Örebro Universitet Läkarprogrammet
Medicin, Avancerad kurs Kandidatarbete, 15hp Juni 2016
Kartläggning av njurfunktionen hos
litiumbehandlade patienter i Region Örebro län
En retrospektiv journalstudie
Version 3
Författare: Catrin Herech
Handledare: Adrian D. Meehan, doktorand/ST-läkare, Geriatriska kliniken, USÖ Medicinska fakulteten, Örebro Universitet, Örebro, Sverige
Abstrakt
Bakgrund: I nuläget behandlas cirka 15000 personer i Sverige med litium. Litium är ett läkemedel som används vid behandling av bland annat bipolär sjukdom där man pendlar mellan perioder av depression/nedstämdhet och mani/upprymdhet. Litium brukar tas under många år, ibland livslångt, för att förhindra sjukdomsåterfall. Man vet dock att litium vid höga doser är njurtoxiskt. Denna studie kartlägger njurfunktionen hos de litiumbehandlade
patienterna i Region Örebro Län (RÖL), och undersöker hur njurfunktionen eventuellt har ändrats under pågående behandling med litium.
Syfte: Att undersöka litiums påverkan på njurfunktionen, med hänsyn till ålder, litiumkoncentration och biokemiska markören kreatinin i plasma.
Metod: Ett utdrag av relevanta prover beställdes från Laboratoriemedicinska kliniken för samtliga patienter som hade fyllt 18 år och som behandlades med litium inom RÖL. Proven granskades och användes för att skatta eGFR.
Resultat: Studien visade att medelvärdet för eGFR för de litiumbehandlade patienterna minskade från 83ml/min/1,73m2 vid start av datainsamling till 79ml/min/1,73m2 vid avslutande av datainsamling. Patienterna kan delas in i 3 grupper med hänsyn till njurfunktionen. Majoriteten (80 %) kvarhåller en normal njurfunktion (stadium 1-2). En mindre grupp (18 %) får en måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3). En minoritet av patienterna, motsvarande cirka 1 %, utvecklar njursvikt (stadium 4-5). Den genomsnittliga kreatininnivån ökade med 15,24µmol/l vid en observationstid på 1-17 år.
Slutsats: Studien visade att behandling med litium är associerad med en blygsam försämring av njurfunktionen, som kännetecknas av sjunkande eGFR och stigande serumkreatinin. Risken att utveckla njursvikt (CKD-stadium 4-5) är väldigt liten och ligger på cirka 1 %. Det är dock oklart hur stor andel av de patienterna med CKD 4-5 som hade en svårt nedsatt njurfunktion enbart till följd av litium, utan andra faktorer såsom hög ålder, komorbiditet och annan läkemedelsbehandling kan också påverka risken att utveckla njursvikt.
Förkortningar
ACE- angiotensin converting enzyme
ADH- antidiuretic hormone (antidiuretiskt hormon)
cAMP- cyclic adenosine monophosphate (cykliskt adenosinmonofosfat) CKD - chronic kidney disease (kronisk njursjukdom)
CSF- cerebrospinal fluid (cerebrospinalvätska)
eGFR- estimated glomerular filtration rate (estimerat GFR) ESRD- end- stage renal disease (terminal njursvikt)
GFR- glomerular filtration rate (glomerulär filtrationshastighet) KDOQI- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
Krea- Kreatinin Li- litium
MDRD- Modification of Diet in Renal Disease mRNA- messenger RNA
NFK- National Kidney Foundation
NSAID- non steroidal anti-inflammatory drugs (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) P- plasma
RÖL- Region Örebro Län S- serum
Innehållsförteckning
1. INTRODUKTION………...…1
1.1 Litium översikt………...…1
1.2 Litiums verkningsmekanism………..1
1.3 Litiums kända biverkningar………...1
1.4 Litiums påverkan på njurarna……….…………...2
1.5 Njurfunktionsparametrar och referensvärden………...4
1.5.1 Skattning av njurfunktionen……….…..4
1.5.2 Faktorer som ger försämrad njurfunktion………..….4
1.5.3 Definition av njursvikt……….……...5
1.5.4 Kronisk njursjukdom: stadier och prevalens………..….5
2. SYFTE OCH FRÅGESTÄLLNING………....6
2.1 Syfte………..………….….6
2.2 Frågeställning………....…….….6
3. MATERIAL OCH METOD………..…..….6
3.1 Patientgrupp………..…..6
3.2 Analysmetod………...…..6
3.3 Etiskt övervägande……….….7
4. RESULTAT………...7
4.1 Patientbortfall………...……….…..7
4.2 Fördelning av patientantal och behandlingstid med litium……….….7
4.3 Litiums påverkan på njurfunktionen………....…8
4.3.2. Subanalys av njursviktspatienterna………...9
4.3.3 Kreatinin………...………...10
4.3.4 Förhållandet mellan S-litium och eGFR………..11
5. DISKUSSION………...12
6. SLUTSATS………...15
7. ERKÄNNANDEN………16
1
1. Introduktion
1.1 Litium översikt
Psykiatern John F Cade [1] var den första inom modern psykiatrisk medicin att introducera litium som behandling för manier, år 1949. Sedan Cades resultat bekräftades av Mogen Schou på 50-talet i Danmark har litium kvarstått som det effektivaste läkemedlet för bipolär sjukdom där man pendlar mellan perioder av depression och mani [1]. Litium har dessutom en
antisuicidal effekt samt minskar även risken för korttids mortalitet [2-3]. Fastän litium är väldigt effektivt har det dock vissa kliniska nackdelar. Litium är i de flesta fall en kronisk, oftast livslång, behandling i syfte att förhindra sjukdomsåterfall.
1.2 Litiums verkningsmekanism
Litiums verkningsmekanism cerebralt är inte helt klarlagd. En möjlig mekanism är att inositol monofosfatas inhiberas och att det uppstår förändringar i G-proteiner, som påverkar second messenger system i hjärnans frontalcortex och hypotalamus [4]. Litium tros även möjligen stimulera till neurogenes i hippocampus. Dock är det oklart om denna volymökning av hjärnan beror på en förhöjd mängd grå substans, vit substans och/eller cerebrospinal vätska (CSF, cerebral spinal fluid)[5].
1.3 Litiums kända biverkningar
Litium har ett smalt terapeutiskt intervall [2], vilket ökar risken för biverkningar. Typiska biverkningar hos patienter som har kronisk litiumbehandling är bl.a.:
- Gastrointestinala störningar (exempelvis obehag, smärta och diarré) - Tremor, kopplad till litiumackumulation i cerebellum
- Viktuppgång
- Ökad produktion av bisköldskörtelhormon (hyperparatyreos) samt hyperkalcemi - Minskad produktion av sköldkörtelhormon (hypotyreos) [6-9].
2
1.4 Litiums påverkan på njurarna
Litium kan påverka njurarna negativt och orsaka minskad kapacitetsförmåga för njurarna att koncentrera urinen (obligat polyuri) med sekundär ökad törst (polydipsi). Vid långvarig litiumbehandling kan detta resultera i nefrogen diabetes insipidus [2, 10-14], ett tillstånd med mindre förmåga för njurarna att konservera vatten p.g.a. påverkan på njurarnas tubulära funktion. Detta ger upphov till symptomen polydipsi och polyuri (definieras som en urinproduktion ˃3l/dygn). Det föreligger även en risk att utveckla uttorkning till följd av hypernatremi om patienten inte får i sig tillräckliga mängder med vatten. De äldre är speciellt mottagliga för detta [15]. Litium kan i sin tur, till följd av uttorkningen, ackumuleras och inducerar en ond cirkel av litiumintoxikation och försämrad njurfunktion [16].
Det finns flera föreslagna mekanismer för litiums inducering av nefrogen diabetes insipidus. Litium tros minska nivåerna av aquaporiner- 2 intracellulärt, som är involverade i
vattenreabsorptionen [17], med följaktligen minskat uttryck av aquaporin- 2 budbärar RNA (mRNA, messenger RNA) [18]. Minskad känslighet för hormonet antidiuretiskt hormon (ADH) genom att ADH- receptorer nedregleras är en annan möjlig mekanism [19]. Inhibition av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) - beroende
signaleringsvägen kan också vara en bakomliggande process [20]. Sammantaget leder dessa till nedsatt koncentringsförmåga hos njuren.
Det förekommer även data på progressiv ökning av nivåerna av serumkreatinin (S-krea) vid långvarig litiumbehandling, med korrelation mellan ökande nivåer av S-krea och
litiumbehandlingsduration [6, 10-11]. Nivåerna av S-krea är högre jämfört med kontroller. Under de första åren av litiumbehandling sker en liten men icke statistisk signifikant ökning av nivåerna av S- krea. Denna stegring blir dock statistiskt och kliniskt signifikant med längre litiumbehandlingstid [10].
Litium kan, vid långvarig behandling, även ge upphov till nefropati [2, 21-23], en
glomerulussjukdom, som kännetecknas bl.a. av förekomst av nefronatrofi, dilaterade tubuli och fokal interstitiell fibros med sänkt förmåga för njuren att koncentrera urinen och reglera metabolismen av vatten samt elektrolyter [9-10, 19]. Långvarig litiumbehandling kan därmed inducera progressiv njurskada [21-23]. Litiuminducerad nefropati uppstår hos en minoritet av patienterna, trots att litiumdosen har getts inom det normala terapeutiska intervallet.
3
Litiumnefropati kan vara livsfarligt, i och med att det kan ge upphov till litiumintoxikation, och i sällsynta fall inducerar uremi [24].
Enbart ett fåtal patienter som erhåller långvarig litiumbehandling löper ökad risk för störd glomerulusfunktion samt progressiv njursvikt. Knappt 20 % får en påverkan på glomerulus i form av en liten sänkning av glomerulära filtrationshastigheten (GFR, glomerular filtration rate). Risken för njurpåverkan ökar vid samtidig njursjukdom och läkemedel, t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID, non icke-steroidal anti-inflammatory drugs) och angiotensin- receptorblockare (ACE, angiotensin converting enzyme inhibitors) som påverkar njurarna [6].
Litiumbehandlade patienter har ett lägre GFR jämfört med kontroller [2, 11]. Den
systematiska genomgången och metaanalysen av McKnight RF et al. [2] uppvisade resultat på att litium i genomsnitt ger en minskning av GFR med −6·22mL/min samt en minskning av njurarnas tubulär funktion med cirka 15 % av det normala maximum. Metaanalysen
uppvisade en liten (0-5ml/min) minskning av GFR under en genomsnittlig observationstid på ett år. Det finns få underlag för en kliniskt signifikant minskning av njurfunktionen hos de flesta patienterna, eftersom en maximal minskning av GFR på 5ml/min representerar enbart 5 % av det minimala normala GFR. Risken för njursvikt kan öka vid behandling med litium, dock är den absoluta risken liten (0,5 %). McKnights metaanalys analyserade dock inte confounders såsom effekten av ålder och samtidig användning av läkemedel (t.ex. diuretika) på njurarna.
Enbart få fall förekommer av progressiv njurinsufficiens kopplad till långvarig litiumbehandling. Prevalensen av njursvikt är högre bland kroniskt litium behandlade patienter jämfört med kontroller, men prevalensen för njursvikt bland dessa patienter är en ovanlig- men inte en sällsynt- konsekvens [2, 12, 25-27]. Litiuminducerad njursvikt (ESRD, end stage renal disease) kan utvecklas efter behandling med litium i drygt 10 år, och risken för njursvikt kvarstår under flera år även efter upphörande av litiumbehandling [26]. Dock har risken för njursvikt, och att sviktande njurfunktion progredierar, minskat jämfört med tidigare. Anledningen till detta är individuell anpassning av litiumnivåer, användning av så låga
litiumdoser som möjligt samt regelbunden övervakning av njurfunktionen [27].
4
ggr/år och iohexol clearance (för bestämning av GFR) med några års mellanrum eller vid behov [28].
1.5 Njurfunktionsparametrar och referensvärden
1.5.1 Skattning av njurfunktionen
Njurfunktionen bedöms bäst utifrån filtrationshastigheten i glomeruli, s.k. GFR, som hos en ung frisk vuxen ligger på 100-130mL/min/1,73m2. Mätning av den glomerulära
filtrationshastigheten är komplicerat och kräver både resurser och tid. Istället kan man utifrån plasmakoncentrationen av cystatin c och/eller kreatinin skatta GFR. Detta kallas för estimerat GFR (eGFR). Den vanligaste biomarkören för skattning av njurfunktionen (eGFR) är P-krea [28].
Kreatinin är en nedbrytningsprodukt från kreatin i muskler. Koncentrationen av kreatinin stiger vid sjunkande GFR, vilket är en grov indikator på att njurfunktionen är försämrad. Det finns en rad faktorer som kan påverka plasmakoncentrationen av kreatinin inklusive
muskelmassa, kön, ålder, vikt, längd och etnicitet [28]. Normalvärdet för kreatinin är
<100μmol/L. Referensvärdet för krea ligger, hos kvinnor, på cirka 40-90µmol/L jämfört med män där värdet ligger på 50-100 µmol/L [29].
1.5.2 Faktorer som ger försämrad njurfunktion
Det finns en rad tillstånd och faktorer som ger en försämrad njurfunktion. Med stigande ålder sjunker GFR, men det råder ingen konsensus beträffande inledningen av den åldersrelaterade GFR- sänkningen. Mellan 40 och 50 års ålder sjunker GFR med cirka 10Ml/min/1,73m2 per 10- årsperiod. Andra vanliga orsaker till nedsatt njurfunktion är ateroskleros och kronisk njurinflammation [28]. Kardiovaskulär sjukdom och diabetes, som också har negativ påverkan på njurfunktionen och kan leda till njursvikt [28], finns dessutom i högre incidens bland bipolära patienter jämfört med den generella befolkningen (personlig kommunikation; Adrian D. Meehan, 2016). I studien analyserades inte effekten av confounders, såsom
samtidig läkemedelsanvändning (t.ex. diuretika) samt komorbiditet, på njurfunktionen. Detta beror bl.a. på avsaknaden av tillgång till patientjournaler, tidsbrist och betydande
5
1.5.3 Definition av njursvikt
Tabell 1. ”Referensintervall för relativ GFR” [30]
Ålder (år) GFR (ml/min/1,73m2)
2-17 ˃90
18-50 ˃80
≥51 ˃60
För patienter med en ålder överstigande 65 år är referensintervallet inte väl underbyggt. Njursvikt, CKD, definieras som ett eGFR < 60 ml/min/1,73m2 [32]. Kliniska symptom uppträder då njurfunktionen är nedsatt > 70 % av det normala, d.v.s. att man har ett ungefärligt GFR < 20 ml/min/1,73 m2 [31].
1.5.4 Kronisk njursjukdom: stadier och prevalens
Kronisk njursjukdom kan delas in i 5 stadier med hänsyn till eGFR (tabell 2).
Tabell 2. ”Stadier av kronisk njursjukdom och dess prevalens enligt populationsstudier”
[32]
Stadium Beskrivning eGFR
(ml/min/1.73m2) % av hela populationen 1 Njursjukdom med normal njurfunktion > 90 3,3 2 Njursjukdom med lätt nedsättning av njurfunktion, asymtomatisk 60-89 3,0 3 Måttligt nedsatt njurfunktion 30–59 4,3 4 Avancerad njursvikt, symptomgivande 15–29 0,2 5 Terminal njursvikt < 15 0,1
6
2. Syfte och frågeställning
2.1 Syfte
Syftet med studien är att kartlägga litiums påverkan på njurfunktionen, med avseende på litiumkoncentration och biokemiska markörer för njurfunktion hos alla patienter inom Region Örebro län med pågående litiumbehandling och som har fyllt 18 år eller äldre.
2.2 Frågeställning
Hur påverkas njurfunktionen hos patienter som behandlas med litium?
3. Material och metod
Studien är retrospektiv och en fortsättning på en tidigare kartläggning av hyperkalcemi hos litiumbehandlade patienter i RÖL [33-34]. Prover för koncentrationen av S- litium och P- krea beställdes från Laboratoriemedicinska kliniken, Örebro universitetssjukhus, från år 2000 (start av klinisk portal, KP, journalsystemet som används på samtliga sjukhus inom RÖL) till år 2016 för litiumbehandlade patienter i Region Örebro län. Data från 475 patienter analyserades och användes för att skatta eGFR. Litium behandlingstid, litiumkoncentration och kreatinin, som användes vidare för beräkning av eGFR, granskades i studien.
3.1 Patientgrupp
Studien involverade 475 patienter, av vilka 294 är kvinnor och 181 är män. Patienterna var i åldrarna 18-95 år; medelåldern för patientgruppen var 53 år. Patienterna behandlades med litium i huvudsak för bipolär sjukdom, depression eller annan schizoaffektiv sjukdom. Tabell 3. Klinisk karaktäristiska över patientgruppen
Klinisk karaktäristiska Antal
N 475
Ålder (m±SD) 53 ± 18,0
Kvinnor (n,(%)) 294 (61,9)
Män (n,(%)) 181 (38,1)
7
3.2 Analysmetod
Studien analyserades med hjälp av deskriptiv statistik vilket involverar procentsatser,
medelvärden, standardavvikelser och medianvärden. Mjukvaran som användes för analys och sammanställning av data är Microsoft Excel 2013.
GFR skattades (eGFR) från P- krea genom formeln MDRD. Data för patienterna skrevs in i hemsidan www.MDRD.com med inskrivningav ålder, kön och etnicitet för att erhålla värdet på eGFR. Sedan användes eGFR för att kategorisera eventuell kronisk njursjukdomsstadium (CKD, chronic kidney disease) utifrån de kliniska riktlinjerna NFK- KDOQ1 (National Kidney Foundation- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative).
3.3 Etiskt övervägande
Det kan bli känsligt när man vill ha tillgång till patientjournaler, och framför allt psykiatriska patienter. Det finns en risk att de potentiella deltagarna skulle kunna bli upprörda att bli tillfrågade om studiedeltagande då de kan tycka att det kränker deras personliga integritet. Inom ramen för studien undersöktes enbart patientens laboratorieprover och inte patientens eventuella psykosociala hälsa, vilket på så sätt "förhindrar" personlig inskränkning.
Personuppgiftlagen följdes. Etikprövningsnämnden, EPN, vid Uppsala universitet har gett sitt godkännande för användning av medicinsk data för samtliga deltagande patienter (Dnr
2011/428).
4. Resultat
4.1 Patientbortfall
Värden för S- Li och P- Krea inhämtades för samtliga litiumbehandlade patienter (n = 475). 12 patienter, motsvarande 2,5 %, exkluderades från studien till följd av avsaknad av vissa data, t.ex. kreatininvärden. Det återstod 463 patienter, av vilka 283 är kvinnor och 180 är män. 4.2 Fördelning av patientantal och behandlingstid med litium
Patienterna som granskades hade behandlats med litium under 1-17 års tid. Patienterna kan fördelas utifrån behandlingsduration (tabell 4).
8
Tabell 4: Fördelning av patientantal och behandlingsduration hos 463 litiumbehandlade patienter
Behandlingstid med litium (år)
Antal patienter Patientantal (%)
1 9 1,94 2 12 2,59 3 25 5,4 4 26 5,62 5 32 6,91 6 27 5,83 7 26 5,62 8 30 6,48 9 24 5,18 10 23 4,97 11 27 5,83 12 20 4,32 13 27 5,83 14 30 6,48 15 17 3,67 16 30 6,48 17 78 16,85
4.3 Litiums påverkan på njurfunktionen
4.3.1 eGFR
Databearbetningen visade att medelvärdet för eGFR för de litiumbehandlade patienterna i RÖL sänktes från 83ml/min/1,73m2 (intervall: 34-149) vid start av datainsamling till 79ml/min/1,73m2, (intervall: 14-147) vid avslutande av datainsamling, under en
observationstid på 1-17 år. Detta representerar en minskning på knappt 5 %. Sänkningen av eGFR speglar en försämring av njurfunktionen.
9
Patienterna kan delas in i 3 grupper med hänsyn till njurfunktionen; grupp 1 med normal njurfunktion, grupp 2 med måttligt nedsatt njurfunktion och grupp 3 med njursvikt (Se tabell 2 för definition av stadier 1-5). Vid start av datainsamling hade 89,6 % av patienterna en normal njurfunktion och 10,4 % hade en måttligt nedsatt njurfunktion. Inga patienter hade njursvikt. Vid avslutande av datainsamling hade majoriteten (80,56 %) av de
litiumbehandlade patienterna kvarhållit en normal njurfunktion (stadium 1-2). En mindre grupp (18,36 %) fick en måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3). En minoritet av patienterna, motsvarande cirka 1 %, utvecklade njursvikt, d.v.s. stadium 4-5 (figur 1).
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Patientgrupp, start av datainsamling Patientgrupp, avslutande av datainsamling
Antal patienter
Utfall: stadieindelning av njurfunktionen hos
litiumbehandlade patienter
Njurfunktion, stadium 1+2 Njurfunktion, stadium 3 Njurfunktion, stadium 4+5
Figur 1: Utfall: stadieindelning av njurfunktionen hos litiumbehandlade patienter vid start och avslutande av datainsamling
4.3.2 Subanalys av njursviktspatienterna
Fem patienter, varav 3 kvinnor och 2 män, utvecklade njursvikt. De flesta (80 %) av dessa patienter hade behandlats med litium i mer än 12 år, och samtliga hade en ålder överstigande 62 år (figur 2).
10
Figur 2. Patientkaraktäristika för de litiumbehandlade patienter som utvecklat njursvikt 4.3.3 Kreatinin
Patienterna (n=463), 294 kvinnor och 181män, hade mellan 1 och 17 år av kumulativ litiumbehandling. Den genomsnittliga kreatininnivån ökade med 15,24µmol/l, från
76,08µmol/l till 91,32µmol/l vid en observationstid på 1-17 år (figur 3). Detta motsvarar en ökning på cirka 20 %. De stigande genomsnittsnivåerna av S-krea korrelerar med
litiumbehandlingsduration. Ökningen av kreatinin är en grov indikator på försämring av njurfunktionen.
11
Figur 3. Genomsnittlig kreatininförändring per mätning (17 år totalt) samt antal patienter för respektive mätning.
4.3.4 Förhållandet mellan S-litium och eGFR
Studien visade att koncentrationen av S-litium också har betydelse för omfattningen av njurfunktionspåverkan. Vid behandling av patienter med lägre nivåer av S-litium påverkas njurfunktionen negativt i lägre grad, med en mindre sänkning av eGFR, jämfört med om patienten hade behandlats med en högre genomsnittlig koncentration av S-litium som då kännetecknas av en större minskning av eGFR och alltså en sämre njurfunktion. Detta resultat har erhållits genom den linjära trendlinjens ekvation (figur 4), som är negativ, vilket tyder på denna korrelation- d.v.s. att eGFR sjunker med stigande S-litiumkoncentration. Det föreligger därmed ett samband mellan S-litiumkoncentration och njurfunktion.
12
Figur 4. eGFR i korrelation till genomsnittlig koncentrationen av S-litium hos litiumbehandlade patienter
5. Diskussion
Studien visade att behandling med litium är associerad med en blygsam försämring av njurfunktionen, vilket kännetecknas av stigande nivåer av S-krea samt sjunkande eGFR. Det föreligger även en korrelation mellan koncentrationen av S-litium och njurfunktionspåverkan. De stigande nivåerna av S-krea, som korrelerar med litiumbehandlingsduration,
överensstämmer väl med resultaten presenterade av Paul et al. [10] som bekräftar att under de första åren av litiumbehandling sker en liten men icke statistisk signifikant ökning av nivåerna av S- krea. Denna stegring blir dock statistiskt och kliniskt signifikant med längre
litiumbehandlingstid.
En fullständig tillförlitlighet vid bedömning av njurfunktionen kan dock inte uppnås p.g.a. att kreatinin kan påverkas som nämnts [28] av en rad faktorer, varav vissa har tagits hänsyn till i MDRD- ekvationen, såsom kön, ålder och etnicitet. Dock bör man ha i åtanke att andra
13
faktorer som muskelmassa, kostvana och användning av specifika läkemedel också kan påverka nivåerna av kreatinin.
Litium är njurtoxiskt, och därför kontrolleras laboratoriemässigt njurfunktionen regelbundet. Dock är det få patienter som påverkas kliniskt. I denna studie hade majoriteten av patienterna normal njurfunktion och en mindre andel hade måttligt nedsatt njurfunktion. Risken att utveckla njursvikt var väldigt låg (1 %), vilket stämmer väl överens med tidigare studier [2, 9, 35] där den absoluta risken för utveckling av njursvikt låg mellan 0,5 och 1 %. Denna studie bekräftar även fynden från andra studier [11, 12, 25-27] vilka indikerar att behandling med litium är associerad med nedsatt njurfunktion, men att den absoluta risken för utveckling av njursvikt är en relativt sällsynt konsekvens till kronisk litiumbehandling.
Det är oklart hur stor andel av de 5 patienterna med CKD 4-5 som hade en svårt nedsatt njurfunktion enbart till följd av litium, utan ett flertal andra faktorer kan påverka uppkomsten av njursvikt. Det kan på så sätt inte bevisas ett säkert kausalt samband mellan kronisk
litiumanvändning och svårt nedsatt njurfunktion. Att samtliga patienter som utvecklade njursvikt var äldre individer, med en ålder överstigande 62 år, kan innebära att ett flertal bidragande faktorer såsom naturlig åldersrelaterad minskning av njurfunktionen, längre litiumbehandlingstid, en högre grad av komorbiditet och en större användning av läkemedel eller en samverkan mellan dessa faktorer, förmodligen spelar en roll i utvecklingen av njursvikt.
Gitlins [36] forskningsresultat visade att njurarnas filtrationskapacitet, GFR, sänks begränsat hos cirka 15 % av litiumbehandlade patienter. Denna effekt är dock inte progressiv vid korrigering av normala åldersrelaterade förändringar, och ökar därmed inte med behandlingsduration.Enligt Gitlin är det en väldigt liten grupp av de litiumbehandlade patienterna som utvecklar njursvikt, och då förmodligen i samverkan med andra somatiska faktorer, i form av interstitiell nefrit. Dock är majoriteten av litiuminducerade njureffekter benigna [36]. Detta gäller enbart långtidseffekter av litiumanvändning och inkluderar inte litiumintoxikation som kan ge omfattande skador på njurarna [37]. Att enbart en minoritet av litiumbehandlade patienter utvecklar njursvikt, vilket överensstämmer med den aktuella studiens fynd, samt att majoriteten av litiuminducerade njureffekter är benigna är viktiga resultat, och bör has i åtanke i syfte att minska oroligheterna kring litiums skadeverkningar på njurarna.
14
Studien visade att eGFR sänktes från 83ml/min/1,73m2 till 79ml/min/1,73m2 under en observationstid på 1-17 år. Detta motsvarar en minskning på knappt 5%. Minskningen av njurarnas glomerulära filtration är därmed liten, vilket tyder på att litium orsakar enbart en blygsam nedgång av njurfunktionen.Fastän eGFR kan ge en tillräcklig bra skattning av GFR för kliniskt bruk så bör man ta hänsyn till att det är en uppskattning och inte ett exakt mått, och därmed kan exakta värden inte ges. Detta ger en minskad tillförlitlighet.
Koncentrationen av S-litium har betydelse för omfattningen av njurfunktionspåverkan. Det föreligger ett samband mellan S-litiumkoncentrationen och njurfunktionen, med sjunkande eGFR vid stigande serumlitiumnivåer. Hög genomsnittlig koncentration av serumlitium verkar därmed vara en riskfaktor för ökad risk för minskning av njurfunktion samt utveckling av njursvikt. Målet är därmed att eftersträva icke-toxiska nivåer av litium.
Resultatmässigt sågs en sänkning av eGFR vid behandling med högre koncentrationer av litium. Dock är denna minskning enbart liten, och detta beror förmodligen på att
litiumdoserna har getts inom det normala terapeutiska intervallet, som ligger mellan 0,4 och 0,9mmol/l [38] samt p.g.a. genomförande av regelbundna kontroller av patienternas
njurfunktion. Dessa kontroller verkar kunna minska risken för njurfunktionspåverkan och utveckling av njursvikt.
För att minska litiums påverkan på njurarna bör man anpassa doserna individuellt och ha så låga doser som effektivt är möjligt samt genomföra regelbunden kontroll av koncentrationer av S-litium (3-4 ggr/år) och P-krea (1-2 ggr/år) för evaluering av njurfunktionen och ett undvikande av episoder av njurtoxicitet. Extra vaksamhet krävs för litiumbehandlade patienter med faktorer som ytterligare försämrar njurfunktionen, såsom hög ålder, hög
S-litiumkoncentration, komorbiditet och samtidig läkemedelsbehandling.
Det föreligger en hel del oroligheter och överdrivna yttranden avseende litiums
skadeverkningar och dess negativa påverkan på njurfunktionen. Detta riskerar att ge minskad förskrivning av detta läkemedel av läkare samt minskad användning av denna nödvändiga medicin hos patienter [37]. Detta är ofördelaktigt eftersom litium är hittills det effektivaste läkemedlet mot affektiv sjukdom och är nödvändig för att hålla bl.a. bipolär sjukdom, med tillhörande humörsvängningar, under kontroll i syfte att erhålla en bra livskvalité. Med de aktuella resultaten i åtanke samt tidigare studier, kommer förhoppningsvis oroligheterna kring litiums skadeverkningar på njurfunktionen minskas.
15
Under projektets gång har patienternas laboratorieprover analyserats, och patienternas andra journaluppgifter om exempelvis samtidiga diagnoser/sjukdomar och läkemedelsbehandling, inte granskats. Detta begränsar studien eftersom det, som tidigare nämnts, finns en mängd olika sjukdomstillstånd (t.ex. kardiovaskulär sjukdom och diabetes) och läkemedel (t.ex. ACE-hämmare, diuretika etc.) som kan ge upphov till nedsatt njurfunktion. I studien
analyserades alltså inte effekten av confounders och detta beror bl.a. på grund av avsaknad av tillgång till patientjournaler, tidsbrist och betydande materialomfattning. Därför kan det inte med säkerhet konstateras att det är den kroniska litiumbehandlingen som ensamt gett upphov till en försämrad njurfunktion, utan andra faktorer kan bidra till detta.
Studien omfattar en stor population och detta bidrar till minskad risk för urvalsbias. Studien omfattar dessutom nästan samtliga litiumbehandlade patienter i RÖL och det har inkluderats data för alla kreavärden som finns för respektive patient, vilket stärker studiens validitet.
Resultaten som erhållits under projektarbetets gång var förväntade och överensstämde väl med tidigare forskningsresultat. Studiens validitet kan beskrivas som god och målet med att svara på frågeställningen har därvid uppfyllts. Om tiden hade tillåtits kunde en större population, exempelvis från närliggande regioner, ha undersökts för att besvara frågeställningen och öka validiteten.
Förslag till framtida forskning är stora epidemiologiska studier där confounders såsom ålder, kön, komorbiditet och samtidig läkemedelsbehandling (t.ex. ACE- hämmare och diuretika) granskas och kontrolleras i samband med effekterna av litiumdos, litiumbehandlingstid och inverkan av eventuella episoder av litiumintoxikation. Även livsstil och socioekonomiska faktorer, som också kan påverka prevalensen av kronisk njursjukdom, bör studeras närmare.
6. Slutsats
Syftet med studien var att kartlägga litiums påverkan på njurfunktionen hos patienter i RÖL med pågående litiumbehandling. Studien visade att behandling med litium är associerad med en blygsam försämring av njurfunktionen, vilket speglas av sjunkande eGFR och stigande serumkreatinin, som korrelerar med behandlingsduration. Risken att utveckla njursvikt är väldigt liten och ligger på cirka 1 %. Det är dock oklart hur stor andel av de 5 patienterna med CKD 4-5 som hade en svårt nedsatt njurfunktion enbart till följd av litium, utan andra faktorer
16
såsom hög ålder, komorbiditet och annan läkemedelsbehandling kan också påverka
prevalensen och risken att utveckla njursvikt. För närvarande föreligger en hel del överdrivna påståenden bland läkare kring litiums negativa påverkan på njurfunktionen, vilket riskerar att minska förskrivningen och användningen av detta nödvändiga läkemedel. Dock med
resultaten i åtanke avseende den låga risken att utveckla njursvikt till följd av kronisk litiumbehandling är förhoppningen att dessa yttranden och oroligheter stillas.
7. Erkännanden
Jag skulle vilja ge ett särskilt tack till min handledare doktorand Adrian D. Meehan på geriatriken, USÖ, för sin hjälp, vägledning och stöd genom projektets gång.
17
8. Referenser
1. Cade JF. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. 1949. Bull World Health Organ 2000;78(4):518-520.
2. McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012 Feb
25;379(9817):721-728.
3. Schou M. Perspectives on lithium treatment of bipolar disorder: action, efficacy, effect on suicidal behavior. Bipolar Disord 1999 Sep;1(1):5-10.
4. Altamura AC, Lietti L, Dobrea C, Benatti B, Arici C, Dell'Osso B. Mood stabilizers for patients with bipolar disorder: the state of the art. Expert Rev Neurother 2011 Jan;11(1):85-99.
5. Yucel K, McKinnon MC, Taylor VH, Macdonald K, Alda M, Young LT, et al. Bilateral hippocampal volume increases after long-term lithium treatment in patients with bipolar disorder: a longitudinal MRI study. Psychopharmacology (Berl) 2007 Dec;195(3):357-367
6. Grandjean EM, Aubry JM. Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach: part III: clinical safety. CNS Drugs 2009;23(5):397-418.
7. Bendz H, Aurell M. Adverse effects of lithium treatment and safety routines. Lakartidningen 2004 May 19;101(21-22):1902-6, 1908.
8. FASS. Lithionit [uppdaterad 2015-10-02; citerad 2016-04-18]. Hämtad från:
http://www.fass.se/LIF/product;jsessionid=BtM- XxS7kkNDd60ff0nYezvgJkWnFkpSYja7WVnp4kMktNTXzw-J!2028261150?nplId=19971114000058&docType=3&userType=0
9. Shine B, McKnight RF, Leaver L, Geddes JR. Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data. Lancet 2015 Aug 1;386(9992):461-468.
10. Paul R, Minay J, Cardwell C, Fogarty D, Kelly C. Meta-analysis of the effects of lithium usage on serum creatinine levels. J Psychopharmacol 2010 Oct;24(10):1425-1431
18
11. Minay J, Paul R, McGarvey D, Savage G, Stevenson M, Fogarty D, et al. Lithium usage and renal function testing in a large UK community population; a case-control study. Gen Hosp Psychiatry 2013 Nov-Dec;35(6):631-635.
12. Alsady M, Baumgarten R, Deen PM, de Groot T. Lithium in the Kidney: Friend and Foe? J Am Soc Nephrol 2015 Nov 17.
13. Bendz H, Sjodin I, Aurell M. Renal function on and off lithium in patients treated with lithium for 15 years or more. A controlled, prospective lithium-withdrawal study. Nephrol Dial Transplant 1996 Mar;11(3):457-460.
14. Boton R, Gaviria M, Batlle DC. Prevalence, pathogenesis, and treatment of renal dysfunction associated with chronic lithium therapy. Am J Kidney Dis 1987 Nov;10(5):329-345.
15. Mukhopadhyay D, Gokulkrishnan L, Mohanaruban K. Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus in older people. Age Ageing 2001 Jul;30(4):347-350.
16. Livingstone C, Rampes H. Lithium: a review of its metabolic adverse effects. J Psychopharmacol 2006 May;20(3):347-355.
17. Oksche A, Rosenthal W. The molecular basis of nephrogenic diabetes insipidus. J Mol Med (Berl) 1998 Apr;76(5):326-337.
18. Laursen UH, Pihakaski-Maunsbach K, Kwon TH, Ostergaard Jensen E, Nielsen S, Maunsbach AB. Changes of rat kidney AQP2 and Na,K-ATPase mRNA expression in lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus. Nephron Exp Nephrol 2004;97(1):e1-16.
19. Hensen J, Haenelt M, Gross P. Lithium induced polyuria and renal vasopressin receptor density. Nephrol Dial Transplant 1996 Apr;11(4):622-627.
20. Yamaki M, Kusano E, Tetsuka T, Takeda S, Homma S, Murayama N, et al. Cellular mechanism of lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus in rats. Am J Physiol 1991 Sep;261(3 Pt 2):F505-11.
21. Aurell M, Svalander C, Wallin L, Alling C. Renal function and biopsy findings in patients on long-term lithium treatment. Kidney Int 1981 Nov;20(5):663-670. 22. Hestbech J, Hansen HE, Amdisen A, Olsen S. Chronic renal lesions following
19
23. Hansen HE, Hestbech J, Sorensen JL, Norgaard K, Heilskov J, Amdisen A. Chronic interstitial nephropathy in patients on long-term lithium treatment. Q J Med 1979 Oct;48(192):577-591.
24. Bendz H. Litiumnefropati en underskattad litiumbiverkan. Läkartidningen. 2004; Volym 101(12): sida 1129 [citerad: 15-03-16]. Hämtad från:
http://www.lakartidningen.se/OldArticlePdf/#!/2004/28299
25. Bendz H, Schon S, Attman PO, Aurell M. Renal failure occurs in chronic lithium treatment but is uncommon. Kidney Int 2010 Feb;77(3):219-224.
26. Aiff H, Attman PO, Aurell M, Bendz H, Schon S, Svedlund J. End-stage renal disease associated with prophylactic lithium treatment. Eur Neuropsychopharmacol 2014 Apr;24(4):540-544.
27. Aiff H, Attman PO, Aurell M, Bendz H, Ramsauer B, Schon S, et al. Effects of 10 to 30 years of lithium treatment on kidney function. J Psychopharmacol 2015
May;29(5):608-614.
28. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Skattning av njurfunktion: en
systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2013.
29. Vårdguiden. Blodprov: kreatinin [uppdaterad: 2011-10-19; citerad 2016-05-02]. Hämtad från:
http://www.1177.se/Stockholm/Fakta-och-rad/Undersokningar/Kreatinin/
30. Karolinska universitetslaboratoriet. Cystatin C-eGFR, P- [uppdaterad 2016-02-24; citerad 2016-04-20]. Hämtad från:
http://www.karolinska.se/KUL/Alla-anvisningar/Anvisning/9042
31. Praktisk medicin. Uremi. Njursvikt. Kreatininclearance [uppdaterad 2015; citerad: 2016-04-20].Hämtad från: http://www.praktiskmedicin.se/sjukdomar/uremi-njursvikt/ 32. Internetmedicin. Nedsatt njurfunktion (njursvikt) hos vuxna- primär bedömning och
handläggning [uppdaterad 2015-11-20; citerad 2016-05-21]. Hämtad från: http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=527
20
33. Meehan AD, Humble MB, Yazarloo P, Jarhult J, Wallin G. The prevalence of lithium-associated hyperparathyroidism in a large Swedish population attending psychiatric outpatient units. J Clin Psychopharmacol 2015 Jun;35(3):279-285.
34. Ville Vato. Litium-associerad hyperparatyreoidism - en prevalensstudie. C-uppsats i medicin. Örebro universitet, Institutionen för medicinska vetenskaper. 2016.
35. Tredget J, Kirov A, Kirov G. Effects of chronic lithium treatment on renal function. J Affect Disord 2010 Nov;126(3):436-440.
36. Gitlin M. Lithium and the kidney: an updated review. Drug Saf 1999 Mar;20(3):231-243.
37. Isacsson G, Adler M. Överdrivna påståenden om skadeverkningar kan undanhålla patienter från livsnödvändig medicinering. Läkartidningen 2004;101:934.
38. Nilsson-Ehle P, red. Laurells Klinisk kemi i praktisk medicin. Lund: Studentlitteratur 2003, 8:e upplagan sid 668.
