TLV:s analyser

TLV bedömer att det råder mycket hög osäkerhet i beslutsunderlaget och presenterar därmed enbart olika scenarioanalyser i vilka TLV varierar antaganden för de parametrar som framför allt bedöms ge upphov till stora osäkerheter.

I TLV:s analyser justeras följande antaganden:

• Mortalitetsrisken vid aTTP episod med standardbehandling varieras mellan 4,1 och 13,2 procent (företagets grundscenario: 13,2 procent)

Känslighetsanalyser +/-

Dnr 3871/2020 24

• Den relativa mortalitetsrisken vid aTTP episod varieras mellan 0,15 och 0,5 (företagets grundscenario: RR=0,11)

• Risk för återfall varieras mellan 1,7 och 8,3 procent (företagets grundscenario: 1,7 pro-cent)

Det är framför allt antaganden om mortalitetsrisken som är förknippad med mycket hög osä-kerhet och som får störst påverkan på resultatet. Den relativa mortalitetsrisken som identifie-rades i fas 3-studien HERCULES testas i TLV:s scenarioanalyser. TLV varierar den relativa risken i flera analyser då den är förknippad med höga osäkerheter. TLV:s scenarioanalyser in-kluderar även mortalitetsrisken för standardbehandling som identifierats av företaget i en lit-teraturöversikt.

Tabell 16

Tabell 16 Resultat i TLV:s scenarioanalyser Scenarioanalyser Företages grundscenario (C: 1,5%, SOC: 13,2% (RR=0,11)) 1 726 061 2,60 663 976 1 Effekt på mortalitetsrisken baserat på data från HERCULES [16].

• C+SOC: 1,4%, SOC: 4,1% (RR=0,34) 1 677 280 0,74 2 267 206

2

Effekt på mortalitetsrisken baserat på data från meta-analys för SOC, RR från HERCULES [16].

• C+SOC: 4,49%, SOC: 13,2% (RR=0,34) 1 692 348 1,96 862 326

3

Effekt på mortalitetsrisken baserat på data från litteraturöversikt, lägre intervall för SOC.

• C+SOC: 1,5%, SOC: 10,0% (RR=0,15) 1 708 856 1,95 877 458

4

Effekt på mortalitetsrisken baserat på data från litteraturöversikt, lägre intervall, RR från HERCULES [16].

• C+SOC: 3,4%, SOC: 10,0% (RR=0,34) 1 687 341 1,54 1 094 413

5

Effekt på mortalitetsrisken baserat på data från litteraturöversikt, lägre intervall för SOC, för C RR=0,5.

• C+SOC: 5,0%, SOC: 10,0% (RR=0,5) 1 669 391 1,20 1 387 729

6

Effekt på mortalitetsrisken baserat på data från litteraturöversikt, övre intervall, RR från HERCULES [16].

• C+SOC: 6,8%, SOC: 20,0% (RR=0,34) 1 702 201 2,83 601 760

7

Effekt på mortalitetsrisken baserat på data från litteraturöversikt, övre intervall för SOC, för C RR=0,5.

• C+SOC: 10,0%, SOC: 20,0% (RR=0,5) 1 667 169 2,16 770 917

8 Risk för återfall, baserat på HERCULES:

• C+SOC och SOC: 8,3% 3 611 539 3,93 920 137

9 Risk för återfall, baserat på estimat av kliniska experter i Sverige:

• C+SOC och SOC: 5,0% 2 661 263 3,33 799 621

10 Scenario 4+9 2 553 678 2,00 1 278 868

Dnr 3871/2020 25

C: Cablivi, RR: relativ risk, SOC: standardbehandling, QALY: kvalitetsjusterat levnadsår

Då antagande om mortalitetsrisken ändras får detta stor påverkan på kostnaden per vunnet QALY. Resultaten inbegriper således en mycket hög osäkerhet.

I scenarioanalys 1 appliceras de mortalitetsrisker som uppmättes i HERCULES-studien i respektive behandlingsgrupp. Fördelen med detta scenario är att mortalitetsriskerna tas från en prospektiv randomiserad studie, men det finns osäkerheter kring om resultaten är repre-sentativa för en patientpopulation i klinisk vardag (se avsnitt 2.4).

I scenarioanalys 2 används mortalitetsrisken från företagets litteratursammanställning och metaanalys för jämförelsegruppen och för Cablivi-gruppen den relativa risk som uppmättes i HERCULES-studien. Den resulterande mortalitetsrisk i Cablivi-gruppen på nästan fem pro-cent närmar sig då vad som uppmättes i den brittiska retrospektiva observationsstudien (5,9 procent) där Cablivi ofta sattes in en eller flera dagar efter första plasmabytet.

I scenarioanalys 3 tilldelas Cablivi-gruppen mortalitetsrisken från företagets grundscenario samtidigt som ett konservativt estimat av mortalitetsrisken i jämförelsegruppen baserat på den undre gränsen i det mortalitetsintervall på 10–20 procent som ofta nämns i litteraturen.

Scenarioanalys 4 utgår från samma konservativa skattning av mortalitetsrisken i jämförel-segruppen som i scenarioanalys 3, men med en mortalitetsrisk i Cablivi-gruppen som ger den relativa risk som uppmättes i HERCULES-studien. Detta resulterar i en mer konservativ skatt-ning av mortalitetsrisken i Cablivi-gruppen jämfört med företagets grundscenario.

Scenarioanalys 5 motsvarar konservativa antaganden om mortaliteten i båda behandlings-armarna där relativa risken sätts till 0,5 för att representera osäkerheten kring effekten av Cablivi i klinisk praxis.

För scenarioanalys 6 och 7 baseras mortalitetsrisken i jämförelsegruppen på den övre grän-sen i det mortalitetsintervall på 10–20 procent som har identifierats i litteraturen. I scenario-analys 6 har Cablivi-gruppen en mortalitetsrisk som ger den relativa risk som uppmättes i HERCULES-studien och i scenarioanalys 7 är den relativa risken satt till 0,5 enligt samma re-sonemang som i scenarioanalys 5.

I korrespondens med TLV har företaget noterat att den verkliga mortalitetsrisken vid stan-dardbehandling utan tillägg av Cablivi kan vara 10 procent eller högre. Analyserna nedan (Fi-gur 3) tar därmed utgångpunkt i dessa scenarioanalyser (scenarioanalys 3 till 5 i Tabell 16) i vilka den relativa risken varieras baserat på antagandet om att mortalitetsrisken är 10 procent vid standardbehandling.

I scenarioanalys 8 till 10 testas antagande om återfall. Risken för återfall är densamma för patienter i båda interventionsarmarna. I HERCULES lyftes patienter ur standardbehandlings-armen vid en exacerbation vilket gör att studien saknar data på patienter som fick återfall efter standardbehandling. Återfallsfrekvensen i studien uppgick till 8,3 procent för Cablivi-gruppen (scenarioanalys 6). Företaget har även estimerat att återfallsfrekvensen kan uppgå till cirka 5 till 6 procent i Sverige (scenarioanalys 7). Data från HERCULES har inte tillräckligt lång upp-följningstid för att identifiera huruvida återfallsrisken reduceras över tid. I litteraturen besk-rivs att återfallsrisken är avtagande [3, 21, 28]. Då det är modellerat att denna risk är ihållande bedömer TLV att det är rimligt att i analyserna nedan anta att återfallsrisken är 1,7 procent per år över hela modellens tidshorisont.

• Mortalitet: C+SOC: 3,4%, SOC: 10,0% (RR=0,34) Återfallsrisk: 5,0%

Dnr 3871/2020 26 Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer

TLV redovisar kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer, baserat på de tre scenarioana-lyser som diskuteras ovan i vilka mortalitetsrisken är satt till 10 procent vid standardbehand-ling och den relativa risken vid behandstandardbehand-ling med Cablivi är varierad.

Figur 3 Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer

Osäkerhet i resultaten

TLV bedömer att det råder mycket hög osäkerhet i den hälsoekonomiska analysen.

Då mortalitetsrisken är drivande i den hälsoekonomiska analysen spelar alternativa källor med olika estimat av mortalitet vid standardbehandling samt antaganden om den relativa risken vid behandling med Cablivi i tillägg till standardbehandling stor roll för bedömningen av kost-nadseffektiviteten.

Det är rimligt att anta att mortaliteten är högre för patienter som får standardbehandling i HERCULES då patienter som fick exacerbationer lyftes till en behandlingsarm med Cablivi.

Genom att justera mortalitetsrisken ökar osäkerheterna kring den relativa effekten på morta-litet med tilläggsbehandlingen Cablivi. Sammantaget är det möjligt att osäkerheter i den häl-soekonomiska analysen till viss grad kan hanteras med beräkningar som inkluderar mer restriktiva antaganden angående mortalitetsrisken (se Tabell 16).

Vidare bedömer TLV att det råder stor osäkerhet gällande den ihållande effekten av behand-lingen. Det är möjligt att patientpopulationen med aTTP i remissionsstadiet har en förhöjd mortalitetsrisk jämfört med normalbefolkningen. Utöver hjärtinfarkt och stroke har flera andra komplikationer identifierats i litteraturen (se sektion 2) som skulle kunna påverka en patients förväntade livslängd. Skillnaden i mortalitet mellan de olika behandlingsgrupperna kan därmed vara överskattad.

Livstidsperspektivet i modellen är förknippat med höga osäkerheter då data från HERCULES-studien är insamlad över två månaders tid (per patient), men extrapolerad i modellen över [---] år. Vidare är det en liten patientpopulation med andra inklusions- och exklusionskriterier i HERCULES-studien jämfört med data från observationer.

Dnr 3871/2020 27 Modellstrukturen är förknippad med osäkerheter kring sjukdomsförlopp och modellering av återfall där en sannolikhet på 1,7 procent är modellerad per år, utan avtagande risk.

Sammantaget är antaganden om hälsorelaterad livskvalitet i den hälsoekonomiska analysen förknippade med mycket hög osäkerhet. Det finns risk att företaget överskattar livskvalitets-vinsten vid behandling med Cablivi jämfört med standardbehandling.