Administrering av läkemedel i högre koncentration än gängse praxis i syfte att minska vätskebelastning – en litteraturöversikt över fem läkemedel

(1)

1

Administrering av läkemedel i högre koncentration

än gängse praxis i syfte att minska vätskebelastning

– en litteraturöversikt över fem läkemedel

Fördjupningsprojekt i farmakoterapi 30 HP

Institutionen för farmaceutisk biovetenskap

Uppsala Universitet

Apotekarprogrammet termin 9

VT 2020

Författare: Sara Alali

Plats för genomförande: Enheten för sjukvårdsfarmaci, Västmanlands sjukhus

Västerås

(2)

2

Abstrakt

Inledning

Övervätskning har under senare tid väckt ett stort intresse då de kan leda till ödem och organdysfunktion. Patienter som vårdas på intensivvårdsavdelningar (IVA) administreras ofta intravenöst med vätskor i form av läkemedel och näring. Genom att ge mer koncentrerad administrering av läkemedel kan problem med övervätskning hanteras. På begäran av IVA i Västmanlands sjukhus begränsades fem läkemedelssubstanser där syftet för arbetet skulle studeras och besvaras. Syftet med denna studie var att undersöka om man på ett säkert sätt kan administrera de intravenösa läkemedelssubstanserna trimetoprim/sulfametoxazol, remifentanil, dexmedetomidin, erytromycin samt aciclovir i högre koncentrationän gängse praxis på en intensivvårdsavdelning.

Metod

Studien utfördes under perioden januari – maj 2020 på enheten för sjukvårdsfarmaci på Västmanlands sjukhus i Västerås. Metoden som användes för detta arbete var en

litteratursökning i databaserna Pubmed och Cinahl. För att komplettera sökningen användes databaserna Eped, Micromedex samt UKCPAs handbok Minimum infusion volumes for fluid restricted critically ill patients.

Resultat

Totalt erhölls elva artiklar som inkluderades i studien. Trimetoprim/sulfametoxazol, remifentanil, erytromycin samt aciclovir kunde administreras i högre koncentration på ett säkert sätt än gängse praxis på IVA i Västmanlands sjukhus. Ingen artikel visade att

dexmedetomidin kan administreras intravenöst i högre koncentration medan en studie visade att den kan administreras subkutant i högre koncentration.

Slutsats

Det fanns sparsamt med information inom detta område i dagsläget. Stabilitetsstudier var av hög kvalité, men kliniska studier saknas. Fyra av fem läkemedel kan antas administreras i högre koncentration än vad IVA i Västmanlands sjukhus använder sig av idag. Som vidare forskning kan man göra studier på dexmedetomidin intravenöst eftersom den går att administreras subkutant i en högre koncentration. I framtiden krävs mer forskning inom detta område för att komma fram till fler resultat samt styrka resultaten av de studier som finns idag.

(3)

3

Populärvetenskaplig sammanfattning

Vätskeansamling i kroppen kan leda till olika biverkningar såsom problem med andning, svullnader i kroppen och vidare till hjärtsvikt. Patienter som vårdas på

intensivvårdsavdelningar (IVA) är sängliggande, svårt sjuka och kan oftast inte äta ordentligt och ta tabletter genom munnen. Läkemedel och näring ges därför i form av vätskor i en ven som är ett blodkärl. Vid för mycket vätsketillförsel får patienten problem med

vätskeansamling i kroppen. Genom att späda ut läkemedel med mindre mängd vätska, för att få en högre koncentration av läkemedel, kan problemet hanteras. På IVA i Västerås sjukhus valdes fem läkemedel ut som de ville studera vidare. Syftet med studien var att undersöka om man kan ge de fem läkemedelssubstanserna trimetoprim/sulfametoxazol, remifentanil,

dexmedetomidin, erytromycin samt aciclovir i en högre koncentration på ett säkert sätt än vad IVA använder sig av idag.

Studien utfördes under perioden januari – maj 2020 på enheten för sjukvårdsfarmaci på Västmanlands sjukhus i Västerås. För att komma fram till resultat användes en

litteratursökning där en sökning gjordes i olika vetenskapliga databaser och handböcker. Sökningarna inkluderade studier från 1980 och framåt.

Sökningen i databaserna gav totalt 1406 artiklar, därav elva som var relevanta och inkluderades till studien. Trimetoprim/sulfametoxazol, remifentanil, erytromycin samt aciclovir visades kunna ges i ett blodkärl i högre koncentration än vad IVA använder sig av idag. Ingen artikel visade att dexmedetomidin kan ges i en högre koncentration i ett blodkärl, däremot kan den ges under huden i en högre koncentration.

Fyra av fem läkemedelssubstanser verkar kunna ges i en högre koncentration än vad IVA använder sig av idag. Som vidare forskning kan man göra fler studier på dexmedetomidin eftersom det endast kunde ges under huden i en högre koncentration. Det var sparsamt med information inom området därför krävs det mer forskning i framtiden för att komma fram till fler resultat samt styrka de studier som finns idag.

(4)

4

Innehållsförteckning

Abstrakt ... 2 Populärvetenskaplig sammanfattning ... 3 1. Inledning ... 6 1.1 Aciclovir ... 7 1.2 Dexmedetomidin ... 8 1.3 Erytromycin ... 8 1.4 Remifentanil ... 8 1.5 Trimetoprim/sulfametoxazol ... 8 2. Syfte ... 10

3. Material och metoder ... 10

3.1 Studiedesign ... 10 3.2 Litteratursökning ... 10 3.3 Inklusionskriterier ... 12 3.4 Exklusionskriterier ... 12 4. Resultat ... 13 4.1 Inkluderade studier ... 13 4.2 Aciclovir ... 15 4.2.1 Patientsäkerhet ... 15 4.2.2 Kemisk stabilitet ... 15 4.3 Erytromycin ... 15 4.3.1 Patientsäkerhet ... 15 4.3.2 Kemisk stabilitet ... 15 4.4 Remifentanil ... 16 4.4.1 Patientsäkerhet ... 16 4.4.2 Kemisk stabilitet ... 16 4.5 Dexmedetomidin ... 16 4.5.1 Patientsäkerhet ... 16 4.5.2 Kemisk stabilitet ... 16 4.6 Trimetoprim/sulfametoxazol ... 17 4.6.1 Patientsäkerhet ... 17 4.6.2 Kemisk stabilitet ... 17 4.7 Läkemedelsföretag ... 18 5. Diskussion ... 18

(5)

5 5.1 Aciclovir ... 18 5.2 Erytromycin ... 19 5.3 Remifentanil ... 19 5.4 Dexmedetomidin ... 19 5.5 Trimetoprim/sulfametoxazol ... 20

5.6 Projektets etiska aspekter ... 21

5.7 Patientintegritet ... 21

5.8 Styrkor/Svagheter med metoden ... 21

5.9 Vidare forskning ... 22 6. Slutsats ... 23 7. Tack ... 23 6. Referenser ... 24 Bilaga 1. ... 27 Bilaga 2. ... 31

(6)

6

1. Inledning

Under senare tid har den intravenösa vätsketerapin med dess biverkningar väckt ett stort intresse (1). Biverkningarna är ödem samt andnings-och hjärtproblem som härrör från övervätskning, i värsta fall kan biverkningarna bli allvarliga och minska överlevnaden (1). Patienter som vårdas på intensivvårdsavdelningar (IVA) är sköra, sängliggande och har flera komplikationer (1). Därför vill man begränsa vätskemängden som patienten får i sig. Genom att ge mer koncentrerad administrering av läkemedel kan tillförsel av extra elektrolyter och övervätskning hanteras. Kliniskt administreras många vätskor och elektrolyter som

vätsketerapi i form av vatten och elektrolyter när patienten inte kan äta mat eller dricka, samt ersättningsterapi som kompenserar näringsförluster (1). ”Fluid creep” är ett begrepp som definieras olika. En definition är att det är ett samlingsnamn för vätskan som man sköljer med efter injektion av läkemedel i kateter för att bland annat minska koagulering, den vätska som läkemedel späds i samt vätskan som finns i elektrolyter (1). På IVA består en tredjedel av all volym som patienten får i sig av fluid creep, en vätska som inte är livsviktig för patienten och som man inte räknar med vid intravenös administrering. Problem med övervätskning härrör ofta från natriumtillskottet (1,2). Ett för högt natrium i kroppen leder till perifert ödem samt andningsproblem. Regelbunden kontroll av kroppsvikt, vätskebalans, andning samt röntgen hos patienten rekommenderas för att så tidigt som möjligt kunna upptäcka vätskeansamling i lungor och hjärtförstoring (3).

Intravenösa läkemedel kan tillföras via en perifer venkateter (PVK) eller central venkateter (CVK) (3). Intravenös tillförsel via PVK innebär att en kateter förs in i en ven. För att minska komplikationer såsom tromboser samt retning av kärl föredras att infusionen sker under kort tid (3,4). En PVK skall inte sitta i mer än ett dygn och vid särskilda skäl kan den sitta i under max 2 dygn, då bör insticksstället kontrolleras (3,4). Det rekommenderas att infusionsstället dagligen skall bytas för att undvika retning i kärlväggen (3,4)

För inläggning av en CVK krävs ett operativt ingrepp i en ven vid halsen. De vener som oftast används är ven jugularis interna (inre halsven) eller ven jugularis externa (yttre halsven) (4). CVK kan också läggas vid nyckelbenet och då i venen subclavia (nyckelbenet). Ingreppet går ut på att man lägger in en tunn kateter i ett centralt blodkärl. Man väljer att sätta in en CVK vid en längre tids behandling samt vid injektion av läkemedel och vätskor som är kärlretande. En CVK bör inte sitta i längre än en vecka (4). Provtagning kan ske via CVK men man bör

(7)

7

vara uppmärksam på att risken för blodkoagulering samt infektioner är stor. Dagligen ska en CVK spolas igenom med 10 ml steril 0,9% koksaltlösning, detta för att förhindra

proppbildning och stopp i katetern (4).

Vatten i kroppen förflyttar sig mellan olika vätskerum beroende på koncentration av lösta partiklar det vill säga osmolalitet (3). Vid tillförsel av näring är det viktigt att tänka på

osmolaliteten så att inte blodets normala osmolalitet ändras (3). Lösningar som är isoosmolala med plasma bör administreras. En ökad vattenansamling, ödem, uppstår hos patienten vid tillförsel av hypertona lösningar. I serum hålls osmolaliteten konstant vid 290 +/- 10 mOsm/kg vatten (3).

Parenterala lösningars formulering avgör om läkemedlet ska ges i en CVK eller PVK (5). En lösning med hög osmolalitet är mer kärlretande än en lösning med låg osmolalitet, den kan också orsaka sprickning i kärlet vid perifer administrering (5). Högosmolära lösningar ska därför ges i en CVK för att förhindra irritation i kärlen (5). Osmolaliteten för lösningar vid perifer parenteral administrering ska försöka ligga runt 750-840 mOsm/l medan osmolaliteten för lösningar för central parenteral administrering bör vara runt 1060-1545 mOsm/l (5). En lösnings pH-värde är en annan faktor som är avgörande för hur ett läkemedel ska

administreras (6). Lösningar med pH-värde under fem eller över nio ska administreras i en CVK vid parenteral administrering (6). Det är viktigt att känna till läkemedelssubstansernas stabilitet vid olika temperatur och pH förhållanden. En del substanser bildar en fällning, vilket innebär att partiklar bildas, vid höga koncentrationer i lösning. Det skapar i sin tur problem med igentäppta katetrar vid administrering (6).

På Intensivvårdsavdelningen på Västmanlandssjukhus i Västerås används idag ett stort antal intravenösa läkemedel. Fem läkemedel valdes ut efter önskemål av IVA för att studeras (tabell 1), och där syftet skulle besvaras.

1.1 Aciclovir

Aciclovir är en acyklisk nukeosid som används för att behandla olika typer av virusinfektioner orsakade av herpes-simplex, de kan också användas som profylax. Aciclovir hämmar

(8)

8 1.2 Dexmedetomidin

Dexmedetomidin är en sederande läkemedelssubstans som används till intensivvårdspatienter för ytlig sedering (8). Det är en selektiv α-2 receptoragonist som verkar på α-2 receptorer i kroppen. Genom en minskad aktivering av noradrenerga kärnan i hjärnstammen sker den sedativa effekten (8).

1.3 Erytromycin

Erytromycin är ett bredspektrumantibiotikum och används för behandling av bakteriella infektioner hos patienter som är överkänsliga mot betalaktamer (9). Den utövar sin effekt genom att binda till bakteriernas ribosomer och på så sätt hämma dess proteinsyntes (9). 1.4 Remifentanil

Remifentanil är en selektiv my-opioidagonist och tillhör läkemedelsgruppen opioider, den ger en snabb effekt med kort effektduration (10). Det används på IVA för sedering och

smärtlindring hos patienter med mekanisk ventilering (10). 1.5 Trimetoprim/sulfametoxazol

De är två aktiva läkemedelssubstanser som ingår i läkemedlet Eusaprim och används mot infektioner (11). De blockerar biosyntesen av puriner samt nukleinsyror vilka är nödvändiga för de flesta bakterier (11).

(9)

9

Tabell 1. Spädningsschema från IVA Västerås för studerande intravenösa läkemedel.

Substans Preparatnamn Spädning av injektioner och

infusioner

Koncentration efter spädning Aciclovir

Lactobinoate Geavir® 250 mg löses i 10 ml sterilt vatten för stamlösning. Stamlösningen blandas i 100 ml natriumklorid 9 mg/ml för infusion.

2,27 mg/ml

500 mg löses i 20 ml

sterilt vatten för stamlösning. Stamlösningen blandas i 100 ml natriumklorid 9 mg/ml för infusion.

4,17 mg/ml

Dexmedetomidin Dexdor® 4 ml=400 µg blandas i 46 ml

natriumklorid 9 mg/ml för infusion

8 µg/ml

Erytromycin Abboticin® 1 g löses i 20 ml sterilt vatten för

stamlösning. Stamlösningen blandas i 250 ml natriumklorid 9 mg/ml för infusion.

3,7 mg/ml

Remifentanil Ultiva® 2 mg löses i 40 ml natriumklorid

9 mg/ml för infusion. 50 µg/ml Trimetoprim/ Sulfametoxasol Eusaprim® 10 ml blandas i 250 ml natriumklorid 9 mg/ml eller glukos 50 mg/ml för infusion. 3,1 mg/ml sulfametoxasol + 0,6 mg/ml trimetoprim

(10)

10

2. Syfte

Syftet med denna studie var att undersöka om man kan administrera de intravenösa läkemedelssubstanserna trimetoprim/sulfametoxazol, remifentanil, dexmedetomidin, erytromycin samt aciclovir i högre koncentration än gängse praxis på en

intensivvårdsavdelning på Västmanlands sjukhus på ett säkert sätt med avseende på patientsäkerheten och kemisk stabilitet, se tabell 1.

3. Material och metoder

3.1 Studiedesign

Syftet besvarades genom att göra en litteratursökning. Metoden utfördes enligt statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU:s) metodbok om utvärdering av hälso- och sjukvården på ett systematiskt sätt (12). Studien utfördes under perioden januari – maj 2020 på enheten för sjukvårdsfarmaci i Västmanlands sjukhus i Västerås, med inslag av auskultation på intensivvårdsavdelningen för att bättre förstå syftet med arbetet.

3.2 Litteratursökning

PICO (Population, Intervention, Comparision/Control och Outcome) är ett sätt att ställa upp sin frågeställning (13), sökstrategin utgick ifrån denna modell och följande PICO

formulerades:

P : Patienter i slutenvård med intravenös användning

I: Situationer där koncentration givits som är högre än gängse praxis på IVA C: Koncentrationer som ges enligt gängse praxis på IVA

O: Rapporterade studier där koncentration givits med lyckat utfall eller med biverkan som följd.

Data samlades in från databaserna Pubmed och Cinahl (14,15). För att komplettera litteratursökningen användes databaserna Micromedex (16) och Eped (17), samt United Kingdom Clinical Pharmacy Association (UKCPAs) handbok Minimum infusion volumes for fluid restricted critically ill patients (18). I Pubmed och Cinahl användes olika söktermer och MESHtermer som kombinerades för att få relevanta artiklar för frågeställningen (bilaga1). En lämplig sökstrategi av kombinerade MESHtermer tillsammans med läkemedelsubstansen

(11)

11

gjordes med hjälp av en bibliotekarie på biblioteket i Västmanlands sjukhus Västerås. Ett flödesschema över litteraturgranskning och urval av studier gjordes (tabell 2). I Micromedex eftersöktes respektive läkemedel, via den vägen erhölls referenser. Eped är en erfarenhets och evidensbaserad databas för barnläkemedel som har sitt ursprung på Astrid Lindgrens

Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm. I denna databas söktes respektive läkemedelssubstans och information om dess koncentration erhölls. Läkemedelsföretagen Pfizer, Orion Pharma, Amdipharm samt Aspen Nordic som marknadsför produkterna kontaktades via e-post och telefon (bilaga 2).

(12)

12 3.3 Inklusionskriterier

Följande kriterier användes för att besvara syftet på bästa sätt och hitta relevanta artiklar inom området.

 Läkemedelssubstanserna trimetoprim/sulfametoxazol, remifentanil, dexmedetomidin, erytromycin samt aciclovir

 Koncentrationer högre än gängse praxis på IVA  Intravenös administrering

 Studier publicerade från 1980 och framåt 3.4 Exklusionskriterier

 Studier rapporterade på annat språk än engelska.

 Översiktsartiklar exkluderades då syftet krävde artiklar med primärdata.  Koncentrationer lägre än vad som anges i produktresumén.

(13)

13

4. Resultat

I Cinahl och Pubmed resulterade litteratursökningen i 1406 träffar. Efter att ha läst abstrakten granskades 84 artiklar i fulltext som valdes ut med hjälp av inklusionskriterierna. Efter genomgång av dessa kvarstod 11 artiklar som inkluderades, se tabell 3.

4.1 Inkluderade studier

Tabell 3. Inkluderade studier

# Författare Årtal Artikelnamn Huvudfynd Kvaliten av

studien 1 Dewulf J, et al

(19) 2015 Long-term stability of acyclovir in 0.9% NaCl infusion polyolefin bags at 5 +/- 3℃ after freeze-thaw treatment

Aciclovir 10 mg/ml är kemisk stabil i 30 dagar vid 25 ℃

Hög

2 Ling J, et al

(20) 2001 Stability of acyclovir sodium after reconstitution in 0.9% sodium chloride injection and storage in polypropylene syringes for pediatric use

Aciclovir 10 mg/ml är kemisk stabil i 30 dagar vid 25 ℃ Hög 3 Zhang Y, et al (21) 1998 Stability of acyclovir sodium 1, 7 and 10 mg/ml in 5 % dextrose injection and 0.9% sodium chloride injection

Aciclovir 7 och 10 mg/ml bildar en fällning vid förvaring i kyl.

Hög

4 Servais H, et al (22)

2001 Stability and compatibility of ceftazidime

administered by continuous infusion to intensive care patients

Erytromycin 50 mg/ml bildar en fällning vid 25 ℃

Hög

5 Bevans-Warren TS,et al(23)

2018 Remifentanil stability Remifentanil kan spädas upp till 100 µg/ml med god stabilitet

Hög

6 Uusalo P, et al

(24) 2018 Subcutaneously administered dexmedetomidine is efficiently absorbed and is associated with attenuated cardiovascular effects in healthy volunteers Dexmedetomidin kan administreras i en koncentration på 50 µg/ml subkutant God

(14)

14 7 Preslaki CR, et al (25) 2013 Stability of dexmedetomidine in polyvinyl chloride bags containing 0.9% sodium chloride injection

Dexmedetomidin 20 µg/ml är stabil i rumstemperatur under 48 timmar vid förvaring i

polyvinylkloridpåsar

Hög

8 Khaleel I, et al (26)

2018 Investigations into the physical and chemical stability of concentrated co-trimoxazole intravenous infusions Spädning av trimetoprim/sulfametoxazol till förhållandet 1:15 minskar risken för vätskeöverbelastning Hög 9 Lesko LJ, et al

(27) 1981 Stability of trimethoprim-sulfamethoxazole injection in two infusion fluids

Spädning av

trimetoprim/sulfametoxazol till förhållandet 1:5 bildar fällning, går inte att administrera till patienter

Hög 10 Deans KW, et al (28) 1982 Stability of trimethoprim-sulfamethoxazole injection in five infusion fluids

Spädning av

trimetoprim/sulfametoxazol till förhållandet 1:5 bildar fällning, går inte att administrera till patienter

Hög

11 Holmes SE, et al

(29)

1990 Stability of cotrimoxazole in peritoneal dialysis fluid

Lösning av

trimetoprim/sulfametoxazol bildar snabbt en fällning vid förvaring i plast

Hög

Det var få studier som visade att läkemedelssubstanserna kan administreras i en högre koncentration än vad som anges i produktresumén. Det fanns stabilitetstudier på flera av substanserna (19–23) (25–29), som utförts på högre koncentrationer, men där kliniska studier saknas . En studie (24) visar att dexmedetomidin kan administreras i högre koncentration subkutant. Det är en randomiserad studie med god kvalité (24). Stabilitetsstudier är viktigt för att kunna identifiera om substanserna är stabila för att kunna administreras i högre

koncentrationer. Resultaten av dessa studier redovisas nedan under respektive läkemedelssubstans.

(15)

15 4.2 Aciclovir

4.2.1 Patientsäkerhet

Idag används infusionskoncentrat på 25 mg/ml som späds till en önskad koncentration på IVA Västerås (tabell 1). En koncentration på 5 mg/ml är den rekommenderade intravenösa

administreringen enligt Eped (30). Lösningen är väldigt alkalisk och har ett pH mellan 10–11. På grund av extravasering samt inflammation vid injektion rekommenderas inte en

koncentration som överskrider 10 mg/ml till patienter enligt produkt monografin (31). I England enligt rekommendation från deras brittiska organisation från klinisk farmaci har man givit det färdiga flytande koncentratet, 25 mg/ml direkt som en infusion utan att späda ut det, detta koncentrat ska endast administreras i en central infart (18). Den brittiska organisationen i England från klinisk farmaci saknar data på hur ofta koncentratet 25 mg/ml administreras samt om denna koncentration orsakat komplikationer (18).

4.2.2 Kemisk stabilitet

Enligt författarna Dewulf J, et al och Ling J, et al är den kemiska stabiliteten av en

aciclovirlösning på 10 mg/ml stabil i upp till 30 dagar vid lagring i polypropylensprutor vid 25℃, denna lösning hade ett pH-värde på 10,7 (19,20). Då lösningen förvarades vid 5℃ indikerades en fällning inom 3 dagar. Vid koncentrationerna 7 och 10 mg/ml aciclovir indikerades en fällning vid förvaring i kyl, denna fällning återupplöstes då injektionen

värmdes till rumstemperatur (21). Lösningen hade en bättre stabilitet vid spädning i glukos än i natriumklorid där en fällning indikerades snabbare. Studien visar inte att koncentrationerna 7 och 10 mg/ml har administrerats i klinisk praxis (21).

4.3 Erytromycin 4.3.1 Patientsäkerhet

På IVA i Västerås används idag en koncentration på 3,7 mg/ml efter spädning (tabell 1). Erytromycin kan spädas till en koncentration upp till 10 mg/ml i förutsättning att infusionen då ges som en central infart enligt den brittiska organisationen i England (18), vid

koncentrationen 5 mg/ml kan den ges i en perifer infart enligt Eped (32). Koncentrationer som överskrider 10 mg/ml kan ha en påverkan på hjärtrytmen, det är därför viktigt att observera patienten med EKG övervakning (18).

Stabilitetsstudier visar att en koncentrerad lösning av erytromycin på 50 mg/ml i 25℃ indikerar en fällning (22).

(16)

16 4.4 Remifentanil

Det var väldigt sparsamt med information om denna substans. Idag används en koncentration upp till 50 µg/ml på IVA. Studier visar att remifentanil kan spädas och administreras till en koncentration upp till 100 µg/ml enligt Eped, utan att ge en ökad risk för hypotension, andningsdepression samt bradykardi (23,33).

Då läkemedlet förvaras i kyl under en kortare tid eller i frys under en längre tidsperiod kommer läkemedelskoncentrationerna för remifentanil fortfarande vara inom ett lämpligt intervall, 99,8 – 104,9 µg/ml (23). Efter spädning till en koncentration på 100 µg/ml är infusionslösningen hållbar i 24 timmar i kylskåp samt tolv timmar i rumstemperatur (33).

4.5 Dexmedetomidin 4.5.1 Patientsäkerhet

Idag används en koncentration på 8 µg/ml på IVA, det är också den vanligaste

koncentrationen som används efter spädning för dexmedetomidin (34). En alternativ väg som skulle kunna vara användbart i palliativ vård är administrering subkutant (24). I denna studie har man givit en koncentration på 8 µg /ml intravenöst under tio minuter medan via subkutan administrering har man givit en koncentration som är betydligt högre, på 50 µg/ml under tio minuter (24). Efter en tidsperiod om tre timmar var plasmakoncentrationen av

dexmedetomidin liknande efter båda administeringsvägarna. Subkutan administrering resulterade i mindre minskning av blodtryck samt hjärtfrekvens jämfört med intravenös administrering (24).

Utspädda koncentrationer upp till 20 µg/ml är stabila i rumstemperatur vid förvaring i polyvinylklorid påsar (PVC) innehållande 0,9 % natriumklorid i upp till 48 timmar (25). Denna koncentration har inte använts i klinisk praxis. Vid en ökning i koncentration kan en pH minskning indikeras hos lösningen men detta har ingen påverkan på lösningens

(17)

17 4.6 Trimetoprim/sulfametoxazol

På IVA används idag en koncentration på 3,1 mg/ml sulfametoxazol och 0,6 mg/ml trimetoprim. Vid spädning av infusionskoncentratet Eusaprim med natriumklorid kan man inte späda ut den till en mer koncentrerad lösning enlig Eped (35). Vid spädning med glukos kan man få en högre koncentration genom att späda ut 10 ml Eusaprim med 150 ml glukos 50 mg/ml. Denna spädning ger en koncentration på 5 mg/ml sulfametoxasol och 1 mg/ml

trimetoprim enligt Eped (36).

Det är alltid viktigt att kontrollera att infusionslösningen är klar då det finns en risk till att en fällning bildas (36). Spädningsförhållandet 1:25 (tabell 3), har god stabilitet i både glukos och natriumklorid utan att bilda någon fällning. Spädningsförhållandet 1:10 bildar en fällning av substanserna vid spädning i natriumklorid men hålls stabil i spädning med glukos.

Spädningsförhållandet 1:5 bildar en fällning i både glukos och natriumklorid, det går inte att administrera denna koncentration till patienter (27,28). En fällning hos lösningar förvarade i plast av cellulosapropionat indikeras snabbare än vid förvaring i glasbehållare (29). En spädning till förhållandet 1:15 minskar risken för vätskeöverbelastning (26). Om denna koncentration ska administreras via en central eller perifer kateter saknas (26).

Tabell 3: Spädningförhållande trimetoprim/sulfametoxazol

Spädningsförhållande Koncentration

1:25 3,18 mg/ml sulfametoxazol, 0,63 mg/ml trimetoprim

1:15 5,29 mg/ml sulfametoxazol, 1,06 mg/ml triemtoprim

1:10 8,12 mg/ml sulfametoxazol, 1,64 mg/ml trimetoprim

(18)

18 4.7 Läkemedelsföretag

Det var svårt att komma i kontakt med alla läkemedelsföretag via telefon och e-post. De svarande företagen kunde inte lämna ut någon ytterligare information än vad som anges i produktresumén (bilaga 2).

5. Diskussion

Det är viktigt att kunna späda ut läkemedel till en mer koncentrerad lösning för att minska risken för ödem och vidare organdysfunktion (1,2). Det är också viktigt att vara säker på att man på ett säkert sätt kan administrera det till patienten. Tyvärr fanns det inte många studier publicerade för de inkluderade läkemedlen som visar att detta är möjligt. Det är svårt att säga hur väl underbyggt resultaten är, eftersom det finns för lite data och inga randomiserade studier som visar att det är möjligt att administrera läkemedelssubstanserna i högre

koncentration intravenöst. Stabilitetsstudierna som inkluderades (19–23)(25–29) är av hög kvalité då dessa studier har pågått under olika förhållanden samt vid olika tidpunkter. Den studie som erhölls för dexmedetomidin vid administrering subkutant är en randomiserad studie av god kvalité (24).

5.1 Aciclovir

Produktresumén i Canada rekommenderar inte en koncentration av aciclovir som överskrider 10 mg/ml, eftersom det kan orsaka inflammation i kärlen samt extravasering vid injektion (31). Denna koncentration gäller för perifer administrering och de nämner inte den maximala koncentrationen för central administrering vilket det har gjort i England (18). Där har de kliniskt administrerat det färdiga infusionskoncentratet på 25 mg/ml förutsatt att det administreras i central infart (18). Denna referens har en begränsad evidensgrad, eftersom man inte vet ifall det har uppkommit komplikationer vid administrering av en sådan hög koncentration, det finns inget dokumenterat (18). Information om det administrerats till vakna eller sövda patienter saknas också vilket kan ha en betydelse, eftersom man då inte vet om patienten har fått smärta vid administrering (18). Ur ett annat perspektiv kan man tänka att om det skulle ha varit stora problem vid administrering av denna koncentration skulle de säkert vara dokumenterat och de skulle heller inte rekommendera att administrera den föreslagna koncentrationen. Om man jämför dessa två referenser ser man att det är en ganska stor skillnad i koncentration som kan administreras, 10 mg/ml samt 25 mg/ml (18,31). Förmodligen har det utförts fler studier på koncentrationen 10 mg /ml eftersom

(19)

19

produktresumén måste godkännas innan den publiceras, därmed har denna referens en god evidensstyrka (31). Innehållet i UKCPAs handbok i England har inte godkänts innan publicering, men de givna koncentrationerna används i klinisk praxis och inga biverkningar finns dokumenterat, därmed har den en begränsad evidensgrad (18). När patienten kommer in till IVA har den inte en CVK inlagd, endast en perifer infart, det är därför viktigt att veta vilken maximal koncentration man kan administrera i den (18,31).

Tre studier (19–21) visar att aciclovirlösningen inte ska förvaras i kyl, detta beror på att lösningens pH och löslighet minskar vilket resulterar i en fällning av lösningen. Det är svårt att gradera evidensgraden på stabilitetsstudier då det inte finns någon kontrollgrupp med. Stabilitetsstudier är viktiga för att vidare kunna utreda och forska på om de koncentrationer som är stabila kan administreras kliniskt.

5.2 Erytromycin

Enligt databasen för barnläkemedel och UKCPAs handbok kan en koncentration av erytromycin upp till 10 mg/ml administreras (18,32). Det är som tidigare nämnt viktigt att administrera det i en central infart eftersom höga koncentrationer perifert kan orsaka extravasering och irritation (18). Eped är en erfarenhets och evidensbaserad databas som är kvalitetssäkrad och används av erfarna personer (17). Databasen innehåller information om läkemedel som är riktad mot barnsjukvård. Koncentrationerna används i klinisk praxis, men inga kliniska studier har gjorts och därmed finns inga kontrollgrupper (17). En studie (22) nämner att en koncentration av erytromycin på 50 µg/ml bildar en fällning vid förvaring i 25℃, det finns inga data publicerat om att denna koncentration kan administreras på ett säkert sätt. Man kan därmed dra slutsatsen att denna koncentration inte kan administreras till

patienter om det redan vid spädning bildar en fällning (22) . 5.3 Remifentanil

Remifentanil kan spädas upp till 100 µg/ml (23,33), dessa fynd tyder på att den

koncentrationen kan administreras till patienter på ett säkert sätt. Inga stabilitetsstudier eller studier som visar att högre koncentration än denna kan administreras erhölls (23,33). 5.4 Dexmedetomidin

Inga studier fanns publicerade som visar att dexmedetomidin kan administreras intravenöst i högre koncentration än vad som används på IVA idag. En studie visar att man kan

(20)

20

administrera substansen subkutant i en koncentration på 50 µg/ml, vilket kan vara en fördel på IVA då de vill använda sig av en högre koncentration (24). Fördelen med subkutan

administrering är att den ger mindre kardiovaskulära effekter i jämförelse med intravenös administrering. Sederingen och den lugnande effekten varar under en längre tid vid subkutan administrering, vilket kan vara en fördel vid palliativ vård (24). Intravenös administrering har en biotillgänglighet på 100% och subkutan administrering har en biotillgänglighet på 81% vilket är tillräckligt för att få en klinisk effekt (24). Denna substans kan utredas vidare för att se om den kan administreras intravenöst i samma koncentration som subkutant.

Stabilitetsstudier visar att koncentrationer av dexmedetomdin upp till 20 µg/ml är stabila under 48 timmar vid förvaring i PVC (25). Det finns dock inga studier som visar på att denna koncentration säkert har eller kan administreras intravenöst till patienter (25).

5.5 Trimetoprim/sulfametoxazol

Trimetoprim/sulfametoxazol kan spädas till en högre koncentration med spädningsmedlet glukos (36). Enligt en inkluderad studie så kan den spädas till 5 mg/ml sulfametoxazol, 1 mg/ml trimetoprim och administreras till patienter på ett säkert sätt (36). Natriumklorid har ett högre pH-värde än glukos, det gör att lösligheten för substansen minskar och det kommer snabbare att bildas en fällning. Därmed krävs en spädning med glukos till

spädningsförhållandet 1:10 (27,28). Det finns ingen data som visar att denna koncentration har administrerats till patienter. Dessa referenser är äldre, det kan tyda på att det förmodligen finns kliniska studier som visar att denna koncentration har administrerats till patienter men att det inte har publicerats.

En fällning indikerades snabbare hos lösningar förvarade i plast än de som förvarades i glas

(27). I denna studie (27), användes plastbehållare av cellulosa propionat vid förvaring av lösningen medan i en annan studie (28) användes en behållare av glas. Vid jämförelse av dessa två kunde man se att förlusten av koncentrationen blev större i plast eftersom det binder till plastmaterialet och en fällning bildas snabbare. Genom detta resultat kan vi dra slutsatsen till att detta antibiotikums stabilitet påverkas av vilken typ av behållare de lagras i och att det är en skillnad om det förvaras i plast eller glas (26).

(21)

21 5.6 Projektets etiska aspekter

Eftersom detta var en litteraturstudie gör det att man inte behöver tänka mycket på de etiska aspekterna. Det skulle varit annorlunda om man hade en annan frågeställning och behövt utföra ett laborativt arbete där djur är inblandade, då skulle man behöva ta hänsyn till etiken.

5.7 Patientintegritet

Vid litteraturstudier behöver man inte ta hänsyn till patiens integritet så länge man inte har kontakt med patienter eller läser patientjournaler. I mitt fall bestod arbetet av att göra en litteraturstudie, jag utförde auskultation på intensivvårdsavdelningen i Västmanlandssjukhus under en dag. Det var då viktigt att ta hänsyn till patienternas integritet och en blankett om tystnadsplikt fick undertecknas.

5.8 Styrkor/Svagheter med metoden

Styrkan med min metod är att många abstrakt har lästs och på så sätt kunnat styrka att det inte finns många studier publicerade som visar att man kan administrera högre koncentrationer, än vad som anges i produktresumén. Datainsamlingen utfördes enligt SBUs metodbok på ett systematiskt sätt vilket också är en styrka. En bred sökning har använts vilket gör att man inte går miste om kliniska data. En annan styrka är användning av databasen för barnläkemedel, Eped (17). Det är en erfarenhets och evidensbaserad databas som är kvalitetssäkrad och används inom barnsjukvården av erfarna personer. Läkemedel i denna databas används i klinisk praxis (17). En bibliotekarie på Västmanlands sjukhus i Västerås var till stor hjälp vid sökandet och valen av MESHtermer så relevanta artiklar till arbetet kunde erhållas och därmed är en styrka i arbetet.

Trots styrkor med metoden finns det svagheter med ett arbete. I arbetet begränsades fem substanser som IVA behövde hjälp med att studera. Det fanns få publicerade studier som kunde besvara syftet (19–29). Det skulle eventuellt blivit annorlunda om man hade fler substanser att välja bland där det kan finnas mer information om vissa. En annan svaghet är valen av MESHtermer där man kan ha använt termer som begränsar sökningen eller använt sig av fel termer. Under våren 2020 utlöstes en pandemi vilket gjorde att det var svårt att få kontakt med IVA. De talade inte om varför just dessa fem substanser valdes ut mer än att de behövde hjälp med just de. En del läkemedelsföretag (bilaga 2) återkopplade inte vid kontakt via telefon och e-post. Detta har möjligen påverkat resultatet då man inte vet om de har ytterligare information än vad som anges i produktresumén. Det skulle varit lättare om man

(22)

22

kunnat få till en intervju eller bokat in ett möte med företagen för att diskutera

koncentrationerna som används idag, och om läkemedelssubstanserna kan rekommenderas i högre koncentrationer för att underlätta problematiken med övervätskning.

I detta fall var det svårt att använda en annan metod för att besvara syftet. PICO är den metod som är mest lämplig att använda vid studier om kliniska frågor (13). Eventuellt skulle ett laborativt arbete kunna utföras där man gör studier på möss. Olika koncentrationer av de valda läkemedelssubstanserna kan injiceras intravenöst för att därefter studera resultatet. Detta skulle kräva en längre tid och man skulle då behöva ta hänsyn till det etiska perspektivet. Man skulle även kunna framställa varje substans i högre koncentrationer och studera dess pH, osmolalitet och partiklar i lösning. Utifrån denna metod kan man vidare avgöra om det skulle vara lämpligt att administrera till patienter på ett säkert sätt.

5.9 Vidare forskning

Det är viktigt att forska vidare på om läkemedelssubstanserna kan administreras i högre koncentrationer för att minska risken för övervätskning. Speciellt i de fall då stabilitetsstudier har visat att högre koncentrationer är stabila under ett visst förhållande men det saknas kliniska studier som visar att de kan administreras. Ett samarbete med olika länder skulle vara relevant för att se vilka underlag de utgår ifrån, som tidigare nämnt har man i England

exempelvis givit de färdiga koncentratet av aciclovir 25 mg/ml direkt som en injektion (18). Som vidare forskning kan man tänka sig framställa vävnader i labb som är likt människan, där man sedan injicerar olika koncentrationer för att studera effekten. Ett annat sätt kan vara att på labb undersöka varje substans i högre koncentrationer än gängse praxis och studera dess formulering. Substansernas osmolalitet och pH undersöks för att sedan ta ställning till om kroppen klarar av dessa förhållanden. I framtiden krävs det mer forskning inom detta område för att uppnå fler resultat som visar att läkemedelssubstanserna kan administreras på ett säkert sätt, samtidigt som man styrker de studier som finns idag.

(23)

23

6. Slutsats

Utifrån denna litteratursökning har min studie bidragit till att man sammanfattningsvis kan dra slutsatsen att aciclovir, erytromycin, remifentanil och trimetoprim/sulfametoxazol antagligen kan intravenöst administreras i en mer koncentrerad lösning än vad IVA i Västerås använder sig av idag. Dexmedetomidin verkar dock endast kunna administreras i högre koncentration subkutant. Det finns stabilitetsstudier med högre koncentration på flera av substanserna men det är sparsamt med klinisk data. Eventuellt administreras dessa substanser i klinisk praxis men att det inte finns publicerat, därför är det viktigt att publicera data för att öka kunskapen. Med tanke på de få studier som erhölls går det inte med säkerhet att rekommendera högre koncentrationer men det finns dock en potentiell möjlighet att göra det. Även om högre koncentrationer har använts kliniskt i Sverige och England finns det inga kliniska studier utförda. Det krävs mer resonemang kring detta för att IVA ska kunna administrera de högre koncentrationerna på ett säkert sätt till patienter. Vidare forskning inom detta område krävs för att komma fram till fler resultat samt ge ytterligare stöd för de studier som finns idag.

7. Tack

Ett stort tack för allt stöd till mina handledare Karl-Johan Lindner och Jenny Calås på enheten för sjukvårdsfarmaci på Västmanlands sjukhus.

(24)

24

6. Referenser

1. Van Regenmortel N, Verbrugghe W, Roelant E, Van den Wyngaert T, Jorens PG. Maintenance fluid therapy and fluid creep impose more significant fluid, sodium, and chloride burdens than resuscitation fluids in critically ill patients: a retrospective study in a tertiary mixed ICU population. Intensive Care Med. 2018;44(4):409–17.

2. Bihari S, Watts NR, Seppelt I, Thompson K, Myburgh A, Prakash S, m.fl. Maintenance fluid practices in intensive care units in Australia and New Zealand. Crit Care Resusc. juni 2016;18(2):89–94.

3. Mossberg T. Klinisk nutrition och vätskebehandling. 10:e uppl. Uppsala: Fresenius Kabi; 2001. 104 s.

4. Venkatetrar | Privat Medicin [Internet]. [citerad 28 april 2020]. Tillgänglig vid: https://www.privatmedicin.se/medicinboken/aldrandets-sjukdomar/venkatetrar/

5. Administration och hygien - Vårdhandboken [Internet]. [citerad 15 maj 2020]. Tillgänglig vid:

https://www.vardhandboken.se/vard-och-behandling/nutrition/nutrition-parenteral/administration-och-hygien/

6. Indikationer och kontraindikationer - Vårdhandboken [Internet]. [citerad 15 maj 2020]. Tillgänglig vid:

https://www.vardhandboken.se/katetrar-sonder-och-dran/picc-line/indikationer-och-kontraindikationer/

7. Aciclovir Pfizer - FASS Vårdpersonal [Internet]. 2020 [citerad 05 februari 2020]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?nplId=19990924000041&userType=0 8. Dexdor - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 14 maj 2020]. Tillgänglig vid:

https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20101005000010

9. Erythromycin Panpharma - FASS Vårdpersonal [Internet]. 2020 [citerad 05 februari 2020]. Tillgänglig vid:

https://www.fass.se/LIF/product?nplId=20130603024616&userType=0#indication 10. Ultiva® - FASS Vårdpersonal [Internet]. 2020 [citerad 05 februari 2020]. Tillgänglig vid:

https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19980206000074

11. Trimetoprim Meda - FASS Vårdpersonal [Internet]. 2020 [citerad 05 februari 2020]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19830204000012 12. SBU:s HANDBOK - Utvärdering av metoder i hälso-och sjukvården och insatser i

socialtjänsten [Internet]. 2020. Tillgänglig vid:

https://www.sbu.se/globalassets/ebm/metodbok/sbushandbok.pdf

13. 1. Formulera en fråga [Internet]. Sahlgrenska Universitetssjukhuset. 2018 [citerad 04 juli 2020]. Tillgänglig vid:

https://www.sahlgrenska.se/forskning/bibliotek/tjanster-sokhjalp/hitta-evidens/formulera-en-fraga/

14. PubMed [Internet]. PubMed. [citerad 07 juli 2020]. Tillgänglig vid: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.ezproxy.its.uu.se/?otool=iseuulib

(25)

25

15. Basic Search: EBSCOhost [Internet]. [citerad 07 juli 2020]. Tillgänglig vid: https://web-a- ebscohost-com.ezproxy.its.uu.se/ehost/search/basic?vid=0&sid=24c637f7-f9e3-429c-95db-910263d0454d%40sessionmgr4006

16. Home - MICROMEDEX [Internet]. [citerad 04 juli 2020]. Tillgänglig vid: https://www-micromedexsolutions-com.ezproxy.its.uu.se/micromedex2/librarian/ssl/true

17. ePed | [Internet]. [citerad 04 juli 2020]. Tillgänglig vid: http://eped.se/

18. UKCPA: Minimum Infusion Volumes for Fluid Restricted Critically Ill Patients [Internet]. United Kingdom Clinical Pharmacy Association; 2012 dec. Tillgänglig vid:

https://www.scottishintensivecare.org.uk/uploads/2014-07-24-19-56-30-MinimuminfusionvolumesinI-40262.pdf

19. Dewulf J, Galanti L, Godet M, Gillet P, Jamart J, Hecq J-D. Long-term stability of acyclovir in 0.9% NaCl infusion polyolefin bags at 5±3°C after freeze-thaw treatment: A generic product versus the brand name. Annales Pharmaceutiques Françaises. 01 mars 2015;73(2):108–13.

20. Ling J, Gupta V D. Stability of acyclovir sodium after reconstitution in 0.9% sodium chloride injection and storage in polypropylene syringes for pediatric use. Int J Pharm Compd. 2001;5(1):75–7.

21. Zhang Y, Trissel LA, Martinez JF, Gilbert DL. Stability of acyclovir sodium 1, 7, and 10 mg/mL in 5% dextrose injection and 0.9% sodium chloride injection. Am J Health Syst Pharm. 15 mars 1998;55(6):574–7.

22. Servais H, Tulkens PM. Stability and compatibility of ceftazidime administered by continuous infusion to intensive care patients. Antimicrob Agents Chemother. september 2001;45(9):2643–7.

23. Bevans-Warren TS, Clegg DOJ, Sakata DJ, Reilly CA. Remifentanil Stability. Anesthesia & Analgesia [Internet]. 2018;127(3). Tillgänglig vid: https://journals.lww.com/anesthesia-analgesia/Fulltext/2018/09000/Remifentanil_Stability.47.aspx

24. Uusalo P, Al-Ramahi D, Tilli I, Aantaa RA, Scheinin M, Saari TI. Subcutaneously administered dexmedetomidine is efficiently absorbed and is associated with attenuated cardiovascular effects in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. augusti

2018;74(8):1047–54.

25. Preslaski CR, Mueller SW, Wempe MF, MacLaren R. Stability of dexmedetomidine in polyvinyl chloride bags containing 0.9% sodium chloride injection. Am J Health Syst Pharm. 01 augusti 2013;70(15):1336–41.

26. Khaleel I, Zaidi STR, Shastri MD, Eapen MS, Ming LC, Wanandy T, m.fl. Investigations into the physical and chemical stability of concentrated co-trimoxazole intravenous infusions. Eur J Hosp Pharm. oktober 2018;25(e2):e102–8.

27. Lesko LJ, Marion A, Ericson J, Siber GR. Stability of trimethoprim-sulfamethoxazole injection in two infusion fluids. Am J Hosp Pharm. juli 1981;38(7):1004–6.

(26)

26

28. Deans KW, Lang JR, Smith DE. Stability of trimethoprim-sulfamethoxazole injection in five infusion fluids. Am J Hosp Pharm. oktober 1982;39(10):1681–4.

29. Holmes SE, Aldous S. Stability of cotrimoxazole in peritoneal dialysis fluid. Perit Dial Int. 1990;10(2):157–60.

30. Barnläkemedelsinstruktion Aciclovir intravenös inf 5mg/mL [Internet]. [citerad 28 april 2020]. Tillgänglig vid: http://eped.sll.sjunet.org/eped/2139_7.3.pdf

31. Product Monograph Acyclovir sodium injection.

https://www.pfizer.ca/sites/default/files/201908/Acyclovir_PM_E_227570_26Jun2019.pd f. 2019.

32. Barnläkemedelsinstruktion Erytromycin intravenös inf 5mg/mL [Internet]. [citerad 28 april 2020]. Tillgänglig vid: http://eped.sll.sjunet.org/eped/3043_4.2.pdf

33. Barnläkemedelsinstruktion Remifentanil intravenös inf/inj 100 mikrog/mL [Internet]. [citerad 28 april 2020]. Tillgänglig vid: http://eped.sll.sjunet.org/eped/3229_1.5.pdf 34. Barnläkemedelsinstruktion Dexmedetomidin intravenös inf 8mikrog/mL [Internet]. [citerad 28 april 2020]. Tillgänglig vid: http://eped.sll.sjunet.org/eped/3225_3.3.pdf 35. Barnläkemedelsinstruktion Sulfametoxazol + Trimetoprim intravenös inf 3,1+0,6 mg/mL

[Internet]. [citerad 28 april 2020]. Tillgänglig vid: http://eped.sll.sjunet.org/eped/4562_4.1.pdf

36. Barnläkemedelsinstruktion Sulfametoxazol + Trimetoprim intravenös inf [Internet]. [citerad 28 april 2020]. Tillgänglig vid: http://eped.sll.sjunet.org/eped/2184_6.1.pdf

(27)

27

Bilaga 1.

Sökstrategier i databaserna Cinahl och Pubmed.

CINAHL, datum för sökning: 30 februari 2020

Aciclovir

Söktermer Antal träffar

1. Acyclovir 2061

2. Acyclovir published date : 19800101-20201231 2061 3. (MH "Injections, Intravenous") OR (MH

"Administration, Intravenous") OR (MH "Infusions, Intravenous")

24260

4. Combined set: 2 and 3 71

CINAHL, datum för sökning: 30 februari 2020 Dexmedetomidin

1. Dexmedetomidine 1858

2. Dexmedetomidine published date: 19800101-20201231

1858 3. (MH "Injections, Intravenous") OR (MH

24260

4. Combined sets: 2 and 3 196

CINAHL, datum för sökning: 12 mars 2020 Erytromycin

1. Erytromycin 2096

2. Erytromycin published date: 19800101-20201231 2093 3. (MH "Injections, Intravenous") OR (MH

24260

(28)

28 CINAHL, datum för sökning: 20 mars 2020 Remifentanil

1. Remifentanil 1595

2. Remifentanil published date 19800101-20201231 1595 3. (MH "Injections, Intravenous") OR (MH

24264

CINAHL, datum för sökning: 25 mars 2020 Trimethoprim/Sulfamethoxazole

1. Trimethoprim Sulfamethoxazole 2192

2. Trimethoprim Sulfamethoxazole published date: 19800101-20201231 2189 3. (MH "Injections, Intravenous") OR (MH "Administration, Intravenous") OR (MH "Infusions, Intravenous") 24264

Förklaring av termer:

(29)

29 PUBMED, datum för sökning: 15 april 2020 Aciclovir

Söksträng Antal träffar

(((("Drug Stability"[MeSH Terms]) OR drug stability) OR drug stabil*)) AND ((acyclovir) OR Acyclovir[MeSH Terms])

203

PUBMED, datum för sökning: 15 april 2020 Dexmedetomidine

((((dexmedetomidine) OR dexmedetomidine[MeSH Terms]) OR dexmedetomidine[Title/Abstract])) AND ((("Drug Stability"[MeSH Terms]) OR drug stability) OR drug stabil*)

135

PUBMED, datum för sökning: 15 april 2020 Erytromycin

(((("Drug Stability"[MeSH Terms]) OR drug stability) OR drug stabil*)) AND ((erythromycin[MeSH Terms]) OR Erythromycin)

361

PUBMED, datum för sökning: 15 april 2020 Remifentanil

(((("Drug Stability"[MeSH Terms]) OR drug stability) OR drug stabil*)) AND ((remifentanil) OR

Remifentanil[MeSH Terms]).

168

PUBMED, datum för sökning: 15 april 2020 Trimethoprim sulfamethoxazole

(((("Drug Stability"[MeSH Terms]) OR drug stability) OR drug stabil*)) AND (((Trimethoprim,

Sulfamethoxazole Drug Combination[MeSH Terms]) OR trimethoprim-sulfamethoxazole) OR TMP-SMX)

(30)

30 Förklaring av termer:

MeSh = Medical Subject Heading, is the NLM controlled vocabulary thesaurus used for indexing articles

“ = situation marks, searches for an exact phrase *=truncation

(31)

31

Bilaga 2.

Resultat från kontaktade läkemedelsföretag.

Läkemedelssubstans Läkemedelsföretag Datum för kontakt Svar

Aciclovir Pfizer 10 mars 2020 15 april 2020 Inget svar erhölls vid kontakt. Dexmedetomidin Orion Pharma 10 mars 2020 De kan inte rekommendera andra koncentrationer än vad som anges

i produktresumén eftersom de har fått den koncentrationen godkänd från Läkemedelsverket.

Erytromycin Amdipharm 31 mars 2020 Inget svar erhölls vid kontakt.

Remifentanil Aspen Nordic 31 mars 2020 Informerar om att de inte kan eller har tid att besvara min fråga. Eusaprim Aspen Nordic 31 mars 2020 Informerar om att de inte kan eller har tid att besvara min fråga.