Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Examensarbete Orlistat
Viktminskning med orlistat
Namn: Sliva Hajo
Handledare: Kristina Nilsson-Ekdahl Termin: 6
Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E
Orlistat – Viktminskning med orlistat
Sliva Hajo
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare: Professor, Kristina Nilsson-Ekdahl Linnéuniversitetet Institut. för kemi- och biomedicin SE- 391 82 KALMAR
Examinator: Universitetslektor, Linnéuniversitetet
Kristina Magnusson Institut. för kemi- och biomedicin SE- 391 82 KALMAR
Sammanfattning
Introduktion: Fetma är en sjukdom då kroppen har lagrat för mycket fett. Det kan bero på olika orsaker och en vanlig orsak är att kroppens energiintag är större än kroppens energiförbrukning och då kan överskottsenergin lagras som fett. Hos den vuxna befolkningen i Sverige har andelen personer med fetma dubblats sedan 1980-talet och världshälsoorganisationen (WHO) förklarar situationen som en pågående fetmaepidemi. Eftersom fetma är en riskfaktor som kan medföra kardiovaskulära riskfaktorer så är det viktigt med en tidig åtgärd för att förhindra sjukdomsriskerna som kan orsakas av fetma. Orlistat är ett
viktminskningsläkemedel som hämmar mag- och pankreas lipaser som finns i magtarmkanalens lumen för att minska upptaget av fett hos personer med fetma.
Syfte: Syftet med litteraturstudien var att undersöka effekten samt säkerheten av läkemedlet orlistat vid viktminskning hos överviktiga personer.
Material och metod: Databasen PubMed användes för att hitta studier som passade till det valda syftet och fem randomiserade kliniska studier analyserades.
Resultat: Resultaten visade att orlistat minskar kroppsvikt, kroppsmasseindex, visceralt fett samt lipidparametrar som kan orsaka kardiovaskulära riskfaktorer.
Slutsats: Orlistat är ett säkert läkemedel som tolereras bra. Men personer som har risk för att utveckla gallsten bör vara försiktiga vid användnigen av orlistat
eftersom orlistat kan försämra gallblåse-kinetiken. Utöver detta är läkemedlet säkert och effektivt och minskar risken för kardiovaskulära riskfaktorer.
Nyckelord
Fetma, kardiovaskulära riskfaktorer, orlistat.
ABSTRACT
Background: Obesity is a disease that appears when the body has stored too much fat.
It depends on different risk factors and a common reason is that the body´s energy intake is greater than the body’s energy consumption and then the excess energy can be stored as fat. In the adult population in Sweden, the proportion of obesity has doubled since the 1980s and the World Health Organization (WHO) explains the situation as an ongoing obesity epidemic. Since obesity is a risk factor for cardiovascular disease, it is important to take early action to prevent the disease risks that can be caused by obesity.
Orlistat is a weight loss drug that inhibits gastrointestinal lipases found in the lumen of the gastrointestinal tract to reduce the absorption of fat in people with obesity.
Aim: The aim of the literature study was to investigate the efficacy and safety of the drug orlistat in weight loss in obese people.
Materials and method: The PubMed database was used to find studies that fit the chosen aim and five randomized clinical trials were analyzed.
Results: The results indicate that orlistat reduces body weight, body mass index, viceral fat and lipid parameters that can cause cardiovascular risk factors.
Conclusion: Orlistat is a safe drug that is well tolerated. But, people at risk of developing gallstones should be careful when they use orlistat as orlistat may impair gallbladder kinetics. Beyond this, the drug is safe and effective and reduces the risk of cardiovascular risk factors.
FÖRKORTNINGAR
BMI = Body Mass Index (kroppsmasseindex) CCK = Kolecystokinin
CT = Datortomografi EKG = Elektrokardiografi GI = Gastrointestinal
HbA1c = Glykosylerat hemoglobin
HDL-kolesterol = High density lipoprotein IMAT = Intermuskulärt fettvävnad
IR = Insulinresistens ITT = Intention to treat Kcal = Kilocalorier kJ = Kilojoule
LDL-kolesterol = Low density lipoprotein MJ = Megajoule
NSAID = Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel pM = Pikometer
SI = Selektivitetsindex TNF = Tumörnekrosfaktor WHO = Världhälsomyndigheten
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION _________________________________________ - 1 - - Fetma _______________________________________________________ - 1 - - Fett och fettnedbrytning ________________________________________ - 1 - - Diagnos _____________________________________________________ - 2 - - Kolesterol ___________________________________________________ - 2 - - Behandling __________________________________________________ - 3 - - Orlistat _____________________________________________________ - 4 - SYFTE __________________________________________________ - 5 - MATERIAL OCH METOD _________________________________ - 5 - RESULTAT ______________________________________________ - 6 - Studie I: Orlistat 60mg Reduces Visceral Adipose tissue: A 24-Week
Randomized, placebo-Controlled, Multicenter trial ____________________ - 7 - Syfte _______________________________________________________ - 7 - Metod ______________________________________________________ - 7 - Resultat ____________________________________________________ - 8 - Studie II: Efficacy and Safety of Lipase Inhibitor Orlistat
in Japanese with Excessive Visceral Fat Accumulation: 24-Week, Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled Study ____________________________ - 10 - Syfte ______________________________________________________ - 10 - Metod _____________________________________________________ - 10 - Resultat ___________________________________________________ - 11 - Studie III: Weight Loss, Weight Maintenance, and Improved Cardiovascular Risk Factors after 2 Years Treatment with Orlistat for Obesity __________ - 14 - Syfte ______________________________________________________ - 14 - Metod _____________________________________________________ - 14 - Resultat ____________________________________________________ - 15 - Studie IV: Orlistat Inhibits Dietary Cholesterol Absorption ____________ - 18 - Syfte ______________________________________________________ - 18 - Metod _____________________________________________________ - 18 - Resultat ____________________________________________________ - 19 - Studie V: Lipase inhibition by orlistat: effects on gall-bladder kinetics and
cholecystokinin release in obesity _________________________________ - 20 - Syfte ______________________________________________________ - 20 - Metod _____________________________________________________ - 20 - Resultat ____________________________________________________ - 22 - DISKUSSION ___________________________________________ - 25 - Studie I ____________________________________________________ - 26 - Studie II ____________________________________________________ - 27 - Studie III ___________________________________________________ - 28 - Studie IV ___________________________________________________ - 29 -
Studie V ____________________________________________________ - 30 - Övrig diskussion _________________________________________ - 31 - Slutsats ________________________________________________ - 31 - TACK __________________________________________________ - 33 - REFERENSER __________________________________________ - 34 -
INTRODUKTION
Fetma
Fetma är en sjukdom då kroppen har lagrat för mycket fett. Det kan bero på olika orsaker och en vanlig orsak är att kroppens energiintag är större än kroppens
energiförbrukning. När energiintaget är större än energiförbrukningen leder det till att kroppen lagrar överskottsenergin som fett och detta kan i sin tur leda till övervikt och fetma (1). Ett normalt energiintag för en vuxen normalviktig kvinna är 2000-2500 kcal (kilokalorier) per dag, och 2500-3000 kcal per dag för en man. För en person som lider av fetma ligger behovet samt energiintaget på mycket högre (1). Fetma är en global epidemi som även kan leda till allvarliga komplikationer vid insjuknande av
infektionssjukdomen Covid-19 som sprider sig över hela världen just nu. En hypotes för detta är att personer med fetma redan initialt har nedsatt lungfunktion och vid
insjuknande av Covid-19 är en stor del av lungblåsorna (där syresättningen sker) mer känsliga för den inflammation som orsakas av coronaviruset (2). Fetma kan drabba personer i alla åldrar och är en riskfaktor som kan leda till andra sjukdomar såsom högt blodtryck, diabetes, hjärtsjukdomar och högt kolesterol i blodet (3) (4). Fetma ökar i alla åldrar, samhällsklasser samt hos både kvinnor och män. Hos den vuxna
befolkningen i Sverige har andelen personer med fetma dubblats sedan 1980-talet och världshälsoorganisationen (WHO) förklarar situationen som en pågående fetmaepidemi.
(3). Body Mass Index (BMI) som är ett mått på förhållandet mellan kroppsvikten och längden används för att definiera övervikt samt fetma. För att räkna ut BMI så divideras kroppsvikten i kilogram med kroppslängden i meter multiplicerat med kroppslängden i meter igen. BMI under 18,5 definieras som undervikt, BMI mellan 18,5 – 24,9 definieras som normalvikt, BMI mellan 25 – 29,9 definieras som övervikt och BMI på 30,0 samt uppåt definieras som fetma (5).
Fett och fettnedbrytning
De viktigaste fetterna i födan är triglycerider som består av fettsyror och glycerol och bryts ner av enzymet lipas. Lipas har en viktig roll vid fettabsorptionen i födan genom att hydrolysera triglycerider till monoglycerider och fria fettsyror (6) (7). Lipaser i saliven och magsaften bryter ner fettet i födan efter att födan har intagits. Den stora fettnedbrytningen sker sedan i tolvfingertarmen, dit kommer gallsyror och lipaser att frisättas till maginnehållet. Lipas bildas i pankreas och gallsyror bildas i levern.
Gallsyror transporteras från levern till gallblåsan och därefter frisätts gallan från gallblåsan till tolvfingertarmen, och detta sker i samband med mat som innehåller mycket fett. Gallan hjälper till att finfördela fettet i maten så att det enklare kan tas upp. Cellerna i tarmen kan ta upp korta fettsyror och glycerol direkt (7).
Fettfördelningen i kroppen kan leda till hjärt- och kärlsjukdomar. För mycket viceralt fett antas utsöndra cytokinen tumörnekrosfaktor (TNF) vilket i sin tur kan utveckla insulinresistens och metabola sjukdomar som orsakas av fetma. Detta kan bero på att det bildas fria fettsyror från viceralt fett som tar sig in i levern och orsakar nedsatt glukosmetabolism samt insulinresistens (8). Vidare har högt blodtryck och fetma på överkroppen (buken) visat sig vara kopplad till ökning av ateroskleros. Aterokleros definieras som lipidansamling i artärväggen och kan leda till hjärt- och kärlsjukdomar (9). Vid ateroskleros har kalk och fett samlats i blodkärlens väggar som i sin tur gör att kärlen blir trånga och stela och det blir svårare för blodet att passera genom pulsådrorna. I hjärtat kan detta leda till hjärtinfarkt och i hjärnan kan det leda till stroke (9) (10).
Diagnos
För att undersöka och diagnostisera fetma mäts BMI. Vidare kan även blodtryck och blodprov undersökas för att mäta halten av blodfetter och blodsocker (11). Halten blodfetter och blodsocker mäts för att se om det finns skadliga mängder av fetter i blodet eller om patienten lider av en annan sjukdom som exempelvis diabetes. Även elektrokardiografi (EKG) kan utföras för att undersöka hjärtats aktivitet, och vidare kan sköldkörteln också undersökas då sköldkörteln har en betydelse för bland annat hur kroppen tar upp samt gör sig av med näring (11).
Det finns både bra och dåliga blodfetter. Det som brukar undersökas är mängden kolesterol och triglycerider i blodet. Kolesterol är bundet till ett protein när det färdas i blodet och detta kolesterol-protein komplex kallas för ett lipoprotein (12) (13).
Kolesterol
Kolesterol är ett viktigt fett som används av kroppen för att tillverka viktiga hormoner och gallsyror. Kolesterol kan tillverkas i levern eller tas upp från mat, kolesterolet tas då upp i tarmen och vidare ut i blodcirkulationen (12) (13). Det finns två sorters
kolesterol, den ena kallas low density lipoprotein (LDL) – kolesterol och den andra kallas high density lipoprotein (HDL) – kolesterol (13).
LDL (lipoprotein med låg densitet) – kolesterol kallas för ”det onda” kolesterolet.
Detta beror på att LDL transporterar kolesterol ut till vävnaden som kan leda till att det lagras mycket kolesterol i kärlväggen. Detta i sin tur gör det trångt i kärlen och kan orsaka bland annat hjärt- och kärlsjukdomar. HDL (lipoprotein med hög densitet) – kolesterol kallas för ”det goda” kolesterolet eftersom det transporterar ut kolesterol från vävnader tillbaka till levern och inne i levern kan det utsöndras i gallan eller omvandlas till gallsyror. Höga värden av HDL-kolesterol kan vara ärftligt eller bero på hög fysisk aktivitet, och ett högt värde av HDL innebär minskad risk för hjärt- och kärlsjukdomar (12) (13). Låga värden av HDL-kolesterol kan bero på olika faktorer såsom metaboliska syndrom (14), medicinering eller ärftliga faktorer (14).
Rekommenderade HDL-kolesterolvärden är >1,0 mmol/L respektive >1,3 mmol/L för män respektive kvinnor (13) (14).
Högt LDL-kolesterol i blodet har skadliga effekter, därmed är det viktigt att tillstånd med högt plasmakolesterol åtgärdas tidigt. Vid tidiga åtgärder kan risken för hjärt- och kärlsjukdomar minska (15) (16). Kolesterol som innehåller lipoprotein (a) är också en av orsakerna till höga plasmakolsterol nivåer. Lipoprotein (a) nivåerna ärvs i större grad än LDL-kolesterol (15) (16). När LDL-kolesterol har fastnat i kärlväggarna under en längre tid kan en inflammatorisk reaktion uppstå. Den inflammatoriska reaktionen uppstår genom att makrofager tar upp överskottskolesterolet, sväller upp och skumceller (”foam cells”) bildas. När makrofagerna i sin tur dör sker en inflammatorisk reaktion i kärlväggen som leder till att det bildas plack av skumceller, förkalkade cellrester och kolesterol. Placket gör att väggarna i blodkärlen blir hårdare, tjockare och mindre jämna (15) (16).
Behandling
Behandlingen av fetma beror på vilken svårighetsgrad av fetma det gäller. En
förändring av livsstil, förbättringar av kost och träning gäller för alla som drabbas av fetma och i svårare fall behövs läkemedel eller kirurgi (11). En fördel är att äta tre lågkalorimåltider om dagen samt frukt och grönt varje dag och att motionera om dagarna (11). De farmakologiska behandlingarna i Sverige är orlistat, liraglutid samt
naltrexon/bupropion. Dessa receptbelagda läkemedel ges till personer som lider av fetma och som har ett BMI på ≥ 30 kg/m2 och även vid övervikt hos personer med BMI
≥ 27 kg/m2 (11).
Orlistat
Fetma är ett växande problem som påverkar individers livskvalitet och kan medföra allvarliga sjukdomar. Orlistat är ett godkänt viktminskningsläkemedel sedan 1998 (17). Läkemedlet är avsedd för behandling av fetma hos vuxna och är intressant vid undersökning av hälsoeffekter utöver viktminskning. Orlistat hämmar
gastrointestinala lipaser som finns i magtarmkanalens lumen för att minska upptaget av fett i maten. Läkemedlet är en långtidsverkande, potent och irreversibel hämmare av gastrointestinala lipaser som binder kovalent till aminosyran serin 152 i den aktiva delen av enzymet vilket hämmar mag- och pankreas-lipaser (6) (18). Orlistat används vid övervikt samt fetma hos barn från 12 år samt hos vuxna (18).
Kliniska prövningar som utförts på normalviktiga försökspersoner har visat att
orlistatabsorptionen är liten och att åtta timmar efter att läkemedlet har administrerats finns mindre än 5 ng/ml plasmakoncentration av orlistat kvar, på grund av denna minimala absorption kan inte distributionsvolymen av orlistat bestämmas.
Metabolismen av orlistat sker framförallt i magtarmkanalen och ungefär 97% av orlistat som administreras utsöndras via feces, tiden för fullständig utsöndring via feces är ungefär 3-5 dagar (18).
Mycket vanliga biverkningar (>1/10) för orlistat är huvudvärk, övre luftvägsinfektion, buksmärtor, oljig avföring, flytande avföring, gasbildningar, trängningar vid
tarmtömning och hypoglykemi. Vanliga biverkningar som motsvarar >1/100 till <1/10 är nedre-luftvägsinfektion, rektala smärtor, mjuk avföring, urinvägsinfektion,
avföringsinkontinens, trötthet och oro (18).
Interaktioner med orlistat
Orlistat kan påverka effekten av vissa läkemedel såsom amiodaron, cyklosporin, vitamin A och warfarin. Amiodaron används vid hjärtarytmier, cyklosporin är immunsuppressivum och används vid bland annat organ- och benmärgs-
transplantation, warfarin är blodförtunnande och vitamin A är ett fettlösligt vitamin
som är bra för synen, immunförsvaret, skelettet samt huden bland annat. Om läkemedlet olistat och amiodaron administreras samtidigt kan absorptionen av amiodaron minska (18) (19). På samma sätt kan upptaget av cyklosporin minska om det administreras tillsammans med orlistat. Vid samtidig administrering av warfarin kan warfarinkoncentrationen hos vissa individer tvärt om öka. Samtidig
administrering av orlistat och vitamin A kan absorptionen av fettlösliga vitaminer minska, men i vissa fall är vitaminnivåerna bra och håller sig inom referensintervallet (18) (19).
Orlistat är ett godkänt läkemedel vid indikationen fetma (17). Utöver viktminskning har orlistat även visat sig kunna minska riskfaktorer som är associerade med fetma. Därmed är det ett intressant läkemedel för att utvärdera effekten på fetma-associerade-
riskfaktorer, få en djupare förståelse och för att studera långsiktiga effekter.
SYFTE
Syftet med föreliggande litteraturstudie var att undersöka effekten av orlistat på
viktnedgång samt att undersöka orlistats effekter på fetma-associerade-riskfaktorer med avseende på totalkolesterol samt LDL-kolesterol.
MATERIAL OCH METOD
Databasen PubMed användes för att hitta studier som passade till det valda syftet. Fem studier valdes och analyserades. I början användes sökordet ”orlistat obesity”, utan några filter, och denna sökning visade 1533 antal artiklar. För att avgränsa sökningen användes filters ”Full Text”, ”Randomized Controlled Trial” och sökordet ”orlistat obesity” för samtliga studier. Vid användning av dessa filter och sökord begränsades antalet artiklar från 1533 till 166 artiklar. När sökningen begränsades till 166 artiklar lästes abstrakt för alla dessa studier och 5 studier som passade till det valda syftet studerades vidare. Samtliga studier som valdes var randomiserade kliniska studier som hade publicerats från år 1999 till år 2018. Inklusionskriterierna för de valda studierna var försökspersoner som var 18 år och äldre, hade fetma samt att både män och kvinnor skulle delta. Exklusionskriterierna för valda studierna var personer med andra
sjukdomar än fetma, såsom typ 1- och 2 diabetes samt hjärtsjukdomar.
RESULTAT
Resultat från fem vetenskapliga studier samt studiernas titel och syfte presenteras i tabell 1 nedan. Studie I och II valdes för att undersöka effekten av orlistat på visceralt fett under en kortare behandling på 24 veckor. Studie III valdes för att undersöka effekten av orlistat på långvarig viktminskning samt effekterna av orlistat på riskfaktorer vid fetma. Studie IV valdes för att undersöka effekten av orlistat på kolesterolabsorptionen i maten och studie V valdes för att undersöka hur orlistat påverkar gallblåsans tömning genom att hämma enzymet lipas.
Tabell 1: Titel och syfte för studierna som studerades.
Studie Titel Syfte
Studie I Orlistat 60mg Reduces Visceral Adipose tissue: A 24-Week Randomized, placebo-Controlled, Multicenter trial
Studera hur effektivt 60 mg orlistat minskar viceral fettvävnad hos överviktiga jämfört med placebo efter 24 veckors behandling.
Studie II Efficacy and Safety of Lipase Inhibitor Orlistat
in Japanese with Excessive Visceral Fat Accumulation: 24- Week, Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled Study
Studera hur säkert och effektivt orlistat verkar på ackumuleringen av visceralt fett.
Studie III Weight Loss, Weight Maintenance, and Improved Cardiovascular Risk Factors after 2 Years Treatment with Orlistat for Obesity
Studera effekten av orlistat på långvarig viktminskning samt att undersöka effekterna av orlistat på riskfaktorer vid fetma.
Studie IV Orlistat Inhibits Dietary Cholesterol Absorption Studera orlistats effekt på kolesterol absorptionen (från kosten) hos överviktiga personer.
Studie V Lipase inhibition by orlistat: effects on gall-bladder kinetics and cholecystokinin release in obesity
Studera hur orlistat påverkar gallblåsans tömning genom att hämma enzymet lipas.
Studie I: Orlistat 60 mg Reduces Visceral Adipose tissue: A 24-Week Randomized, placebo-Controlled, Multicenter trial
Bakgrund
Studien var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie med deltagare som hade fetma. Studien genomfördes vid tre kliniker varav ett var i Sverige och två var i USA. Personer som ville delta i studien behövde lämna ett samtycke via ett formulär och formuläret granskades och godkändes av granskningsnämnden. Det var totalt 131 deltagare som godkändes till studien och 123 av dessa fullföljde (20).
Syftet
Syftet med studien var att undersöka hur effektivt 60 mg orlistat verkar på viceral fettvävnad efter 24 veckors behandling jämfört med placebo.
Metod
Inklusionskriterierna för studien var ett åldersintervall på 18-60 år, BMI mellan 25-34,9 kg/m2, både män och kvinnor fick delta, kvinnor skulle ha ett midjemått över 88 cm och män skulle ha midjemått över 102 cm. Exklusionskriteriena för studien var gravida kvinnor, personer med en historia av tidigare viktnedgång, personer med läkemedel såsom amiodaron, cyklosporin, warfarin, eller personer som hade typ 1- och 2-diabetes, högt blodtryck eller hjärtsjukdomar (20).
Det var totalt 131 deltagare som godkändes till studien och dessa delades slumpmässigt in i en orlistat 60 mg-grupp eller en placebogrupp. Alla deltagare fick träffa en dietist för kostrådgivning. Kosten skulle ha lågt kaloriinnehåll och låg fetthalt med 20%
protein, 30% fett och 50% kolhydrater. Detta innebar ett individuellt kaloriunderskott på 500 kcal dagligen. Deltagarna uppmanades även att promenera fem gånger i veckan och ungefär 30 min åt gången (20). Under studiens gång gjorde deltagarna åtta studiebesök, det första var vid studiestarten och därefter följdes det upp under vecka 2, 4, 8, 12, 16, 20 och 24. Under första besöket mättes kroppsammansättningen hos alla deltagare (20) se tabell 2.
Resultat
Tabell 2. Egenskaper från studiestart.
Egenskaper Placebo (n=61) Medelvärde
Orlistat (n=62) Medelvärde
Totalt (n=123) Medelvärde
Ålder (år) 43,8 42,9 43,4
Män 10 (16,4%) 11 (17,7%) 21 (17,1%)
Kvinnor 51 (83,6%) 51 (82,3%) 102 (82,9%)
Kroppsvikt (kg) 87,8 88,1 88,0
Längd (cm) 168,1 168,3 168,2
BMI (kg/m2) 31,0 31,0 31,0
Midjeomkrets (cm) 100,6 100,1 100,4
Viceralt fett (kg) 3,9 3,8 3,8
Totalt 123 deltagare slutförde behandlingen och majoriteten av deltagarna var kvinnor.
Genomsnittligt BMI vid studiestarten för båda grupperna var 31,0 kg/m2 och
genomsnittligt viceralt fett var 3,8 kg i grupperna, se tabell 2. Båda grupperna visade en genomsnittlig minskning av visceralt fett från studiestarten till vecka tjugofyra,
minskningen var statistiskt signifikant i orlistatgruppen jämfört med placebogruppen. I placebogruppen minskade inte visceralt fett från vecka 12 till vecka 24. Den
genomsnittliga minskningen av viceralt fett från studiestarten till vecka 24 var -0,63 ± 0,64 kg i orlistatgruppen jämfört med -0,33 ± 0,09 kg (p<0,01) i placebogruppen.
Från studiestarten till vecka 12 visades en stor genomsnittlig procentuell minskning av visceralt fett hos både placebogruppen och orlistatgruppen. Minskningen var större hos orlistatgruppen än placebogruppen. Minskningen efter 24 veckor var statistiskt
signifikant (p<0,05) hos orlistatdeltagarna (-15,7%) jämfört med placebodeltagarna (- 9,4%).
Den procentuella viktminskningen för placebogruppen respektive orlistatgruppen var - 3,32 ± 0,44 kg respektive -4,63 ± 0,44 kg (p<0,05) efter 12 veckors behandling. Från vecka 12 till 24 var den procentuella viktminskningen statistiskt signifikant för orlistat jämfört med placebo. Efter 24 veckor minskade vikten med -3,94 kg hos
placebogruppen och -5,93 kg (p<0,05) hos orlistatgruppen.Midjeomkretsen minskade i båda grupperna. Den genomsnittliga förändringen för placebogruppen respektive orlistatgruppen var -5,0 ± 0,7 cm respektive -6,7 ± 0,7 cm (p<0,001) efter 24 veckors
behandling. Även den totala fettmassan, i kilogram, från studiestarten till vecka 24 var statistiskt signifikant i båda grupperna, den genomsnittliga minskningen var större i orlistatgruppen (-4,65 kg) jämfört med placebogruppen (-3,01 kg). Kroppsfettet minskade också statistiskt signifikant hos personerna i orlistatgruppen (-1,66 kg (p<0,01)) jämfört med placebo (-0,19 kg) efter 24 veckor. Den procentuella förändringen i fettlever efter 24 veckor var statistiskt signifikant i orlistatgruppen (p<0,01) jämfört med placebogruppen (p=0,096), se tabell 3.
Tabell 3. Genomsnittlig förändring av total fettmassa, kroppsfettprocent, leverfett och intramuskulärt fett från studiestarten till vecka 24.
Placebo (n=53)
Orlistat 60 mg (n=54)
Genomsnittliga värden från studiestarten
Genomsnittlig- förändring ± standardavvikelse
Genomsnittlig -förändring (%)
Genomsnittliga värden från studiestarten
Genomsnittlig- förändring ± standardavvikelse
Genomsnittlig- förändring (%)
Total fett- massa (kg)
35,9 -3,00 ± 0,52 *** -8,40 35 -4,6 ± 0,51 *** -13,60
Kroppsfett- procent
40,6 -0,19 ± 0,508 -0,20 39,58 -1,66 ± 0,500 ** -4,39
Leverfett, (Hounsfield-
enheter)
1,12 0,03 ± 0,17 * 6,97 1,09 0,05 ± 0,017 ** -27,08
Intra-musku- lärtfett (mm2)
1369,90 96,38 ± 28,144
**
-7,80 1401,0 164,80 ± 27,608
***
-12,2
*P=0,096
**P<0,01
***P<0,0001
Tre deltagare i studien rapporterade sex allvarliga biverkningar, en deltagare i
placebogruppen och två i orlistatgruppen. Ena deltagaren i orlistatgruppen rapporterade fyra händelser, den andra deltagaren i orlistatgruppen en händelse och deltagaren i placebogruppen en händelse. Biverkningen hos deltagaren i placebogruppen var allvarlig försämring av gallsten och detta behandlades med kolecystektomi.
Biverkningen som rapporterades av ena orlistat deltagaren var suddig syn och
biverkningarna som rapporterades av den andra orlistatdeltagaren var svår bukinfektion, måttlig läckage av cystisk kanal samt måttlig njurstensförsämring, som behandlades med litotripsi (gallstenen krossas så att den lättare kan passera ut från kroppen). Det var enbart förvärringen av gallsten som bedömdes vara relaterad till läkemedlet.
Studie II: Efficacy and Safety of Lipase Inhibitor Orlistat
in Japanese with Excessive Visceral Fat Accumulation: 24-Week, Double- Blind, Randomized, Placebo- Controlled Study
Bakgrund
Studien som undersöktes var dubbelblind och placebokontrollerad. Studien var 24 veckor lång och genomfördes på japanska försökspersoner som hade mycket visceral fett. Studien hade totalt 200 deltagare och dessa delades slumpmässigt in i två grupper, en 60 mg orlistatgrupp och en placebogrupp. Både placebogruppen och 60 mg orlistat- gruppen administrerades tre gånger dagligen (frukost, lunch, middag) i samband med måltid eller inom en timme efter måltid (8).
Syftet
Syftet med studien var att studera hur säkert och effektivt orlistat verkar på ackumuleringen av visceralt fett.
Metod
Studien inkluderade japanska deltagare som var 18 år eller äldre och som hade mycket visceralt fett (midjemått på ≥ 90 cm för kvinnor och ≥ 85 cm för män, detta innebär ett visceralt fettområde på 100 cm2 ) men inga metaboliska sjukdomar. Exklusions-
kriterierna i studien var personer som hade BMI ≥ 35,0 kg / m2 eller som fick en medicinsk behandling av fetma, högt blodtryck, dyslipidemi, diabetes mellitus, hyperurikemi, fettlever eller gikt. Även personer som tog läkemedel vars effekt kan påverkas av orlistat (exempelvis warfarin, cyklosporin och amiodaron) exkluderades från studien (8).
Studien genomfördes under 24-veckor och hade en 12 veckors observations- period. Försökspersonerna uppmanades att förbättra sina kostvanor samt att ha ett kaloriunderskott på 200-400 kcal beroende på kroppsvikt. Det var även viktigt att försökspersonerna inte ändrade sina träningsvanor väsentligt under studietiden, de personer som förbättrade sina dagliga livsvanor och fick en större minskning av midjemått under observationstiden uteslöts från studien, resten registrerades i studien.
Var fjärde vecka gjordes kroppsmätningar. Glykosylerat hemoglobin (HbA1c) mättes var tolfte vecka och områden med visceralt fett mättes med datortomografi (CT) vid vecka 12 och 24 (8).
Resultat
Totalt 200 deltagare uppfyllde inklusionskriterierna och randomiserades till en placebo- eller orlistatgrupp för att delta i en 12-veckors observationsperiod (då en lågkalori-diet följdes). Av dessa var det 190 deltagare som avslutade observations-perioden (n=94 i orlistatgruppen och n=96 i placebogruppen) och 32 deltagare drog sig ur studien efter observationsperioden eftersom dessa deltagare inte uppfyllde kriterierna för att fortsätta.
Slutligen återstod 156 deltagare (n=75 i placebogruppen och n=81 i orlistatgruppen) som fortsatte behandlingen.
Den genomsnittliga procentuella förändringen i området för visceralt fett från studiestarten till vecka 24 var -5,45 ± 1,50 % (genomsnitt ± standardavvikelse) i placebogruppen och -13,50 ± 1,52 % i orlistatgruppen. Det var en statistiskt signifikant förändring i orlistatgruppen jämfört med placebogruppen (p<0,05) både efter 12- veckors behandling samt 24-veckors behandling. Även den procentuella förändringen av midjemåttet var statistiskt signifikant i orlistatgruppen jämfört med placebogruppen (p<0,05), se tabell 4. Vid varje bedömning (vecka 4, 8, 16, 20, 24) förutom vecka 12 var den procentuella minskningen av midjemåttet statistiskt signifikant i orlistatgruppen jämfört med placebogruppen (p<0,05). Den procentuella förändringen i kroppsvikt var större hos deltagarna i orlistatgruppen jämfört med deltagarna i placebogruppen vid varje bedömning efter studiestarten (vecka 4, 8, 12, 16, 20, 24). Kroppsvikten minskade i snabbare takt i orlistatgruppen än i placebogruppen (p<0,05).
Tabell 4. Visar den procentuella förändringen av viscerala fettområdet, midjemått och kroppsvikt efter 24 veckor.
Placebo Orlistat 60 mg
Procentuell förändring av visceralt fettområde -5,45 ± 1,50 -13,50 ± 1,52*
Procentuell förändring av midjemått -1,55 ± 0,26 -2,51 ± 0,25*
Procentuell förändring av kroppsvikt -1,22 ± 0,28 -2,79 ± 0,30*
* = p<0,05
Minskningen i viceralt fettområde (cm2) i placebogruppen respektive orlistatgruppen var -8,28 ± 2,01 cm2 respektive 15,69 ± 1,85 cm2 från studiestarten till vecka 24 (p<0,05). Minskningen i midjemått (cm) för placebo- respektive orlistatgruppen var - 1,53 ± 0,26 cm respektive -2,41 ± 0,24 cm från studiestarten till vecka 24 (p<0,05).
Minskningen av kroppsvikt (kg) var liten i båda grupperna efter 24 veckor, se tabell 5.
Den procentuella förändringen i kroppsvikt för grupperna var -1,22 ± 0,28 % och -2,80
± 0,30 % för placebo- och orlistatgruppen. Förändring i BMI (kg/m2) för deltagarna i placebogruppen och orlistatgruppen var -0,34 ± 0,08 kg/m2 och -0,76 ± 0,08 kg/m2 från studiestarten till vecka 24. Subkutant fettområde, (cm2) minskade också i båda grupperna, se tabell 5.
Tabell 5. Visar den genomsnittliga förändringen av visceralt fett, kroppsvikt, midjemått, BMI samt subkutant fettområde efter 24 veckor.
Placebo Orlistat 60 mg Förändring i området för visceralt fett (cm2) -8,28 ± 2,01 15,69 ± 1,85 Förändring i kroppsvikt (%) -1,22 ± 0,28 -2,80 ± 0,30 Förändring i midjemått (cm) -1,53 ± 0,26 -2,41 ± 0,24 Förändring i BMI (kg/m2) -0,34 ± 0,08 -0,76 ± 0,08 Förändring i subkutant fettområde (cm2) -9,73 ± 2,36 -17,75 ± 2,40
Förändringar i totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider, som är associerade med metaboliska sjukdomar, undersöktes också. Det totala kolesterolet ökade i placebogruppen och minskade i orlistatgruppen från studiestarten till vecka 24, se tabell 6. Vid varje bedömning efter studiestarten fram till vecka 24 var minskningen statistiskt signifikant i orlistatgruppen jämfört med placebogruppen (p<0,05). Även LDL-kolesterolet minskade signifikant mer i orlistatgruppen jämfört med
placebogruppen från studiestarten till vecka 24. LDL-kolesterolet ökade i
placebogruppen och minskade i orlistatgruppen (p<0,05). HDL-kolesterolet ökade mer i placebogruppen jämfört med orlistatgruppen, se tabell 6. Triglyceriderna minskade i placebogruppen (p=0,104) och i orlistatgruppen (p=0,144), se tabell 6.
Tabell 6. Genomsnittlig förändring (medelvärde ± standardavvikelse) i total kolesterol, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol vid vecka 24.
Placebo Orlistat
Total kolesterol (mg/dL) 5,1 ± 18,9 -4,5 ± 21,7
LDL-kolesterol (mg/dL) 2,0 ± 19,6 -6,0 ± 18,6
HDL-kolesterol (mg/dL) 4,9 ± 6,4 3,4 ± 6,2
Triglycerider -2,5 ± 58,4 -4,6 ± 37,6
Totalt 11 av 100 deltagare i placebogruppen och 45 av 100 deltagare i orlistatgruppen rapporterade biverkningar. Svårighetsgraden av biverkningarna var milda- till måttliga och inga allvarliga biverkningar rapporterades. Vanliga biverkningar hos deltagarna i orlistatgruppen var avföring-relaterade, som exempelvis oljig avföring, men även
njursten (hos en deltagare) och hudutslag (hos en deltagare) rapporterades. Biverkningar hos deltagarna i placebogruppen var också avföring-relaterade men det rapporterades även in en incident av onormal hudlukt hos en deltagare. Inga vitaminbrister
rapporterades som biverkning (nivåerna av vitamin A, D och E var stabila) därmed behövdes inget vitamintillskott under behandlingstiden.
Studie III: Weight Loss, Weight Maintenance, and Improved
Cardiovascular Risk Factors after 2 Years Treatment with Orlistat for Obesity
Bakgrund
Studien var två år lång och genomfördes vid 14 centra i Europa. Studien var
dubbelblind, randomiserad, parallellgrupp och placebokontrollerad. Totalt 783 deltagare delades slumpmässigt in i tre grupper som fick följande behandlingar: placebo, 60 mg orlistat och 120 mg orlistat. Doserna 60 mg och 120 mg orlistat valdes eftersom tidigare studier har visat att dessa doser har resulterat i en statistiskt signifikant viktminskning jämfört med placebo (21) (22) (23).
Syftet
Syftet med studien var att undersöka effekten av orlistat på långvarig viktminskning samt att undersöka effekterna av orlistat på riskfaktorer vid fetma.
Metod:
Innan studien började fick deltagarna placebo i kombination med lågkaloridiet (diet som hade ett kaloriunderskott på 600 kcal per dag) i fyra veckor. Därefter delades deltagarna in i tre grupper som fick följande behandlingar: placebo-, orlistat 60 mg- och orlistat 120 mg. Deltagarna i varje grupp fick en kapsel tre gånger dagligen (frukost, lunch, middag) i kombination med lågkaloridiet i 52 veckor. Efter första året var behandlingen densamma för deltagarna förutom att dieten ändrades från föregående diet. Deltagare som hade förlorat ≥3 kg vecka 40-52 fick en diet som motsvarade deras dagliga energiförbrukning minus 10% kcal per dag. Personer som förlorade mindre än 3 kg under vecka 40-52 hade en stabil vikt och därmed behöll dessa deltagare samma kost som innan. Studien analyserade data enligt ITT (intention to treat) och completers (kompletteringsgruppen). ITT-gruppen inkluderar data från alla deltagare, även deltagare som har hoppat av studien, och kompletteringsgruppen analyserar data från deltagare som genomförde behandlingen från början till slut (23).
Studiens inklusionskriterier var kvinnor och män som var ≥18 år och hade ett BMI på 28-43 kg/m2. Exklusionskriterier var kvinnor som var gravida, ammande eller i fertil ålder, eller personer som hade någon ytterligare sjukdom än fetma som kunde påverka
studiens resultat. Även personer som hade förlorat 4 kg senaste 3 månaderna, slutat röka senaste 6 månaderna, genomgått kirurgi för viktminskning, hade högt blodtryck eller diabetes mellitus uteslöts från studien. Deltagarna uppmanades att sluta ta
vitamintillskott innan studien började (23).
Resultat
Vid studiens start, under inledningstiden då alla deltagare följde en lågkaloridiet i fyra veckor, var det totalt 783 deltagare som blev inskrivna i studien. Femtiofyra deltagare drog sig ur under inledningstiden och 729 deltagare blev kvar. Dessa deltagare delades slumpmässigt in i tre behandlingsgrupper (n=243 i placebogruppen, n=242 i
orlistatgruppen med doseringen 60 mg och n=244 i orlistatgruppen med doseringen 120 mg). Totalt 525 deltagare fortsatte behandlingen efter första året (n=158 i
placebogruppen, n=185 i orlistat 60 mg-gruppen, n=181 i orlistat 120 mg-gruppen) och av dessa var det 435 deltagare som fullföljde studien (n=136 i placebogruppen, n=140 i orlistat 60 mg-gruppen och n=159 i orlistat 120 mg-gruppen).
Den vanligaste orsaken till att vissa deltagare hoppade av från studien i förtid under första året var att de inte ville behandlas vidare. Det var 10%, 5% respektive 8% i placebo-, orlistat 60 mg-, respektive orlistat 120 mg gruppen. Under andra året var det 14%, 10% och 9% i placebogruppen, orlistat 60 mg-gruppen, och orlistat 120 mg- gruppen som inte ville behandlas vidare. Även biverkningar fick vissa deltagare att avsluta behandlingen tidigare. Det var 2%, 7% och 6% i placebo-, orlistat 60 mg-, och orlistat 120 mg-gruppen som hoppade av studien under första året pga. biverkningar.
Det var samma anledningar som fick deltagarna att hoppa av studien även under andra året.
Under inledningsperioden med placebo på fyra veckor visade alla behandlingsgrupper liknande genomsnittlig procentuell viktminskning. Kroppsvikten från studiestarten till första året minskade för samtliga grupper, minskningen var störst i orlistat 120 mg- gruppen och minst i placebogruppen. Efter första året fram till andra året, minskade den genomsnittliga procentuella förändringen i alla tre grupperna. Gruppen som
behandlades med orlistat 120 mg visade en viktminskning som var statistisk signifikant (-9,7%) jämfört med placebogruppen (-6,6%) i ITT-gruppen. Placebogruppen visade en viktminskning på -7,3% från studiestarten till år ett i kompletteringsgruppen och
gruppen som fick 120 mg orlistat visade en viktminskning på -10,2%. Efter ett års behandling då dieten ändrades för deltagarna och det blev färre klinikbesök så fick deltagarna tillbaka lite av den kroppsvikt som hade förlorats under första året.
Andelen deltagare som förlorade ≥ 5% och ≥ 10% av ursprunglig kroppsvikt under första och andra året var större hos deltagarna i orlistatgrupperna jämfört med deltagarna i placebogruppen. Efter ett år var det 31,2% (p=0,002) av deltagarna i orlistat 60 mg-gruppen och 38,3% (p<0,001) i orlistat 120 mg-gruppen som förlorade över 10% av sin ursprungliga kroppsvikt jämfört med deltagarna i placebogruppen där endast 18,8% av deltagarna förlorade över 10% av sin ursprungliga kroppsvikt. Efter ett år var det ungefär 61% av deltagarna i orlistat 60 mg-gruppen och 68% av
deltagarna i orlistat 120 mg-gruppen som förlorade över 5% av sin ursprungliga kroppsvikt. Efter två år var det 18,6 %, 29,0% och 28,2% av deltagarna i placebo- gruppen, orlistat 60 mg-gruppen, respektive orlistat 120 mg-gruppen som förlorade över 10% av sin ursprungliga kroppsvikt.
Den genomsnittliga procentuella förändringen av totalkolesterol under de första 4 veckorna (inlednings-perioden) minskade lika mycket i samtliga grupper. Minskningen av den genomsnittliga procentuella förändringen av totalkolesterol efter ett års
behandling var statistiskt signifikant hos deltagarna i båda orlistatgrupperna (p<0,001) jämfört med deltagarna i placebogruppen, se tabell 7.
Den genomsnittliga procentuella LDL-kolesterolkoncentrationen (mmol/L) minskade för samtliga grupper under första året, se tabell 7. Den genomsnittliga procentuella förändringen av HDL-kolesterolkoncentrationen ökade gradvis under första året i samtliga behandlingsgrupper och nådde statistisk signifikans (p<0,001) i orlistat 120 mg-gruppen efter ett år. HDL-kolesterolet fortsatte öka under andra året också, se tabell 7. Lipoprotein (a)-koncentrationen minskade i orlistatgrupperna från studiestarten fram till slutet av studien. Minskningen var större hos deltagarna som behandlades med orlistat 120 mg jämfört med deltagarna i placebogruppen, se tabell 7.
Tabell 7. Genomsnittlig förändring ± standardavvikelse i total kolesterol, LDL-
kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider och lipoprotein (a) under inledningstiden (-4), dag 1, vecka 52 och 104.
Studievecka Placebo Orlistat 60 mg Orlistat 120 mg
Total kolesterol
(mmol/L) -4
Dag 1 52 104
5,79 ± 1,08 5,43 ± 1,14 5,38 ± 1,04 5,74 ± 1,04
5,74 ± 1,05 5,39 ± 1,10 5,15 ±1,17 5,42 ± 1,06
5,60 ± 1,07 5,26 ± 0,97 4,91 ± 0,93 5,29 ± 0,96
LDL-kolesterol (mmol/L)
-4 Dag 1 52 104
3,80 ± 0,98 3,55 ± 0,98 3,49 ± 0,92 3,83 ± 0,91
3,69 ± 0,87 3,49 ± 0,86 3,18± 0,82 3,42 ± 0,85
3,65 ± 0,97 3,44 ± 0,86 3,11 ± 0,78 3,48 ± 0,87
HDL-kolesterol (mmol/L)
-4 Dag 1 52 104
1,25 ± 0,31 1,17 ± 0,36 1,32 ± 0,35 1,33 ± 0,34
1,23 ± 0,34 1,13 ± 0,31 1,26 ± 0,33 1,29 ± 0,36
1,25 ± 0,33 1,17 ± 0,30 1,25 ± 0,30 1,29 ± 0,32
Triglycerider (mmol/L)
-4 Dag 1 52 104
1,70 ± 0,88 1,58 ± 0,89 1,50 ± 0,79 1,53 ± 0,81
1,93 ± 1,73 1,75 ±1,46 1,77 ±1,95 1,89±1,83
1,71 ± 1,53 1,53 ± 0,97 1,44 ± 0,91 1,43 ± 0,85
Lipoprotein (a)
(mg/L) -4
Dag 1 52 104
277,78 ± 351,19 284,14 ± 357,93 296,84 ± 389,03 284,29 ± 340,52
276,07 ± 333,75 280,22 ± 346,07 266,15 ± 337,33 209,31 ± 259,77
329,66 ± 421,44 328,54 ± 409±07 257,36 ± 316,79 223,14 ± 291,71
Även fasteblodglukos-nivåerna minskade statistiskt signifikant i orlistat 120 mg- gruppen efter första året (p=0,022). Den genomsnittliga procentuella förändringen i fastande glukos var -0,41 ± 8,94% respektive 0,33 ± 7,62% efter ett års behandling med 60 mg orlistat respektive 120 mg orlistat. Den genomsnittliga procentuella förändringen i diastoliskt tryck nådde statistisk signifikans i orlistat 120 mg gruppen efter ett år (78,6
± 10,2, p<0,05). Den genomsnittliga procentuella förändringen i systoliskt tryck var inte statistiskt signifikant i någon av behandlingsgrupperna.
De genomsnittliga plasmanivåerna av vitamin A, D, E och β-karoten under båda behandlingsåren låg inom referensintervallet i samtliga grupper och inga deltagare behövde avbryta studien på grund av onormala vitaminnivåer. Vissa deltagare hade normala vitaminnivåer av kosten medan några deltagare (n=1 i placebogruppen, n=14 i orlistat 60 mg-gruppen och n=12 i orlistat 120 mg-gruppen) behövde vitamintillskott för att inte ha för låga vitaminnivåer.
Studie IV: Orlistat Inhibits Dietary Cholesterol Absorption
Introduktion
Studien är från år 2001 och undersöker kolesterolabsorptionen av fett i kosten hos deltagare som har sjukdomen fetma. Studien genomfördes på ett ställe, vid General Clinical Research Center, i USA som utför kliniska forskningsstudier (24).
Denna studie valdes för att överviktiga personer rekommenderas att gå ner i vikt för att minska total kolesterol, triglycerid och LDL-kolesterolkoncentrationer. Vid viktnedgång kan det HDL-kolesterol öka (25) (26) och beroende på hur mycket vikt som förloras kan det kan ske en förbättring av serumlipidnivåerna (26). Flertalet studier har visat att intag av kolesterol kan påverka koncentrationerna av serumkolesterol (27), (28). Därmed studeras orlistats bra effekt på LDL-kolesterol-koncentrationen, i blodet genom att hämma kolesterol absorptionen i maten.
Syftet
Syftet med studien var att bestämma orlistats effekt på kolesterol absorptionen (från kosten) hos överviktiga personer.
Metod
Det var totalt 18 personer med BMI 25,0 - 39,9 kg/m2, i åldrarna 37 ± 3 år och med midjemått >100 cm som deltog i studien. Deltagarna fick genomgå en medicinsk utvärdering. Fettmassa, fastevärden för serumlipider och kolesterolkoncentrationer undersöktes.
Studien genomfördes med hjälp av två studieprotokoll (protokoll 1 och protokoll 2). I protokoll 1 analyserades reproducerbarheten av kolesterolabsorptions-testet genom att absorptionen av kolesterol mättes hos samma försöksperson vid två tillfällen med några veckors mellanrum. I protokoll 2 analyserades orlistats effekt på kolesterolabsorptionen i kosten. Det var 8 personer som deltog i protokoll 1 (en man, åtta kvinnor) och 8 personer som deltog i protokoll 2 (två män, sju kvinnor).
Protokollen följdes upp för varje kolesterolabsorptions-test. Deltagarna skulle fasta under natten för att morgonen därpå få en kateter placerad i underarmsvenen för
blodtagning samt infusion av en isotopmärkt kolesterol som fungerar som
spårämne. Efter infusionen fick deltagarna en testmåltid som innehöll 510 kcal varav 72 mg kolesterol (total mängd inklusive kolesterolspårämnet). Tre dagar efter kom
deltagarna tillbaka för att lämna ett blodprov (på fastande mage) och mäta plasma- isotopanrikning av båda kolesterolspårämnena (dvs den som gavs intravenöst och den som gavs peroralt).
Efter att deltagarna i protokoll 1 intog sin testmåltid så mättes kolesterolabsorptionen vid två tillfällen och mellan båda tillfällena var det 10-20 dagars mellanrum. En stor del av kolesterolspårämnet eliminerades inom 10 dagar både efter intravenös och oral administrering (24). För deltagarna i protokoll 2 bestämdes kolesterolabsorptionen vid två olika tillfällen, vid ena tillfället efter testmåltid med orlistat och vid andra tillfället efter testmåltid utan orlistat. Deltagarna fick ta orlistat 120 mg orlistat tre gånger dagligen i samband med måltiderna under tre dagar innan kolesterolabsorptions testet.
Resultat
Protokoll 1 (reproducerbarhet): Absorptionen av kolesterol från testmåltiden som innehöll 72 mg kolesterol var 53 ± 5% och 51 ± 5% vid kolesterol absorptionstest 1 respektive kolesterol absorptionstest 2.
Protokoll 2: Kolesterolabsorptionen vid orlistatbehandling minskade statistiskt signifikant jämfört med kolesterolabsorptionen utan orlistat. Kolesterolabsorptionen efter testmåltiden som intogs utan orlistat var 59 ± 6% och kolesterolabsorptionen efter testmåltiden som intogs i samband med orlistat var 44 ± 5% (p<0,01). Orlistat minskade kolesterolabsorptionen från testmåltiden med 23 ± 5% (p <0,01).
Studie V: Lipase inhibition by orlistat: effects on gall-bladder kinetics and cholecystokinin release in obesity
Introduktion
Fetma har betydelse för gastroenterologer, som studerar sjukdomar i mag-tarmkanalen, gallvägar och lever, eftersom kolecystit, gallsten och pankreatit är vanligt
förekommande hos överviktiga personer (29). Studien som studerades är en dubbelblind, randomiserad och placebo-kontrollerad studie som genomfördes i Amsterdam i Nederländerna år 2003.
Syftet
Syftet med studien var att studera hur orlistat påverkar gallblåsans tömning genom att hämma enzymet lipas samt att undersöka orlistats effekt på viktminskning.
Metod
Deltagarna i studien var vuxna och hade ett BMI mellan 28 och 43 kg/m2.
Personer som hade orlistatrelaterade kontraindikationer såsom inflammatorisk tarmsjukdom, gastrointestinal (GI) blödning, GI-störning, gallsten, och använde läkemedel som påverkar fettabsorptionen fick inte delta i studien. Personer som hade gallblåssjukdom, diabetes mellitus, kolecystektomi fick inte heller delta i studien och läkemedel som påverkade GI-funktionen (som exempelvis icke-steroida
antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), prokinetiska läkemedel, eller kolestyramin var inte tillåtna (29).
Innan studiens gång mättes deltagarnas kroppsvikt, längd, höft- och midjeomkrets, och mätningarna av dessa upprepades vid varje besökstillfälle. Vid flera tillfällen, som i början av studien, efter en månad och efter ett år, togs faste-blodprover för glukos, insulin, lipidvärden, lever- och njurfunktionstester. Även undersökning av bildandet eller närvaron av njursten och gallstenar gjordes genom ultraljud av njurarna och gallblåsan.
Deltagarna följde en diet som räknades ut genom en beräkning på den totala
energiförbrukningen minus 2500 kJ (600 kcal) med ett minimalt intag på 5000 kJ (1200
kcal). Av dietens totala energihalt utgjordes 30% av fett. För att deltagarna skulle gå ner ännu mer i vikt så ändrades dieten efter sex månader. Det var en maximal minskning på ytterligare 1250 kJ (300 kcal). Deltagarna som hade ett minimalt intag på 5000 kJ (1200 kcal) fick minska intaget till 4200 kJ som motsvarar 1000 kcal.
Deltagarna undersöktes fastande i början av studien (T0) och efter en månad (T1) då en energi- och fettbegränsad diet hade följts. Dessa undersökningar upprepades även efter randomiseringen till placebo- eller orlistatgrupperna, där första undersökningstillfället var efter en månad (T2) och andra var efter ett år (T3).
Deltagarna började med att följa en månads viktminskningsprogram som bestod av motion samt fett- och energibegränsad diet. Efter en månads viktminskningsprogram randomiserades deltagarna till tre olika behandlingsgrupper: placebo-, 3 x 60 mg orlistat, 3 x 120 mg orlistatgrupp. Samtidigt som deltagarna fick sitt studieläkemedel (placebo, 60 mg orlistat eller 120 mg orlistat) fick de fortsätta med
viktminskningsprogrammet. Analyser av olika parametrar gjordes vid två tillfällen. En vid randomiseringen (T1) och även en månad efter randomiseringen (T2). Deltagarna som ville fick även delta i en frivillig undersökning av gallblåsanskinetik och
kolecystokinin, som analyserades vid tre olika tillfällen, T1 (vid randomiseringen), T2 (en månad efter randomisering) och T3 (efter ett års behandling). Efter sex månaders behandling ändrades dieten (eftersom viktminskning leder till minskat energibehov) till en maximal minskning på 1250 kJ som motsvarade 600 kcal.
Gallblåsans volym analyserades på fastande mage vid två olika tillfällen och
medelvärdet av dessa värden blev värdet på fastande gallblåsans volym. Den återstående volymen (residual volume) är gallblåsans volym 90 minuter efter att måltid har intagits.
Den procentuella gallblåsetömningen efter 90 minuter beräknades med följande formel:
Fastande gallblåsevolymen (mL) – Återstående volymen (mL) / Fastande gallblåsans volym x 100
Vid analys av kolecystokininnivåerna mättes kolecystokinin i faste-blodprov vid två tillfällen. Ena gången vid fastande tillstånd och andra gången med 15 minuters intervall upp till 1 timme efter att måltid hade intagits. Ett genomsnittligt fastande
kolecystokininvärde togs från dessa två mätningar. För att räkna det inkrementella
kolecystokininvärdet togs skillnaden i högsta kolecystokinin (peak CCK) värdet och värdet av kolecystokinin i början.
Resultat
Det var totalt 60 deltagare i viktminskningsprogrammet, av dessa var det 40 deltagare (åtta män och trettiotvå kvinnor) i åldrarna 45,5 ± 9,3 år, med ett kroppsmassindex på 37,4 ± 3,9 kg / m2 och en kroppsvikt på 108,9 ± 14,2 kg som deltog vid start (T0), se tabell 8.
Tabell 8. Skillnaden i medelvärde ± standardavvikelse avolika parametrar mellan T0 (studiestarten) och T1 (en månad efter viktminskningsprogrammet följdes).
T0 (n=40) T1 (n=40)
Kroppsvikt (kg) 108,9 ± 14,2 106,7 ± 14,1
Kroppsmassaindex (kg/m2) 37,4 ± 3,9 36,6 ± 3,9
Energiintag (MJ) 8,3 ± 2,8 5,8 ± 1,4
Fettintag (g) 95,0 ± 39,1 50,8 ± 17,7
Fastande gallblåsa volym (mL) 30,1 ± 12,7 27,4 ± 11,9
Fastande CCK (pM) 1,68 ± 0,77 1,49 ± 0,75
Topp CCK (pM) 2,99 ± 1,04 2,99 ± 1,18
När deltagarna endast fick viktminskningsprogram (motion samt en fett- och
energibegränsad diet) så minskade genomsnittliga kroppsvikten, BMI, fettintaget och energiintaget statistiskt signifikant (p<0,001) hos deltagarna från studiestarten (T0) till T1 (vid randomiseringen). Den genomsnittliga gallblåsevolymen vid fasta minskade från T1 till T2. Vid fasta minskade även kolecystokinin (CCK) värden från T1 till T2, men dessa var inte statistiskt signifikanta.
Efter att deltagarna randomiserades till tre olika grupper och fick ta studieläkemedel i samband med viktminskningsprogrammet så var den genomsnittliga minskningen av kroppsvikten statistiskt signifikant i samtliga tre grupperna vid T2 (en månad efter randomiseringen) jämfört med T1. Efter en månad ökade gallblåsevolymen vid fasta med 26% respektive 47% hos deltagarna i orlistat 60 mg-gruppen respektive hos deltagarna i orlistat 120 mg-gruppen, medan det minskade med -11% hos deltagarna i placebogruppen. Den procentuella förändringen av gallblåsetömningen ökade i placebogruppen med 9% och minskade med 15% respektive 53% i orlistat 60 mg gruppen respektive orlistat 120 mg gruppen.
Den genomsnittliga förändringen av CCK vid fasta minskade i samtliga grupper vid T2 jämfört med T1, men minskningen var endast statistiskt signifikant (p<0,05) i orlistat 120 mg-gruppen (från 1,59 ± 0,70 pM till 1,06 ± 0,45 pM). Den genomsnittliga förändringen av högsta CCK nivån minskade också i samtliga grupper men var inte statistiskt signifikant. Den genomsnittliga minskningen av AUC (arean under kurva) CCK från T1 till T2 var statistiskt signifikant (p<0,05) hos orlistat 120 mggruppen (minskade från 159,2 ±48,2 pM till 124,7 ± 40,3 pM).
Kolecystokinin värdena (de fastande, topp- och inkrementella) och AUC för kolecystokinin frisättningen minskade i samtliga tre grupperna, se tabell 6.
Genomsnittliga fastevärden för CCK minskade i samtliga grupper vid T2 jämfört med T1 men minskningen var endast statistiskt signifikant (p<0,05) i orlistat 120 mg gruppen, se tabell 9. Även den genomsnittliga topp kolecystokinin-värdet minskade i samtliga grupper från T1 till T2. Plasma kolecystokinin-koncentrationerna som
beräknades som AUC minskade också i samtliga grupper och var statistiskt signifikant (p<0,05) i orlistat 120 mg-gruppen från T1 till T2, se tabell 9.
Tabell 9. Genomsnittliga värden (medelvärde ± standardavvikelse) för behandlinggrupperna vid T1 (vid randomiseringen) och T2 (en månad efter randomiseringen)
Placebo (n=12)
Orlistat 60 mg (n=14)
Orlistat 120 mg (n=40)
T1 T2 T1 T2 T1 T2
Kroppsvikt (kg) 110,5 ± 16,8 109,4 ± 16,3 107,5 ± 13,3 105,9 ± 13,1 102,6 ± 12,3 100,1 ± 12,6 BMI (kg/m2) 37,8 ± 3,7 37,4 ± 3,8 36,6 ± 4,2 36,0 ± 4,0 35,7 ± 3,8 34,9 ± 3,9
Fastande gallblåsans volym (mL)
31,0 ± 10,5 25,9± 6,2 30,5 ± 13,8 37,3 ± 18,0 21,1 ± 8,8 29,8 ± 12,4
Gallblåsa tömning (%) 69,1 ± 14,6 66,4 ± 25,2 59,0 ± 16,4 59,7 ± 16,5 64,8 ± 24,2 59,6 ± 17,9
AUC gallblåsa tömning (mL. 90 min)
2049,6±1112,8 1702,8 ± 680,0 2199,7±992,0 2428,5±1236,9 1408,5±663,8 2017,1±986,0 Fastande CCK (pM) 1,29±0,58 1,03±0,50 1,56±0,93 1,16±0,62 1,59±0,70 1,06±0,45
Topp CCK (pM) 2,91±0,96 2,48±1,04 3,06±1,39 2,64±0,95 2,97±1,19 2,52±0,82
För deltagarna som frivilligt deltog i analysen av gallblåsekinetik och CCK minskade den genomsnittliga fastande gallblåsevolymen i placebogruppen vid T3 (efter ett års behandling) jämfört med T1, medan det ökade hos båda orlistatgrupperna. Ökningen av den genomsnittliga fastande gallblåsa volymen var statistiskt signifikant (p<0,001) i orlistat 120 mg gruppen vid T3 jämfört med T1. Den genomsnittliga procentuella gallblåsetömningen minskade i samtliga grupperna från T1 till T3, men minskningarna var inte statistiskt signifikanta. Den genomsnittliga förändringen av basala- och topp CCK ökade i placebogruppen från T1 till T3. I orlistat 60 mg-gruppen ökade basala CCK medan topp CCK minskade efter ett år och i orlistat 120 mg-gruppen ökade både den basala- och topp CCK efter ett år, se tabell 10.
Tabell 10. Analys av gallblåsekinetik och kolecystokinin (CCK), presenterat som medelvärde ± standardavvikelse värden vid T1 (vid randomisering) och T3 (efter ett års behandling). Pilen ↓ visar att genomsnittliga förändringen har minskat från T1 till T3 och pilen ↑ visar att genomsnittliga förändringen har ökat från T1 till T3.
Placebo (n=9)
Orlistat 60 mg (n=12)
Orlistat 120 mg (n=11)
T1 T3 T1 T3 T1 T3
Fastande gallblåsvolym (mL)
33,2±9,9 31,1±13,5 ↓ 29,3±14,5 33,5±11,7 ↑ 22,1±9,4 31,2±11,8 ↑
Gallblåstömning
(%) 70,2±16,4 56,2±26,3 ↓ 61,1±11,2 58,3±20,7 ↓ 62,6±27,0 59,5±18,4 ↓ Basal CCK nivå
(pM/L) 1,23±0,57 1,57±0,80 ↑ 1,60±0,99 1,70±0,87 ↑ 1,61±0,72 1,44±1,17 ↓
Topp CCK nivå
(pM/L) 2,96±1,02 3,13±88,2 ↑ 3,27±1,39 2,97±1,30 ↓ 3,09±1,33 2,66±1,49 ↓ AUC CCK
(pM. 60 min) 146,9±55,5 174,6±88,2↑ 176,9±79,6 163±64,88 ↓ 163,8±53,0 138,3±93,8↓
DISKUSSION
Studie I: Orlistat 60 mg Reduces Visceral Adipose tissue: A 24-Week Randomized, placebo-Controlled, Multicenter trial
En lågkaloridiet tillsammans med orlistat 60 mg visade en statistiskt signifikant minskning av viceralt fett vid vecka 12 samt vecka 24. För placebodeltagarna som endast följde ett viktminskningsprogram minskade inte det viscerala fettet från vecka 12 till 24. Detta tyder på att orlistat i samband med lågkaloridiet under 24 veckor minskar mängden visceralt fett bättre än att endast följa en lågkaloridiet. Detta stämmer även överens med tidigare orlistat-studier (30) (31). Kroppsfettet minskade också statistiskt signifikant från vecka 12 till 24 för deltagarna som fick orlistat, medan kroppsfettet hos deltagarna i placebogruppen inte minskade statistiskt signifikant under någon av
veckorna. Detta stämmer också överens med en tidigare studie där viktminskning har haft positiva effekter på visceral fett, ju större viktminskning desto större minskning av viceralt fett (32). Resultatet från studien visar att orlistat huvudsakligen fokuserar på att minska visceralt fett vilket är intressant eftersom visceralt fett är det farliga fettet i kroppen som kan leda till allvarliga sjukdomar. Viktnedgången, i kilogram, i orlistatgruppen skiljde sig inte mycket från viktnedgången i placebogruppen vilket innebär att orlistatbehandlingen inte är kliniskt relevant för att minska kroppsvikten i kilogram. Däremot är det intressant eftersom orlistat minskar visceralt fett statistiskt signifikant.
Den totala fettmassan (kg) minskade statistiskt signifikant för både placebo-, och orlistatgruppen från studiestarten till vecka 24. Kroppsfettet (%) minskade statistiskt signifikant i orlistatgruppen men inte i placebogruppen efter 24 veckor. Leverfett och intramuskulärt fett minskade statistiskt signifikant i både placebogruppen och
orlistatgruppen men deltagarna som fick orlistat hade en större minskning av total fettmassa och minskning av procentuell kroppsfett efter 24 veckors behandling. Detta stämmer också överens med tidigare resultat från studier som undersökt orlistat 120 mg (33) (34). Intermuskulär fettvävnad (IMAT) och mängden fett i levern minskade mer hos orlistat 60 mg-gruppen efter 24 veckor, vilket är rimligt eftersom fettlever orsakas
oftast av övervikt därmed minskar det i samband med en viktminskning.
Det förekom biverkningar i båda grupperna. De vanligaste biverkningarna var
gastrointestinala biverkningar som var associerade med orlistats verkningsmekanism.
Men det var även tre deltagare som rapporterade allvarliga biverkningar såsom allvarlig försämring av gallsten (i placebogruppen) och bukinfektion samt måttlig
njurstensförsämring (i orlistatgruppen). Gastrointestinala biverkningarna som förekom är inte ovanliga vid orlistatbehandling.
Studie II:Efficacy and Safety of Lipase Inhibitor Orlistat in Japanese with Excessive Visceral Fat Accumulation: 24-Week, Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled Study
Det viscerala fettområdet minskade statistiskt signifikant i orlistatgruppen jämfört med placebogruppen vid vecka 12 och 24 (som resultatet i studie I). Resultaten från denna studie tyder också på att orlistat tillsammans med lågkaloridiet minskar visceral fettområde effektivare än om endast en lågkaloridiet följs. Kroppsvikten minskade också statistiskt signifikant i orlistatgruppen jämfört med placebogruppen från
studiestarten till vecka 24. Dock minskade kroppsvikten hos deltagarna i orlistatgruppen med cirka 1 kilogram mer. Detta innebär att behandling med olistat inte är klinisk
relevant vad gäller viktnedgång. Dock är läkemedlet effektiv vid behandling av fetma- associerade-riskfaktorer.
Deltagarna i orlistatgruppen fick även en större förbättring av lipidparametrar jämfört med placebogruppen. Läkemedlet kan därmed vara ett bra alternativ för att minska riskerna för metaboliska sjukdomar som kan orsakas av fetma och kan därmed ha viktig roll vid tidig behandling av fetma. Orlistat minskar absorptionen av fett från maten med ungefär 25-30% och därmed kan det leda till minskade serumlipidnivåer (8). Resultaten från studien tyder på att orlistat i samband med en hälsosam kost kan vara ett effektivt alternativ för behandling av fetma för att minska riskerna för metaboliska sjukdomar. I denna studie visade orlistat 60 mg behandling med en minskning av visceralt fett, som är associerad med metaboliska sjukdomar, totalkolesterol, LDL-kolesterol och
triglycerider. Vid minskning av dessa parametrar minskar även risken för metabola sjukdomar. I placebogruppen minskade det också men inte i lika stor grad, därmed kan
