Lipider, Vad, Hur och Varför?

(1)

Lipider, Vad, Hur och Varför?

Joakim Sandstedt Specialistäkare, PhD Klinisk kemi SU/S och

Lipidmottagningen, kardiologen SU/S

LDLR – ApoB100

LDLR – ApoB100 1

(2)

Sammanfattning, vad vi kan mäta

Koppling mellan LDL och ateroskleros

• En mekanistisk koppling har kunnat påvisas i grundvetenskapliga studier (response to retention hypotesen)

• Patienter med genetiskt betingat förhöjda nivåer LDL har mycket högre risk att drabbas av kardiovaskulär sjukdom jämfört övriga befolkningen.

• I epidemiologiska studier kan man se en stark korrelation mellan LDL nivåer och grad av aterosklerosutveckling.

• Genom att sänka halten LDL farmakologiskt kan man bromsa aterosklerosutvecklingen och minska risken för kardiovaskulär sjukdom (OBS! gäller inte endast statiner).

3

(3)

Borén J, et al.

Curr Opin Lipidol 27: 473-83, 2016.

Koppling mellan LDL och ateroskleros – Response to retention hypotesen

Koppling mellan LDL-C och CVD risk – Familjär hyperkolesterolemi

Vermissen J, et al.

BMJ. 2008; 337:a2423

5

(4)

LDL-C nivåer i studier och CVD risk

y = 0.1629 x-4.6776 R²= 0.9029 p < 0.0001

CHDEvents(%)

PROVE-IT-PR CARE-S

LIPID-S HPS-S 4S-S

HPS-P CARE-P

LIPID-P 4S-P

5 10 15 20 25 30

0

30 50 70 9 0 110 130 150 170 190 210

PROVE-IT-AT TNT 80 TNT 10 A2Z 20 A2Z 80

IMPROVE-IT

Wright RS et al. J Am Coll Cardiol 2016;67:362-4.

0.78

LDL kolesterol, mmol/L

• Visar risk för hjärt- kärl händelse under 5-års period, studier på sekundärprevention.

• Nära linjärt samband mellan risk och LDL nivå.

• Störst absolut LDL sänkning ger störst effekt på CVD risk.

1.8 1.4

- 1 mmol/L LDL-C ~ -22% CVD risk

2.5

LDL-C, effekt av exponering över tid

7

(5)

HDL = “Det goda kolesterolet”?

Total-

mortalitet Kardiovaskulär

mortalitet

Madsen CM, et al. Eur Heart J 38: 2478-2486, 2017

< 1.0 mmol/L

< 1.2 mmol/L Ökad CVD risk:

♀

♂

Triglycerider – behandlingsmål?

Nordestgaard BG Circ Res 118: 547-63, 2016.

TG > 1.7: indikator för ökad CVD risk.

TG > 2.3: behandling kan övervägas TG > 10: kopplat till ökad risk för pankreatit 9

(6)

LDL-C vs ApoB / nonHDL-C

• LDL-C, ApoB och nonHDL-C ger ofta samstämmiga resultat.

• Hos upp till 25% av befolkningen ses dock diskordanta värden, ofta associerat med metabolt syndrom / diabetes.

• Sammanvägt verkar ApoB bäst kunna prediktera risk för CVD, det är dock få klinisk studier som utgått från mätning av ApoB och bilden är inte helt entydlig.

• I nuläget rekommenderas non HDL-C och ApoB främst som tillägg till LDL-C hos patienter med metabolt syndrome / diabetes, för ytterligare risk-stratifiering

Anpassad från: Langlois MR, et al. Clin Chem 64: 1006-1033, 2018.

Mycket hög risk Hög risk Måttlig risk

LDL-C: < 1.4 < 1.8 < 2.5 mmol/L

Apo-B: < 0.65 <0.80 < 1.0 g/L

nonHDL-C: < 2.2 < 2.6 < 3.4 mmol/L

11

(7)

Farmakologisk behandling

• Statiner

• Ezetemib

• PCSK9 hämmare

• Fibrater

• (Resiner)

13

(8)

Statiner, verkningsmekanism

• Förstahandspreparat!

• Alla statiner verkar som kompetetiva inhibitorer till HMG-CoA reduktas.

• Hämning av HMG-CoA reduktas →

minskade kolesterolnivåer intracellulärt → ökat uttryck av LDL receptorer → ökad clearence av LDL.

• I levern ses också ↓VLDL produktion.

Evidens för användning av

statiner

Baigent C, et al. Lancet 376: 1670-81, 2010.

N = 170.000 (totalt) 26 studier

15

(9)

Evidens för

användning av statiner – subgruppanalys

Samtliga subgrupper hade ungefär samma relativa riskreduktion!

Muskelvärk – en överskattad biverkan?

Dvs. Hos drygt 50% av patienterna kunde inte muskelvärk bekräftas.

Inte jättestor skillnad jmf.

Alirocumab, även om den föll ut som signifikant (P = 0.042)

Nissen SE, et al. Jama 315: 1580-90, 2016.

Moriarty PM, et al. J Clin Lipidol 9: 758-769, 2015.

17

(10)

Ezetimib, verkningsmekanism

CM Remnants CM

NPC1L1

Ezetimibe

Jejunum Reduction of Cholesterol Pool

Reduction of LDL Secretion

Enhanced Uptake of LDL Via Increased LDL Receptor

Minskat kolesterolupptag via tarm → ↓inflöde av kolesterol till levern → ↑upptag av LDL kolesterol.

• Sänker i monoterapi LDL kolesterol med ca 17 - 22%.

• I statinbehandlade patienter sänkes LDL kolesterol med ytterligare ca 24%, vid tillägg av Ezetemib.

• I IMPROVE-IT studien sågs effekt på kardiovaskulära händelser (absolut RR 2.0%, relativ RR 9%

• Få biverkningar

Cannon CP, et al. N Engl J Med 372: 2387-97, 2015.

OBS! Genomsnittlig LDL-C säkning i studien (jmf. endast simvastatin):

1.8 -> 1.4 mmol/L, -0.4 mmol/L

19

(11)

PCSK9-hämmare

• Nya läkemedel. Det finns i dagsläget två godkända preparat (Evolocumab, Repatha® och Alirokumab, Praluent®).

• Monoklonala, fullt humaniserade antikroppar. Ges som subkutan injektion var 14:e / 28:e dag.

• 3:e hands-preparat. Förbehållet vissa patienter i sekundärprevention samt patienter med familjär hyperkolesterolemi, med kvarstående högt LDL-C.

• Fungerar genom att öka re-cirkuleringen av LDL-receptorer till cellytan

PCSK9-hämmare, evidens

2.3

0.8 1.8 mmol/L

Sabatine MS, et al. N Engl J Med: 2017.

Ca 55 - 65%

reduktion av LDL-C

21

(12)

PCSK9-hämmare, evidens

Sabatine MS, et al. N Engl J Med: 2017.

Absolut RR 2.0%, Relativ RR 15%

Sabatine MS Nat Rev Cardiol 16: 155-165, 2019.

- PCSK9 hämmare har ungefär samma effekt på CVD som statiner, om man tar hänsyn till studiernas duration.

Regression av aterosklerotiska plack

23

(13)

Regression av aterosklerotiska plack, studier baserade på statiner

1.8 mmol/L

PAV = procent aterom-volym

Puri R, et al. Am J Cardiol 114: 1465-72, 2014.

Studie på PCSK9-hämmare (Evolocumab)

1.8 1.4

Nicholls SJ, et al. Jama 316: 2373-2384, 2016.

0.5 mmol/L

Fibrater (?)

• Används framförallt för att sänka

triglycerider.

• Mycket svagare evidens än för LDL-sänkande läkemedel.

Baseras på post- hoc analyser.

Scott R, et al. Diabetes Care 32: 493-8, 2009.

25

(14)

• Stark evidens för att koncentrationen LDL partiklar i blodet är direkt kopplad till aterosklerosutveckling och risk för CVD.

• Mycket pekar på att triglyceridrika remnantpartiklar också är kopplade till aterosklerosutveckling, men väldesignade kliniska studier saknas.

• Låga nivåer av HDL är riskmarkör. Höga nivåer kan inte sägas vara skyddande.

• Statiner är förstahandspreparat vid LDL-sänkning. Har störst evidens och är den preparatgrupp där det finns längst klinisk erfarenhet.

• Ezetimib är ett bra andrahands-preparat, som bör kombineras med statin.

• PCSK9 hämmare är nya läkemedel som kan vara aktuella för selekterade patienter i sekundärprevention eller med familjär hyperkolesterolemi.

Sammanfattning

Tack för er uppmärksamhet!

Vid frågor, hör gärna av er:

Joakim.Sandstedt@vgregion.se

27