Effekt av smörjmedel på tabletter tillverkade av torrgranulerade partiklar

Effekt av smörjmedel på tabletter tillverkade av torrgranulerade partiklar

Riham El Ammarin

Fördjupningsprojekt i farmaceutisk teknologi och kvalitetssäkring 30 hp

Apotekarprogrammet HT 2020, Uppsala universitet

Handledare: Maryam Tofiq & Ann-Sofie Persson

Sammanfattning

Vid tillverkning av tabletter kan torrgranulering av pulvermaterial användas för att öka pulvrets flytförmåga. Ett smörjmedel kan även behövas för att minska friktionen mellan tablettmaskinens delar och materialet. Syftet med denna studie var att undersöka effekten av smörjning på torrgranulade material och tabletter tillverkade av dem. Granulat av olika sammansättningar av mikrokristallin cellulosa (MCC) och kristallint a-laktosmonohydrat (LAC) tillverkades genom brikettering och karakteriserades. Andel smörjmedel vid smörjningen som användes var 0,5 % w/w och 1 % w/w magnesiumstearat och blandningstiderna med smörjmedlet var en och fem minuter. Av varje smort material tillverkades tabletter vid 100 MPa och 300 MPa. Heckel och Adams parametrar samt hållfastheten av tabletter tillverkade av smorda material bestämdes och jämfördes med det för osmorda material. Adam parameter visade en signifikant skillnad mellan smorda och osmorda granulat samt mellan olika andel smörjmedel medan ingen skillnad visades i Heckel parameter.

Smörjningen (oavsett andel smörjmedel) ledde även till minskad tabletthållfasthet av tabletter

tillverkade av granulat med MCC i dess sammansättning. Högre andel smörjmedel orsakade en

signifikant minskning av tabletthållfasthet i dessa granulatsammansättningar. Slutsatsen är att

extragranulär smörjning med magnesiumstearat minskade hållfastheten av tabletter tillverkade

av torrgranulat. Minskningen var signifikant vid närvaro av MCC i granulatsammansättningen.

1. Introduktion

Tabletter är en av de populäraste administreringsformerna av perorala läkemedel. Detta beror på att de är bekväma att hantera jämfört med andra administreringsformer. En annan faktor kan vara att de är relativt billiga att tillverka vilket ökar möjligheten till massproduktion (Aulton &

Taylor, 2018).

Granulering av pulver används vid tillverkning av tabletter för att öka bulkdensiteten vilket ökar pulvrets flytförmåga. En dålig flytförmåga hos pulvret gör det svårt att kompaktera det till tabletter. Därför är granulering en viktig process som används mycket vid tablettering (tillverkning av tabletter). Det finns två olika tillvägagångssätt för granulering - våtgranulering och torrgranulering. Vid våtgranulering använder man sig av granuleringsvätska medan man vid torrgranulering använder högt tryck för att generera granulat. En viktig fördel med torrgranulering är att den inte kräver närvaro av vatten eller andra vätskor vilket gör det möjligt att granulera fuktkänsliga råmaterial. Det finns två olika metoder för att torrgranulera pulver;

brikettering och valskompaktering. Vid brikettering pressar man pulvermaterialet till briketter

som sedan mals till granulat. Vid valskompaktering (figur 1) pressas pulvermaterialet mellan

två motroterande rullar under applicering av tryck. Detta leder till bildning av band som sedan

malas ner till granulat (Aulton & Taylor, 2018). Jämfört med brikettering har

valskompaktering större produktionskapacitet och möjligheten till kontinuerlig

tillverkningsprocess av torrgranulerade partiklar jämfört med brikettering (Kleinebudde, 2004).

I studien av Herting och Kleinebudde (2008) undersöktes hur tabletters hållfasthet påverkas av valskompaktering. Studien visade att valskompaktering minskar tabletthållfastheten. Den minskade hållfastheten var kopplad till granulatets storlek där större granulat gav minskad tabletthållfasthet jämfört med tabletter tillverkade av råmaterial och små granulat (Herting &

Kleinebudde, 2008). Även studien av Nordström och Alderborn (2015) visade att tabletthållfasthet minskas efter granulering. Tabletthållfastheten hos både torrgranulerade och våtgranulerade material var lägre än hos råmaterial vilket kopplades till granulporositet. Högre granulatporositet medförde högre tabletthållfasthet (Nordström & Alderborn, 2015).

Tabletthållfastheten beror också på råmaterialsegenskaper. I en studie av Kochhar et al. (1994).

studerades hållfastheten hos tabletter med olika fraktion mikrokristallin cellulosa (MCC), kalciumvätefosfat (DCP) och spraytorkad laktos. Kombinationen 75 % MCC och 25 % DCP hade högst tabletthållfasthet, även högre än tabletter bestående av 100 % MCC. Detta förklarades med att denna kombination hade den optimala graden av fragmentering (från DCP) och en hög nivå av plastisk deformation från MCC (Kochhar et al, 1994).

Vid tablettering finns risk för friktion mellan materialet och tablettmaskinens delar (stansar och matris) vilket kan leda till att materialet fastnar. Risken minskas med tillsats av smörjmedel med syfte att underlätta tabletteringsprocessen (Mosig & Kleinebudde, 2014). Smörjmedel gör

Figur 1. Tillverkning av granulat vid valskompaktering av pulver

det möjligt att få en hel tablett utan sprickor eller skador på ytan vilket kan uppstå vid friktion med matrisen (Morin & Briens, 2013). Smörjmedlet kan antingen blandas med råmaterialet innan granulering vilket kallas intragranulär smörjning eller blandas med färdigtillverkade granulat, vilket kallas extragranulär smörjning. Smörjmedel kan även smörjas på stansar och matris, vilket kallas för externsmörjning. Det finns olika ämnen och olika metoder som kan användas för att smörja pulvermaterial eller granulat. Ett av de vanligaste och det mest effektiva smörjningsmedlet är magnesiumstearat (Mosig & Kleinebudde, 2014).

Smörjning kan även innebära vissa nackdelar, exempelvis kan det tillföra oönskade egenskaper till pulvermaterialet eller till de tillverkade tabletterna. Studien av Morin & Briens (2013) förklarade hur smörjning kan påverka pulverflöde. Olika smörjmedel blandades med spraytorkad laktos och placebogranulat i olika mängder. Studien visade att magnesiumstearat var det bästa smörjmedlet gällande effekt på flytförmåga där denna förbättrades hos både laktos och placebogranulat. Andra smörjmedel som till exempel kalciumstearat hade inte samma effekt då det minskade pulverflödet och gav ojämna tablettytor (Morin & Briens, 2013). I studien av Kleinebudde (2014) undersöktes olika smörjningsmetoder för att kolla vilken smörjningsmetod passar bäst för tablettering av råmaterial och torrgranulerade material. I studien jämfördes tabletthållfasthet av råmaterial och torrgranulerade material med olika smörjningsmetoder. I studien jämfördes extern och intern massrelaterad smörjning. Studien visade att en ökning andel smörjmedel medförde minskad tabletthållfasthet. Högst tabletthållfasthet sågs för tabletter med externsmörjning (Kleinebudde, 2014).

I studien av Skelbæk-Pedersen et al (2021) studerade man hur extragranulär smörjning med

MgSt påverkar hållfastheten av tabletter tillverkade från valskompakterade granulat bestående

av rent mikrokristallin cellulosa (MCC) eller laktos. Studien visade att smörjningen minskade

hållfastheten på tabletter tillverkade av valskompakterade MCC- eller laktos-granulat. Denna

effekt var större på tabletter som bestod av MCC jämfört med tabletter av laktos vilket kopplades till dess materialegenskaper (Skelbæk-Pedersen et al, 2021). I denna studie undersökte man endast granulat bestående av ren MCC eller laktos. Det finns inte många studier där blandning av dessa material med olika proportioner studeras eller studier som undersöker smörjningens blandningstid och andel smörjmedel.

Syftet med denna studie var att undersöka hur extragranulär smörjning påverkar egenskaperna hos tabletter som är tillverkade av torrgranulerade partiklar. I studien kommer effekten av andel smörjmedlet magnesiumstearat och blandningstid under smörjningen på granulat tillverkade av olika proportioner av mikrokristallin cellulosa och kristallint a- laktosmonohydrat att studeras.

Frågan kommer att undersökas genom att studera två andel magnesiumstearat (0,5 % w/w och 1 % w/w) som blandas med granulatmaterial under en minut eller fem minuter blandningstider.

I studien kommer komprimeringsparametrarna Heckel och Adams vid applicering av tryck på 300 MPa samt hållfastheten av tabletter tillverkade vid 100 MPa och 300 MPa att studeras.

Resultatet kommer att jämföras med värden för tabletter tillverkade av osmorda granulat.

2. Material och Metod

2.1 Material

De råmaterial som användes i studien var mikrokristallin cellulosa (kallad MCC, Avicel PH 101, FMC Biopolymer, U.S.A), kristallint a- laktosmonohydrat (kallad LAC, Pharmatose 200 mesh, DMV, Veghel, Nederländerna) och tre binära blandningar av dem i olika proportioner:

75 % MCC och 25 % LAC, 50 % MCC och 50 % LAC samt 25 % MCC och 75 % LAC.

Magnesiumstearat (kallad MgSt, Sigma-Aldrich, Sverige) användes som smörjmedel.

2.2 Tillverkning av torrgranulerade partiklar:

Fem olika brikettkompositioner var redan färdigtillverkat och erhållen. Brikettkompositionerna var 100 % MCC, 100 % LAC och tre binära blandningar av dem i olika proportioner: 75 % MCC och 25 % LAC, 50 % MCC och 50 % LAC samt 25 % MCC och 75 % LAC. Briketterna hade en diameter på 15 mm och var tillverkade vid ett presstryck på 100 MPa. Dessa maldes sedan ner för hand i en mortel för att få fram granuler. Granulerna siktades sedan för hand med en precisionssikt med cirkulära öppningar i ca. 1 min för att samla granulat av storleksfraktionen 500–710 µm.

2.3 Karakterisering av torrgranulerade partiklar

2.3.1 Specifik ytarea

Luftpermeametri (Steady-state air permeametry), användes för att bestämma granulatens specifika ytarea. För att granulatbädden ska efterlikna de tabletter som ska tillverkas, hälldes cirka 400 mg granulat ner i en provhållare med en diameter på 11,42 mm och höjden på granulatbädden bestämdes med höjdmätaren. Luftpumpen var kopplad till provbehållaren och luftpumpades genom provet med olika bestämda flödeshastigheter (Brook flow meter, Brook instrument B.V. the Nederländerna). Trycket vid varje flödeshastighet noterades med manometern (P200 S, Digitron Instrumentation Ltd. Storbritannien) och den specifika ytarean beräknades sedan med hjälp av Kozeny–Carmans ekvation (Eriksson el al, 1993). De redovisade värdena är medelvärdet av tre konsekutiva mätningar.

2.3.2 Bulkdensitet

Bulkdensitet av osmordgranulat bestämdes genom att hälla ner ett granulat vikt på cirka 400 mg ner i en provhållare med en diameter på 11,42 mm och höjden på granulatbädden bestämdes.

Från provhållarens dimension och granulatens vikt och höjd kunde bulkdensiteten bestämmas

enligt:

Bulkdensitet = Provvikt / V ekv.1

Där V är pulvrets volym vilken beräknades enligt formeln V = πr

⋅h. De redovisade värdena är medelvärdet av tre konsekutiva mätningar.

2.4. Smörjning

Blandningsprocessen genomfördes i en turbula-blandare (Willy A. Bachofen, Basel, Schweiz) med en blandningshastighet på 22 rpm under en minut och fem minuter. Tabell 1 visar materialbeteckning och dess sammansättning. För att undersöka eventuell avnötning av granulat under smörjningsprocessen, siktades de smorda granulatmaterialen försiktig för hand i en precisionssikt. Andelen granulat som hade mindre storlek än 500–710 µm fastställdes.

Tabell 1. Material betäckning och dess sammansättning för smorda granulatmaterial vid två olika koncentrationer av MgSt. Varje nedanbenämnt granulatsats smordes vid två olika blandningstider.

Material Fraktion MCC/LAC (%) + MgSt (%) MCC a

100/0 + 0,5 % MgSt

MCC a

100/0 + 1 % MgSt MCC b

75/25 + 0,5 % MgSt MCC b

75/25 + 1 % MgSt MCC c

50/50 + 0,5 % MgSt MCC c

50/50 + 1 % MgSt MCC d

25/75 + 0,5 % MgSt MCC d

25/75 + 1 % MgSt MCC e

0/100 + 0,5 % MgSt MCC e

0/100 + 1 % MgSt 2.5 Komprimering

Det applicerade trycket under kompaktering orsakar volymförändringar av materialet.

Relationen mellan volymförändring och trycket under tillverkning av tabletter studerades.

Heckel och Adams parametrar bestämdes för att utvärdera granulatplasticitet och granulathållfasthet.

Heckel ekvationen beskriver förändringen av pulverbäddens porositet under applicering av tryck, enligt följande (Heckel, 1961):

ln

= 𝑘𝑃 + 𝐴 ekv.2

D är relativa densiteten, k och A är konstanta parametrar som är specifika för varje pulvermaterial och P är det applicerade trycket. Den linjära delen mellan ln (1/1-D) och P användes för att få fram k, som motsvarar lutningen (R

> 0,99). Sedan bestämdes Heckel parametern, P

, som 1/k. P

ger en uppfattning om granulatplasticiteten.

Adams ekvation beskriver relationen mellan volymförändringen och applicering av tryck enligt följande formel (Adams & McKeown, 1996):

ln 𝑃 =

+ α ε + ln(1 − 𝑒

) ekv.3

P är trycket, ε är den naturliga töjningen och α är friktionskoefficient. Den naturliga töjningen beräknades enligt formeln:

ε = ln ?

-8,19.. /0-+1.-,2ä445ö74

@ ekv.4

Genom att plotta P mot ε beräknades värdet på Adams parameter τ

. τ

ger en uppfattning om

granulathållfastheten. De redovisade värdena är medelvärdet av fem konsekutiva

komprimeringar. I denna studie bestämdes Heckel och Adams-parametrar för smorda

granulatmaterial för både 0,5 och 1% MgSt blandades med både en minut blandningstid och

fem minuters blandningstid. Ca 400 mg granulat komprimerades till ett tryck på 300 MPa med

hastigheten 10 mm/min med hjälp av materialprovaren Zwick Z100 (Zwick/Roell GmbH & Co, Ulm, Tyskland) .

2.6 Kompaktering

Instrumentet Zwick Z100 (Zwick/Roell GmbH & Co, Ulm, Tyskland) användes för att tillverka tabletter. Instrumentet var monterad med plana stansar med en diameter på 11,3 mm. Ca. 400 mg granulat vägdes in och fylldes i matrisen. Komprimeringen skedde med en hastighet på 10 mm/min till ett maximalt tryck på 100 MPa samt 300 MPa. Av varje smorda granulatmaterial tillverkades tio tabletter totalt, fem tabletter vid 100 MPa och fem tabletter vid 300 MPa. Detta gjordes för att undersöka tryckets påverkan på tabletthållfastheten. Vid tabletteringen användes även extern smörjningen där matrisen och stanserna smörjdes med en suspension av 1% w/w MgSt i etanol. Detta för att minska friktionen mellan stans och matris för att inte skada maskinen och för att tabletteringsprocessen ska efterlikna tablettering av osmorda granulat.

2.6.1 Tabletthållfasthet

Tabletthållfastheten undersöktes och jämfördes med hållfasthet av tabletter som tillverkades av osmorda granulat. Detta för att undersöka smörjningens påverkan på tabletthållfastheten.

Hållfastheten bestämdes med hjälp av hållfasthetsmätaren PTB511E (PharmaTest, Tyskland) med hastigheten 20 N/s. Den kraft (F) som krävdes för att få tabletten i två delar noterades.

Därefter beräknades hållfastheten (σ) med hjälp av Fell och Newtons ekvation (Fell & Newton, 1970):

𝜎 =

ekv.5

där t är tablettens höjd och d är tablettens diameter. Tablettens höjd och diameter mättes med hjälp av höjdmätaren Litematic VL 50 A, Mitutoyo, Japan. De redovisade värdena är medelvärdet av fem konsekutiva hållfasthetsmätningar.

3.6.2 Tablettporositet

Tablettporositet beräknades med hjälp av formeln:

𝑃𝑜𝑟𝑜𝑠𝑖𝑡𝑡𝑒𝑡 = 1 −

-GG-09+,- 49+A*,9,

ekv.6

Där tablettens volym beräknades enligt V

= πr

⋅h där r är tablettens diameter och h är tablettens höjd. Den apparenta densiteten för de olika materialen var redan bestämt och erhållen.

2.7 SEM-bilder:

Svepelektronmikroskop (SEM) användes för att studera de smorda granulatpartiklarna.

Bilderna togs för smorda granulat med fem minuters blandningstid och jämfördes med bilder av osmorda granulat som var redan tagna. Bilder togs för att undersöka sammansättningen av de smorda granulaten och hur smörjmedlet täckt granulaten. Bilderna var tagna med förstoringsstorlek på 300 gånger.

2.8 Statistisk analys

Den statiska signifikansen beräknades med hjälp av oparat t-test för att undersöka

smörjningseffekt på tabletthållfasthet samt effekten av andel smörjmedel och blandningstid

effekt på tabletthållfasthet. Analysen av effekt av smörjning, andel smörjmedel samt

blandningstid på komprimering av granulat undersökts med oparad t-test också. En

normalfördelning antogs och en signifikansnivå på α = 0.05 valdes. Alla resultat presenterades

i form av medelvärde ± standardavvikelse. Excel (Microsoft Excel, 2018) användes för att analysera all data som erhållit under experimentet samt för att rita figurer.

3. Resultat och diskussion

3.1 Karakterisering av torrgranulerade partiklar

Osmorda granuler karakteriserades genom att bestämma dess specifika ytarea och bulkdensitet, (tabell 2) Den specifika ytarean varierade mellan 429,9 cm

för granulat tillverkade av rent LAC och 509,3 cm

för granulat tillverkade av rent MCC. Den specifika ytarean minskade med ökad andel LAC medan den ökade hos granulat med högre andel MCC (tabell 2). Detta kan bero på de oregelbundna ytorna av granulaten med högre andel MCC. SEM-bilder av granulat visar att granulat tillverkade av rent MCC hade grövre yta medan granulat av rent LAC hade slätare ytor (figur 8 i övriga information). Grova oregelbundna ytor leder till högre specifik ytarea (Nordström & Alderborn, 2015).

Bulkdensiteten av granulatbädden varierade mellan 0,473 g/cm

för granulat tillverkade av rent

MCC och 0,632 g/cm

för granulat tillverkade av rent LAC. Granulat med högre andel LAC

hade en högre bulkdensitet än granulat med mindre andel LAC (tabell 2). Denna skillnad i

bulkdensitet kan bero på skillnader i granulatstrukturen. Den lägre bulkdensiteten hos MCC-

granulat kan bero på att granulerna hade mer oregelbunden struktur eller ojämna ytor jämfört

med LAC-granulerna. Granulat av rent LAC har jämnare yta vilket kan vara orsaken till den

ökade bulkdensiteten av dessa granulat (se figur 8 i övrig information). Den jämnare ytan kan

även leda till tätare packning av granulerna p.g.a. en ökad flytförmåga hos dessa partiklar vilket

kan leda till en högre bulkdensitet. Ett lågt värde på bulkdensiteten tyder på att granulerna har

mer luft mellan granulerna och därmed en högre porositet.

Tabell 2. Specifik ytarean och bulkdensitet för de olika granulatmaterialen. Standardavvikelse är angiven inom parentes.

Granulatmaterial Fraktion MCC/LAC (%) Specifik ytarea (cm^-1) Bulkdensitet (g/cm³)

MCC a 100/0 509,3 (2,56) 0,47 (0,004)

MCC b 75/25 519,5 (23,6) 0,52 (0,014)

MCC c 50/50 519,2 (17,5) 0,54 (0,009)

MCC d 25/75 464,3 (21,9) 0,58 (0,004)

MCC e 0/100 429,9 (22,2) 0,63 (0,016)

3.2 Utvärdering av smörjning

SEM-bilderna av smorda granulat indikerar att efter fem minuters blandningstid erhölls bra täckning av smörjmedlet MgSt vid blandning med andel smörjmedel på 0,5 % w/w och 1 % w/w (Figur 2). SEM-bilderna av granulat av 100 % MCC visar en skillnad i ytor av granulat då smörjmedels partiklar kan synas på smorda granulatytan (figur 2). Granulat av rent MCC var grövre och hade mer oregelbunden struktur jämfört med granulat av rent LAC, detta var för båda smorda och osmorda granulat, se figur 8 i övrig information.

a) b) c)

Figur 2. SEM-bilder av osmorda granulat (a) och smorda granulat under fem minuter blandningstid (b) och (c). Bilderna är tagna med 300 gånger förstorningen och är för granulat av 100 % MCC och 0 % LAC sammansättning.

För att undersöka eventuell avnötning av granulat under smörjningen siktades de smorda

granulaten, och andel granulat i storlek 500–710 µm fastställdes som visas i Figur 3. En större

andel granulat hade nötts av efter fem minuters blandningstid jämfört med efter en minuts

blandningstid. Detta beror på att en längre blandningstid gör att granulerna rör sig mer och

krockar med varandra och nöts av. En större avnötning observerades för granulat tillverkade av rent LAC jämfört med avnötning av granulat tillverkade av rent MCC. Detta beror på egenskaper hos råmaterialen LAC och MCC. Sprödheten hos LAC kan leda till större möjlighet för granulat tillverkade av rent LAC får sprickor och nöts av under blandningen med smörjmedlet jämfört med MCC (Hersey & Ress, 1971).

Figur 3. Andel granulat med storlek 500–710 µm efter en minuts respektive fem minuters blandningstid i turbula blandare med MgSt.

3.3 Komprimering

Heckel parametern för osmorda granulatmaterial och smorda granulatmaterial med olika andel smörjmedel bestämdes vid trycket 300 MPa. Heckel parameter var högre för granulatmaterial med lägre LAC-andel, för båda osmorda granulat och smorda granulat av olika andel smörjmedel (figur 4). Detta kan bero på att LAC är mindre plastisk än MCC (Teng et al, 2009).

Egenskaper hos ursprungliga råmaterial kan påverka Py-värdet då LAC är sprött material vilket gör att den är mer benägna att spricka och fragmentera under komprimering och därmed högre värde på Py (Perez-Gandarillas et al, 2015). Detta kan även kopplas till flytförmågan hos granulaten. Granulat av rent MCC hade högre bulkdensitet vilket innebär högre flygförmåga (kolla 3.1).

70 75 80 85 90 95 100 105 110

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Andel prov i storlek 500 -750 um (%)

Andel LAC i provet (%)

5 min, 0,5 % Mgst 5 min, 1% Mgst 1 min, 0,5 Mgst 1 min, 1 % Mgst

Heckel parametern visar att smörjningen har ingen signifikant effekt på granulatplasticiteten för granulat av högre andel av LAC (figur 4). Tabletter tillverkade av granulat med högre specifik ytarea förväntas ha högre hållfasthet än tabletter tillverkade av granulat med lägre specifik ytarea. Detta kan förklaras då större specifik ytarea kan möjliggöra flera bindningsplatser mellan partiklar/granulat vid tablettering (Herting & Kleinebudde, 2008)

Granulat av samma råmaterial och samma blandningstid under smörjningen med olika proportion smörjmedel hade liknande trend på plasticitetprofilen. Ingen signifikant skillnad i Heckel parametern kunde visas vid smörjningen med högre andel smörjmedel.

Blandningstid under smörjningen påverkade inte granulatplasticiteten. Vid applicering av tryck på 300 MPa visade Heckel parameter vara samma för osmorda granulat och smorda granulat av olika andel smörjmedel. Blandningstid kan ha lett till en vis avnötning av granulat men Heckel parametern påverkades inte av denna storlekminskning.

a) b)

Figur 4. Heckel parametern som funktionen av granulatsammansättning för osmorda material och smorda material med olika andel smörjmedel (0,5 w/w % och 1 w/w %) under en minut blandningstid (a) och fem minuters blandningstid (b) vid kompaktering i 300 MPa.

50 100 150 200

0 25 50 75 100

Heckel parameter (MPa)

Andel LAC i provet (%) 0,5 % Mgst

1 % Mgst osmorda

50 100 150 200

0 25 50 75 100

Heckel parameter (MPa)

Andel LAC i provet (%) 0,5 % Mgst

1 % Mgst osmorda

Smorda granulat hade ett högre värde på Adams parameter vilket innebär att de hade högre granulhållfasthet än osmorda granulat. Smörjningen orsakade att granulat fick högre motstånd att spricka vid applicering av tryck. Denna effekt syns tydligast vid närvaro av hög andel MCC i granulatsammansättningen (figur 5). Ingen signifikant skillnad i granulathållfastheten fanns mellan smorda och osmorda granulat som bestod av 100 % LAC. Den största skillnaden i granulathållfastheten mellan smorda och osmorda granulat var för granulat av 75 % MCC och 25 % LAC.

Granulat med högre andel LAC hade lägre sprickhållfasthet än granulat med hög andel MCC.

Detta beror på råmaterialegenskaper MCC och LAC. MCC är ett mer plastiskt material och

LAC mer sprött material vilket orsakar lägre hållfasthet för granulat tillverkade av LAC jämfört

med granulat tillverkade av rent MCC. I studien av Persson et al (2016) anges att Adams

parameter för olika granulat beror på granulats porositet dvs. i studien var Adams

parametervärde beroende på om granulat hade hög eller låg porositet vilket de styrktes med att

detta kopplades till granulatråmaterial plasticitetegenskaper (Persson et al, 2016). Resultat av

denna studie stämmer väl med resultat av Persson et al (2016) då MCC som hade högre

plasticitet. än LAC fick även högre värde Adams parameter. Som visas i figur 5 så har smorda

granulat av 75 % MCC och 25 % högre granulathållfasthet än smorda granulat av rent MCC

och sedan minskar hållfastheten med ökad andel LAC. Men för osmorda granulat visas det inte

samma effekt då granulat av rent MCC hade den högsta hållfastheten.

a) b)

3.4 Kompaktering – tabletthållfasthet

Hållfastheten hos tabletter tillverkade av smorda granulat med olika sammansättningar, blandningstider och andel smörjmedel visas i Figur 6. Smörjningen påverkar hållfasthet av tabletter tillverkade av torrgranulat. Oavsett blandningstid under smörjningen hade tabletter av osmorda granulat högre hållfasthet jämfört med tabletter tillverkade av smorda granulat.

Skillnaden i tabletthållfasthet som beror på smörjningen är signifikant vid närvaro av MCC i granulatsammansättningen (figur 6). Smörjningen hade ingen signifikant effekt på tabletthållfastheten hos tabletter tillverkade av rent LAC (100 % LAC). Detta kan kopplas till råmaterialegenskaper då LAC är mer sprött material jämfört med MCC. Skörheten av LAC gör att tabletter tillverkade av detta material får låg hållfasthet oavsett om granulat var smorda eller osmorda dvs. att effekten av smörjningen var försumbar i detta fall. Smörjmedlet minskar tabletthållfastheten av smorda granulat genom att smörjmedelspartiklar täcker granulatytor vilket minskar möjliga platser för bindningar mellan granulat och därmed minskar tablettens mekaniska hållfasthet. I studien av Yu et al (2013) visades att smörjningen påverkade hållfastheten av tabletter beroende på vilket råmaterial som användes vid tillverkningen.

0 1 2 3

0 25 50 75 100

Adam parameter (MPa)

Andel LAC i provet (%)

0,5 % Mgst 1 % Mgst osmorda

0 1 2 3

0 25 50 75 100

Adamsparameter (MPa)

Andel LAC i provet (%)

0,5 % Mgst 1 % Mgst osmorda

Figur 5. Adams parameter som funktion av granulatsammansättning för osmorda material och smorda material med olika andel smörjmedel (0,5 w/w % och 1 w/w %) under en minut blandningstid (a) och fem minuters blandningstid (b) vid kompaktering i 300 MPa.

Studien visade att smörjningen minskade hållfastheten av tabletter tillverkade av MCC-granulat men hade ingen effekt på tabletter tillverkade av MCC-pulvermaterial. I Studien visades även att hållfastheten av både tabletter tillverkade av granulat av kalciumvätefosfatdihydrat (DCPD) och DCPD-pulvermaterial påverkades inte av smörjningen vilket kopplades till den spröda egenskapen hos DCPD-material. Det vill säga inga smörjmedels partiklar kunde binda till materialets nya ytor vid sprickningen av granulaten under den pålagda tablett trycket (Yu et al, 2013).

För tabletter tillverkade av osmorda granulat går hållfastheten ner med ökad andel LAC i granulatsammansättningen men för smorda ses först en ökning för granulat med 75 % MCC och 25 % LAC och sedan följt av en minskning. Detta beror på att denna blandnings egenskaper då den består av 75 % av den plastiska material MCC och 25 % av den spröta material LAC.

Ökningen i tabletthållfastheten för denna blandning kan förklaras av att vid tablettering fragmenterar dessa granulat i högre grad än granulat av rent MCC. Dessa leder till bildning av nya osmorda ytorna och ökar möjligheten för bindningar vid tablettering (Kochhar et al 1994).

De nya osmorda ytorna leder till minskning av smörjmedel effekt på granulathållfastheten i detta fall. Detta leder till att dessa tabletter har en högre hållfasthet än tabletter tillverkade av rent MCC trots dessa granulat har högre plasticitet (Perez-Gandarillas, et al, 2015). Adams parameter visar samma resultat då hade smorda granulat av 75 % MCC och 25 % LAC högre hållfasthet än granulat av 100 % MCC.

Andelen smörjmedel påverkar också tabletthållfastheten för tabletter tillverkade av samma

granulatmaterial (figur 6). Högre andel smörjmedel ledde till minskad hållfasthet av tabletter

av samma granulatmaterial kompakterade vid samma tryck. Högre andel smörjmedel innebär

ännu mer täckning av granulatytor och tjockare smörjmedelsskikt vilket leder till minskad

förmåga att bilda bindningar mellan granulat vid tillverkning av tablett dvs. mindre

bindningsstyrka (Mosig & Kleinebudde, 2014., Sun, & Kleinebudde, 2016). Skillnaden i tabletthållfastheten var signifikant för granulat med låga andel LAC (≤ 50 %). Detta kan bero på de nya osmorda ytor som skapas vid fragmentering av granulat med höga andel spröta materialet LAC. Samma resultat var i studien av Mosig & Kleinebudde (2014) som visade att den lägsta tabletthållfastheten var för tabletter tillverkade av valskompakterade granulat med högsta andel intern smörjning. Studien visade att olika material påverkades av andel smörjmedel beroende i olika grad och då kopplades det till smörjmedelskänsligheten (Mosig &

Kleinebudde, 2014)

Granulat av samma material och samma andel smörjmedel visade signifikant skillnad i tabletthållfasthet vid olika kompakteringstryck. Tabletter kompakterade vid 100 MPa hade lägre tabletthållfasthet än tabletter kompakterade vid 300 MPa, som förväntat. Tabletter tillverkade vid 300 MPa påverkades mest av smörjningen, en större skillnad i tablettethållfasthet mellan tabletter tillverkade av smorda och av osmordagranulat sågs.

Det finns en tydlig relation mellan granulatplasticitet enligt Adams parameter och tabletthållfasthet. Granulat med högre andel MCC hade högre hållfasthet än granulat med lägre andel MCC vid trycket 300 MPa. Det kan vara förklaringen till varför tabletter med högre andel MCC hade högre tabletthållfasthet än tabletter med högre andel LAC. Högre andel smörjmedel orsakade en minskning i granulathållfasthet vilket kan vara orsaken av den minskade tabletthållfasthet vid ökad andel smörjmedel. Blandningstiden vid smörjningen hade ingen signifikant effekt på tabletter tillverkade av samma granulat material och samma andel smörjmedel, alltså ingen signifikant skillnad på tabletthållfasthet sågs.

Porositen påverkas av presstrycket som används, et lågt presstryck ger en hög tablettporositet

därför visar alla tabletter som tillverkades vid 100 MPa högre porositet än tabletter tillverkade

vid 300 MPa. Däremot sågs ingen skillnad i porositet hos smorda och osmorda tabletter som tillverkades vid samma tryck (figur 7).

a) b)

a) b)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0 25 50 75 100

tabletthållfasthet (MPa)

Andel LAC i provet (%)

300 Mpa, 0,5 % Mgst300 Mpa, 1% Mgst

100 Mpa, 0,5 % Mgst100 Mps, 1% Mgst

osmorda 300 Mpa osmorda 100 Mpa

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0 25 50 75 100

Tabletthållfasthet (MPa)

Andel LAC i provet (%)

300 Mpa, 0,5 % Mgst300 Mps, 1% Mgst

100 Mpa, 0,5 % Mgst100 Mgst,1 %Mgst

osmorda 100 Mpa osmorda 300 Mpa

Figur 6. Tabletthållfasthet som funktion av granulatsammansättning för tabletter tillverkade vid olika tryck av smorda granulat med olika andel smörjmedel under en minut blandningstid (a) och fem minuter

blandningstid (b).

0 5 10 15 20 25

0 20 40 60 80 100

Granulat prositet (%)

Andel LAC i provet (%)

0 5 10 15 20 25

0 50 100

Granulat prositet (%)

Andel LAC i provet (%)

300 MPa, 0,5 % Mgst 300 MPa, 1 % Mgst 100 MPa, 0,5 % Mgst 100 MPa, 1%

Mgst 300 MPa, osmroda 100 MPa, osmorda

Figur 7. Beräknad tablettporositet som funktionen av granulatsammansättning av tabletter tillverkade av

osmorda granulat och av smorda granulat med olika andel smörjmedel under en minut blandningstid (a) och fem minuters blandningstid (b).

4. Slutsats

Slutsatsen är att hållfastheten av tabletter tillverkade minskades av torrgranulat av extragranulär

smörjning med magnesiumstearat. Högre andel smörjmedel hade större minsknings effekt på

tabletthållfastheten medan hade blandningstid under smörjningen ingen signifikant effekt på

tabletthållfastheten. Denna minskning i tabletthållfastheten var signifikant för granulat med

MCC i dess sammansättning medan tabletter tillverkade av rent LAC påverkades ej av

smörjningen oavsett andel smörjmedel. Därför är val av råmaterial en avgjorande faktor som

påverkar hållfastheten av tillverkade tabletten. Hekcel parametr påverkades ej av smörjningen

medan en signifikant ökning i Adams parameter orskades av smörjningen. Flera detaljerade

studier och undersökningen som denna studie behövs där flera råmaterial i flera propitioner

studeras. Studier behövs även för att bestämma den optimala andelsmörjmedel, blandingstid

och råmaterial vid tillverkning av tabletter.

Tack till

Under arbetets gång har jag fått mycket hjälp av mina handledare Maryam Tofiq och Ann-

Sofie Persson och jag vill tacka dem för hjälpen under laborativa arbeten och alla goda

diskussioner och råd som jag har fått under möten. Jag vill även tacka Lucia Lazorova som

har hjälpt till med SEM-bilderna och tagit dem.

5. Referenser

- Adams, M. J., McKeown, R., 1996. Micromechanical analyses of the pressure volume relationships for powders under confined uniaxial compression. Powder Technol. 88 (2), 155-63.

- Aulton, E, M., Taylor, M, G, K., 2018. Aulton's Pharmaceutics, femte upplag. Churchill Livingstone, Edinburgh. Kapitel 20 & 28.

- Eriksson, M., Nyström, C., Alderborn, G., 1993. The use of air permeametry for the assessment of external surface area and sphericity of pelletized granules. Int. J. Pharm.

99 (5), 197-207.

- Fell, J.T., Newton, J.M., 1970. Determination of Tablet Strength by the Diametral- Compression Test. J. Pharm. Sci. 59 (5), 688- 691.

- Heckel, R.W., 1961. Density–pressure relationships in powder compaction. Trans.

Metall. Soc. AIME. 221, 671–675.

- Hersey, J. A., Rees , J. E. 1971. Deformation of Particles during Briquetting. Nat. Phys.

Sci. 230 (12), 96.

- Herting, M. G., Kleinebudde, P., 2008. Studies on the reduction of tensile strength of tablets after roll compaction / dry granulation. Eur. J. Pharm. Biopharm. 70 (1), 372–

379.

- Kleinebudde, P., 2004. Roll compaction/dry granulation: pharmaceutical applications.

Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 317–326.

- Kochhar, S.K., Rubinstein, M.H., Barnes D., 1994. Slugging and recompression

characterisation of some blends of pharmaceutical excipients. Int. J. Pharm. 112, 225-

231.

- Morin, G., Briens, L., 2013. The Effect of Lubricants on Powder Flowability for Pharmaceutical Application. AAPS Pharm. Sci. Tech. 14 (3), 1158–1168.

- Mosig, J., Kleinebudde, P., 2014. Evaluation of lubrication methods: How to generate a comparable lubrication for dry granules and powder material for tableting processes.

Powder Technol. 266, 156–166.

- Nordström, J., Alderborn, G., 2015. The granule porosity controls the loss of compactibility for both dry- and wet-processed cellulose granules but at different rate.

J. Pharm. Sci. 104 (6), 2029–2039.

- Perez- Gandarillas, L., Mazor, A., Souriou, D., Lecoq, O., Michrafy, A., 2015.

Compaction behaviour of dry granulated binary mixtures. Powder Technol. 285, 62-67.

- Persson, A.-S., Nordström, J., Frenning, G., Alderborn, G., 2016. Compression analysis for assessment of pellet plasticity: Identification of reactant pores and comparison between Heckel, Kawakita, and Adams equations. Chem Eng Res Des.110, 183-191.

- Skelbæk-Pedersen, A, L., Vilhelmsen, T, K., Rantaen, J., Kleinebudde, P., 2021. The relevance of granule fragmentation on reduced tabletability of granules from ductile or brittle materials produced by roll compaction/ dry granulation. Int. J. Pharm. 592, 120035.

- Sun, C,C., Kleinebudde, P., 2016. Mini review: Mechanisms to the loss of tabletability by dry granulation. Eur. J. Pharm. Biopharm. 106, 9-14.

- Wang, J., Wen, H., Desai, D., 2010. Lubrication in tablet formulations. Eur. J. Pharm.

Biopharm. 27, 1-15.

- Yu, S., Adams, M., Gururajan, B., Reynolds, G., Roberts, R., Wu, C., 2013. The effects

of lubrication on roll compaction, ribbon milling and tableting. Chem. Eng. Sci. 86, 9-

18.

6. Övrig information

Tabell 3. Beräknade Heckel och Adams parametrar för smorda granulat under en minuter blandningstid och fem minuters blandningstid vid applicering av tryck på 300 MPa (± SD, n =5).

Material Py 𝛕_𝟎

1 min 5 min 1 min 5 min

MCC a1 87,73 (0,51) 87,10 (0,63) 2,075 (0,07) 2,263 (0,15) MCC a2 86,98 (0,69) 83,72 (2,73) 1,910 (0,08) 1,991 (0,11) MCC b1 100,9 (1,22) 95,97 (2,95) 2,748 (0,04) 2,757 (0,04) MCC b2 101,1 (0,60) 101,1 (1,87) 2,634 (0,05) 2,593 (0,08) MCC c1 124,1 (0,61) 127,1 (2,81) 1,614 (0,05) 1,625 (0,08) MCC c2 127,1 (1,58) 125,8 (1,47) 1,580 (0,08) 1,567 (0,03) MCC d1 163,5 (1,70) 162,1 (1,23) 0,543 (0,01) 0,464 (0,04) MCC d2 161,6 (1,14) 160,8 (2,17) 0,567 (0,01) 0,535 (0,03) MCC e1 182,1 (1,07) 182,2 (0,92) 0,092 (0,01) 0,083 (0,01) MCC e2 181,8 (1,02) 181,8 (3,09) 0,081 (0,01) 0,077 (0,01)

Tabell 4. Tabletthållfasthet och beräknad porositet för tabletter av smorda material med en minuter blandningstid och fem minuters blandningstid med MgSt i maximalt tryck 100 MPa och 300 MPa (± SD, n

= 5).

Material 1min blandningsti d

5min blandningstid

300 MPa 100 MPa 300 MPa 100 MPa

Tablett- hållfastheten (MPa)

Porositet (%)

Tablett- hållfastheten (MPa)

Porositet (%)

Tablett- hållfastheten (MPa)

Porositet (%)

Tablett- hållfastheten (MPa)

Porositet (%)

MCC a1 3,49 (3,55) 10,6 (0,77) 1,40 (4,24) 20,5 (0,18) 3,35 (4,78) 10,3 (4,98) 1,55 (4,73) 19,7 (0,84) MCC a2 2,85 (3,68) 10,9 (4,20) 1,20 (2,70) 20,3 (1,07) 2,79 (2,20) 10,6 (6,57) 1,31 (5,44) 19,9 (0,36) MCC b1 4,66 (3,84) 9,93 (4,68) 1,64 (3,76) 19,7 (1,86) 4,48 (2,06) 10,5 (2,91) 1,69 (4,06) 19,6 (3,24) MCC b2 3,86 (0,77) 10,4 (3,68) 1,46 (2,11) 19,9 (1,57) 3,99 (1,41) 10,3 (2,54) 1,50 (5,29) 20,3 (1,91) MCC c1 3,88 (1,11) 9,98 (3,75) 1,20 (2,01) 19,4 (1,72) 3,92 (3,23) 10,2 (2,19) 1,18 (5.31) 20,1 (10,5) MCC c2 3,59 (2,82) 10,2 (2,19) 1,12 (4,91) 19,2 (0,82) 3,58 (4,70) 10,1 (4,33) 1,20 (2,62) 18,8 (1,49) MCC d1 2,88 (1,54) 10,3 (2,19) 0,72 (3,40) 18,6 (2,42) 2,89 (4,36) 10,4 (2,76) 0,74 (2,71) 18,7 (1,16) MCC d2 2,81 (2,80) 9,95 (2,46) 0,73 (2,65) 18,8 (1,96) 2,81 (3,41) 10,1 (3,96) 0,73 (2,63) 18,9 (1,06) MCC e1 2,09 (4,26) 9,84 (7,42) 0,53 (4,13) 17,1 (3,26) 2,16 (5,33) 9,29 (6,34) 0,49 (4,67) 17,1 (0,55) MCC e2 1,95 (3,56) 9,38 (3,41) 0,50 (3,54) 16,8 (2,32) 2,06 (5,85) 9,74 (6,33) 0,49 (2,42) 17,9 (1,92)

a) b) c)

d) e) f)

g) h) i)

j) k) l)

m) n) o)

Figur 8. SEM-bilder av osmorda och smorda granulat under fem minuter blandningstid. Bilder är tagna med 300 gånger förstorningen och är för granulat av olika sammansättningar och olika andel smörjmedel.