Epiteloidcellig granulomatos
- etiologi och remitteringshandhavande vid
oral histopatologisk diagnos
Bokander Linda
Nilsson Klara
Handledare:
Anna Ljunggren, Oral Patologi Odontologiska Fakulteten, Malmö Högskola
Klas Sjöberg, Gastrokliniken, Skånes Universitetssjukhus
Examensarbete (30 hp)
Malmö högskola
Tandläkarprogrammet
Odontologiska fakulteten
- 2 -
Abstrakt
Epiteloidcellig granulomatos (ECG) är en patologanatomisk diagnos (PAD) av en
inflammationstyp som kan ses i orala vävnadsbiopsier. Inflammationsbilden visar infiltrat av inflammationsceller och epiteloidcelliga granulom med eller utan jätteceller, därtill kan ödematös vävnad och fibros presenteras. Makroskopiskt ses en symtombild med t ex läpp- och ansiktssvullnad, munvinkelragader och gingivala hyperplasier. Klinisk ställs
exklusionsdiagnosen orofacial granulomatos (OFG). Etiologin är multifaktoriell och kan ses vid exempelvis Crohns sjukdom (CS) och sarkoidos. På Avdelning för Oral Patologi, Malmö Tandvårdshögskola, sker PAD av biopsier som vid ECG diagnoskodas med 995, vilket
tilldelats 152 remissfall. Metoden utgörs av en retrospektiv uppföljning av dessa remisser med syfte att undersöka etiologin, utfört remitteringshandhavande, samt för att få en uppfattning om den orala biopsin bidragit till eventuell systemisk sjukdomsdiagnos och huruvida återkoppling mellan remissinstanserna förekommit. Vidare undersöktes om ett eventuellt samarbete mellan tandläkare och läkare praktiserats.
Antalet deltagande vårdgivare i studien visar på ett intresse för ECG och dess etiologi. Misstänkt etiologi var i de flesta fall CS vilket stämde överens med ställd diagnos.
Remitteringshandhavandet visade i vissa fall på bristande återkoppling mellan inkluderade vårdinstanser och vårdgivare samt avsaknad av förutbestämda remitteringsvägar. Andra remissfall visade väl fungerande samarbete mellan vårdyrken och instanser samt att den orala biopsin i vissa fall bidragit till ställd systemisk sjukdomsdiagnos. Författarna önskar att studien i förlängningen ska kunna bidra till väl fungerande kommunikation mellan berörda vårdgivare med förhoppning om snabbare handhavande, säkrare patienthantering med tidigare ställd diagnos och minskat lidande för patienterna.
Nyckelord: epiteloidceller, orofacial granulomatos, orala sjukdomar/diagnos, korporativt beteende, tandläkare, läkare
- 3 -
English abstract
Epithelioid cell granulomatosis (ECG) is a diagnosis of anatomical pathology (PAD) and a type of inflammation seen in oral biopsies. ECG presents with histological features such as epithelioid cell granuloma with or without presence of multinucleated giant cells,
inflammatory cells and occasionally oedematous fibrotic changes. Clinical symptoms presents as e.g. enlargement of lips, facial swelling, angular cheilitis and gingival hyperplasia.
Orofacial granulomatosis (OFG) is the clinical diagnosis given PAD ECG with a
multifactorial aetiology e.g. Crohn’s disease (CS) and sarcoidosis. The Department of Oral Pathology, Faculty of Odontology, Malmö University, determine PAD of oral biopsies that when given ECG are marked with the code of diagnosis 995, given 152 referrals. This
retrospective follow-up of referrals with PAD ECG aims to investigate represented aetiology, management of referrals and to get a notion of whether the oral biopsy has contributed to systemic diagnosis, if there has been any feedback between included instances and collaboration between dentists and physicians. Number of included participants could be interpreted as an interest in ECG, which most frequently showed to be CS, agreeing with later confirmed diagnosis. The management in some cases of referral lacked feedback between health professionals as well as absence of predetermined ways of referral. Others showed cooperation and that the oral biopsy had contributed to diagnosis of systemic disease. The authors wish that this study will contribute to a well functional communication between health professionals, anticipating a more efficient and secure management of patients, improvement of early diagnosis and decreased patient discomfort.
Key words: epithelioid cell, orofacial granulomatosis, mouth diseases/diagnosis, cooperative behavior, dentists, physicians
- 4 -
Inledning
Epiteloidcellig granulomatos (ECG) är en specifik histologisk inflammationsbild och en patologanatomisk diagnos (PAD). ECG kännetecknas av lymfocytinfiltrat samt
epiteloidcelliga makrofager, vars namn förklaras av den histologiska likheten med epitelceller. Även fibros och förekomst av neutrofiler, eosinofiler och plasmaceller har
beskrivits (1). Epiteloidcellerna kan förekomma som granulom vilket är typiskt för ECG (Fig. 1), eller i tätare ansamlingar (Fig. 2) med eller utan förekomst av jätteceller av Langhanstyp (Fig. 3) (1,2) vars cellkärnor oftast kan ses i cellens periferi. Jätteceller bildas av en
sammansmältning av makrofagers cytoplasma och ses histologiskt som stora multinukleära celler (3). Granulomen kan klassificeras histologiskt som caseating med närvaro av
vävnadsnekros eller som non caseating utan nekros (3).
Granulombildningen är en försvarsreaktion mot infektioner eller närvaro av
kroppsfrämmande material där främst lymfocyter och makrofager är involverade. Efter att en mängd för makrofagerna icke nedbrytbara ämnen har samlats förlorar makrofagerna sin motilitet och börjar ansamlas. Därefter påbörjas modifiering till epiteloida celler, vilka utgör granulomen (3), som kan ses vara omringade av lymfocyter i tätare ansamling (Fig. 1). Granulomen kan då de förekommer finnas på olika djup i vävnaden och i varierande antal (1,4). En komplikation av ECG kan vara vävnadsfibros som kan leda till permanenta vävnadsskador (5).
När biopsi visar den histopatologiska diagnosen ECG ges kliniskt diagnosen orofacial granulomatos (OFG) (6,7) som är en exklusionsdiagnos av olika tillstånd vilka kan presentera liknande kliniska och histopatologiska symtombilder (4,6) och beskrevs första gången av Wiesenfeldt et al 1985 (2). OFG är ett förhållandevis ovanligt kroniskt inflammationstillstånd (8,9) och förekommer oftare hos barn än hos vuxna (9) och som vid begränsning till
- 5 -
inflammationsinfiltrat kan vara det enda histologiska fyndet (11) och då är diagnosen beroende av den kliniska symtombilden (4). Svullna läppar och ansiktssvullnad är de
vanligast förekommande symtomen på OFG (10,12) vilka utvecklas hos nästan alla drabbade (13) och utgör en av flera anledningar till uppsökande av vård (12). Även symtombilder med till exempel kullerstensliknande utseende (”cobble-stone appearance”), hyperplasier, aftösa ulcerationer (12), veckbildning i slemhinnan, gingivala erytem, (se Fig. 6, A-E), och ilsket röd gingivit kan ses (11). Huruvida patienten vid systemisk diagnos ska behålla OFG diagnosen eller om denna ska ändras råder det ännu inte konsensus om (8,9,14).
Vid en senare tidpunkt kan patienten uppvisa symtom på systemsjukdom, vilket ger klinikern möjlighet att ställa en mer precis diagnos (6). Tidigare studier har visat att ECG i munhålan kan ses vid exempelvis Crohns sjukdom (CS), sarkoidos, Melkersson-Rosenthals syndrom (MRS) (15-17), främmandekroppsreaktion (18), mat- eller kontaktallergi (15,17), Wegeners sjukdom (WS) och tuberkulos (TB) (19) m.fl. Eftersom flertalet sjukdomar kan uppvisa ECG kan diagnos av systemisk sjukdom inte enbart ställas med oral biopsi (10), men bör enligt flera författare föranleda utredning av systemisk sjukdom som CS (9,20,21), framförallt hos barn och unga vuxna (9).
Att till exempel CS utöver systemiska yttringar kan orsaka orala manifestationer är väl känt (14,20) det vill säga involvera hela magtarmkanalen från munhåla till anus (14,22). Sjukdomen är idiopatisk (23) och ger upphov till en kronisk transmural inflammation i magtarmkanalens olika segment (3,23-30). CS uppträder i skov och har en bred symtombild vilket kan medföra att sjukdomen blir svårdiagnosticerad (28), varför flera år kan förlöpa innan diagnosen ställs (30). Av störst vikt för definitiv diagnos är endoskopi och eventuellt röntgenundersökning som kan påvisa sårbildning, ärrbildning och inflammation i
tarmvävnaden (23). Röntgenundersökning görs framförallt vid förträngning av tarmlumen (28). Vid frånvaro av lumenförträngning och misstanke om tunntarmsinvolverad CS kan
- 6 -
kapselendoskopi vara lämpligt. De sjuka kan drabbas av nedsatt näringsupptag (28) med efterföljande åkommor som anemi och viktnedgång (30). Vanliga orala symtom är: angulär cheilit, kullerstensliknande utseende (6,14,31), djupa linjära ulcerationer, aftösa ulcerationer (31) och slemhinneveck/tags (14,32). Symtomen förekommer inte alltid i samband med tarmsymtom, utan kan om de uppkommer föregå dessa med flera år (1,4,24,28), uppstå parallellt med eller efter skov av CS i magtarmkanalen (24,26). ECG i orala biopsier från patienter med OCS kan visa redan beskriven inflammationsbild (1,33) (se Fig. 1-3). Granulomen vid CS är av typen ”non caseating granuloma” (25,34) och förknippas därmed inte med vävnadsnekros (3). Granulomen anses vara en histopatologisk markör för CS (29,34), men avsaknad är inte en sjukdomsexkluderande faktor (28-30). Oral Crohns sjukdom (OCS) hos CS patienter har rapporterats förekomma i varierande grad: 0,5 % - 80 % (8,20,27,28,35) och det är inte känt varför enbart vissa drabbas av orala lesioner (22).
Överkänslighetsreaktioner mot till exempel födoämnen (kakao, kanel och karvon), dentala restaureringsmaterial (18), konserveringsmedel och munhygienprodukter har också visats kunna orsaka ECG (11). Även glutenintolerans har rapporterats i samband med OFG (14). Studier har kunnat visa detta samband genom minskade överkänslighetssymtom efter eliminering av misstänkt orsakande faktor. Det är dock ifrågasatt om nämnda faktorer i sig orsakat de orala symtomen eller enbart aggraverat symtom hos en redan befintlig sjukdom (18).
Sarkoidos är en ovanlig systemisk granulomatös inflammationssjukdom som ofta involverar lungorna men som också kan påverka andra organ och delar av kroppen (36). Sjukdomen är oftast kronisk och har en okänd etiologi. Uppvisad symtombild kan överensstämma med OFG (15) men oral involvering är ovanlig (16). I fall med oral
involvering har symtom som asymtomatisk svullnad i slemhinnan, gingivit och ulcerationer beskrivits (36).
- 7 -
Kroppsfrämmande material kan också orsaka ansamlingar av makrofager och granulomatös vävnadsinflammation (4) som då benämns främmandekroppsreaktion.
Jättecellerna är i dessa fall ofta av främmandekroppstyp, som ofta visar mer centralt placerade cellkärnor och kroppsfrämmade material i cytoplasman (3). Denna reaktion anses vara vanlig i orala vävnader (4) och orsakas i de flesta fall av olika dentala material som amalgam och sealer (33). Oftast är reaktionen asymtomatisk, varför upptäckt vanligen sker av en
tillfällighet. Diagnos kan försvåras i de fall de kroppsfrämmande materialen inte synliggörs med polariserat ljus (4).
ECG som ovan beskrivits ha en multifaktoriell etiologi kan ge upphov till en bred symtombild varvid biopsi är indicerad (28). Efter PAD ECG beslutar biopsiutförande behandlare om eventuellt vidare remitteringsförfarande och utredning. Vederbörande får då möjlighet att samarbeta med andra vårdinstanser och vårdyrken. På remissblanketter som medföljer biopsier saknas oftast information om eventuell ursprunglig remittering till biopsiutförare. Det framgår inte heller hur ett eventuellt vidare remitteringshandhavande ser ut efter PAD ECG (Fig. 4) och vilka remissfall som lett till utredning och diagnos.
Tidigare studier redogör för samarbete mellan tandläkare och läkare i samband med behandling av till exempel strålbehandlade patienter (37) och patienter med
bisfosfonatbehandling (35). Det finns studier som beskriver att ett samarbete vid behandling borde främja omhändertagandet av patienter med till exempel AIDS, Sjögrens syndrom, reumatoid artrit och diabetes (38). Liksom de som belyser att tandläkare skulle kunna vara till hjälp genom screening av tillstånd som högt blodtryck och leukemi (39). Man har sett att det kan vara svårt för vårdpersonal utan specifik kunskap om munhålan att diagnosticera till exempel mucogingivit, varför tandläkare skulle kunna vara fördelaktig att inkludera i diagnostiken av exempelvis CS (31).
- 8 -
Det finns utbildningsinstanser för läkare och tandläkare i USA och Europa som har utvecklat studieplaner i syfte att upprätta ökat samarbete för att åstadkomma minskad dödlighet och ökad livskvalitet för patienter (38). Studier som beskriver
remitteringshandhavande vid PAD-svar med diagnosen ECG gällande efterföljande utredning och samarbete mellan tandläkare och läkare finns inte beskrivet i större utsträckning. Denna studie utgör en retrospektiv uppföljning av samtliga remisser tillhörande patienter med den histopatologiska diagnosen ECG representerade på Avdelning för Oral Patologi, Malmö Tandvårdshögskola. Syftet var att undersöka representerad etiologi till ECG och ta reda på vilket remitteringshandhavande som skett i samband med dessa remisser samt att få en uppfattning om huruvida den orala histopatologiska diagnosen bidragit till eventuell systemisk sjukdomsdiagnos. Vidare var avsikten att ta reda på om återkoppling mellan remitteringsinstanserna förekommit och om det funnits samarbete mellan tandläkare och läkare i inkluderade remissfall, vilka orala symtom som föranlett biopsitagning och vilka faktorer som misstänkts orsaka de representerade symtomen. Uppföljande studier av denna typ är av värde ur patientsäkerhetssynpunkt, för kvalitetssäkring av vården och för att
möjliggöra en ökad kunskap och effektivisering inom vården, vilket på sikt skulle kunna leda till en för patienten tidigare ställd diagnos.
Material och metod
Studien utgör en retrospektiv uppföljning av samtliga remisser som inkommit till Avdelningen för Oral Patologi, Malmö Tandvårdshögskola, och som har fått den histopatologiska diagnosen ECG.
Till avdelningen skickas remisser främst från specialisttandläkare men också andra vårdgivare ca 4000-4500 vävnadsprover varje år (2012) från större delen av Sverige, vilket
- 9 -
därmed utgör ett rikstäckande material. Samtliga remisser arkiveras och tillhörande vävnadsprover från patienterna förvaras efter godkännande till forskning i en biobank1.
På Avdelningen för Oral Patologi, Malmö Tandvårdshögskola, används ett kodsystem för samtliga diagnoser. Diagnoskodningen och den histopatologiska diagnostiken har utförts av patologer på avdelningen.
Vid tiden för undersökningen hade ECG diagnoskod 995. Den 21 februari 2012 resulterade sökningen på denna diagnoskod i 152 remisser med remissvaret ECG (från 1988-2012). Informationsinsamling utfördes genom granskning av remisser på patologiavdelningen och inhämtning av journalinformation via telefonkontakt med respektive remittenter. Vid varje samtal inhämtades journalinformation enligt ett samtalsunderlag med punkter kring vilka diskussion har förts. Nedan listas de punkter som stått bakom studiens inkluderade journalinformation:
Orala symtom som föranlett biopsitagning. Anledning till biopsitagning.
Specifik faktor/diagnos som misstänkts orsaka symtom.
Eventuell slutlig fastställd diagnos efter eventuell utredning i samband med biopsitagning. Remitteringshandhavande av patient efter remissvar ECG.
Förekommande samarbete mellan tandläkare och läkare på kliniken
Till remittenternas kliniker skickades informations- och samtyckesbilagor. Klinikerna informerades på så vis om studien och remittenterna informerades om att de kunde ge sitt muntliga medgivande eller nekande till deltagande vid senare telefonkontakt.
Inhämtad information kodades enligt patienternas tillhörande biobankskod som givits enligt rutinmässigt förfarande på Avdelningen för Oral Patologi, Malmö Tandvårdshögskola.
Resultat
Journalinformation tillhörande 100 av de 152 remisserna kunde inhämtas.
- 10 -
Bortfallet bestående av 52 remisser förklaras i 39 fall av oanskaffbara journalhandlingar. Anledning till oanskaffbar journalinformation var: arkivering av journalinformation hade upphört då 10 år eller mer förlöpt, klinikbyte, nerlagd klinik varför journalerna inte gått att spåra med för studien tillgänglig bakgrundsinformation. I elva remissfall har försök att nå remittent för samtal avslutats och i två fall har remittenter avböjt medverkan i studien. Sammanlagt representeras de 100 remisserna av 92 patienter, då åtta patienter haft vardera två remisser.
Representerade kliniska symtom vid biopsitagning
Symtom som har angivits i de inkluderade journalhandlingarna i samband med biopsitagningen listas nedan:
1. Aftös stomatit/afte (6) 2. Andra anledningar till biopsi (9) 3. Atrofin (2) 4. Blåsor (4) 5. Fistel (3) 6. Gingivit (3) 7. Granulomatösa förändringar (7) 8. Herpetiforma blåsbildningar (1) 9. Hyperplasier (29) 10. Keratos (6) 11. Kliniska tecken på svampinfektion (4) 12. Knuta i tungrand (1) 13. Krypta (1) 14. Kullerstensliknande uttryck (3) 15. Leukoplaki (2) 16. Lichen (6) 17. Lingua Geographica (1) 18. Läppfissur (1) 19. Läppsvullnad (17) 20. Munvinkelragader (9) 21. Parotissvullnad (1) 22. Periadenitis (1) 23. Resistens (2) 24. Rodnad (30) 25. Röntgenologiska fynd (11) 26. Svullnad (29)
27. Sår med malignt utseende (1) 28. Sårbildning (24)
29. Tumörliknande struktur i ben (2)
Misstänkt faktor alternativt diagnos till uppvisade symtom
De representerade misstänkta faktorer eller diagnoser till de symtom som uppvisats vid biopsitagning och som skrivits på inkluderade remisser samt funnits antecknade i respektive journalhandling presenteras i Fig 7. Remisser som har haft mer än en representerad misstänkt faktor/diagnos förekommer.
Av de 18 remissfall där remittent misstänkt CS, fick sju efter utredning en CS diagnos, två hade redan en CS diagnos, två fick ingen diagnos (en av dessa patienter avbröt sin
utredning) och för resterande sju fall var eventuell diagnos okänd vid studiens genomförande, antingen på grund av pågående utredning eller avsaknad återkoppling. OCS misstänktes i två fall, ett av remissfallen hade sedan tidigare en fastställd CS diagnos och i det andra
- 11 -
Remitteringshandhavande efter PAD ECG
Studiens resultat visade att nya remisser utfördes i 53 av 100 fall efter erhållet PAD-svar ECG. I 43 av remissfallen utfördes ingen ny remiss. I fyra fall framgår det inte i journalen om remittering skett eller inte efter PAD ECG.
Remitteringshandhavandet för inkluderade remissfall återges i Fig. 5. Remissinstanserna som användes i de 53 remissfallen är presenterade i Fig.8. Gällande ett remissfall kunde man enligt journalen enbart tyda att remiss skickats till lämplig läkare.
Fem fall har fått två remisser vardera skickade enligt följande: hudklinik och barnklinik (2 fall), lungklinik och allmänmedicinklinik (1 fall), vårdcentral och hudklinik (1 fall), gastroenterologklinik och lungklinik (1 fall). Därför blir antalet nya remisser 58 stycken.
I 43 fall skickades ingen ny remiss från biopsiutförare efter PAD-svar ECG, beskrivna anledningar kan ses i Fig. 8 (kolumn 1, 9, 10, 11, 12).
Remitteringshandhavandet gällande de 26 remissfallen (se Fig. 8 kolumn 1) utgjordes av ett remissvar (med PAD-svar ECG) tillbaka till ursprunglig remittent (se Fig. 5 siffror: 1, 2, 3) vilka representerades av: reumatolog (6), vårdcentral/allmänläkare (6), tandläkare (5), hudläkare (3), barnläkare (2), ÖNH-läkare (2), gastroenterolog (2).
I tre fall beslutades att enbart fortsatt lokal behandling skulle ske hos biopsiutförare efter PAD-svar ECG utan vidare remittering och utredning i samband med givet PAD-svar.
En av remisserna ovan är dubbelt representerad i Fig. 8 (kolumn 1 och 9), varför summan av samtliga kolumner i Fig. 8 blir 106 remissfall.
Gällande tre av de 43 remissfallen skickades ingen ny remiss då ECG diagnosen bedömdes ha orsakats av redan diagnostiserad sjukdom: sarkoidos (2) och Crohns sjukdom (1).
För sex av de 43 remissfallen beslutade behandlare att vidare remittering inte var av behov: i två fall beslutades att enbart uppföljning av käkkirurg som utfört biopsin behövdes, i
- 12 -
ett fall informerades patienten enbart om sin ECG diagnos, i ett fall beslutades att vidare remittering för utredning inte behövdes eftersom patienten inte uppvisade ytterligare symtom och i två remissfall framgår ej orsaken till beslutet i journalhandlingen.
I sex av de 43 remissfall som representerats i kolumnen övrigt, blev hanteringen efter ECG-svar följande: I tre fall informerades patientens läkare om den histopatologiska diagnosen av en specialisttandläkare utan ny remiss. I ett fall nekade patienten till vidare utredning, varför aktuell vårdcentral enbart kontaktades gällande eventuella buksymtom, vilka senare tillstötte och föranledde vidare utredning. I ett fall hade sjukhustandläkare ombetts utföra biopsi i samband med att patienten låg sövd för tunntarmsbiopsi på barnklinik. Efter PAD-svar kontaktades vederbörande läkare för information. I ett fall utfördes biopsi av sjukhustandläkare under lustgassedering på barnklinik. Efter PAD-svar kontaktades vederbörande läkare för information.
Fastställd sjukdomsdiagnos efter biopsitagning och efterföljande utredning
I studien eftersöktes de eventuella diagnoser som fastställts efter utredning där biopsin varit en del. Biopsierna resulterade i fastställd diagnos för 21 remissfall; varav 18 fick systemisk diagnos (se Fig. 9) och tre fick lokal diagnos (2 OFG, 1 främmandekroppsreaktion).
Diagnoserna i Fig. 9 tillhör 21 olika individer med varsin diagnos, vilket betyder att biopsierna har varit del i diagnosticering av systemisk sjukdom i minst 19,5% av patientfallen.
Det går att utläsa i 24 remissfall att den orala biopsin gav anledning till fortsatt utredning utan att resultera i diagnos.
I sju remissfall gjordes ingen vidare utredning då symtomen ansågs förklaras av: Crohns sjukdom (3 fall), sarkoidos (2 fall), främmandekroppsreaktion (1 fall), rotfraktur (1 fall).
I åtta remissfall resulterade inte det histopatologiska svaret i vidare utredning, då patienten istället behandlades för sina lokala symtom hos biopserande vårdgivare tills utläkning skett. I ett remissfall avbröt patienten själv vidare utredning, varför ingen diagnos
- 13 -
kunde ställas. Ett av remissfallen har representerats två gånger: under ”lokal diagnos” och ”utredning pågår” för Crohns sjukdom. I 40 remissfall var det av olika anledningar inte känt om ECG svaret resulterat i någon diagnos och anledningar till detta presenteras i Fig. 10.
Samarbete mellan tandläkare och läkare
Vid samtal har vårdpersonalen fått svara på om de upplever att det finns ett samarbete mellan dem/kliniken och läkare/tandläkare, med vilka de kan diskutera patientfall. Sammanlagt samlades 48 svar in. Totalt visade det sig att 41 av de tillfrågade upplevde att det fanns ett samarbete mellan tandläkare och läkare, medan sju inte upplevde något samarbete.
Diskussion
Studien utgår från den histopatologiska diagnosen ECG. Histopatologiskt kan en ECG diagnos ställas utan kliniska tecken på OFG. Enligt vissa medför diagnosen ECG per
automatik en OFG diagnos (4,7) medan andra menar att OFG diagnosen konfirmeras med en ECG diagnos (15,17) OFG kan även ställas på enbart kliniska tecken (9,10). Det råder som nämnts även oklarhet om huruvida OFG diagnosen ska behållas vid fastställd systemisk diagnos eller inte. Endast i två fall nämndes det att patienten även fått diagnosen OFG trots att samtliga patienter i studien hade diagnosen ECG. Oklarhet i diagnostiken hindrar valida prevalensstudier och kan förklara varför det i tidigare studier inte finns pålitliga
epidemiologiska data. En ökning i antalet diagnosticerade fall av OFG har dock noterats, vilket också skulle kunna förklaras av en förbättrad diagnostik och ökad uppmärksamhet (8).
De fem vanligaste symtomen i studien utgjordes av rodnad, hyperplasier, svullnad, sårbildning och svullna läppar. Orofacial svullnad (grupperna svullnad och läppsvullnad) var det mest rapporterade symtomet i studien, i överensstämmelse med tidigare rapporter om OFG (13). Gingivit har angivits som symtom vid till exempel CS (6,40) och OFG (7).
- 14 -
Rodnad och förstorad vävnad med utbredning från gingiva till keratiniserad mukosa har beskrivits (2). I studien noterades tre remissfall med gingivit. Huruvida den gingivala involveringen i OFG skulle kunna vara underdiagnostiserad är värt att begrunda, framförallt när den utgör ensamt symtom eftersom den kan misstänkas ha en plackinducerad etiologi (11) och vara svårdiagnosticerad för vårdpersonal (31). Aftösa ulcerationer som markör kan också vara missvisande på grund av hög prevalens hos befolkningen i allmänhet (31).
I studien visade sig CS vara den vanligaste tentativa etiologin till patienternas symtom, följt av OFG, lichen, Sjögrens syndrom (SS) och eventuell någon form av malignitet. CS är en erkänd etiologisk faktor till ECG liksom OFG (4) och ställdes efter utredning i flertalet fall vilket skulle kunna tolkas som att vårdgivarna är väl insatta i sjukdomarnas orala symtombild. Biopsierna som tagits tillhörande remissfallen med tentativ diagnos SS, har tagits i
utredningssyfte för denna sjukdom. Enstaka fall med närvaro av jätteceller i labiala biopsier från patienter med Sjögrens syndrom har rapporterats (41) vilka också kan förekomma i ECG och därmed kan tänkas försvåra diagnostiken.
Efter PAD ECG och vid kliniska symtom bör patienten utredas för systemisk sjukdom om inflammationsbilden inte kan förklaras av en exempelvis lokal orsak såsom
främmandekroppsreaktion (11,14,36,42).
De flesta nya remisser som utfärdades efter given histopatologisk diagnos skickades till: barnklinik, allmänmedicin, gastroenterolog och vårdcentral et cetera medan andra inte
remitterades vidare, tydande på att vårdgivarnas kunskap gällande etiologi, patogenes, symtombilder, tidigare erfarenheter och eventuellt samarbete med andra vårdinstanser är varierande. Därtill kan de olika remitteringsvägarna också tolkas som att det idag inte finns några förutbestämda remitteringsvägar efter PAD-svar ECG. Eftersom etiologin till ECG är multifaktoriell (2) kan det tänkas vara svårt att uträtta ett fastställt remitteringshandhavande till samtliga instanser som kan vara involverade. Omhändertagande av patienterna kräver ett
- 15 -
fungerande samarbete mellan olika vårdgivare (9). I vissa av studiens inkluderade remissfall framgick till exempel inte vart patienterna remitterats för vidare utredning, då utredning vid en viss instans exempelvis lungklinik inte resulterat i diagnos. I studien fanns vårdgivare som uppgav att de remitterade till vårdcentraler/distriktsläkare och till allmänmedicin i syfte att låta dessa agera nav. Ett sådant remitteringshandhavande skulle kunna tänkas vara att
förespråka, då det skulle säkerställa patientens omhändertagande i ett helhetsperspektiv. Med det inte sagt att de lokala symtomen inte ska behandlas med till exempel symtomatisk
behandling (6). Tendenser till sektionering av kroppen gör att den holistiska synen kan gå förlorad gällande kommunikationen och leda till uppdelning mellan tandvård och allmänvård (43). Eftersom patienter med medicinskt komplicerade tillstånd har setts öka, fordras ett väl fungerande samarbete mellan tandläkare och läkare för att avgöra diagnos och behandling och för att undvika eventuella komplikationer (39).
De inremitterande behandlarna uppmärksammades skriftligen i nästintill samtliga fall via remissvaren från Malmö Tandvårdshögskola, då ECG diagnosticerats, på att den specifika inflammationsbilden överensstämmer med flertalet sjukdomstillstånd och att vidare utredning skulle kunna övervägas. Studien visade att biopsierna i flera remissfall tagits av käkkirurger (se siffra 2, Fig. 5), som fått remiss från en annan ursprunglig vårdgivare (se siffra 1, Fig. 5). Detta förklarar varför enbart remissvar i flera fall utförts efter ECG diagnos. Men det finns också de som utöver remissvar även valt att remittera patienterna för vidare utredning (se siffra 4-6, Fig. 5 och Fig. 8). Detta tyder också på frånvaro av förutbestämda
remitteringsvägar. I de fall då enbart remissvar skrivits till ursprunglig remittent, saknades ofta återkoppling tillbaka till biopsiutförande behandlare (siffra 2, Fig. 5) om vidare utredning skett och i så fall vilket resultat denna givit. Det förekom också fall då patient remitterats för utredning och ett tidigt remissvar skrivits då utredning påbörjats på aktuell klinik, varefter resultatet av utredningen uteblivit därmed kan också antalet diagnosticerade fall vara högre.
- 16 -
Återkoppling efter remissvar från eller till biopsiutförare (siffra 1 och 2, siffra 2 och 4, Fig. 5) skulle kunna förespråkas i fortbildningssyfte och eventuellt även leda till förbättrat
igenkännande av symtomen hos berörda vårdgivare. Vidare kan det också tänkas vara av vikt för kvalitetssäkring och patientsäkerhet. I vissa remissfall var patienten redan under utredning i samband med biopsitagningen och i andra fall förekom direktkontakt mellan biopsiutförande behandlare och patientens vårdgivare, varför ny remiss uteblev. I vissa fall valdes att enbart behandla de lokala symtomen tills de läkt ut. Att hålla patienterna med ECG under uppsikt för eventuella recidiv och även systemiska symtom kan tänkas vara av värde eftersom
sjukdomarna som kan orsaka inflammationsbilden kan förekomma i skov (28) och också debutera med orala symtom(28). Ett snabbt handhavande, väl fungerande kommunikation och samarbete kan tänkas resultera i tidigare ställd sjukdomsdiagnos, behandling och minskat lidande för patienten vid debut av ytterligare symtom (26). Tidig behandling erbjuder möjlighet att undvika ihållande smärta, estetiskt otillfredsställande symtom och att hämma den potentiellt negativa effekten gällande patientens livskvalité (12). Symtomatisk behandling kan försvåras vid sent ställd diagnos (10).
Flera tidigare studier visar likheter mellan symtombild vid OFG och systemiska sjukdomar (15,17,19). De utredningar av systemisk sjukdom i vilka de orala biopsierna varit en del resulterade i CS diagnos för majoriteten av fallen. Man har funnit att patienter med OFG trots frånvaro av symtom från övriga magtarmkanalen har diagnosticerats med CS i samband med efterföljande ileokolonoskopi samt att många patienter med OFG slutligen utvecklar CS (31). Över 35 % av patienterna i en studie, med kliniska och histologiska uttryck för OCS, hade asymtomatisk tarminvolvering med komplikationer såsom anemi och
näringsbrist (20). Detta understryker vikten av noggrann information till patienterna och övriga vårdgivare, för att tidigare kunna uppmärksamma eventuella framtida symtom i de fall utredning inte gjorts eller inte visat något resultat. Den orala biopsin har i studiens samtliga 21
- 17 -
diagnosticerade remissfall bidragit till systemisk diagnos. I minst två den initierande faktorn för diagnostiken av just CS, enligt vårdgivares egen förklaring. Den orala biopsins betydelse för diagnostiken av systemisk sjukdom i studiens inkluderade remissfall är inte fullt känt på grund av mörkertalet, som förklaras av bristande återkoppling och oanskaffbar
journalinformation. Allt som bidrar till diagnostiken är av värde, då flera år kan förlöpa innan diagnosen fastställs (30), eftersom CS är svårdiagnostiserad genom att den uppträder i skov med en bred symtombild (28). Fördelarna med inklusion av munhålan i diagnostiken av systemisk sjukdom är exempelvis lättåtkomligheten för biopsitagning (44) och visuell
undersökning (31) samt de vanligtvis rutinmässiga tandläkarbesöken. Man har även funnit att OFG mer sällan är en del i sarkoidos och MRS (16).
I 24 av studiens inkluderade remissfall resulterade efterföljande utredning inte i någon ny diagnos och i 40 remissfall är det inte känt huruvida PAD ECG resulterat i ytterligare diagnos. God kommunikationen mellan de olika instanserna och nyttjandet av varandras kompetens skulle kunna tänkas medföra ytterligare kunskapsutveckling och erfarenhet, vilket skulle kunna vara fördelaktigt för framtida patienthantering. Ett väl fungerande samarbete mellan till exempel tandläkare och läkare bör vara gynnsamt för diagnostik och behandling samt resultera i minskad sjuklighet och dödlighet (38).
Majoriteten vårdgivare i studien upplevde att det fanns ett bra samarbete mellan
tandläkare och läkare, med vilka de kunde diskutera patientfall eller ta kontakt vid eventuella frågor. De flesta tillfrågade arbetade som käkkirurger och sjukhustandläkare på sjukhus. De skulle därför kunna vara delaktiga både vad gäller kommunikation mellan instanser och remitteringshandhavande.
I retrospektiva uppföljningar som denna ingår ofta material som kan vara svårtytt eller delvis bristfälligt. Inhämtad information baseras på tidigare utförd diagnostisering,
- 18 -
vilket påverkar studiens resultat. Studien utgör en del i vårdomhändertagandet av patienter, då uppföljningen utgör en kvalitetssäkring, vilket bör utföras inom all vård. Exempelvis har bristande återkoppling men också fördelar med samarbete och kommunikation mellan vårdinstanser belysts liksom vikten av att uppmärksamma området för ökad kunskap om och användning av diagnosen OFG. En följdstudie skulle kunna utgöras av en uppföljning av de i studien inkluderade remissfall, där återkoppling saknats. Även studier kring hur samarbetet ser ut inom olika områden mellan vårdyrken både inom och mellan allmänvården och tandvården skulle kunna vara önskvärt.
Behovet av ett helhetstänk och samarbete mellan vårdyrken i omhändertagandet av patienter kan tänkas öka i framtiden eftersom det troligtvis kommer att ses ett ökat antal individer med kroniska sjukdomar och mer komplicerade behandlingar inom både allmänvården och tandvården (39) det vill omfatta hela kroppen.
Konklusion
ECG är en histopatologisk diagnos och har en specifik inflammationsbild med multifaktoriell etiologi som kliniskt diagnostiseras som OFG, en term för vars användning det saknas
konsensus i fall med uppkomst av systemisk sjukdom. I studien har orala biopsier visats kunna bidra till systemisk sjukdomsdiagnos som CS. Vid PAD ECG och förekomst av symtom är vidare utredning indicerad. Dock förefaller det saknas förutbestämda
remitteringsvägar för omhändertagandet av patienter med ECG. I flera remissfall saknades återkoppling i samband med utredning. Denna studie tyder på oklarhet i hur patienterna bör handläggas, då utredning vid en instans inte kunnat påvisa någon sjukdom.
Vårdcentraler/distriktsläkare har enligt studien i vissa fall fungerat som ”nav” för sådana remissfall, vilket kan vara ett sätt att åstadkomma ett helhetsomhändertagande. Behovet av “helhetstänk” och samarbete mellan vårdyrken i omhändertagandet av patienter tros öka i
- 19 -
framtiden. Därmed kan behovet av snabbare handhavande och säkrare patienthantering tänkas öka för en tidigare ställd diagnos och ett minskat lidande för patienten.
- 20 -
Referenser
1. Bokander L, Nilsson K. Histopatologisk diagnostik. Crohns sjukdom i munhålan. Malmo University Electronic Publishing. 2011
2. Wiesenfeld D, Ferguson MM, Mitchell DN, MacDonald DG, Scully C, Cochran K et al. Oro-facial granulomatosis - a clinical and pathological analysis. Q J Med. 1985; 54: 101-113
3. Rubin R, Strayer DS, Rubin E. Rubin's pathology: Clinicopathologic foundations of medicine. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2012: 593-595
4. Odell EW, Morgan PR. Biopsy pathology of the oral tissues. London: Chapman & Hall Medical; 1998: 9-35
5. Williams GT, Williams WJ. Granulomatous inflammation--a review. J Clin Pathol. 1983; 36: 723-733
6. Sciubba JJ, Said-Al-Naief N. Orofacial granulomatosis: presentation, pathology and management of 13 cases. J Oral Pathol Med. 2003; 32: 576-585
7. McCartan BE, Healy CM, McCreary CE, Flint SR, Rogers S, Toner ME.
Characteristics of patients with orofacial granulomatosis. Oral Dis. 2011; 17: 696-704 8. Challacombe SJ. Oro-facial granulomatosis and oral Crohns disease: are they specific
diseases and do they predict systemic Crohns disease? Oral Dis. 1997; 3: 127-129 9. Saalman R, Mattsson U, Jontell M. Orofacial granulomatosis in childhood-a clinical
entity that may indicate Crohn's disease as well as food allergy. Acta Paediatr. 2009; 98: 1162-1167
10. Grave B, McCullough M, Wiesenfeld D. Orofacial granulomatosis - a 20-year review. Oral Dis. 2009; 15: 46-51
- 21 -
11. Endo H, Rees TD. Cinnamon products as a possible etiologic factor in orofacial granulomatosis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2007; 12: 440-4
12. Al Johani KA, Moles DR, Hodgson TA, Porter SR, Fedele S. Orofacial
granulomatosis: clinical features and long-term outcome of therapy. J Am Acad Dermatol. 2010; 62: 611-620
13. Al Johani K, Moles DR, Hodgson T, Porter SR, Fedele S. Onset and progression of clinical manifestations of orofacial granulomatosis. Oral Dis. 2009; 15: 214-219 14. Field EA, Tyldesley WR. Oral Crohn's disease revisited--a 10-year-review. Br J Oral
Maxillofac Surg. 1989; 27: 114-123
15. Leao JC, Hodgson T, Scully C, Porter S. Review article: orofacial granulomatosis. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 1019-1027
16. Sanderson J, Nunes C, Escudier M, Barnard K, Shirlaw P, Odell E, et al. Oro-facial granulomatosis: Crohn's disease or a new inflammatory bowel disease? Inflamm Bowel Dis. 2005; 11: 840-846
17. Khouri JM, Bohane TD, Day AS. Is orofacial granulomatosis in children a feature of Crohn's disease? Acta Paediatr. 2005; 94: 501-504
18. Tilakaratne WM, Freysdottir J, Fortune F. Orofacial granulomatosis: review on aetiology and pathogenesis. J Oral Pathol Med. 2008; 37: 191-195
19. Ojha J, Cohen DM, Islam NM, Stewart CM, Katz J, Bhattacharyya I. Gingival involvement in Crohn disease. J Am Dent Assoc. 2007; 138: 1574-81
20. Scully C, Cochran KM, Russell RI, Ferguson MM, Ghouri MA, Lee FD, et al. Crohn's disease of the mouth: an indicator of intestinal involvement. Gut. 1982; 23:198-201 21. Plauth M, Jenss H, Meyle J. Oral manifestations of Crohn's disease. An analysis of 79
- 22 -
22. Mays JW, Sarmadi M, Moutsopoulos NM. Oral manifestations of systemic
autoimmune and inflammatory diseases: diagnosis and clinical management. J Evid Based Dent Pract. 2012; 12: 265-282
23. Hedner LP. Invärtesmedicin. Lund: Studentlitteratur; 2007: 275-279
24. Dupuy A, Cosnes J, Revuz J, Delchier JC, Gendre JP, Cosnes A. Oral Crohn disease: clinical characteristics and long-term follow-up of 9 cases. Arch Dermatol. 1999; 135: 439-442
25. Ganesh R, Suresh N, Ezhilarasi S, Rajajee S, Sathiyasekaran M. Crohn's disease presenting as palatal ulcer. Indian J Pediatr. 2006; 73: 229-231
26. Katz J, Shenkman A, Stavropoulos F, Melzer E. Oral signs and symptoms in relation to disease activity and site of involvement in patients with inflammatory bowel disease. Oral Dis. 2003; 9: 34-40
27. Lourenco SV, Hussein TP, Bologna SB, Sipahi AM, Nico MM. Oral manifestations of inflammatory bowel disease: a review based on the observation of six cases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 24: 204-207
28. Fatahzadeh M. Inflammatory bowel disease. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009; 108: 1-10
29. Freeman HJ. Granuloma-positive Crohn's disease. Can J Gastroenterol. 2007; 21: 583-587
30. Shoenfeld Y, Rose RN. Infection and autoimmunity. Amsterdam: Elsevier; 2004. 651
31. Rowland M, Fleming P, Bourke B. Looking in the mouth for Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2010; 16: 332-337
32. Lindhe J, Lang NP, Karring T. Clinical periodontology and implant dentistry. Oxford: Blackwell Munksgaard; 2008: 394
- 23 -
33. Zbar AP, Ben-Horin S, Beer-Gabel M, Eliakim R. Oral Crohn's disease: is it a
separable disease from orofacial granulomatosis? A review J Crohns Colitis. 2012; 6: 135-142
34. Bradley PJ, Ferlito A, Devaney KO, Rinaldo A. Crohn's disease manifesting in the head and neck. Acta Otolaryngol. 2004; 124: 237-241
35. Annibali S, Bignozzi I, Ottolenghi L, Polimeni A. Neglected population of patients receiving intravenous bisphosphonates. J Oral Maxillofac Surg. 2012; 70: 2097-2098 36. Suresh L, Radfar L. Oral sarcoidosis: a review of literature. Oral Dis. 2005; 11:
138-145
37. Patel Y, Bahlhorn H, Zafar S, Zwetchkenbaum S, Eisbruch A, Murdoch-Kinch CA. Survey of Michigan dentists and radiation oncologists on oral care of patients undergoing head and neck radiation therapy. J Mich Dent Assoc. 2012; 94: 34-45 38. Migliorati CA, Madrid C. The interface between oral and systemic health: the need for
more collaboration. Clin Microbiol Infect. 2007; 13: 11-16
39. Rhodus NL. Oral health and systemic health. Minn Med. 2005; 88: 46-48 40. Harty S, Fleming P, Rowland M, Crushell E, McDermott M, Drumm B, et al. A
prospective study of the oral manifestations of Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 886-891
41. de Wilde PC, Slootweg PJ, Hene RJ, Baak JP, Kater L. Multinucleate giant cells in sublabial salivary gland tissue in Sjogren's syndrome. A diagnostic pitfall. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1984; 403: 247-256
42. Rees TD. Orofacial granulomatosis and related conditions. Periodontol 2000. 1999; 21: 145-157
- 24 -
44. Daley TD, Armstrong JE. Oral manifestations of gastrointestinal diseases. Can J Gastroenterol. 2007; 21: 241-244
- 25 -
Acknowledgement
Ulf Mattsson, docent/övertandläkare, Kliniken för Käkkirurgi och Sjukhustandvård, Centralsjukhuset, Karlstad för tillhandahållande av kliniska bilder.
- 26 -
Figurer
Fig. 1. Hematoxylineosin infärgning. Visar epiteloidcelliga granulom (A) och tätare ansamling av lymfocyter (B) kring granulom i vävnadssnitt med diagnos ECG.
Fig. 2. Immunohistokemisk infärgning med monoklonala antikroppar mot CD68 (infärgning av makrofager), visar förekomst av makrofagansamlingar i vävnadssnitt med diagnos ECG.
- 27 -
Fig. 3. Hematoxylineosin infärgning av vävnadssnitt med diagnos ECG, visar jätteceller av Langhanstyp (se pilar).
Fig. 4. Remitteringshandhavande mellan biopsiutförande behandlare (siffra 1) som är remittent till Avdelningen för Oral Patologi, Malmö Tandvårdshögskola (siffra 2).
- 28 -
Fig. 5. Remitteringshandhavande som förekommit i studiens inkluderade remissfall. Blåa pilar: remisser/remissvar skickade från biopsiutförande behandlare. Gul pil: remissvar skickade från oralpatologen. Röd pil: i vissa fall har remiss skickats från en ursprungsremittent till en annan vårdgivare för biopsitagning.
- 29 -
Fig. 6. Kliniska symtombilder som kan ses vid orofacial granulomatos. (A) svullen läpp, (B) kullerstensliknande utseende (”cobble-stone appearance”), (C) gingivalt erytem, (D) hyperplastiska slemhinneveck, (E) aftösa lesioner.
- 30 -
Fig.7. Misstänkt faktor alternativt diagnos till de symtom som noterats vid biopsitagning och som sedan resulterat i ECG diagnos.
1. Apikal parodontit 2. Leukoplaki 3. Lichen 4. Candida 5. Infektion 6. Steven-Johnsson syndrom 7. Erythema multiforme 8. Ospecifik inflammation 9. Granulom 10. Jättecellsgranulom 11. Pyogent granulom 12. Granulationsvävnad 13. Granulomatös gingivit 14. Cheilitis granulomatosa 15. Orofacial granulomatos 16. Oral Crohns sjukdom 17. Incisivkanalcysta 18. Radikulärcysta 19. Parodontalcysta 20. Resttillstånd efter parodontalcysta 21. Hyperplasi 22. Gingival fibromatos 23. Quincke ödem 24. Autoimmunt 25. Melkersson-Rosenthal 26. Allergi 27. Lymfangiom 28. Malignitet 29. Malign tumör 30. Dysplasi 31. Reaktiv process 32. Benign tumör 33. Pemphigoid 34. Behçets syndrom 35. Sklerodermi 36. Osteomyelit 37. Sekvester 38. Osteoporos 39. Tandbit/benbit 40. Främmandekroppsreaktion 41. Plasmacellsgingivit 42. Stomatitis 43. Afte 44. Trauma 45. Ulcus 46. Atrofiskt sår 47. Glutenallergi 48. Rotfraktur 49. Angioödem 50. Cytomegalovirus 51. Humant papillomvirus 52. Hirschsprungs sjukdom 53. Crohns sjukdom 54. Inflammatorisk tarmsjukdom 55. Sarkoidos 56. Sjögrens syndrom 57. Tuberkulos 58. Allmän sjukdom 59. Framgår ej 1 2 13 4 3 1 2 3 1 1 2 2 1 4 14 2 1 1 2 1 5 1 1 1 4 1 2 6 1 2 1 5 3 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 18 3 3 7 2 2 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 A nt al re m is se r Gruppering: etiologi/orsak
- 31 -
Fig. 8. Remitteringshandhavande för remissfall efter erhållet PAD-svar ECG. 1. Remissvar till ordinarie
remittent
2. Remiss till vårdcentral 3. Remiss till gastroenterolog 4. Remiss till hudklinik 5. Remiss till lungklinik 6. Remiss till barnklinik
7. Remiss till allmänmedicin 8. Remiss till lämplig läkare 9. Går kvar hos biopsiutförare 10. Ingen ny remiss: ECG
bedömdes orsakats av redan känd sjukdom
11. Ingen ny remiss bedömdes vara nödvändig
12. Ingen ny remiss: övrigt 13. Framgår ej i journal om
remiss skickats
Fig. 9. Fastställd sjukdomsdiagnos efter biopsitagning och efterföljande utredning vid PAD-svar ECG. 1. Lokal diagnos 2. Crohns sjukdom 3. Överkänslighet mot Cr, Au 4. Melkersson-Rosenthal 5. Sarkoidos 6. Sjögrens syndrom 26 10 11 3 7 14 12 1 3 3 6 6 4 0 5 10 15 20 25 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 A nt al re m is se r Remisshantering 3 14 1 1 1 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1 2 3 4 5 6 A nt al re m is sfa ll Diagnoser
- 32 -
Fig. 10. Anledningar till varför diagnoser är okända för kontaktade vårdgivare.
12 14 10 4 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Remiss för utredning skickad, saknar återkoppling Remissvar utan
återkoppling PaCent är forEarande under utredning Framgår inte i journal
A
nt
al
