Uppdatering farmakologisk behandling ADHD 2021
Kerstin Arnsvik‐ Malmberg Med.dr
Överläkare, specialist i Barn‐ och ungdomspsykiatri
ADHD översikt
• Prevalens
• 8 – 15 år 8.7 %
• 18 – 44 år 4.4 %
• 0‐18 år 5 – 7 %
• Associerad med kroniska besvär
• Ca 75 % har kvarstående problem från barn – ungdom
• Ca 50 % har kvarstående problem från barn – vuxen
• Associerad med hög grad av psykiatrisk samsjuklighet
• Associerad med funktionsnedsättningar på flera områden
Froehlich TE, et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161(9):857‐864. Kessler RC, et al. Am J Psychiatry. 2006;163(4):716‐723. Wilens TE, et al. Postgrad Med. 2010;122(5):97‐109; Faraone et al, Nature Neuroscience, 2015
KAM2
Bild 2
KAM2 Kerstin Arnsvik Malmberg; 2021-01-17
Farmakologisk behandling ADHD Sverige
• Fem godkända läkemedelssubstanser
• För barn, ungdomar och vuxna
• metylfenidat, lisdexamfetamin och atomoxetin
• För barn och ungdomar
• dexamfetamin och guanfacin
• Metylfenidat, lisdexamfetamin och dexamfetamin är centralstimulerande läkemedel (CS‐läkemedel)
Läkemedelsverket rekommendation Farmakologisk behandling adhd 2016
Farmakologisk behandling ADHD – barn och unga
• Metylfenidat förstahandsval
• störst erfarenhet och bättre studerat
• större effektstorlek på gruppnivå än atomoxetin
• nyttan vid längre tids behandling (> 6 månader) kan ej bedömas
• Optimal dos individuell
• låg startdos: långverkande 18 mg/dag, medellångverkande 5–
10 mg/dag
• justeras upp stegvis
• högsta rekommenderade dos: långverkande 54 mg/dag, medellångverkande 60 mg/dag
• Avbryt inte upptrappning för tidigt
Läkemedelsverket rekommendation Farmakologisk behandling adhd 2016
Farmakologisk behandling ADHD – barn och unga
• Atomoxetin kan vara förstahandsval
• till exempel vid risk för skadligt bruk av substanser, svåra tics eller allvarlig sömnstörning
• Om atomoxetin varit förstahandsval är metylfenidat andrahandsval innan man prövar lisdexamfetamin
Läkemedelsverket rekommendation Farmakologisk behandling adhd 2016
Farmakologisk behandling ADHD – barn och unga
• Lisdexamfetamin eller atomoxetin andrahandsval
• lisdexamfetamin
• startdos 20–30 mg/dag
• höjs med 10–20 mg/vecka
• högsta rekommenderade dos 70 mg/dag
• TLV Ej subventionerad som förstahandsval skall prövas efter mph
• atomoxetin
• startdos 0,5 mg/kg/dag
• justeras varje vecka
• rekommenderad underhållsdos cirka 1,2 mg/kg/dag
• Kan vara förstahandsval
• TLV: Subventioneras endast där tidigare behandling med
metylfenidat bedömts vara kliniskt otillräckligt eller när behandling med cs är olämpligt
• Guanfacin med fördröjd frisättning tredjehandsval
Läkemedelsverkets behandlingsrekomendationer ADHD 2016 TLV
The Mechanisms of Action of Stimulants
(Wilens and Spencer. Handbook of Substance Abuse: Neurobehavioral Pharmacology. 1998;501‐513
Wilens TE. Mechanism of action of agents used in attention‐deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry. 2006. 67, (suppl 8) 32‐37.)
.
AMPH Inhibits AMPH is taken up
into cell causing DA release into synapse
AMPH diffuses into vesicle causing DA release into cytoplasm
Presynaptic Neuron
Storage vesicle
DA Transporter Protein Cytoplasmic DA
AMPH
AMPH
Synapse
AMPH blocks uptake into vesicle
MPH Inhibits
Olika beredningsformer av metylfenidat
Preparat Frisättning mph Duration timmar
Concerta® 22/78 % 12
Ritalin modifierad frisättning® 50/50 % 8
Medikinet modifierad frisättning® 50/50 % 8
Equasym Depot® 30/70 % 8
T. Ritalin® 100 % 4
T. Medikinet® 100 % 4
Elvanse – långverkande amfetamin
• Elvanse (lisdexamfetamin) = inaktiv prodrug
• Spjälkas i kontakt med röda blodkroppar till dexamfetamin (den aktiva beståndsdelen)
• Doseras en gång om dagen på morgonen
• Startdos 20‐30 mg (inkl. byte från annat preparat)
• Stegvis dosökning 20 mg i veckan
• Högsta rekommenderade dosen är 70 mg
• Effekt 13 timmar hos barn, 14 timmar hos vuxna
• Tmax = 3.5 timmar
Elvanse SPC, 2014‐06‐25, www.fass.se
Kan fler behandlingsalternativ göra att fler patienter blir hjälpta?
Andelen patienter med respons kan ökas till
> 90% då dexamfetamin ges till patienter med kliniskt inadekvat respons på
metylfenidat (eller viceversa) Metylfenidat
Dexamfetamin
Anpassad från Hodgkins et al. Eur Child Adolesc Psychiatry (2012) 21:477–492
Ca: 70% får respons på metylfenidat
Ca: 70% får respons på dexamfetamin ADHD population
Stimulants
Methylphenidate Amphetamines
Atomoxetine Alpha Agonists
Guanfacine (XR) Clonidine (XR)
Guan XR or Clon XR + stimulants
Antidepressants
Bupropion Tricyclics
Combination/others
Modafinil Memantine Research
Pharmacological Treatment Pharmacological Treatment
FDA Approved FDA Approved
FDA Approved FDA Approved
ADHD in Children & Adults. Adler, Spencer, Wilens (eds), Cambridge Press; 2015
Farmakologisk behandling ADHD i USA
Non‐FDA Approved, Non‐Stimulants in ADHD
• Bupropion
• RCTs hos barn och vuxna)
• Generellt mindre effect size (ES) jämfört med stimulantia
• Modafinil
• Multipla RCTs positive hos barn positive in children (föriktighet Stevens‐Johnson Syndrome)
• Negativa RCTs in adults
• Tricycliska TCA
• Flera RCTs hos barn / ungdomar och vuxna
• Långvarig ihållande effekt utan tolerans
• Serumnivåer, EKG‐övervakning rekommenderas
Adler, Spencer, Wilens (ed); ADHD in Children and Adults, Cambridge Press, 2015
Dose of OROS ® MPH Increases over Two‐Year Study
MTA: 26% increase in MPH dose by 14 months
1,00 1,05 1,10 1,15 1,20 1,25 1,30
20 25 30 35 40 45 50
1 3 12 21 24
MG MG/KG
Wilens et al. JAACAP: 2005
Mean Daily Dose / Body Weight (MG/KG)
RIGHT SCALE
Month
Mean Daily Dose (MG)
LEFT SCALE
Representativa studier av centralstimulantia vid behandling av ADHD
Mean Conners Global Index – Parent scores for ITT population.
Note: A lower CGI-P score indicates better response to treatment.
MAS XR Maintains Effectiveness over Time
0 2 4 6 8 10 12 14
Baseline Q 1 Q 2 Q 3 Q 4 Q 5 Q 6 Q 7 Q 8
Conners Global Index Scores-Parent Rated Total Score
N=560 N=463 N=402 N=359 N=308 N=297 N=259 N=267 N=568
YEAR 1 YEAR 2
No change in weight corrected dose was found
More disorders
Läkemedelsbehandling har en skyddande effekt på att senare utveckla komorbiditet
Biederman J et al. Pediatrics. 2009;124(1):71‐78.
Psykiska störningar hos unga män med ADHD
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Depression Bipolar OCD Tic disorders Oppositional Conduct
Cumulative Morbidity Risk of Disorder by Age 21
ADHD Control
Biederman et al. Psychol Med. 2006;36(2):167-179.
10-year follow-up of males with ADHD (n = 112) and case controls (n = 105) Mean age at follow-up: 22 years
*ADHD vs Control, P<.001
P = .004
*
* *
*
*
Long‐Term Studies of ADHD
Stimulant Treated (Tx) vs. Untreated (UnTx) and Subsequent Mood Disorders
Study Country Total: N ADHD: N Age Main Findings
Tx vs. UnTx Chang et al.
2016 Sweden Not specified 38,752 8 – 46 yrs Depression Lee et al.
2016 Taiwan 150,655 71,080 Mean
9.5 yrs Depression Wang et al.
2016 Taiwan 22,800,000 144,920 All ages Bipolar
Jerrell et al.
2015 US Not specified 22,452 Mean
7.8 yrs Depression
(from Boland et al., 2020: J Psych Research)
Long‐Term Studies of ADHD
Stimulant Treated vs. Untreated and Subsequent Suicidality
Study Country Total: N ADHD: N Age Main Findings
Tx vs. UnTx Liang et al
2018 Taiwan Not specified 84,898 <18 yrs Man et al
2017 China Not specified 25,629 7 – 19 yrs Chen et al
2014* Sweden Not specified 37,936 13 – 28 yrs
*Included nonstimulants (nonstimulants did not reduce suicide risk) (from Boland et al., 2020: J Psych Research))
ODD Ratio behandlade mot obehandlade Hazard Ratio behandlade mot obehandlade
Journal of Psychiatry Research April 2020,
Tidig ADHD medicinering minskar risken för att använda Marijuana
McCabe et al JAACAP 2016
Populationsrisk 20%
Stimulantiabehandling före 9 års ålder* 25 % Stimulantiabehandling mellan 10 – 14 års
ålder*
40 %
P<0.001 vs kontroller
Stimulantiabehandling efter 15 års ålder** 50 %
P< 0.001 vs kontroller Kohort 2005 – 2014 N= 40358 därav 10 % med ADHD
*> 6 års behandling
**> 3 års behandling
När starta medicinering av förskolebarn
• Svårigheter inom två områden
• problem från förskola
• risk för skada
• dåligt svar på adekvata terapier
• uttalad föräldra‐ och familjekris
• Inget svar på föräldraträning
• Lämpligt att starta med medicinering när
• Symptomen finns i flera i flera situationer
• Svårigheterna är moderata – svåra
• Beteendeintervention inte möjlig
• Behandling bedöms vara bättre än att avstå behandling
• Starta med mph, förskolebarn kan behöva ngt lägre dos än skolbarn
• MTA 0,75mg/kg förskolebarn
Preschool ADHD Treatment Study (PATS)
Slutsats: Förskolebarn med ADHD
tolererades LDX generellt väl och minskade ADHD‐symtom, i överensstämmelse med observationer hos barn 6–17 år. Baserat på dessa resultat stöds en start‐LDX‐dos så låg som 5 mg i fas 3‐studier på förskolebarn
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology.Apr 2020.128‐136.
• I en sökning på PubMed med nyckelorden ”guanfacine extended release and ADHD”
• 121 artiklar abstrakt lästes och relevanta artiklar inkluderades
High lights
• Guanfacin extend realease (GXR) som monoterapi är effektiv vid behandling av ADHD hos barn och ungdomar i doser på 1 mg till 7 mg dagligen
• GXR är effektivt för att minska ADHD‐symtom hos barn och ungdomar som
tilläggsbehandling hos patienter som har partiellt svar på stimulantia i doser på 1 mg till 4 mg dagligen
• GXR kan doseras när som helst på dygnet för ADHD symtomen
• Effect sizes 0.64 ‐ 0.86.
• GXR‐koncentrationerna ökar med cirka 75% när de tas tillsammans med en fettrik måltid jämfört med dosering vid fasta
• GXR metaboliseras av CYP3A4 och CYP3A5 och doseringen bör justeras när den ges med måttliga till starka CYP3A4‐inducerare eller ‐hämmare.
Childress et al 2020 Expert opinion on Pharmacotherapy
Guafacine XR hos ungdomar med ADHD
GXR, n=157;
Placebo, n=157;
Dosing to 7 mg/day.
Percentage of responders (full analysis set).
Response was defined as a percentage reduction from the baseline visit in the
ADHD-RS-IV total score of
≥ 30% and a CGI-I of 1 or 2.
CGI‐I = Clinical Global Impressions–Improvement
Wilens TE, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015;54(11):916‐925.e2
Atomoxetin
Strattera Prescribing Information, Eli Lilly and Company. 2005. Michelson D, Allen AJ, Busner J, et al. Am J Psychiatry. 2002; 159:1896‐1901.
• ADHD hos barn‐ och ungdomar och vuxna
• Refraktär ADHD
• Komorbid ADHD
• Ångest och depression
• DBD (Disruptive Behavior Disorders)
• Missbruk
• Tics sjukdomar
• Säkerhet
• Sällsynt fall rapporterad av hepatit
• Lätt ökad irritabilitet och självmordstankar rapporterade i kliniska prövningar
• 0,037% atomoxetin vs 0,0% placebo
• Ett suicidförsök / 1 357 fall; inga suicid
Jämförelse Metylfenidat och Atomoxetin
METOD:
• I en stor placebokontrollerad, dubbelblind studie, fick patienter i åldrarna 6‐16 med ADHD, vilken som helst subtyp, slumpmässigt under 6 veckor.
• 0,8‐1,8 mg / kg per dag atomoxetin (N = 222),
• 18‐54 mg / dag av osmotiskt frisatt metylfenidat (N = 220)
• placebo (N = 74)
• Minst 40% minskning av ADHD Rating Scale total poäng)
• Efter 6 veckor bytte patienter behandlade med metylfenidat till atomoxetin och vice versa
Newcorn JH et al. Am J Psychiatry 2008;165:721‐30
0 10 20 30 40 50 60 70 80
ATMX OROS MPH Placebo
Jämförelse Metylfenidat och Atomoxetin
Percentresponders
P=0.016
P=0.423 P=0.026
All patients (N=492)
Prior stimulant users (N=301)
Stimulant naïve (N=191)
45%
37%
56%
24%
23%
51%
57%
64%
25%
*Significantly different from placebo.
* * * * *
. Newcorn JH et al. Am J Psychiatry 2008;165:721‐30
Assessment 1: Acute Treatment
Kombinationsbehandling av ADHD
• ATMX och stimulantia
• N=3 prospektiva studier (1 RCT)+ 7retrospektiva rapporter
• Barn och ungdomar med inadekvat respons på stimulantia
• De flesta har använt mph
• Konklusion:
• Små kohorter
• De flesta indikerar förbättring men det är för litet material för att dra slutsatser
Truer et al J. Child an Adolesc Psychopharmacology 2015
OROS MPH och ATMX: ADHD Rating Scale
-100 -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0
Baseline (w0) ATMX (w4) ATMX+OROS MPH (w7)
MPH Alone (Historical)
vs w0 (n=40): p<0.0001
vs w4: p<0.0001
% Change
n=40 n=50 n=50
Wilens et al. J Child Adolesc Psychopharm: 2009
Biverkningar ATMX(%) ATMX+MPH(%)
Minskad aptit 14 44
Insomningsvårigheter 14 52
Irritabilitet 16 32
Trötthet 34 10
Andra* 14 30
OROS MPH och ATMX: Biverkningar
De flesta biverkningar var milda till moderata
Viktminskning under kombinerad behandling (0.8 kg ,p < 0.005) (N =50; p<0.05)
Hammerness et al. J Child Adoles Psychopharm: 2009
Kombination av Guanfacine XR och stimulantia
Wilens TE, Bukstein O, Brams M et al. J Am Acad Child Adolesc Psych: 2012
Anpassad från Wilens 2012
Emotionell impulsivitet och försämring av livsaktiviteter hos hyperaktiva barn som vuxna:
Persistent ADHD (N = 55) Nonpersistent ADHD (N = 80) (N = 75)
Symptom på känslomässig impulsivitet som förekommer ofta eller oftare i olika grupper av ADHD:
ADHD = attention‐deficit/hyperactivity disorder
Barkley et.al. J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry, 2010;49(5):503‐513
Irritabilitet hos barn med ADHD
Mick Biol Pschyiatry 2005
Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry Volume 59 / Number 3 / March 2020
Metod
• Efter en inledande öppen behandlingsfas med stimulantia inkluderades 53 ungdomar med symtom för svåra humörsvängningar slumpmässigt för att få citalopram (CTP) eller placebo (PBO) i 8 veckor som tillägg till mph
• Totalt 49 deltagare deltog, varav 48 (98%) uppfyllde kriterierna för Disruptive Mood Dysregulation (DMDD), inkluderades i analysen för behandling. 41 slutförde behandlingen
• Det primära utfallsmåttet var andelen svar baserat på förbättringar av irritabilitet vid studiens vecka 8
Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry Volume 59 / Number 3 / March 2020
Andel behandlingssvar per vecka och behandlingsgrupp
Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry Volume 59 / Number 3 / March 2020
CGI‐I‐svar tillhandahålls för både beräknade (n = 49) och observerade (n = 41) data.
Irritabilitet och ADHD
• Irritabilitet som symtom förknippas med låga serotoninnivåer
• Om inte irritabilitet minskar med Stimulantiabehanling
• Överväg MDD
• Kan hjälpa med tillägg av SSRI till stimulantiabehandling
• SSRI kan öka koncentrationen av stimulantia
Wilens AACAP 2020, SFBUP riktlinjer ADHD
Slutsats
• ADHD med irritabilitet som inte försvinner med medicinering stimulantia
• Kan vara bra att lägga till SSRI
JAACAP 2014
• 4 studieställen RCT
• ADHD plus svår fysisk aggressivitet (ODD N = 124; CD N = 84)
• Basbehandling PT och stimulantia
• 9 veckors studie som jämför
• PT + STIM + Placebo n= 84
• PT + STIM + RIS n = 84
• Barn fick stimulantia (vanligtvis OROS metylfenidat) i tre veckor, titrerade för optimal effekt, medan föräldrar fick PT
• Om det fanns utrymme för förbättringar i slutet av vecka 3 tillsattes placebo eller risperidon
• Bedömningarna inkluderade föräldrars skattning på Nisonger Child Behavior Rating Form och Antisocial Behavior Scale, kliniker bedömde blint förändring i CGI
Aman et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 53, Issue 1, 2014, 47–60.e1
Figure 2. Nisonger Child Behavior Rating Form Disruptive Behavior Total score as a function of treatment condition and study visit.
Note: Mean doses for risperidone are provided above the x axis. Solid line = parent training + stimulant + placebo; Dashed line ...
Aman et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 53, Issue 1, 2014, 47–60.e1
ES = 1.25
Stim + PT
medicin adderades
P=0.01
ES för de som fullföljde 0.51 från baslinjen 0.62 från vecka 3
0 1 2 3 4 5 6 7
Week 0 Week 12
Markedly ill
Mildly ill
Normal
75% of Patients Improved
CGI-S Score
More Improvement
N=10. CGI‐S = CGI–Severity.
Wilens TE, et al. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017;27(8):755‐756.
Fiskoljor minskar känslomässig dysregulering hos
läkemedelsbehandlade barn med ADHD. En öppen studie
36,2
10,1 0
5 10 15 20 25 30 35 40 45
Visit 38,2
12,5 0
5 10 15 20 25 30 35 40 45
Visit
ADHD‐RS‐IV Total Score at Visit 2 and Visit 8 BSFQ Total Score at Visit 2 and Visit 8
Night‐Time Administered Delayed/Extended Release MPH for ADHD: Jornay
Consider for early‐morning difficulties, parents who work in early AM
Ironshore Pharmaceutical 6‐week open study (presented) followed by controlled trial (not shown) n=43 children aged 6‐12 years Findings: Improvement in ADHD RS, Before School Functioning Scale, DPRMB
Adverse effects: Stimulant like—no major effects on sleep
Drugs.com; Plizka et al, J Child Adolesc Psychopharm 2017; Wilens et al., APSARD 2018; Wigal et al. AACAP 2018 P=0.0001
Baseline (V2) Treatment Optimized (V8)
ADHD-RS-IV Total Score BSFQ Total Score
Baseline (V2) Treatment Optimized (V8) P=0.0001
Newly approved
extended-release methylphenidate
Formulation: PM administration AM release Dosing: 20 – 100 mg QD
Capsules: 20, 40, 60, 80, 100 mg Duration of action: 12+ hours
Mean Observed MPH Plasma Concentration
(± S.E.M.) Following a Single Evening Administration of HLD200 (54 mg)
Adolescents (n=18)
Children (n=11)
• Metod:
• Med hjälp av nyckelorden bupropion eller Wellbutrin eller Zyban eller Elontril och ADHD gav en
preliminär sökning på PubMed och Ovid databaser 25 455 artiklar som publicerades på engelska mellan 1 januari 1988 och 1 maj 2016. Av dessa fanns det bara bara sex artiklar om kliniska prövningar med barn.
• Resultat:
• Alla kontrollerade och randomiserade studier visade att bupropion var effektiv för att förbättra ADHD‐
symtom.
• De tre head‐to‐head‐studierna fann att bupropion hade effekt jämförbar med metylfenidat (p> 0,05).
• En stor dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie av bupropion fann dock mindre
effektstorlekar för bupropion än metylfenidat som skattats med hjälp av lärar‐ och föräldrar av ADHD‐
symtom.
• När det gäller tolerabilitet fann en head‐to‐head‐studie att huvudvärk observerades oftare i den metylfenidatbehandlade gruppen än i den bupropion‐behandlade gruppen, frekvensen av andra biverkningar skilde sig inte signifikant.
Katekolaminregulering av uppmärksamhet i Prefrontala cortex (PFC) Arnsten Model
Arnsten. CNS Drugs. 2009;23:33‐41.
Fokuserad Organiserad Ansvarstagande
Distraherad Oorganiserad Glömsk Impulsiv
För lite DA och NA
Stressad Alert
NA α2A Moderat D1
Trött
NA α1,B1 Excessive D1 DA: Dopamine
NA : Noradrenaline
PFC förmågor
Nivåer av katekolaminerfrisättning ökar med vakenhet
