Kan antibiotikaronder förbättra antibiotikabehandlingen på universitetssjukhus? – en prospektiv klinisk interventionsstudie

Kan antibiotikaronder förbättra

antibiotikabehandlingen på

universitetssjukhus? – en prospektiv

klinisk interventionsstudie

Av Tania Taki

Examensarbete i Farmakoterapi, 30 hp, Ht. 2019

Handledare: Annabel Peyravi Latif Examinator: Karin Svensberg

Avdelningen för Farmakokinetik och läkemedelsterapi Institutionen för Farmaceutisk biovetenskap

Abstrakt

Bakgrund: Antimicrobial stewardship (AMS) är ett arbetssätt utvecklat för att förbättra

användningen av antibiotika samt minska risken för biverkning och resistensutveckling mot antibiotika. Syfte: Att implementera och utvärdera AMS på Akademiska sjukhusets

kardiologiska avdelning i Uppsala. Metod: Två grupper studerades, en utan AMS (kontroll) och en med AMS (intervention). Under tre månader genomfördes antibiotikaronder två gånger i veckan av specialistläkare i infektionssjukdomar. Studien pågick från juli till november år 2019. Resultat: Till kontrollgrupp inkluderades 41 patienter och till

Populärvetenskaplig sammanfattning

Antibiotika är ett läkemedel som används för att behandla infektioner orsakade av bakterier och har en avgörande roll inom hälso- och sjukvården. Men ett hot mot dess effekt är att bakterier utvecklar motståndskraft, så kallad ”resistens”, mot antibiotika. Resistensen gör att infektioner blir svårare att bota, eller till och med obotliga.

Antimicrobial stewardship (AMS) är ett arbetssätt som används för att säkerställa en så god användning av antibiotika som möjligt med mål att bland annat minska utveckling av

bakteriers resistens mot antibiotika. Inom AMS finns olika strategier. En typ av strategi är så kallade antibiotikaronder som innebär att infektionsläkare och/eller kliniska apotekare granskar antibiotikabehandlingen samt ger råd om behandling direkt till läkaren som har huvudsakligt ansvar för patienten.

Den här studiens mål var att införa och utvärdera arbetssättet Antimicrobial stewardship på Akademiska sjukhusets kardiologiska avdelning i Uppsala. Under 3 månader genomfördes antibiotikaronder 2 gånger i veckan av specialistläkare i infektionssjukdom. Studien mätte om blododling tagits innan intravenösbehandling, och om man bytt från administrering av

antibiotika direkt i blodbanan (intravenöst) till tablettbehandling (peroralt) inom 72 timmar. Dessutom studerades andel förskrivningar på antibiotika men främst bredspektrumantibiotika som givits på studieavdelningen. Bredspektrumantibiotika är kända för att bidra till

antibiotikaresistens och slår mot många bakterier. I kontrollgruppen (patienter som inte fått antibiotikarond) ingick 41 patienter och i gruppen som fått antibiotikarond ingick 27 patienter.

En trend i minskad förskrivning av bredspektrumantibiotika upptäcktes också. Gruppen med antibiotikarond var även bättre på att ta blododling innan intravenösbehandling. Att byta från ett intravenöst administreringssätt till peroralt inom 72 timmar var ovanligare än väntat lågt för båda grupperna.

Innehållsförteckning

2.1.1 Intervention _____________________________________________ 8

2.2 Electronic Case Report Form (eCRF) _____________________________ 9

2.2.1 Demografi _____________________________________________ 10 2.2.2 Inskrivningsinformation __________________________________ 10 2.2.3 Labb __________________________________________________ 11 2.2.4 Antibiotika _____________________________________________ 11 2.2.5 Mikrobiologi ___________________________________________ 12 2.2.6 Uppföljning ____________________________________________ 12

2.3 Datainsamling och datahantering _______________________________ 12 2.4 Etiska överväganden __________________________________________ 12 2.5 Statistik _____________________________________________________ 12 3. Resultat ___________________________________________________________ 13 3.1 Studiepopulation _____________________________________________ 13

3.1.1 Demografiska uppgifter ___________________________________ 13

Förkortningar

AMS Antimicrobial stewardship CCI Charlson Comorbdity Index CVA Cerebrovaskulär sjukdom eCRF electronic Case Report Form IVA Intensivvårdsavdelning

UVI Urinvägsinfektion

1. Introduktion

1.1 Antibiotikas betydelse

Antibiotika används för att behandla infektioner som orsakas av bakterier. Sepsis och septisk chock är exempel på vanliga livshotande tillstånd orsakade av bakterier (1). Infektioner har historiskt sett varit en dominerande dödsorsak i samhället men när antibiotika lanserades på marknaden sågs en minskning i dödlighet (1). Effektiv antibiotikabehandling har en

avgörande betydelse i dagens hälso- och sjukvård (2). Läkemedlet är en förutsättning för exempelvis patienter inom intensivvård eller med cellgiftsbehandling som har bakteriell infektion.

1.2 Antibiotikaresistens

Ett hot mot antibiotikas effekt är att antibiotikaresistenta bakterier ökar i världen.

Antibiotikaresistens är en motståndskraft som bakterier utvecklar mot antibiotika och som kan göra den verkningslös (3). År 2007 uppskattades det att 25 000 extra dödsfall orsakades av antibiotikaresistens inom EU (4). Resistensrelaterade dödsfall har sedan dess ökat till 33 110 i EU baserat på en studie publicerad 2019 (5). Störst börda uppvisade bland annat patienter i åldersgruppen 65 år eller äldre. Antibiotikakonsumtion i vården är associerat med utveckling av antibiotikaresistens (6). För att minska risken för antibiotikaresistens i världen är det väsentligt att optimera användningen av antibiotika. En av strategierna är att behandla med antibiotika under så kort behandlingstid som möjligt (7).

1.3 Antimicrobial stewardship

Antimicrobial stewardship (AMS) omfattar insatser avsedda att mäta och förbättra användningen av antibiotika (8).Inom AMS finns flera interventionsstrategier (9). En intervention inom AMS är ett arbetssätt eller initiativ som utförs på exempelvis ett sjukhus med syfte att uppnå god klinisk effekt och minska risken för biverkningar hos den enskilde patienten samt bromsa resistensutveckling, vilket också leder till minskade kostnader för sjukvården (10). Exempel på interventionsstrategier är att vårdpersonal utbildas genom möten eller via distribuering av utbildningsmaterial, använda affischer som påminnelse på

arbetsplatsen eller implementering av antibiotikarond på sjukhuset (9).

1.3.1 Strama

År 1995 bildades Strama som är ett svenskt strategiprogam för effektiv antibiotikabehandling och arbete för minskad resistensutveckling (2,12). Det är den svenska motsvarigheten till AMS. Strama är en arbetsmodell för implementering och uppföljning av

behandlingsrekommendationer och antibiotikaresistens i landet (2).

1.3.2 Antibiotikarond

Inom AMS är ”prospective audit and feedback” en strategi, i svenska sammanhang används det synonymt med ”antibiotikaronder” (13). Antibiotikaronder går ut på att infektionsläkare och/eller kliniska apotekare granskar antibiotikabehandlingen samt ger råd om behandling direkt till läkaren som har huvudsakligt ansvar för patienten.

I en studie från 2013 där man implementerade antibiotikaronder på ett svenskt sjukhus i Skåne visades en tydlig minskning på användandet av antibiotika utan en negativ påverkan på mortalitet, återinläggning och vårdtid vid jämförelse mellan interventions- och

kontrollgruppen (14). Främst sågs en minskning i antibiotika med brett spektrum, det vill säga antibiotika som är aktivt mot ett stort antal bakterier och som är kända för att bidra till

antibiotikaresistens (14). Enligt folkhälsomyndigheten definieras fluorokinoloner,

cefalosporiner, piperacillin-tazobactam och karbapenemer som antibiotika med brett spektrum (15). Interventionen resulterade dessutom till ett snabbare byte från intravenös till peroral behandling. Antibiotikaronder har även visat minska resistensutveckling och C. Difficile infektioner (13). I en studie på ett amerikanskt barnsjukhus bemöttes antibiotikaronder bra av avdelningsläkarna och de ansåg att interventionen även kan öka kvalitén på vården (16).

1.4 Kvalité på antibiotikabehandling

För att veta effekten av AMS är det viktigt att använda parametrar som visar om

antibiotikaanvändningen är lämplig, så kallade kvalitetsindikatorer (17). I en studie från 2015 har ett antal kvalitetsindikatorer tagits fram (17). Samma kvalitetsindikatorer togs även fram i en meta-analys från 2016 (18). Exempel på dessa kvalitetsindikatorer är blododling innan intravenösbehandling, odling från infektionsställe och byte från intravenös- till

peroralbehandling inom 72h om det är kliniskt lämpligt. Tabell 1 innehåller alla nio kvalitetsindikatorer.

Tabell 1. Kvalitetsindikatorer framtagna av två studier (17,18).

Blododling innan intravenösbehandling Odling från infektionsställe

Empirisk behandling enligt riktlinjer Smalna av terapi

Justera dos utifrån njurfunktion

1.5 Charlson Comorbidity Index

Charlson Comorbdity Index (CCI) är ett poängindex framtaget för att förutse överlevnaden inom 10 år hos patienter med hög samsjuklighet, så kallade komorbida sjukdomstillstånd eller komorbiditet (19). Med hjälp av CCI klassificeras komorbiditet i poäng beroende på hur stor risken är för död. En högre totalsumma indikerar en större risk att patienten dör inom 10 år. Det har gjorts bland annat en studie på CCI som konstaterar att måtten för komorbiditet i CCI är lämpliga för överlevnadsanalyser (20). Andra index som till exempel Elixhauser score används till samma syfte.

1.6 Syfte

Syftet med detta arbete är att implementera samt utvärdera antibiotikaronder på Akademiska sjukhusets kardiologiska avdelning i en prospektiv klinisk interventionsstudie.

Sekundära frågeställningar:

1. Hur påverkas antibiotikabehandlingens kvalité utifrån kvalitetsindikatorer? Exempelvis blododling innan intravenösbehandling och byte från intravenös- till peroralbehandling inom 72h?

2. Hur påverkas studiepopulationen avseende utfallsmått för säkerhet? Exempelvis mortalitet, återinläggning, C. Difficile-infektion och behov av intensivvård.

2. Material och metoder

2.1 Studiedesign

Studien utfördes i form av en prospektiv klinisk interventionsstudie och är en

subgruppsanalys inom den större kliniska studien ”Genomgång av antibiotikabehandling på sjukhus”. Studien ”Genomgång av antibiotikabehandling på sjukhuset” genomförs på totalt 8 vårdavdelningar på Akademiska sjukhuset i Uppsala mellan åren 2019 – 2020.

2.1.1 Intervention

Denna studie är utförd på kardiologiavdelning, Akademiska sjukhuset. Interventionen på denna avdelning var antibiotikaronder som utfördes av specialistläkare i infektionssjukdomar. Arbetsmetoden innebar att infektionsläkaren läste igenom patientens journal för information om till exempel tidigare sjukdomar, aktuell vårdperiod, aktuell infektionsbehandling,

laboratorieresultat och odlingssvar. Efter förberedelse diskuterades antibiotikaval med ansvarig läkare för respektive patient under antibiotikaronden. Infektionsläkarens roll var endast rådgivande och slutligt beslut om behandling togs av ansvarig läkare.

Juli Augusti September Oktober November

Patienter inkluderades till kontrollgrupp

Implementeringsfas

Patienter inkluderades till interventionsgrupp

Figur 1. Tidsförloppet för inklusion.

2.2 Electronic Case Report Form (eCRF)

I databasen REDCap (9.4.0 - © 2019 Vanderbilt Universitet) skapades ett elektroniskt formulär, även kallat elektronic Case Report Form (eCRF), där patientdata fylldes i och extraherades till Excel (15.37 - © 2017 Microsoft). Ett första utkast av formuläret skapades av en doktorand tillika klinisk apotekare med flerårig bakgrund inom infektionssjukdomar. En apotekarstudent och läkarstudent granskade och testade frågorna i eCRF’n under fyra veckor. Ändringar genomfördes efter diskussionen med doktoranden och specialistläkare i

infektionssjukdomar och en slutlig version av framställdes för datainsamling. Den slutliga versionen innehöll 6 delar, så kallade ”instrument”; demografi, inskrivningsinformation, labb, antibiotika, mikrobiologi och uppföljning (tabell 3).

Tabell 3. Slutlig version av eCRF’ns instrument och innehåll.

Demografi • Datum på samtycke

• Ålder • Kön • Vikt • Längd • BMI

• Diagnoser enligt charlson comorbdidty index • Hemsituation

• Njurfunktion inom 3 månader innan inskrivning • Antibiotikaallergi typ 1

Inskrivningsinformation • Avdelning

• Inskrivning pga infektion eller inte • Inskrivnings- och utskrivningsdatum

Tabell 2. Inklusions- och exklusionskriterier.

Inklusionskriterier

• Signerat samtycke • 18 år eller äldre

• Pågående antibiotikabehandling

Exklusionskriterier

• Antal dagar på sjukhus

• Antibiotikabehandling 30 dagar innan inskrivning eller inte

• Sjukhusinläggning 30 dagar innan inskrivning eller inte

Labb • GFR, kreatinin, LPK, CRP vid inskrivning och 3

dagar efter inskrivning.

• CRP- och LPK-max under vårdtid

Antibiotika • Indikation

• Insättande enhet • Substansnamn • Dos och frekvens • Administreringsväg • Antal behandlingsdagar • Empirisk terapi eller inte • Förändring i behandling

Mikrobiologi • Blododling innan intravenösbehandling eller inte

• Vilka odlingar • PCR

Uppföljning • Mortalitet under vårdtid pga infektion eller inte

• Mortalitet inom 30 dagar efter utskrivning

• Återinläggning pga infektion eller inte inom 30 dagar efter utskrivning

• Positiv C. Difficile under vårdtiden

• Positiv C. Difficile inom 30 dagar efter utskrivning • IVA eller inte under vårdtiden

2.2.1 Demografi

I instrumentet Demografi fylldes datum då patienten givit samtycke samt patientens ålder, kön, vikt, längd och hemsituation. Dessutom noterades ungefärlig njurfunktion tre månader innan inskrivning och om patienten har en sannolik typ 1 allergi för antibiotika. BMI räknades ut automatiskt men ekvationen i figur 2. Komorbiditet som ingår i CCI fylldes också i under Demografi. Se bilaga 1 för sjukdomar och poäng.

Figur 2. Ekvation för BMI-uträkning.

2.2.2 Inskrivningsinformation

inläggnings tid i kalenderdagar. Till sist fylldes det i om patienten fått antibiotika eller lagts in på sjukhuset 30 dagar före inskrivningsdatum.

2.2.3 Labb

Instrumentet Labb innehöll patientens användbara labbvärden till studien. Här noterades biomarkörer för njurfunktionsskattning; P-Kreatinin (mol/L), Pt-eGFR (ml/mi/1,73) och för infektionssjukdom; C-reaktivt protein (CRP), P-CRP (mg/L) och

Leukocytplasmakoncentration (LPK), B-LPK (10(9) /L) på inskrivningsdatum samt för dag 3 efter inskrivning. Om ett värde inte tagits valdes värdet från nästföljande dag från tänkt kalenderdag, exempelvis dag 4 istället för dag 3. Om flera labbvärden togs på samma dag noterades medelvärdet. Maxvärde för CRP och LPK under vårdtiden registrerades.

2.2.4 Antibiotika

Under delen Antibiotika insamlades information om varje antibiotikapreparat som patienten använt under vårdtiden. Först noterades vilken indikation preparatet sattes in för. Indikationen utgicks från journalanteckningar i första hand och i andra hand ordinationsinformation i läkemedelslistan. Därefter fylldes det i vart behandlingen startades; ett annat sjukhus, en vårdcentral, akutmottagningen på Akademiska sjukhuset, studieavdelningen

(hjärtavdelningen) eller annan avdelning. Substansnamn, dos (mg), doseringsregim i timmar och administreringsväg skrevs också in här. Antal dagar som patienten behandlades

beräknades med kalenderdagar och när på dygnet första och sista dosen gavs. Gavs första dosen efter 12.00 räknades dagen som en halvdag annars heldag. Gavs sista dosen innan 12.00 räknades dagen som en halvdag annars heldag. Undantaget är preparat som givits var 24:e timme där halvdagar inte räknas. Om det tog mindre än 24 h innan man bytte första insatta antibiotika så räknades det nya preparatet som empirisk eftersom att man inte hann se någon effekt av den första på så kort tid. Sedan fylldes det i om behandlingen var empirisk eller ej. Definitionen för icke-empirisk behandling var preparat som sattes in då positiva odlingssvar eller PCR för bakterie erhölls eller om man fått information kring behandlingseffekt från tidigare antibiotika som till exempel terapisvikt. Annars klassades behandlingen som

empirisk. Slutligen noterades på vilket sätt behandlingen ändrades, se tabell 4 för alternativen.

Tabell 4. Alternativ för förändring i antibiotikabehandling i eCRF.

Intravenös till intravenös (inkluderat tillägg av annan intravenös behandling) Intravenös till peroral

Peroral till intravenös

Peroral till Peroral (inkluderat tillägg) Ingen förändring i behandlingsepisoda Sista antibiotika i behandlingsepisoda Engångsdos

Övrigt

2.2.5 Mikrobiologi

Mikrobiologi innehöll information om patientens bakterieodlingar och PCR under vårdtiden. Först noterades det om blododling tagits innan intravenös behandling och sedan om odling tagits från misstänkt infektionsställe. Till sist fylldes det i om PCR för bakterie tagits eller inte.

2.2.6 Uppföljning

Uppföljningsperioden var 30 dagar från utskrivningsdatum. Om patienten hade varit på IVA, varit positiv för C. Difficile och/eller avlidit under vårdtiden fylldes det in under delen Uppföljning. För patienter som inte avlidit under vårdtiden fylldes det även i om patienten avlidit, återinlagts på sjukhus, återinlagts på grund av en infektion och/eller varit positiv för C.

Difficile inom 30 dagar efter utskrivning.

2.3 Datainsamling och datahantering

Datainsamling pågick under cirka 8 veckor från mitten av oktober fram till slutet av november. Patientinformation inhämtades manuellt från en monitoreringsvy skapad i

Akademiska sjukhusets elektroniska journalsystem, Cambio Cosmic (R8.1). Monitireringsvyn innehöll en begränsad tillgång av information för de patienter som givit samtycke till

deltagande i studien och därmed åtkomst till dennas journal. All data i REDCap hanterades avidentifierat då varje personnummer ersattes av en kod för integritetsskydd.

2.4 Etiska överväganden

Huvudstudien ”Genomgång av antibiotikabehandling på sjukhuset har etiskt godkännande från Etikprövningsnämnden i Uppsala med nummer ”Dnr 2018/423”. Ingen direktåtkomst erhålles till journalerna utan endast en begränsad tillgång fås till de som lämnat ett samtycke och visas som en monitoreringsvy i Cosmic (R8.1). Sekretess tillämpades, vilket innebär att personuppgifter hanteras avidentifierat samt att informationen inte förs vidare till obehöriga. Diskussioner rörande data tillhörande patienter som inkluderats i studien diskuterades endast med personer involverade i projektet för att kunna göra samstämmiga bedömningar vid datainsamling.

2.5 Statistik

Denna studie presenterade resultat i form av deskriptivdata (medelvärde, standardavvikelse och median). T-test och chi2-test har utförts i Excel (15.37 - © 2017 Microsoft)där

signifikansnivån valdes till 5%. Testen valdes i samråd med statistiker på Uppsala universitet. T-test gjordes på vårdtid sjukhuset. Chi2-test gjorde på förskrivning av

3. Resultat

3.1 Studiepopulation

I denna studie ingick totalt 41 patienter i kontroll- och 27 i interventionsgruppen som

uppfyllde kriterierna. Patienter som inkluderades i slutet av inklusionsfasen inkluderades inte till interventionsgruppen på grund av brist på tid för uppföljning.

3.1.1 Demografiska uppgifter

Patientkaraktäristika förhöll sig övergripande likvärdigt mellan grupperna (tabell 5). I både kontroll och intervention saknade enstaka patienter BMI-värde på grund av att vikt eller längd ej tagits. Dock noterades skillnader i njurfunktion och maximalt CRP. I både kontroll och intervention var det fler män än kvinnor och medelvärde på BMI visade på en övervikt i båda

grupperna. Medelåldern var något högre i interventionsgruppen, cirka 77 år i kontroll och cirka 81 år i intervention. Störst andel av patienterna bodde hemma och den vanligaste njurfunktionen var grad 1 i båda grupperna. Fördelning av komorbiditet skilde sig mellan grupperna där störst skillnad sågs för hjärtinfarkt, diabetes med organpåverkan och astma (tabell 6). Enligt CCI fick kontrollgruppen 3,2

Tabell 5. Demografisk information för studiepopulationen, kontroll- respektive interventionsgrupp.

Demografisk uppgift Kontroll (n=41)

Intervention (n=27)

Totalt (n=68)

Ålder (år), medelvärde (SA*) 76,8 (13,8) 80,6 (8,4) 78,3 (12,0) Kön, antal (%)

Kvinna 17 (41,5) 13 (48,1) 30 (44,1)

Man 24 (58,5) 14 (51,9) 38 (55,9)

BMI (kg/cm2), medelvärde, (SA) 27,4 (5,7)a 25,7 (5,4)a 26,7 (5,6)a

Hemsituation, antal (%)

Hemma 34 (82,9) 22 (81,5) 56 (82,4)

Vårdboende 5 (12,2) 5 (18,5) 10 (14,7)

Hemlös 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Okänd 2 (4,9) 0 (0) 2 (2,9)

Njurfunktion (ml/mi/1,73), antal (%)

>90 2 (4,9) 0 (0,0) 2 (2,9) Grad 1 (60-89) 18 (43,9) 11 (40,7) 29 (42,6) Grad 2 (45-59) 14 (34,1) 6 (22,2) 20 (29,4) Grad 3 (30-44) 5 (12,2) 7 (25,9) 12 (17,6) Grad 4 (15-29) 1 (2,4) 3 (11,1) 4 (5,9) Grad 5 (<15) 1 (2,4) 0 (0,0) 1 (1,5) Dialys 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0)

Maximalt CRP (10(9)/L), medelvärde, (SA) 180,4 (88,4)

140,6 (102,4) 164,3 (95,6) Maximalt LPK (10(9)/L), medelvärde, (SA) 15,0 (8,0) 14,5 (6,5) 14,8 (7,4)

poäng vilket är något högre än interventionsgruppens 2,7 poäng (tabell 6).

3.2 Antibiotikabehandling och indikation

Fördelning av indikationerna för antibiotikabehandling, det vill säga infektionstyp, var ganska lika mellan grupperna (Tabell 7, figur 3). För alla antibiotika som initierats (oavsett plats) hade flest indikationen ”nedre luftväg” och ”övre urinvägsinfektion” i båda grupperna (Tabell 7, figur 3). ”Nedre luftväg” innebär till exempel pneumoni och KOL-exacerbation. I

interventionsgruppen är det i större utsträckning ospecificerat i journal varför patienten fick antibiotikabehandling (Tabell 7, figur 3). Varje patient fick 1 eller flera indikationer per antibiotika därav är antalet fall (n) högre än antalet patienter i tabell 7. Median för antal behandlingsdagar för alla antibiotika var lägre i interventionen som var 4,5 dagar jämfört med

Tabell 6. Demografiska uppgifter om komorbiditeter i studiepopulationen.

Komorbiditet, antal (%) Kontroll (n=41) Intervention (n=27) Totalt (n=68) Hjärtinfarkt 16 (39,0) 8 (29,6) 24 (35,3)

Hjärtsvikt (NYHA I-IV) 19 (46,3) 13 (48,1) 32 (47,1)

Perifier vaskulär sjukdom 6 (14,6) 3 (11,1) 9 (13,2)

CVA och/eller TIA 8 (19,5) 3 (11,1) 11 (16,2)

Demenssjukdom 0 (0,0) 1 (3,7) 1 (1,5)

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom 9 (22,0) 5 (18,5) 14 (20,6)

Bindvävs- och/eller reumatisksjukdom 4 (9,8) 3 (11,1) 7 (10,3)

Magsår 2 (4,9) 1 (3,7) 3 (4,4)

Mild leversjukdom 2 (4,9) 0 (0,0) 2 (2,9)

Moderate till svår leversjukdom 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

Diabetes mellitus diet kontrollerad 2 (4,9) 0 (0,0) 2 (2,9) Diabetes melitus utan organpåverkan 5 (12,2) 3 (11,1) 8 (11,8) Diabetes melitus med organpåverkan 13 (31,7) 4 (14,8) 17 (25,0)

Hemiplegi 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

Allvarlig kronisk njursjukdom 1 (2,4) 0 (0,0) 1 (1,5)

Lokaliserad tumör 7 (17,1) 6 (22,2) 13 (19,1) Metastas 1 (2,4) 1 (3,7) 2 (2,9) Leukemi 3 (7,3) 1 (3,7) 4 (5,9) Lymfom 2 (4,9) 3 (11,1) 5 (7,4) AIDS 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Astma* 4 (9,8) 7 (25,9) 11 (16,2) Depression* 1 (2,4) 0 (0,0) 1 (1,5) Hypertoni* 36 (87,8) 25 (92,6) 61 (89,7)

Charlson Comorbidity Index (Total poäng)

3,2 2,7 5,9

kontrollen som var 5 dagar. För de preparat som skrevs ut till båda grupperna sågs en minskning i behandlingstid för alla preparat förutom tre, amoxicillin-klavulansyra,

metrondiazol och bensylpenicillin som fick en längre behandlingstid i intervention jämfört med kontroll (Tabell 8).

Tabell 7. Indikation för antibiotikabehandling angiven i journal (initierat på studieavdelning, annan avdelning, vårdcentral eller annat sjukhus).

Infektion, antal (%) Kontroll (n=95) Intervention (n=56) Totalt (n=151) Lägre urinvägsinfektion 2 (2,1) _{3 (5,4)} 5 (3,3) Övre urinvägsinfektion _{15 (15,6) 8 (14,3)} 23 (15,2)

Hud och mjukdelar _{5 (5,2) 2 (3,6)} 7 (4,6)

Ben och led _{2 (2,1) 2 (3,6)} 4 (2,6)

Övre luftväg _{2 (2,1) 0 (0,0)} 2 (1,3) Nedre luftväg _{35 (36,5) 24 (42,9)} 59 (39,1) Intra-abdominal _{4 (4,2) 0 (0,0)} 4 (2,6) Sepsis _{5 (5,2) 2 (3,6)} 7 (4,6) Endokardit _{10 (10,4) 3 (5,4)} 13 (8,6) C. Difficile _{1 (1,0) 1 (1,8)} 2 (1,3)

Medicinsk profylax (ej preoperativt) _{2 (2,1) 0 (0,0)} 2 (1,3)

Oklart fokus _{12 (12,5) 7 (12,5)} 19 (12,6)

Ospecificerat i journal _{5 (5,2) 6 (10,7)} 11 (7,3)

Övrigt* _{7 (7,3) 0 (0,0)} 7 (4,6)

*Till exempel clostrider, eradikeringsbehandling mot H. Pylori, sekundär perimyokardit eller tularemi.

Tabell 8. Fördelning av behandlingstid och antal förskrivningar för antibiotikapreparat som studiepopulationen behandlats med under studien.

Kontroll Intervention Kontroll Intervention

Substansnamn Behandlingstid, median (dagar) (n=95) Behandlingstid, median (dagar) (n=56) Totalt (n=151) Förskrivning, antal (%) (n=95) Förskrivning, antal (%) (n=56) Totalt (n=151) Amoxicillin 5,5 6,5 6,0 6 (6,3) 3 (5,4) 9 (6,0) Amoxicillin-klavulansyra 5,0 6,0 5,3 5 (5,2) 1 (1,8) 6 (4,0) Ampicillin 44,5 0,0 44,5 1 (1,0) 0 (0,0) 1 (0,7) Azitromycin 6,0 0,0 6,0 1 (1,0) 0 (0,0) 1 (0,7) Aztreonam 0,0 5,0 5,0 0 (0,0) 1 (1,8) 1 (0,7) Bensylpenicillin 3,0 4,5 4,5 3 (3,1) 4 (7,1) 7 (4,6) Cefotaxim 4,0 4,0 4,0 27 (28,1) 21 (37,5) 48 (31,8) Ceftriaxon 39,5 0,0 39,5 1 (1,0) 0 (0,0) 1 (0,7) Ciprofloxacin 10,5 7,0 9,5 7 (7,3) 6 (10,7) 13 (8,6) Klaritromycin 7,5 0,0 7,5 2 (2,1) 0 (0,0) 2 (1,3) Klindamycin 3,5 3,5 3,5 3 (3,1) 3 (5,4) 6 (4,0) Kloxacillin 6,8 2,0 3,0 2 (2,1) 1 (1,8) 3 (2,0) Doxycyklin 3,0 3,5 3,0 4 (4,2) 4 (7,1) 8 (5,3) Flukoloxacillin 19,8 11,0 11,0 2 (2,1) 3 (5,4) 5 (3,3) Gentamicin 3,0 0,0 3,0 2 (2,1) 0 (0,0) 2 (1,3) Imipenem-cilastatin 1,5 0,0 1,5 1 (1,0) 0 (0,0) 1 (0,7) Meropenem 9,5 0,0 9,5 1 (1,0) 0 (0,0) 1 (0,7) Metrondiazol 7,0 9,5 8,0 3 (3,1) 1 (1,8) 4 (2,6) Moxifloxacin 9,0 4,0 5,0 1 (1,0) 2 (3,6) 3 (2,0) Nitrofuratoin 5,0 0,0 5,0 1 (1,0) 0 (0,0) 1 (0,7) Fenoxymetyl-penicillin 5,3 0,0 5,3 2 (2,1) 0 (0,0) 2 (1,3) Piperacillin-tazobactam 5,5 3,5 4,5 15 (15,6) 5 (8,9) 20 (13,2) Pivmecillinam 0,0 6,3 6,3 0 (0,0) 2 (3,6) 2 (1,3) Sulfametoxazol-trimetoprim 10,0 3,0 6,0 5 (5,2) 3 (5,4) 8 (5,3)

3.3 Bredspektrumantibiotika

Andelen bredspektrumantibiotika av totalt förskrivna antibiotika var 56,3% i kontroll och 53,6 % i intervention men ingen statistisk skillnad kunde ses för en minskning. Andel

kontroll och 8,9 % i intervention för piperacillin-tazobactam. Däremot var andel förskrivningar av fluorokinoloner högre för intervention jämfört med kontroll, 8,3 % i kontroll och 14,3 % i intervention. Ingen andel förskrivningar av bredspektrumantibiotika av totalt förskrivna antibiotika visade på en statistisk signifikans när intervention jämfördes med kontroll. Median i behandlingslängd var lika eller lägre för intervention jämfört med kontroll för alla bredspektrumantibiotika (figur 5).

Figur 4. Andel förskrivningar för bredspektrumantibiotika av totalt förskrivna antibiotika. Blå=kontroll. Orange=intervention. Fluorokinoloner inkluderar moxifloxacin och ciprofloxacin. Karbapenemer inkluderar imipenem-cilastatin och meropenem. Cefalosporiner inkluderar cefotaxim och ceftriaxon.

3.4 Kvalitetsindikatorer

Ingen statistisk skillnad sågs för kvalitetsindikatorerna (tabell 9). Den procentuella andelen som blododlat innan intravenösbehandling var högre för interventionen jämfört med

kontrollen, 90,2% för kontroll och 100% för intervention. Den procentuella andelen som bytte från intravenöst till peroralt inom 72h var dock både låg i interventionsgruppen och

kontrollgruppen, 33,3 % bytte i kontroll och i interventionen bytte bara 23,1%.

Tabell 9. Kvalitetsindikatorer fördelade över studiepopulationen.

Kvalitetsindikator, antal (%)

Kontroll Intervention Totalt P <0,05

Blododling innan intravenösbehandling 37 (90,2) (n=41) 19 (100) (n=19) 56 (93,3) (n=60) Nej

Byte från intravenöst till peroralt inom 72h 8 (33,3) (n=24) 3 (23,1) (n=13) 11 (29,7) (n=37) Nej

3.5 Sekundära utfallsmått och uppföljning

Sekundära utfallsmått syftade till patienters säkerhet vid interventionen och vidare under uppföljningsperioden på 30 dagar. En sammanställning av utfallsmåtten kan ses i tabell 10. Alla mått för mortalitet och vård inom IVA var procentuellt lägre i intervention jämfört med kontroll. I kontrollgruppen vårdades 10% på IVA och i intervention vårdades 3%. Däremot var andelen återinläggningar (alla orsaker och infektion) högre i interventionsgruppen. I kontrollgruppen återfanns ingen patient med C. Difficile-infektioner under vårdtid eller inom 30 dagar och i interventionsgruppen återfanns ett fall. Inget utfall visade på en statistisk signifikans när intervention jämfördes med kontroll. Median för vårdtid på sjukhuset var 13 dagar i kontroll och 10 dagar i intervention och visade på en statistisk signifikans på

Tabell 10. Fördelning av sekundära utfallsmått och uppföljning.

Sekundära utfallsmått och uppföljning, antal (%) Kontroll (n=41) Intervention (n=27) Totalt (n=68) P <0,05

Mortalitet på sjukhus 4 (9,8) 1 (3,7) 5 (7,4) Nej

Mortalitet på sjukhus på grund av infektion

2 (4,9) 1 (3,7) 3 (4,4) Nej

Mortalitet inom 30 dagar efter utskrivning

3 (7,3) 0 (0,0) 3 (4,4) Nej

Återinläggning inom 30 dagar efter utskrivning (alla orsaker även infektion)

6 (14,6) 6 (22,2) 12 (17,6) Nej

Återinläggning inom 30 dagar på grund av infektion

2 (4,9) 3 (11,1) 5 (7,4) Nej

Positiv odling på C. Difficile under vårdtid

0 (0,0) 1 (3,7) 1 (1,5) Nej

Positiv odling på C. Difficile inom 30 dagar efter utskrivning

0 (0,0) 1 (3,7) 1 (1,5) Nej

Vårdats på IVA 10 (24,4) 3 (11,1) 13 (19,1) Nej

4. Diskussion

4.1 Antibiotikabehandling och sekundära utfallsmått

För de flesta antibiotikapreparaten som förskrevs till båda grupperna sågs en minskning i behandlingstid för majoriteten av alla substanser. Median i behandlingstid var lika eller lägre för alla bredspektrumantibiotika för interventionsgruppen jämfört med kontroll. En liten minskning i andel förskrivna bredspektrumantibiotika observerades i intervention jämfört med kontroll utan negativ effekt på utfall som vårdtid och mortalitet där vårdtid visade på en statistisk signifikans. Detta stärker påståendet att antibiotikaronder är säkra att implementera på sjukhus. Förutom en icke-signifikant högre mortalitet i kontroll erhöll gruppen även högre CCI-poäng. Däremot var andelen återinläggningar högre i interventionsgruppen men ingen statistisk signifikans observerades. Den underliggande orsaken till detta är oklar. Piperacillin-tazobactam och karbapenemer var lägre i andel förskrivningar i intervention jämfört med kontroll. Andel cefalosporiner var ungefär lika mellan grupperna och andel fluorokinoloner var högre för interventionsgrupp. Trots att det skrev ut fler fluorokinoloner i intervention jämfört med kontroll fick man en kortare behandlingstid. Behandlingstiden var lägre för alla bredspektrumantibiotika förutom för cefotaxim där behandlingstiden var lika mellan kontroll och intervention. En minskad behandlingstid av fluorokinoloner, karbapenemer,

4.2 Kvalitetsindikatorer och sekundära utfallsmått

Kvalitetsindikatorn ”blododling innan intravenösbehandling” var högre i intervention jämfört med kontroll. Mikrobiologi är endast gjord på patienter med empirisk behandling det vill säga antibiotika som fått odling men är icke-empiriska har inte räknats med i procentsatserna. Byte från intravenöst till peroralt inom 72h var övergripande lågt i båda grupperna där

interventionen dessutom hade en lägre andel patienter med övergång inom den generells rekommenderade gränsen på 72h. Denna skillnad är dock minst pålitlig av alla statistiska test då det berör ett lågt antal patienter i respektive grupp (24 i kontroll och 13 i intervention). Svårigheter på sjukhuset som kan påverka övergången från intravenöst till peroralt kan till exempel vara hur patienten mår och om odlingssvar finns tillgängligt. Dessutom har hänsyn inte tagits till indikationer där det inte rekommenderas byte från intravenöst till peroralt som till exempel för endokardit. Förändringen i kvalitetsindikatorerna gav ingen negativ effekt på utfall som vårdtid och mortalitet där endast vårdtid visade på en statistisk signifikans. Men en högre andel återinläggningar observerades för interventionsgruppen som inte var statistiskt signifikant.

4.3 Styrkor och felkällor

Styrkorna med studien är detaljerad patientkaraktäristika och infektionstyp finns för båda grupperna med samt att båda grupperna erhöll en detaljerad mätning på sekundära utfallsmått och uppföljning. Studiens design där kontroll inkluderas precis före interventionen startar har för- och nackdelar. Exempelvis kan årstidsvariation förekomma och skapa en skillnad mellan grupperna eftersom att kontroll samlades in under sommaren och intervention under hösten. Fördelen med upplägget är att det är ett mer pragmatiskt tillvägagångssätt när det finns ändliga resurser för att bedriva forskning och klinisk verksamhet. Idealt hade kontrollgruppen insamlats under samma förutsättningar vid samma tidpunkt året innan. Beslut om

verksamheten i vården kan då ha stor inverkan på om studien kan genomföras eller ej. På svenska sjukhus kan vårdavdelningar flyttas, stängas eller ha helt andra förutsättningar efter ett års tid. En nackdel med behandlingstid är att antibiotikakurer kan stoppas tidigare än vad det är tänkt att kuren ska vara till följd av att indikationen ändras. Detta har inte tagits hänsyn till i båda grupperna. Resultaten i denna studie är inte helt tillförlitliga då studiepopulationen var liten i båda grupperna. För att öka trovärdigheten i resultatet rekommenderas förutom en större studiepopulation en längre interventionstid.

4.4 Vidare forskning

Fler studier där AMS implementeras på svenska sjukhus behövs för att se om kvalitén på antibiotikabehandlingen verkligen förbättras. ”Genomgång av antibiotikabehandling på sjukhus” är en stor interventionsstudie som förnärvarande studerar detta och pågår på Akademiska sjukhuset i Uppsala fram till och med våren 2020. Något som saknas inom ämnesområdet AMS och skulle vara intressant att studera är exempelvis vilka

patientkaraktäristikor som AMS har störst påverkan på.

5. Slutsats

trend för ökad tendens att ta blododling innan intravenösbehandling. Dock tyder denna studie på att byte från intravenöst till peroralt inom 72h bör förbättras. Implementering av

antibiotikaronder visade på en god säkerhet eftersom att mortalitet och intensivvård inte var högre för interventionsgruppen jämfört med kontroll. För att göra en bättre studie krävs en större studiepopulation och att grupperna inkluderas under samma tid på året.

6. Författarens tack

Tack till min handledare Annabel Peyravi Latif som stöttat mig genom detta arbete. Din

kunskap och flitighet inspirerar mig. Jag är tacksam över att ha haft dig som handledare och önskar dig all lycka i framtiden.

7. Referenser

1. Gille-Johnson MB Patrik. Akuta svåra infektioner – initial behandling | Läkemedelsboken [Internet]. [citerad 12 september 2019]. Tillgänglig vid:

https://lakemedelsboken.se/kapitel/akutmedicin/akuta_svara_infektioner-initial_behandling.html#Akuta-svara-infektioner-initial-behandling

2. handlingsplan-mot-antibiotikaresistens-och-vardrelaterade-infektioner-2015-3-37.pdf [Internet]. [citerad 11 september 2019]. Tillgänglig vid:

https://www.folkhalsomyndigheten.se/contentassets/2ba47a9927ae4638ad812a6444edfc1 4/handlingsplan-mot-antibiotikaresistens-och-vardrelaterade-infektioner-2015-3-37.pdf

3. Antibiotika och antibiotikaresistens — Folkhälsomyndigheten [Internet]. [citerad 05 januari 2020]. Tillgänglig vid: http://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/antibiotika-och-antibiotikaresistens/

4. Europäisches Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten, redaktör. The bacterial challenge, time to react: a call to narrow the gap between

multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents. Stockholm: ECDC; 2009. 42 s. (ECDC/ EMEA joint technical report).

5. Cassini A, Högberg LD, Plachouras D, Quattrocchi A, Hoxha A, Simonsen GS, m.fl. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. The Lancet Infectious Diseases. januari 2019;19(1):56–66.

6. Bell BG, Schellevis F, Stobberingh E, Goossens H, Pringle M. A systematic review and meta-analysis of the effects of antibiotic consumption on antibiotic resistance. BMC Infect Dis. 09 januari 2014;14:13.

7. Barlam TF, Cosgrove SE, Abbo LM, MacDougall C, Schuetz AN, Septimus EJ, m.fl. Implementing an Antibiotic Stewardship Program: Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America. Clin Infect Dis. 15 maj 2016;62(10):e51–77.

8. Dellit TH, Owens RC, McGowan JE, Gerding DN, Weinstein RA, Burke JP, m.fl. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America Guidelines for Developing an Institutional Program to Enhance Antimicrobial Stewardship. Clinical Infectious Diseases. 15 januari 2007;44(2):159–77.

9. Davey P, Marwick CA, Scott CL, Charani E, McNeil K, Brown E, m.fl. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev. 09 februari 2017;(2):1-315.

11. Sjukdomsinformation om Clostridioides difficile-infektion (tidigare Clostridium difficile) — Folkhälsomyndigheten [Internet]. [citerad 21 december 2019]. Tillgänglig vid:

http://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/smittsamma-sjukdomar/clostridium-difficileinfektion/

12. Mölstad S, Löfmark S, Carlin K, Erntell M, Aspevall O, Blad L, m.fl. Lessons learnt during 20 years of the Swedish strategic programme against antibiotic resistance. Bull World Health Organ. 01 november 2017;95(11):764–73.

13. Chung GW, Wu JE, Yeo CL, Chan D, Hsu LY. Antimicrobial stewardship. Virulence. 15 februari 2013;4(2):151–7.

14. Nilholm H, Holmstrand L, Ahl J, Månsson F, Odenholt I, Tham J, m.fl. An Audit-Based, Infectious Disease Specialist-Guided Antimicrobial Stewardship Program Profoundly Reduced Antibiotic Use Without Negatively Affecting Patient Outcomes. IDSA. 2015;2(2):1-10.

15. Swedres-Swarm. Consumption of antibiotics and occurrence of resistance in Sweden. Solna/Uppsala: Folkhälsomyndigheten/Statens Veterinärmedicinska Anstalt; 2018.

16. Stach LM, Hedican EB, Herigon JC, Jackson MA, Newland JG. Clinicians’ Attitudes Towards an Antimicrobial Stewardship Program at a Children’s Hospital. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. 01 september 2012;1(3):190–7.

17. Van den Bosch CMA, Geerlings SE, Natsch S, Prins JM, Hulscher MEJL. Quality Indicators to Measure Appropriate Antibiotic Use in Hospitalized Adults. Clinical Infectious Diseases. 15 januari 2015;60(2):281–91.

18. Schuts EC, Hulscher MEJL, Mouton JW, Verduin CM, Stuart JWTC, Overdiek HWPM, m.fl. Current evidence on hospital antimicrobial stewardship objectives: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. juli 2016;16(7):847–56.

19. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, Mackenzie R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitidinal studies: Development and validation. J Chron Dis.

1987;40(5):373-383.

20. Austin SR, Wong Y-N, Uzzo RG, Beck JR, Egleston BL. Why summary comorbidity measures such as the Charlson Comorbidity Index and Elixhauser score work. Med Care. september 2015;53(9):e65–72.

8. Bilagor

Bilaga 1. Klassificering av komorbiditet i poäng enligt CCI.

Komorbiditet Poäng

Hjärtinfarkt 1

Hjärtsvikt 1

Perifier vaskulär sjukdom 1

CVA och/eller TIA 1

Demens 1

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom 1 Bindvävs- och/eller reumatisksjukdom 1

Magsår 1

Mild leversjukdom 2

Moderate till svår leversjukdom 3 Diabetes mellitus diet kontrollerad 1 Diabetes mellitus utan organpåverkan 1 Diabetes mellitus med organpåverkan 2

Hemiplegi 2

Allvarlig kronisk njursjukdom 2

Lokaliserad tumör 2

Metastas 6

Leukemi 2

Lymfom 2