom bör proportionen robusta individer öka i en population som utsätts för tillstånds-beroende mortalitet. Eftersom robusthet är direkt kopplat till en individs chans att överleva, kan ökad robusthet i en population påverka dess ålders-specifika mortalitetsmönster, som till exempel mortaliteten sent i livet.
Den här avhandlingen baseras på två selektionsexperiment i Caenor-habditis remanei, en art av nematoder (rundmaskar) med både hanar och honor. Det första experimentet var ämnat att separera effekten av mortalitets-intensitet (hög eller låg) och mortalitetskälla (slumpmässig eller konditions-beroende) på evolutionen av livslängd och åldrande. Efter experimentell evolution i 12 generationer utvecklades en kortare livslängd i behandlingen med hög intensitet av slumpmässig mortalitet. Om mortaliteten istället var konditionsberoende, orsakad av värmechock, så evolverade istället en längre
livslängd (Kapitel 1). De här resultaten följde de klassiska förutsägelserna, och bekräftade samtidigt att konditionsberoende mortalitet förändrar hur yttre mortalitet påverkar evolutionen av åldrande. Dessutom påverkade kon-ditionsberoendet även sänkningen av den inneboende mortaliteten: populat-ioner som evolverat med intensiv konditionsberoende mortalitet uppvisade en tidigare påbörjan av den inneboende mortalitetsminskningen sent i livet, vilket tyder på att konditionsberoende mortalitet resulterade i en ökning av den övergripande robustheten (Kapitel V). Vid evolution av ökad livslängd förväntar man sig en minskad reproduktion, men överraskande nog ökade istället reproduktionen i de långlivade populationerna som var utsatta för hög konditionsberoende mortalitet så att den var lika hög som i de kortlivade populationerna som evolverat under hög slumpmässig mortalitet. Det tyder på att den förlängda livslängden under konditionsberoende selektion inte var ett resultat av en avvägning mellan livslängd och reproduktion, utan att kost-naden med att evolvera ett långt liv låg nog annanstans. I två uppföljnings-experiment undersöktes den potentiella kostnaden med långt liv, Kapitel II handlar om könsspecifika avvägningar, medan Kapitel III fokuserar på en egenskap under uppväxten. I Kapitel II fann vi att även om honorna hade en ökad reproduktion, så betalade hanarna priset genom en lägre fertilitet tidigt i livet, vilket resulterade i en lägre reproduktion sett över hela livet. Det be-tyder att det finns en avvägning mellan livslängd och reproduktion, men att den avvägningen kan vara könsspecifik. I Kapitel III undersökte vi juvenil tillväxt och storlek vid könsmognad, och vi fann att konditionsberoende mortalitet som drabbade vuxna individer resulterade i en längre utvecklings-tid till könsmognad, och individerna som evolverat under intensiv kondit-ionsberoende mortalitet hade också en mindre storlek vid könsmognad.
Därmed kunde vi visa att en långsammare juvenil tillväxt var det evolution-ära priset som betalades för ett långt liv. Vi fortsatte sedan ned till den mole-kylära nivån. Vi undersökte genuttrycket hos de selekterade linjerna, och fann att genuttrycket var associerat med viktiga livshistorie-egenskaper och var välbalanserat mellan gener involverade i reproduktion, livslängd och stress-resistans (Kapitel IV). Det andra selektionsexperimentet fokuserade på evolutionen av könsskillnader i livslängd under slumpmässig eller kondit-ionsberoende könsspecifik mortalitet. Vi ökade mortaliteten hos hanarna genom att selektera på förflyttningsförmåga och kemosensorisk förmåga (”doftsinne”) på antingen ett konditionsberoende eller slumpmässigt sätt.
Resultatet visade att könsskillnaden i livslängd (hanar lever normalt längst) beror på orsaken till mortalitet och inte om det är hög eller låg dödlighet:
hög konditionsberoende mortalitet resulterade i evolution av hanar som åld-rades mindre än honorna, trots den högre intensiteten av mortalitet hos ha-narna (Paper VI).
Acknowledgement (and fun)
This is probably the first part (and possibly the only part) of my entire thesis that you read, but it was the last thing I wrote, simply because there are too many people I would like to thank!
Of course, first I would like to express my never-ending gratitude to my supervisor Alexei Maklakov. Alex has been such a great support during my years in Uppsala. None of the work in this thesis could be done without him.
Alex has taught me so much about science and about being a scientist – from designing an experiment to analysis, and from writing up the results to sub-mission. Alex is the best illustration of an enthusiastic scientist who loves science and enjoys it. To me, he is not only the greatest supervisor, but also a special and important mentor and friend. Thank you for your encourage-ment, your support, and your understanding along the way.
My deepest thank to my nematode pals in the lab – Martyna, my first lab fellow, thank you for all the discussions and inspirations! You have no idea how happy I was when you joined the lab. Thank you for keeping me ac-companied during the weekends and the late evenings in the lab or in the office (and sometimes in the gym too)! To Foteini, I still remember the nights we spent together in the lab. Now I think about it, it was fun, but I’m sure this wasn’t exactly the way we felt when doing the work. Thank you for staying with me, you’re the one who made all the difficult work possible!
Martin, the toughest guy in the lab. You have stimulated me to become less afraid and more interested in equations – which opens a new path for me.
I’ve enjoyed the discussions with you very much, and thank you for helping out with the abstract! Anna and Mara “Wonderful”, thank you for keeping the lab energetic! I felt very lost after you both left Uppsala, but I’m sure we will see each other at some point.
I would like to thank Elisabeth for being the greatest office mate, who of-fers sophisticated scientific discussion along with delicious chocolate! Noth-ing can be better than that! Thank you for all your help, big and small, and for listening to my complaints and for all the little afternoon chatting.
I also want to thank Felix for helping me with statistical analysis in Paper IV. Thank you for your warmest concerning for me, I feel very supported and touched when seeing your email.
To Elena and her fluffy cat Cooper, I miss you so much! Elena, you had always been bringing positive atmosphere to the group. And Cooper – me,
Ding and our little cat Luna all miss you very, very much! You’re such a fluffy firend. We all love you.
Thank Bjorn for taking care of the difficult part of the gene expression paper. I feel guilty when I see you looking lost and tired, and I hope this will be worked out soon!
There are so many people who have worked in the lab that I would like to thank for their support and help – Margo, Katja, Maria, David, and many more!
Karoline, practically my third supervisor – thank you for teaching me so much about nematodes, and for cheering me up when I was down. If it wasn’t for you I could have easily spent two years fighting with agar plates and ended up with nothing. It was you who made this thesis become true!
Cosima and Frederik, the loveliest couple I’ve ever met. Thank you both for being my greatest music partners, and for your delicious Austrian and German cuisines! Special thank to Cosima – I had so much fun hanging out with you! We had fika and went for berry picking (and were cooking jam until two in the morning!). Now with your baby boy Jacob we might have to slightly change our plan, but certainly we will keep in touch!
Zooekologi people – Goran, Karl, Julieta, Leanne, Isobel, Johanna, Muri-elle, Masahito, Mats, Eryn, Mirjam, Josefin, Biao, Reija, Gunilla, Anders, just to name a few, and Urban, Jochen and Ted – thank you all for standing with me alone the time during my PhD studies!
Throughout my PhD I have came across quite a few people at various oc-casions, and now is my opporturnity to thank them! To Jennifer and Rose from Eugene, it was great to have met you at the conferences! Thank you for sharing your nematode “technologies” with me. And to Nadine, thank you for sending me SP8! These wonderful worms have literally built up our re-search work. To Andrea from BMC, thank you for letting me visit your lab and for the E. coli strains you shared.
I would also like to thank Russell for your inspiring discussion on Paper II, your comments and suggestions are very helpful!
Special thank to Professor Koos Boomsma in Copenhagen, Denmark, who offered me an opportunity to work on those amazing leaf-cutting ants, and the Happy Digging Team in Panama! It was my first fieldwork in my life (hopefully not the last), and it was great! I honestly have never been like that dirty ever, but I had so much fun. Thank Guo-jie, Sarah, Ryan, Rachelle, Joanito, and all the hardcore ant people there!
I would also like to thank SystBio people for letting me parasitize your fi-ka room and events. I’ve met many great friends there!
Yoshiaki, the Guitar Hero, the Superstar! Thank you for playing for us on various occasions, particularly on the wedding party! I hope we will see you and Leanne in Japan one day!
To my Taiwanese friends – thank you all for supporting me during my Uppsala days! Lillian, Michael, and my friend-beyond-age-difference
Tere-sa, you guys are the most loving family, and it feels like you are already my family! Thank Lillian for feeding me with your tasty Taiwanese food to re-lieve my homesickness; thank Michael for your insightful discussion and your Tai-chi sessions! Thank you Teresa – we communicate without words, and I know you love me too!
Thank Leo, Alicia, Frank, Nancy, Christ, Kai-chun, Ying-hsiu, Guei-bao, Hsin-ho, Yu-ting, Reverb, Ching-en, Leanne, Rita, Kevin and Yifan – you have made my Uppsala days so much more fun! I will always remember those boats we built together for Valborg, the BBQs we had on those chilly days, the crazy shopping trips we went together, and all the gaming eve-nings!
Last but certainly not the least – Ding and Luna, my beloved family. You have been my source of strength and happiness. I couldn’t imagine how my life would have been without you! Ding always knows when I need a cup of coffee or a bit of chocolate after a full day of lab work, and no matter what happens he supports me with no judgment. Thank you for staying with me for the past years! Luna, you fuzzy little cutie! Thank you for keeping my knees warm in the evenings. But I have to say – it would be great if you can stop attacking my toes.
Now, the fun part…
A few metaphors were implemented in the cover picture, but none of the (few) people I asked actually grasped the ideas. So here is your try:
1. Find the keynote pattern that themed this thesis.
2. Interpret the meaning of the pattern.
3. Apparently there are many worms, larvae and eggs in the cover picture.
So, what is your impression of nematode work?
Answers are on the next page!
References
Adler, M., and R. Bonduriansky. 2014. Sexual Conflict, Life Span, and Aging. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 6(8):a017566.
Abrams, P. A. 1993. Does Increased Mortality Favor the Evolution of More Rapid Senescence? Evolution 47(3):877-887.
Abrams, P. A. 2004. Evolutionary biology: mortality and lifespan. Nature 431:1048–1049.
Amrit, F. R. G., C. M. L. Boehnisch, and R. C. May. 2010. Phenotypic Covariance of Longevity, Immunity and Stress Resistance in the Caenorhabditis Nema-todes. PLoS ONE 5:e9978.
Arnqvist, G., T. Chapman, J. Bangham, and L. Rowe. 2003. Sexual conflict. Trends Ecol. Evol. 18(1):41-47.
Artieri, C. G., W. Haerty, B. P. Gupta, and R. S. Singh. 2008. Sexual selection and maintenance of sex: evidence from comparisons of rates of genomic accumula-tion of mutaaccumula-tions and divergence of sex-related genes in sexual and hermaphro-ditic species of Caenorhabditis. Mol. Biol. Evol. 25:972–979.
Baird, S. 1999. Natural and experimental associations of Caenorhabditis remanei with Trachelipus rathkii and other terrestrial isopods. Nematology 1(5):471-475.
Blagosklonny, M. 2012. Answering the ultimate question “what is the proximal cause of aging?” Aging (Albany NY) 4(12):861-877.
Bonduriansky, R., A. A. Maklakov, F. Zajitschek, and R. C. Brooks. 2008. Sexual selection, sexual conflict and the evolution of ageing and lifespan. Funct. Ecol.
22:443–453.
Bonduriansky, R., and S. F. Chenoweth. 2009. Intralocus sexual conflict. Trends Ecol. Evol. 24:280–288.
Brommer, J. E., J. Meril, and H. Kokko. 2002. Reproductive timing and individual fitness. Ecol. Lett. 5:802–810.
Brooks, A., G. J. Lithgow, and T. E. Johnson. 1994. Mortality rates in a genetically heterogeneous population of Caenorhabditis elegans. Science 263:668–671.
Calder, W. A. 1983. Body size, mortality, and longevity. J. Theor. Biol. 102:135–
144.
Carey, J. R., P. Liedo, D. Orozco, and J. W. Vaupel. 1992. Slowing of mortality rates at older ages in large medfly cohorts. Science 258:457–461.
Carranza, J., S. Alarcos, C. Sanchez-Prieto, J. Valencia, and C. Mateos. 2004. Dis-posable-soma senescence mediated by sexual selection in an ungulate. Nature 432:215–218.
Charlesworth, B., and L. Partridge. 1997. Ageing: Levelling of the grim reaper.
Current biology 7:R440–R442.
Chen, H.-Y., and A. Maklakov. 2013. The worm that lived: Evolution of rapid aging under high extrinsic mortality revisited. Worm 2:e23704.
Clutton-Brock, T. H., and K. Isvaran. 2007. Sex differences in ageing in natural populations of vertebrates. Proc. R. Soc. B. Biol. Sci. 274:3097–3104.
Comfort, A. 1979. The Biology of Senescence. Edinburgh: Churchill Livingstone.
Curtsinger, J. W., H. H. Fukui, D. R. Townsend, and J. W. Vaupel. 1992. Demogra-phy of genotypes: failure of the limited life-span paradigm in Drosophila mela-nogaster. Science 258:461–463.
Cutter, A. D., M.-A. Félix, A. Barrière, and D. Charlesworth. 2006a. Patterns of nucleotide polymorphism distinguish temperate and tropical wild isolates of Caenorhabditis briggsae. Genetics 173:2021–2031.
Cutter, A. D., S. E. Baird, and D. Charlesworth. 2006b. High nucleotide polymor-phism and rapid decay of linkage disequilibrium in wild populations of Caeno-rhabditis remanei. Genetics 174:901–913.
Dmitriew, C. M. 2011. The evolution of growth trajectories: what limits growth rate? Biol. Rev. 86: 97–116.
Dudycha, J. L. 2001. The senescence of Daphnia from risky and safe habitats. Ecol.
Lett. 4:102–105.
Edney, E. B., and R. W. Gill. 1968. Evolution of senescence and specific longevity.
Nature 220:281-282
Eklund, J., and G. E. Bradford 1977. Longevity and lifetime body weight in mice selected for rapid growth. Nature 265:48–49.
Félix, M.-A., and C. Braendle. 2010. The natural history of Caenorhabditis elegans.
Current biology 20:R965–R969.
Finch, C. E. 1990. Longevity, Senescence, and the Genome. University Of Chicago Press, Chicago and London.
Futuyma, D. J., and A. F. Bennett. 2009. The importance of experimental studies in evolutionary biology. Pp. 15–30 in T. Garland and M. R. Rose, eds. mental Evolution: Concepts, Methods, and Applications of Selection Experi-ments. University of California Press, Berkeley.
Gainutdinov, M., A. Timoshenko, T. Gainutdinov, and T. Kalinnikova. 2007. Char-acterization of new Caenorhabditis elegans strains with high and low thermo-tolerance. Russian Journal of Genetics 43:1014–1020.
Gasser, M., M. Kaise, D. Berrigan, and S. C. Stearns. 2000. Life-history correlates of evolution under high and low adult mortality. Evolution 54:1260–1272.
Gems, D., and L. Partridge. 2013. Genetics of longevity in model organisms: de-bates and paradigm shifts. Annu. Rev. Physiol. 75(25):621-644.
Hamilton, W. D. 1966. The moulding of senescence by natural selection. J. Theor.
Biol. 12:12–45.
Hekimi, S., J. Lapointe, and Y. Wen. 2011. Taking a “good” look at free radicals in the aging process. Trends Cell Biol. 21:569–576.
Holmes, D., and S. Austad. 1995. The Evolution of Avian Senescence Patterns - Implications for Understanding Primary Aging Processes. Am. Zool. 35:307–
317.
Hughes, K. A., and R. M. Reynolds. 2005. Evolutionary and mechanistic theories of aging. Ann. Rev. Entomol. 50:421–445.
Kawecki, T. J., R. E. Lenski, D. Ebert, B. Hollis, I. Olivieri, and M. C. Whitlock.
2012. Experimental evolution. Trends Ecol. Evol. 27:547–560.
Kiontke, K. 2006. Ecology of Caenorhabditis species. WormBook.
Kraus, C., S. Pavard, and D. E. L. Promislow. 2013. The size–life span trade-off
Kraus, C., S. Pavard, and D. E. L. Promislow. 2013. The size–life span trade-off