Hur väl överensstämmer patologin i diagnostiska biopsier med radikalpreparaten hos prostatacanceropererade som opereras med radikal prostatektomi?

Örebro University School of Medicine Degree project, 15 ECTS January 2015

Hur väl överensstämmer patologin i diagnostiska

biopsier med radikalpreparaten hos

prostatacancerpatienter som opereras med radikal

prostatektomi?

En systematisk litteraturstudie

Abstract

Introduction: The concordance of Gleason score between prostate biopsies and the prostatectomy

specimen has been reported in many studies with various findings.

Objectives: This study aims to investigate the concordance of the Gleason score between the biopsy

and the prostatectomy specimen by a systematical review.

Method: Studies for this systematic review were selected from the PubMed database with the

following inclusion criteria; published between 2004-2014, ≥200 participants and with existing biopsy and prostatectomy Gleason score. Search criteria included the key words ”Gleason”, ”Upgrading” and ”Prostate”.

Results: The mean percentage of patients in whom the Gleason score in the prostate biopsies and in

the prostatectomy specimen was concordant, upgraded or downgraded was 59,3 % (SD 10.2), 35,4 % (SD 9.8) and 5,3 % (SD 7.6), respectively.

Conclusion: This study shows that there is a significant degree of inaccuracy between the Gleason

score in the biopsies and the prostatectomy specimen. This discrepancy could have a great impact on diagnosis and choice of treatment for the individual patient. This phenomena should be the subject for more research.

Innehållsförteckning

Introduktion

Prostatacancer (PC) är en av de vanligaste cancerformerna som drabbar män världen över. Bara i USA upptäcks ca 200 000 fall årligen och ca 30 000 män avlider till följd av PC, vilket gör det till den mest dödliga cancerformen bland män i USA, strax efter lungcancer[1]. PC mortaliteten har avsevärt förbättrats sedan mitten på 1990 talet dock till priset av

överdiagnosticering och överbehandling. PC incidensen är starkt förknippad med ålder. Risken för män under 40 år att drabbas är 1 på 10 000 emedan risken för män mellan 40 och 59 år är 1 på 103 [2].

Gleason gradering

Gleason graderingen [1] är det mest använda histopatologiska graderingsystemet för bedömning av tumörens aggressivitet och har en stark prognostisk betydelse . Gleason skalan utarbetades av Dr. Donald Gleason i en stor studie (n=5000) under åren 1960-1975 [2] och bygger uteslutande på cellarkitektur i H&E färgade histologiska preparat. Fem olika vävnadsmönster klassificerades och illustrerades av Gleason själv (Bild 1).

Bild 1

Gleasonpoängen (Gleason Score, GS) är summan av två av de två mest frekventa växtmönstren i vävnadspreparaten och kan exempelvis skrivas på följande sätt: 3+4, vilket indikerar att det mest frekventa

mönstret (det primära) är av typ 3 och att det näst mest frekventa är av typ 4 (det

sekundära), detta ger således en samlad GS på 7 [1]. Det vanligaste förekommande mönstret vid bedömning av prostatabiopser är 3 [2]-

GS är en stark prediktor för prognosen vid PC och har stor betrydelse för val av terapi

[3]. Således är GS i diagnostiska biopser från prostata (b-GS) av betydande vikt för behandlingsval. Socialstyrelsen i Sverige rekommenderar i första hand aktiv monitorering (dvs ingen aktiv behandling initialt) för patienter med lågrisktumörer (Definition av patientgruppen: T1–T2 med PSA < 10

microgram/l och b-GS 6) som bedöms ha en mycket bra överlevnad på mer än 10 år och b-GS vägs således in vid behandlingsval [4].

Uppgradering av b-GS

Lik all histologisk bedömning av preparat är en viss subjektivitet vid bedömningen att förvänta och en ganska stor variabilitet har observerats [5]. Utöver detta har skillnader i b-GS och GS i

radikalprostatektomipreparat (RP-GS) observerats i flertal studier, en meta-analys på fenomenet publicerades 2008 [10]. I synnerhet kan ”upgrading” (dvs då RP-GS är högre än b-GS) göra att prognosen försämras med ökad risk för metastasering och letalitet [12].

Cohen et al rapporterade i sin metaanalys, innefattande data från 14 839 individer (med stratifierade b-GS enligt följande; låg GS 2-6, moderat GS 7 och hög GS 8-10) en ”up-grading” på i medeltal 30 %.

En rad olika faktorer som skulle kunna påverka upgrading fenomenet har studerats [39]. Faktorer som PSA densitet (PSAD) [42], liten prostata volym [12] och ålder [22] [48] visade sig vara starka

prediktorer för upgrading. Upgrading blir synnerligen viktigt när man överväger

behandlingsalternativ som aktiv övervakning [65], som kan vara indicerat ända upp till b-GS 6 (enl Socialstyrelsens vårdriktlinjer).

Utöver detta finns studier som visat att det finns en signifikant skillnad när det gäller upgrading av GS specifikt när det gäller biopsier med GS 7 som kan vara antingen 3+4 eller 4+3. Denna studie

(COMBOGS studien) visar att b-GS 7, där 4 är det primära mönstret och 3 det sekundär (4+3) har betydligt högre risk för upgrading vid RP-GS än b-GS 7 där 3 är det primära mönstret och 4 det sekundära (3+4). Även närvaro av ett högre tertiärt mönster exemplevis 4+3 och närvaro av mönster 5 i mer än 2 % av vävnaden är förenad med ökad risk för upgrading.

Syftet med studien är att studera validiteten i prostatabiopsier vad gäller Gleasongradering som diagnostisk metod, det vill säga hur tillförlitlig är biopsi graderingen. Detta görs genom att

systematiskt redovisa resultat från relevanta studier som studerar den statistiska korrelationen mellan diagnostiska biopsier och radikala prostatektomipreparat.

Material och metod

Ursprunget till artiklarna hämtades från PubMed genom en sökning i november 2014 med följande sökord ”Gleason” (OR (”OR” är ett sökprefix som används vid sökning i PubMed databasen för att söka på synonyma begrepp) Gleason score) ”Upgrading” (OR Upstaging OR downgrading OR downstaging) samt ”Prostate”. Detta gav ett resultat på 331 artiklar där abstrakt på samtliga lästes igenom.

Studier som publicerades mellan 2004-2014 samt hade en studiedesign som innefattade utförd biopsi med tillhörande GS samt en utförd RP med tillhörande GS inkluderades, vilket gav ett slutresultat på 155 artiklar. Samtliga 155 artiklar lästes i sin helhet.

Av dessa 155 artiklar exkluderades studier som innehöll mindre än 200 studiedeltagare samt studier där det inte gick att få fram kvantifierbar data dvs. ett nominellt eller procentuellt värde på antalet deltagare där det förelåg en upgrading. Däremot inkluderades studier där man inte kunde urskilja huruvida de deltagare som inte hade upgrade då hade concordance eller downgrade . Antalet studier och deltagare som hade dessa data tillgängliga presenteras i följande tabell:

Tabell 1:1

Tabell över antal inkluderade studier och deras fördelning efter vilken typ av resultat som fanns beskrivet.

Data Upgrading Concordance Downgrading

Antal studier 61 st 59 st 58 st

Antal studiedeltagare ( % av totalt antal):

87258 (100 %) 74170 (80, 5 %) 85862 (98, 4 %)

Statistik

Avseende statistik gavs fördel åt att inkludera ett så stort antal studier som möjligt i studien, vilket tillät endast statistiska metoder för att räkna ut medelvärde, median och

standardavvikelse. Studierna hade inte tillräckligt lika definitioner i stratifieringskriterierna för att tillåta användning av andra metoder ex PPV eller viktat kappa värde som då användes i exempelvis av Cohen et. Al [12].

Resultat

Av de inkluderade studierna (Tabell 1:2) beräknades medelvärdet för samtliga studier för fenomenet upgrading (RP-GS > b-GS), concordance (RP-GS = b-GS), downgrading (RP-GS < b-GS) till 35,4 %, 59,3 respektive 5,3 %

Medianen för samtliga studier för fenomenet upgrading GS > b-GS), concordance (RP-GS = b-(RP-GS), downgrading (RP-(RP-GS < b-(RP-GS) beräknades till 35 %, 58,2 % respektive 0 %.

Standardavvikelsen för samtliga studier för fenomenet upgrading (RP-GS > b-GS),

concordance (RP-GS = b-GS) respektive downgrading (RP-GS < b-GS) beräknades till 9,8, 10,2 respektive 7,6 (uttryckt i procentenheter)

Studierna kategoriserades även efter vilken typ av stratifiering (vilket värde på b-GS i respektive studie som inkluderas; kategori 1 omfattar antal studier där b-GS endast var 6, kategori 2 antal studier där b-GS var 6 eller mindre, etc) som gjordes utifrån b-GS i respektive studiedesign. Fyra kategorier utformades (Tabell 1:3).

Resultatet av stratifiering med 4 kategorier för jämförelse mellan studierna, med avseende på concordance, upgrading och downgrading, visar att stratifieringen inte ger någon bättre prediktion. Upgradingfenomenet var således i stort sett lika oavsett b-GS stratifiering.

Tabell 1:2

Sammanställning över alla inkluderade studier sorterade i alfabetisk ordning efter författarnamn

Författare År Studie (n) Concordance Upgrading Downgrading

Behbahani TE [5] 2012 1994-2008 284 63,4% 36,6% 0,0% Bratt O [6] 2014 1998-2014 993 67,0% 33,0% 0,0% Brookman May-s [7] 2012 1996-2005 856 58,0% 38,0% 4,0% Busch J [8] 2014 * 640 51,4% 48,6% 0,0% Capitanio [9] 2009 2001-2007 301 47,5% 38,5% 14,0% Chung MS [10] 2013 2006-2011 247 56,7% 35,2% 8,1% Cohen MS [11] 2008 1994-2007 14839 63,0% 30,0% 7,0% Cohen MS (2) ** [11] 2008 1982-2007 2890 58,0% 36,0% 5,0% Corcoran NM [12] 2012 2003-2008 560 53,4% 46,6% 0,0% Corcoran NM [13] 2011 1995-2011 1629 61,8% 28,6% 9,6% D’Elia C [14] 2014 2010-2012 300 45,0% 48,0% 7,0% Davies [15] 2011 2000-2008 1251 69,0% 31,0% 0,0% Dong F [16] 2008 1999-2007 268 50,0% 50,0% 0,0% El Hajj [17] 2013 1991.2010 626 55,1% 44,9% 0,0% El Hajj [18] 2013 2001-2011 1161 77,0% 33,0% 0,0% Epstein Jr [19] 2012 2002-2010 7643 56,4% 33,4% 10,2% Eroglu M [20] 2014 2005-2010 290 58,3% 41,7% 0,0% Faisal FA [21] 2014 1992-2012 16561 * 32,3% 0,0% Gershman [22] 2013 2001-2010 1836 69,4% 29,6% 0,0% Ha YS [23] 2014 2006-2013 930 69,4% 30,6% 0,0% Helpap B [24] 2011 2004-2009 968 87,0% 12,5% 0,5% Holmström [25] 2010 1997-2002 2566 74,0% 26,0% 0,0% Hong Sk [26] 2008 * 203 60,1% 39,9% 0,0% Huo AS [27] 2012 2002-2010 414 65,7% 25,6% 8,8% Imamoto T [28] 2009 1997-2008 503 46,1% 29,8% 24,1% Kang DI [29] 2011 2004-2009 406 65,0% 35,0% 0,0% Kim TH [30] 2014 2001-2011 1628 53,2% 46,8% 0,0% King CR [31] 2006 1989-2001 371 43,2% 40,7% 16,1% Krane [32] 2009 2001-2008 235 52,0% 48,0% 0,0% Kvåle [33] 2008 2001-2004 1116 53,0% 38,0% 9,0%

Lee F [34] 2013 * 1348 66,0% 34,0% 0,0% Lima NG [35] 2013 2006-2011 235 52,0% 35,0% 13,0% Linder BJ [36] 2013 2005-2007 218 85,8% 14,2% 0,0% Majoros A [37] 2014 1998-2010 430 50,7% 13,3% 36,0% MEHTA V [38] 2012 1998-2002 281 67,3% 32,7% 0,0% MILIONAS D [39] 2011 2002-2007 241 61,8% 38,2% 0,0% Miyake H [40] 2007 * 225 62,0% 29,0% * Moussa AS [41] 2009 200-2007 1017 61,3% 33,0% 5,7% Oh JJ [42] 2012 2003-2010 505 49,3% 50,7% 0,0% Phillips JG [43] 2014 1989-2000 490 27,3% * Pierorazio [44] 2007 1988-2006 2600 55,9% 34,4% 9,8% Ploussard [45] 2013 2001-2011 300 57,3% 42,7% 0,0% Ploussard G [46] 2014 2005-2013 2323 57,5% 34,1% 8,4% Reis LO [47] 2013 1997-2009 343 54,2% 27,3% 29,0% Richstone |48] 2008 1983-2003 2825 63,5% 36,5% 0,0% Sarici H [49] 2014 2007-2013 321 59,2% 40,8% 0,0% Sciarra [50] 2008 * 281 53,2% 46,8% 0,0% Seisen T [51] 2014 1998-2012 1179 43,3% 56,7% 0,0% Serkin FB [52] 2008 1989-2006 1847 55,4% 36,9% 7,7% Sfoungaristos S [53] 2013 2005-2010 302 44,3% 42,1% 13,7% Song Sh [54] 2014 2007-2012 382 44,5% 55,5% 0,0% Soorikumaran [55] 2012 2005-2010 750 60,4% 39,6% 0,0% Stav K [56] 2007 1992-2002 293 51,0% 41,0% 8,0% Suer E [57] 2014 1994-0211 632 59,8% 28,9% 11,2% TILKI D [58] 2009 2004-2007 684 70,3% 29,7% * Treurniet M [59] 2014 2008-2011 327 83,8% 7,3% 8,9% Turley RS [60] 2008 * 586 62,0% 24,0% 14,0% Van Praect [61] 2014 1997-2013 328 47,2% 34,8% 14,1% Vora A [62] 2013 2005-2012 959 70,0% 30,0% 0,0% Walker R [63] 2014 2004-2011 1422 75,0% 25,0% 0,0% WANG JY [64] 2014 2006-2011 269 58,7% 35,5% 7,8% Wong LM[65] 2012 1995-2010 800 48,6% 51,4% 0,0%

* Information var ej tillgänglig i texten

** Cohen et al artikel delades upp i två studier, en meta-analys samt denna (2) där data från det egna institutet presenterades.

Tabell 1:3

Tabell över fördelningen av alla studier i de olika b-GS stratifieringskategorierna.

Kategori Stratifiering av b-GS Andel studier ( % av totala antalet studier) Antal studiedeltagare (% av totala antalet) Antal studiedeltagare som blev upgraded. 1 b-GS 6 6 (9,7 %) 3366 (3,9 %) 1397 2 b-GS ≤6 20 (32,3 %) 14973 (17,2 %) 5810 3 LMH* 8 (13 %) 23030 (26,4 %) 6265 4 Övrigt** 28 (45 %) 45889 (52, 6%) 15649

*Low-Medium-High där b-GS delades upp i tre kategorier där Low (L) definieras som b-GS <7, Medium (M) definieras som b-GS =7 och High (H) definieras som b-GS >7.

** Övriga stratifieringar som ej kunde kategoriseras under något av följande kategorier som

används i denna studie och som sinsemellan hade för olika definitioner för att kunna tilldelas en egen särskiljande kategori.

Diskussion

Bristande överensstämmelse mellan b-GS och RP-GS vid RP är en välkänd observation som

dessvärre endast studerats i begränsad omfattning. Det finns få större litteraturstudier. Systematiska litteraturstudier kan ge en bredare bild av fenomenet. Denna studie, som är den hittills största, visar att medelvärdet för uppgradingfenomenet är 35,4 % (SD 9,8%), vilket överensstämmer bra med tidigare liknande studier. I en av de största studierna (Cohen et al) noterades en upgrading på i medeltal 30 %.

I denna studie ville vi ha så breda inklusionskriterier som möjligt och därmed inkluderades studier innefattande totalt 87258 individer, vilket gör det till en betydligt större studie än Cohen et al (14 839 individer). Detta är även den främsta styrkan i vår studie, med relativt sett många inkluderade studiedeltagare. Det stora antalet inkluderade studier gjordes dock på bekostnad av att vi inkluderade studier med olika kriterier och stratifieringar för b-GS värdet, vilket reducerade valet av statistiska metoder för att studera korrelationen mellan b-GS och RP-GS.

Denna studies resultat visar dock i en subanalys att det ej kan påvisas någon signifikant skillnad i upgrading mellan de olika b-GS stratifieringarna som återfanns i de inkluderade studierna.

Upgradingfenomenet är således ungefär lika förekommande i studier som enbart använde b-GS = 6, som hos studier som utgick från andra värden på b-GS dvs upgradin förekom oavsett om b-GS var 6, 6 eller mindre eller mindre än 6.

Vad gäller standardavvikelserna för medelvärdena av alla studier (concordance 10, upgrading 9,8 och downgrading 7,6) talar de för relativt stor spridning av studiernas resultaten.

Den kliniskt mest relevanta resultatet är medelvärdet för upgradingfenomenet i alla studier (35,4 %), som i tidigare enskilda studier visats kunna föreligga i ända upp till 50 % av alla biopsier [66]. Det har tidigare inte kunnat visas föreligga något samband mellan tid från biopsi till RP och upgrading i prostatektomipreparatet [20], vilket intiutivt skulle verka rimligt med tanke på cancerprogression över tid. Utöver detta har det i introduktionen till denna studie redan berörts diverse prediktorer för upgrading. Man har även försökt ta fram olika nomogram för att prediktera upgrading. Resultaten från dessa studier har dock inte kunnat reproduceras.

Prediktiva faktorer för upgrading har analyserats i flera studier [39] där PSAD [42], liten prostata volym [12] och ålder [22] [48] har visats prediktera upgrading. Upgrading blir synnerligen viktig när man i en behandlingssituation fattar beslut om aktiv övervakning [65] under förutsättning att den patienten har b-GS 6 eller mindre. I en sådan situation kan således behandlingsbeslutet vara baserat på falskt lågt b-GS värde. Detta kan resultera i att patienten inte får en adekvat behandling och således försämrad prognos i sin sjukdom.

Givet det höga värdet för upgrading (35%) som påvisades i denna systematiska sammanställning är det således av yttersta vikt att man kan utveckla mer exakta diagnostiska metoder. Forskningen inom

Slutsats

Studien bekräftar att upgradingfenomenet är av signifikant betydelse och att denna såväl som tidigare studier visar i medeltal en förekomst av fenomenet i cirka 35 %. Detta kan ha allvarliga konsekvenserna för patienter där beslutsunderlaget för vidare behandling eller aktiv monitorering förutsätter att b-GS speglar en korrekt bild av tumörens ”sanna” GS. Tidigare studier liksom även denna studie bekräftar att så inte alltid är fallet, ett faktum som behandlande läkare bör vara

medveten om. Mer forskning inom detta område är därför synnerligen påkallat .

Etik

Alla inkluderade studier har redan blivit publicerade och således genomgått en etikprövning från respektive institut.

Referenser

1. Jemal A et al: Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60: 277. [PubMed: 20610543]

2. Tanagho, Emil A., McAninch, Jack W. & Smith, Donald R. (red.) (2004). Smith's general urology. 16th ed. New York: McGraw-Hill

3. Gleason DF. Classification of prostatic carcinoma.Cancer Chemother Rep 1966;50:125–128.

4. Socialstyrelsen, 2013 , Bröst, prostata, tjocktarms och ändtarmscancervård, ISBN: 978-91-7555-041-1.

5. Gleason DF, Mellinger GT. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol1974;111:58–64.

6. Behbahani TE, Ellinger J, Caratozzolo DG, Muller SC. Pathological outcomes of men eligible for active surveillance after undergoing radical prostatectomy: are results predictable?

Clinical genitourinary cancer. 2012;10(1):32-6.

7. Bratt O, Folkvaljon Y, Loeb S, Klotz L, Egevad L, Stattin P. Upper Limit of Cancer Extent on Biopsy Defining Very Low Risk Prostate Cancer. BJU international. 2014.

8. Brookman-May S, May M, Wieland WF, Lebentrau S, Gunia S, Koch S, et al. Should we abstain from Gleason score 2-4 in the diagnosis of prostate cancer? Results of a German multicentre study. World journal of urology. 2012;30(1):97-103

9. Busch J, Magheli A, Leva N, Ferrari M, Kramer J, Klopf C, et al. Higher rates of upgrading and upstaging in older patients undergoing radical prostatectomy and qualifying for active surveillance. BJU international. 2014;114(4):517-21.

10. Capitanio U, Karakiewicz PI, Valiquette L, Perrotte P, Jeldres C, Briganti A, et al. Biopsy core number represents one of foremost predictors of clinically significant gleason sum upgrading in patients with low-risk prostate cancer. Urology. 2009;73(5):1087-91.

11. Chung MS, Lee SH, Lee DH, Chung BH. Is small prostate volume a predictor of Gleason score upgrading after radical prostatectomy? Yonsei medical journal. 2013;54(4):902-6.

12. Cohen MS, Hanley RS, Kurteva T, Ruthazer R, Silverman ML, Sorcini A, et al. Comparing the Gleason prostate biopsy and Gleason prostatectomy grading system: the Lahey Clinic Medical Center experience and an international meta-analysis. European urology.

2008;54(2):371-81.

13. Corcoran NM, Hong MK, Casey RG, Hurtado-Coll A, Peters J, Harewood L, et al. Upgrade in Gleason score between prostate biopsies and pathology following radical prostatectomy significantly impacts upon the risk of biochemical recurrence. BJU international. 2011;108(8 Pt 2):E202-10.

14. Corcoran NM, Hovens CM, Hong MK, Pedersen J, Casey RG, Connolly S, et al.

Underestimation of Gleason score at prostate biopsy reflects sampling error in lower volume tumours. BJU international. 2012;109(5):660-4.

15. D'Elia C, Cerruto MA, Cioffi A, Novella G, Cavalleri S, Artibani W. Upgrading and upstaging in prostate cancer: From prostate biopsy to radical prostatectomy. Molecular and clinical oncology. 2014;2(6):1145-9.

16. Davies JD, Aghazadeh MA, Phillips S, Salem S, Chang SS, Clark PE, et al. Prostate size as a predictor of Gleason score upgrading in patients with low risk prostate cancer. The Journal of urology. 2011;186(6):2221-7.

17. Dong F, Jones JS, Stephenson AJ, Magi-Galluzzi C, Reuther AM, Klein EA. Prostate cancer volume at biopsy predicts clinically significant upgrading. The Journal of urology.

2008;179(3):896-900; discussion

18. El Hajj A, Ploussard G, de la Taille A, Allory Y, Vordos D, Hoznek A, et al. Analysis of outcomes after radical prostatectomy in patients eligible for active surveillance (PRIAS). BJU international. 2013;111(1):53-9.

19. El Hajj A, Ploussard G, de la Taille A, Allory Y, Vordos D, Hoznek A, et al. Patient selection and pathological outcomes using currently available active surveillance criteria. BJU

international. 2013;112(4):471-7.

20. Epstein JI, Feng Z, Trock BJ, Pierorazio PM. Upgrading and downgrading of prostate cancer from biopsy to radical prostatectomy: incidence and predictive factors using the modified Gleason grading system and factoring in tertiary grades. European urology. 2012;61(5):1019-

21. Eroglu M, Doluoglu OG, Sarici H, Telli O, Ozgur BC, Bozkurt S. Does the time from biopsy to radical prostatectomy affect Gleason score upgrading in patients with clinical t1c prostate cancer? Korean journal of urology. 2014;55(6):395-9.

22. Faisal FA, Sundi D, Pierorazio PM, Ball MW, Humphreys EB, Han M, et al. Outcomes of men with an elevated prostate-specific antigen (PSA) level as their sole preoperative intermediate- or high-risk feature. BJU international. 2014;114(6b):E120-9.

23. Gershman B, Dahl DM, Olumi AF, Young RH, McDougal WS, Wu CL. Smaller prostate gland size and older age predict Gleason score upgrading. Urologic oncology.

2013;31(7):1033-7.

24. Ha YS, Yu J, Salmasi AH, Patel N, Parihar J, Singer EA, et al. Prostate-specific antigen density toward a better cutoff to identify better candidates for active surveillance. Urology. 2014;84(2):365-71.

25. Helpap B, Kollermann J. Combined histoarchitectural and cytological biopsy grading improves grading accuracy in low-grade prostate cancer. International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association. 2012;19(2):126-33.

26. Holmstrom B, Holmberg E, Egevad L, Adolfsson J, Johansson JE, Hugosson J, et al. Outcome of primary versus deferred radical prostatectomy in the National Prostate Cancer Register of Sweden Follow-Up Study. The Journal of urology. 2010;184(4):1322-7.

27. Hong SK, Han BK, Lee ST, Kim SS, Min KE, Jeong SJ, et al. Prediction of Gleason score upgrading in low-risk prostate cancers diagnosed via multi (> or = 12)-core prostate biopsy. World journal of urology. 2009;27(2):271-6.

28. Huo AS, Hossack T, Symons JL, PeBenito R, Delprado WJ, Brenner P, et al. Accuracy of primary systematic template guided transperineal biopsy of the prostate for locating prostate cancer: a comparison with radical prostatectomy specimens. The Journal of urology.

2012;187(6):2044-9.

29. Imamoto T, Suzuki H, Utsumi T, Takano M, Suyama T, Kawamura K, et al. External validation of a nomogram predicting the probability of prostate cancer Gleason sum upgrading between biopsy and radical prostatectomy pathology among Japanese patients. Urology. 2010;76(2):404-10.

30. Kang DI, Jang TL, Jeong J, Choi EY, Johnson K, Lee DH, et al. Pathological findings

following radical prostatectomy in patients who are candidates for active surveillance: impact of varying PSA levels. Asian journal of andrology. 2011;13(6):838-41.

International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association. 2014;21(4):377-81.

32. King CR, McNeal JE, Gill H, Brooks JD, Srinivas S, Presti JC, Jr. Reliability of small amounts of cancer in prostate biopsies to reveal pathologic grade. Urology. 2006;67(6):1229-34.

33. Krane LS, Menon M, Kaul SA, Siddiqui SA, Wambi C, Peabody JO, et al. Role of PSA velocity in predicting pathologic upgrade for Gleason 6 prostate cancer. Urologic oncology. 2011;29(4):372-7.

34. Kvale R, Moller B, Wahlqvist R, Fossa SD, Berner A, Busch C, et al. Concordance between Gleason scores of needle biopsies and radical prostatectomy specimens: a population-based study. BJU international. 2009;103(12):1647-54.

35. Lee F, Gottsch H, Ellis WJ, True LD, Lin DW, Wright JL. Differences in Upgrading of Prostate Cancer in Prostatectomies between Community and Academic Practices. Advances in urology. 2013;2013:471234.

36. Lima NG, Soares Dde F, Rhoden EL. Importance of prostate-specific antigen (PSA) as a predictive factor for concordance between the Gleason scores of prostate biopsies and RADICAL prostatectomy specimens. Clinics (Sao Paulo, Brazil). 2013;68(6):820-4.

37. Linder BJ, Frank I, Umbreit EC, Shimko MS, Fernandez N, Rangel LJ, et al. Standard and saturation transrectal prostate biopsy techniques are equally accurate among prostate cancer active surveillance candidates. International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association. 2013;20(9):860-4.

38. Majoros A, Szasz AM, Nyirady P, Szekely E, Riesz P, Szendroi A, et al. The influence of expertise of the surgical pathologist to undergrading, upgrading, and understaging of prostate cancer in patients undergoing subsequent radical prostatectomy. International urology and nephrology. 2014;46(2):371-7.

Gleason Score (GS) upgrading on subsequent prostatectomy: a single Institution study in a cohort of patients with GS 6. International journal of clinical and experimental pathology. 2012;5(6):496-502.

40. Milonas D, Grybas A, Auskalnis S, Gudinaviciene I, Baltrimavicius R, Kincius M, et al. Factors predicting Gleason score 6 upgrading after radical prostatectomy. Central European journal of urology. 2011;64(4):205-8.

41. Miyake H, Kurahashi T, Takenaka A, Hara I, Fujisawa M. Improved accuracy for predicting the Gleason score of prostate cancer by increasing the number of transrectal biopsy cores. Urologia internationalis. 2007;79(4):302-6.

42. Moussa AS, Kattan MW, Berglund R, Yu C, Fareed K, Jones JS. A nomogram for predicting upgrading in patients with low- and intermediate-grade prostate cancer in the era of extended prostate sampling. BJU international. 2010;105(3):352-8.

43. Oh JJ, Hong SK, Lee JK, Lee BK, Lee S, Kwon OS, et al. Prostate-specific antigen vs

prostate-specific antigen density as a predictor of upgrading in men diagnosed with Gleason 6 prostate cancer by contemporary multicore prostate biopsy. BJU international. 2012;110(11 Pt B):E494-9.

44. Phillips JG, Aizer AA, Chen MH, Zhang D, Hirsch MS, Richie JP, et al. The effect of differing Gleason scores at biopsy on the odds of upgrading and the risk of death from prostate cancer. Clinical genitourinary cancer. 2014;12(5):e181-7.

45. Pierorazio PM, Kinnaman MD, Wosnitzer MS, Benson MC, McKiernan JM, Goluboff ET. Prostate volume and pathologic prostate cancer outcomes after radical prostatectomy. Urology. 2007;70(4):696-701.

46. Ploussard G, de la Taille A, Terry S, Allory Y, Ouzaid I, Vacherot F, et al. Detailed biopsy pathologic features as predictive factors for initial reclassification in prostate cancer patients eligible for active surveillance. Urologic oncology. 2013;31(7):1060-6.

expand active surveillance criteria to include biopsy Gleason 3+4 prostate cancer? A multi-institutional study of 2,323 patients. Urologic oncology. 2014.

48. Reis LO, Zani EL, Freitas LL, Denardi F, Billis A. Higher prostate weight is inversely associated with Gleason score upgrading in radical prostatectomy specimens. Advances in urology. 2013;2013:710421.

49. Richstone L, Bianco FJ, Shah HH, Kattan MW, Eastham JA, Scardino PT, et al. Radical prostatectomy in men aged >or=70 years: effect of age on upgrading, upstaging, and the accuracy of a preoperative nomogram. BJU international. 2008;101(5):541-6.

50. Sarici H, Telli O, Yigitbasi O, Ekici M, Ozgur BC, Yuceturk CN, et al. Predictors of Gleason score upgrading in patients with prostate biopsy Gleason score </=6. Canadian Urological Association journal = Journal de l'Association des urologues du Canada. 2014;8(5-6):E342-6.

51. Sciarra A, Autran Gomez A, Salciccia S, Dattilo C, Ciccariello M, Gentile V, et al. Biopsy-derived Gleason artifact and prostate volume: experience using ten samples in larger prostates. Urologia internationalis. 2008;80(2):145-50.

52. Seisen T, Roudot-Thoraval F, Bosset PO, Beaugerie A, Allory Y, Vordos D, et al. Predicting the risk of harboring high-grade disease for patients diagnosed with prostate cancer scored as Gleason </= 6 on biopsy cores. World journal of urology. 2014.

53. Serkin FB, Soderdahl DW, Cullen J, Chen Y, Hernandez J. Patient risk stratification using Gleason score concordance and upgrading among men with prostate biopsy Gleason score 6 or 7. Urologic oncology. 2010;28(3):302-7.

54. Sfoungaristos S, Perimenis P. Clinical and pathological variables that predict changes in tumour grade after radical prostatectomy in patients with prostate cancer. Canadian

Urological Association journal = Journal de l'Association des urologues du Canada. 2013;7(1-2):E93-7.

after radical prostatectomy in patients at low risk by D'Amico criteria: role of multiparametric magnetic resonance imaging. The Journal of urology. 2014;192(2):402-8.

56. Sooriakumaran P, Srivastava A, Christos P, Grover S, Shevchuk M, Tewari A. Predictive models for worsening prognosis in potential candidates for active surveillance of presumed low-risk prostate cancer. International urology and nephrology. 2012;44(2):459-70.

57. Stav K, Judith S, Merald H, Leibovici D, Lindner A, Zisman A. Does prostate biopsy Gleason score accurately express the biologic features of prostate cancer? Urologic oncology.

2007;25(5):383-6.

58. Suer E, Gokce MI, Gulpinar O, Guclu AG, Haciyev P, Gogus C, et al. How significant is upgrade in Gleason score between prostate biopsy and radical prostatectomy pathology while discussing less invasive treatment options? Scandinavian journal of urology. 2014;48(2):177-82.

59. Tilki D, Schlenker B, John M, Buchner A, Stanislaus P, Gratzke C, et al. Clinical and pathologic predictors of Gleason sum upgrading in patients after radical prostatectomy: results from a single institution series. Urologic oncology. 2011;29(5):508-14.

60. Treurniet KM, Trudel D, Sykes J, Evans AJ, Finelli A, Van der Kwast TH. Downgrading of biopsy based Gleason score in prostatectomy specimens. Journal of clinical pathology. 2014;67(4):313-8.

61. Turley RS, Terris MK, Kane CJ, Aronson WJ, Presti JC, Jr., Amling CL, et al. The association between prostate size and Gleason score upgrading depends on the number of biopsy cores obtained: results from the Shared Equal Access Regional Cancer Hospital Database. BJU international. 2008;102(9):1074-9.

62. Van Praet C, Libbrecht L, D'Hondt F, Decaestecker K, Fonteyne V, Verschuere S, et al. Agreement of Gleason score on prostate biopsy and radical prostatectomy specimen: is there improvement with increased number of biopsy cylinders and the 2005 revised Gleason scoring? Clinical genitourinary cancer. 2014;12(3):160-6.

score upgrading in a large African-American population. International urology and nephrology. 2013;45(5):1257-62.

64. Walker R, Lindner U, Louis A, Kalnin R, Ennis M, Nesbitt M, et al. Concordance between transrectal ultrasound guided biopsy results and radical prostatectomy final pathology: Are we getting better at predicting final pathology? Canadian Urological Association journal =

Journal de l'Association des urologues du Canada. 2014;8(1-2):47-52.

65. Wang JY, Zhu Y, Wang CF, Zhang SL, Dai B, Ye DW. A nomogram to predict Gleason sum upgrading of clinically diagnosed localized prostate cancer among Chinese patients. Chinese journal of cancer. 2014;33(5):241-8.

66. Wong LM, Neal DE, Johnston RB, Shah N, Sharma N, Warren AY, et al. International multicentre study examining selection criteria for active surveillance in men undergoing radical prostatectomy. British journal of cancer. 2012;107(9):1467-73.

67. Bostwick DG. Gleason grading of prostatic needle biopsies. Correlation with grade in 316 matched prostatectomies. Am J Surg Pathol 1994;18:796–803.