Abakavir och lamivudin i kombination med efavirenz
eller atazanavir vid behandling av HIV.
En jämförande litteraturstudie om effekt och säkerhet
Elin Simu
Examensarbete i farmaci 15 hp Receptarieprogrammet 180 hp Rapporten godkänd: VT 2016
Handledare (eller flera handledare): Helena Norberg, Sofia Mattsson Examinator: Jörn Schneede
Sammanfattning
Introduktion
Under början av 1980-talet uppmärksammades ovanliga tumörer och infektioner hos unga män som vanligtvis drabbar personer med nedsatt immunförsvar. Forskargrupper i Frankrike och USA upptäckte 1983 och 1984 ett nytt virus som fick namnet humant immunbrist virus (HIV). En infektion av HIV fortlöper under många år asymtomatiskt och det är först när immunförsvaret är försvagat som symtom börjar märkas. Första läkemedlet som godkändes för att behandla HIV presenterades 1987 och dödligheten i följdsjukdomen Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) minskade drastiskt.
Under 1996 infördes en ny behandling i form av kombinationer av tre eller fler läkemedel, som kom att kallas antiretroviral terapi (ART).
Syfte
Syftet med denna litteraturstudie är att ta reda på om det finns någon skillnad i effekt och säkerhet för ART-kombinationerna abakavir-lamivudin-atazanavir/r (ABC+3TC+ATV/r) och abakavir-lamivudin-efavirenz (ABC+3TC+EFV) som rekommenderas till tidigare obehandlade HIV-patienter.
Metod
Denna litteraturstudie baseras på nio originalartiklar hämtade från databasen PubMed mellan 19 januari och 7 februari 2016 med sökorden abacavir, lamivudine, atazanavir, efavirenz och efficacy, med begränsningarna english, clinical trial, adult: 19+ years.
Antalet träffar sorterades utifrån inklusions- och exklusionskriterierna, att studierna undersökt effekt och säkerhet hos båda kombinationerna ABC+3TC+ATV/r och ABC+3TC+EFV i första hand eller mot andra kombinationer eller i monoterapi i andra hand, studierna ska ha pågått i minst 48 veckor och deltagarna ska ha varit 16 år eller äldre.
Resultat och diskussion
Nio studier uppfyllde inklusionskriterierna, åtta av dem var randomiserade. Fem av studierna jämförde båda kombinationerna och ytterligare fyra studier inkluderades som studerat en av kombinationerna mot andra kombinationer eller i monoterapi.
Studierna påvisade ingen statistisk signifikant skillnad mellan kombinationerna.
Antalet patienter som uppnått virushalt under gränsvärdet 50 kopior/ml var i åtta av nio studier fler än 70 %. Biverkningarna redovisades på olika sätt hos studierna, några av dem visade vilka som förekom mest och andra på enstaka metaboliska förändringar.
Att studierna inte kunnat påvisa någon signifikant skillnad i effekt eller säkerhet kan vara en faktor som gjort att de valts till förstahandsval för patienter som tidigare inte behandlats med ART. Endast fem studier hade jämfört båda kombinationerna vilket gjorde att studier som jämfört en av kombinationer mot andra kombinationer eller i monoterapi inkluderats för att kunna jämföra effekten hos ART-kombinationerna.
Säkerheten hos studierna redovisades på olika sätt vilket gjort att en jämförelse mellan preparatens biverkningar och tolerans varit svår att göra.
Slutsats
Ingen statistisk signifikant skillnad i effekt och säkerhet mellan kombinationerna har kunnat visas. Fler än 70 % av patienterna uppnådde virushalt <50 kopior/ml efter 48 veckors behandling. Behandlingen tolererades av de flesta av patienterna och biverkningarna mellan kombinationerna skiljde sig inte åt.
Nyckelord
HIV, ART, atazanavir/r, efavirenz, NRTI
Ordlista
3TC – Lamivudin ABC – Abakavir
ACTG – AIDS Clinical Trial Group
AIDS – Acquired Immunodeficiency Syndrome ALT – Alanin aminotransferas
ARC – AIDS-related complex ART – Antiretroviral terapi
ATV/r – Atazanavir/ritonavir boostad
AZT – Zidovudin (första substansen som godkänts som HIV-läkemedel) CD4 – Immunförsvarets hjälparceller
CD8 – Immunförsvarets cytotoxiska celler
CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events EACS – European AIDS Clinical Society
EFV – Efavirenz
FI – Fusionshämmare FTC – Emtricitabin
GRID – Gay Related Immunodeficiency
HAART – Highly Activated AntiRetroviral Therapy
HIV – Human immunodeficiency virus /humant immunbristvirus HIV-RNA – Virushalt i blodet
HR – Hazard ratio (momentanrisk) INI – Integrashämmare
ITT – Intention to treat LDL – Low-density lipoprotein M=F – Missing equals failure
NIAID – National Institute of Allergy and Infectious Diseases NNRTI – Icke-nukleosid RT-hämmare
NRTI – Nukleosidanalog PI – Proteashämmare
PI/r – Proteashämmare/ritonavir boostad RAL – Raltegravir
RAV – Referensgruppen för antiviral terapi RCT – Randomiserad kontrollerad studie RT – Omvänt transkriptas (enzym) TDF – Tenofovir
ULN – Upper limit of normal (högre värden än normalt) WHO – World Health Organization
1
Introduktion
HIV-infektionens historia och ursprung
I början av 1980-talet kom det in unga män på sjukhus i USA, som hade väldigt ovanliga infektioner och tumörer som endast drabbar människor med försämrat immunförsvar (1–3). Det var en ovanlig form av lunginflammation orsakad av pneumocystis carinii och en speciell hudtumör, Kaposis sarkom. Dödligheten var hög och de flesta som insjuknat var homosexuella och bisexuella män. Till en början menade man att det försvagade immunförsvaret och homosexualitet hade ett samband och man gav sjukdomen namnet Gay Related Immunodeficiency (GRID).
Senare insåg läkarna att sprutnarkomaner drabbats av samma åkomma (1,2).
Människor som hade blödarsjuka eller var i behov av blodtransfusion hade också drabbats. Läkarna blev förbryllade, sjukdomen spred sig med sexuella kontakter och med blodtransfusioner. Namnet på sjukdomen ändrades eftersom det inte enbart var homosexuella män som drabbats. Sjukdomen kallades nu Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
Förmågan att kunna mäta och differentiera immunförsvarets celler fanns innan AIDS- epidemin bröt ut (1). Mätningen görs på hjälparceller, CD4 i relation till cytotoxiska celler CD8. CD4 står för två tredjedelar av det totala antalet celler i immunförsvaret.
Relationen mellan CD4 och CD8 hos en frisk människa bör vara CD4/CD8 > 1.
Mätningar gjorda på människor som tillhörde riskgrupperna för att drabbas av AIDS visade att andelen CD4 var lägre hos vissa och att immunförsvaret var påverkat. Men inte i samma utsträckning som patienterna som fått AIDS. Med låga CD4-värden drabbades människorna av infektioner, svullna lymfkörtlar, svampinfektioner och feber med eller utan svettningar. Tillståndet fick namnet AIDS-related complex (ARC).
Patienter som utvecklat AIDS berättade att de haft dessa symtom innan de blivit allvarligt sjuka.
1983 upptäckte en fransk forskningsgrupp ett nytt virus hos män med svullna lymfkörtlar. De visste då att svullna lymfkörtlar var ett tecken på att insjukna i AIDS (4). 1984 gjorde två amerikanska forskningsgrupper upptäckten av ett virus som visade sig vara samma virus som de franska forskarna upptäckt (5). Viruset fick namnet human immunodeficiency virus (HIV) eller på svenska humant immunbrist virus. HIV tillhör familjen retrovirus och undergruppen lentivirus. Retrovirus skiljer sig från andra virusinfektioner för att virusets genom är RNA, och enzymet omvänt transkriptas måste först översätta RNA till DNA innan replikation kan ske. Tidigare har lentivirus inte varit kända för att smitta människor utan bara orsaka sjukdomar hos djur (1,4,5).
Sedan HIV upptäcktes har fler än 34 miljoner människor dött till följd av sjukdomen (6). Under 2014 dog 1,2 miljoner människor till följd av sjukdomar relaterade till HIV.
HIV idag
Enligt World Health Organization (WHO) uppskattades 2014 att 37 miljoner människor var smittade med HIV (6). Den mest drabbade kontinenten är Afrika, där WHO beräknar att 26 miljoner människor har en HIV-infektion. Under 2014 beräknades att antalet nysmittade uppgick till två miljoner och av dessa levde 70 % i Afrika, söder om Saharaöknen. WHO antar att enbart 54 % av alla människor med HIV vet om att de är smittade. Internationella satsningar för att stoppa HIV har lett till att 150 miljoner människor i låg- och medelinkomstländer kunnat testa sig. Under 2015 behandlades nästan 16 miljoner människor med en kombination av läkemedel enligt antiretrovirala behandlingsriktlinjer.
2
Symtom
Under lång tid fortlöper HIV-infektionen asymtomatisk. Symtom kan uppträda några veckor efter smittotillfället, men framför allt efter många år och avancerad sjukdom börjar symtomen märkas när CD4 antalet minskat och immunförsvaret är försvagat (7,8).
Några veckor efter smittotillfället kan följande symtom märkas
Feber
Halsont
Förstorade, svullna och ömma lymfkörtlar
Utslag på rygg och bröst, men kan även förkomma i ansikte, på armar och ben Vid avancerad sjukdom och försvagat immunförsvar kan följande symtom infinna sig
Svampinfektioner i munnen
Bältros
Trötthet
Nattliga svettningar
Seborroiskt eksem i ansiktet (7,8)
Diagnos
HIV fastställs genom mätning av antikroppar eller antigen i blodprov (1,8,9). Det tar några veckor innan kroppen hunnit skapa antikroppar mot viruset och används testet för tidigt kan det ge ett falskt negativt svar. Antikroppsmätning utförs med kombinationstester och kan redan efter två veckor diagnostisera en tidig HIV-infektion.
Vid tidig antikroppstestning bör uppföljning göras sex veckor efter smittotillfället.
Provet skickas iväg till laboratoriet och tar cirka en vecka innan svaret är tillbaka.
Antigentestet är en snabbare form av provtagning och upptäcker delar av virusets genom (RNA) (1,8). Det tar cirka 30 minuter att få svar och om blodet innehåller några virusdelar visar testet positivt. Vissa mottagningar använder sig av denna typ av snabbtest för diagnostisera HIV, men testet är inte lika känsligt som antikroppstesterna och vid negativt svar bör uppföljning ske efter åtta veckor (9)
Effektmått
Virushalt (HIV-RNA) <400 kopior/ml eller <50kopior/ml – är ett effektmått som mäter mängden HIV-RNA som finns i blodet (10). Mängden RNA påverkar hur snabbt sjukdomen utvecklas samt hur stor risken är att smitta andra. Låga virushalter eftersträvas. Effektmåttet används i studier och i vården för att mäta och kontrollera patienters virusnivåer innan påbörjad behandling och under pågående ART.
Behandling och riktlinjer
1987 introducerades och godkändes det första läkemedlet, Retrovir® innehållande substansen zidovudin (AZT) för behandling av HIV (6). HIV-virus muterar ofta och på grund av detta började behandlingen att fungera sämre, vilket tyder att HIV-viruset började bli motståndskraftigt mot Retrovir. 1996 infördes kombinationsbehandling med tre eller fler läkemedel (11), en metod som visade sig väldigt effektiv för sjukligheten och mortaliteten hos patienterna minskade drastiskt och riskerna att utveckla resistens reducerades. Kombinationen består av läkemedel vars uppgift är att inhibera olika delar av HIV-virusets livscykel samt att bevara och upprätthålla
3 immunförsvaret. Behandlingen kallas highly activated antiretroviral therapy(HAART) (12) eller enbart antiretroviral therapy(ART) (11,13,14).
Innan ART påbörjas är det viktigt att informera och utbilda patienterna om fördelarna och åtagandet som behandlingen medför. Att erbjuda stöd och strategier för att upprätthålla god följsamhet ska göras individuellt, och utifrån bedömningen påbörjas behandlingen eller skjuts upp beroende på kliniska och/eller psykiska faktorer (15,16).
En internationell samenighet menar att ART bör påbörjas innan immunförsvarets CD4 celler reducerats till 350/µl (13). Människor utan HIV-infektion har normalt ett CD4- antal mellan 500-1200/µl (17). Under 350/µl finns en ökad risk för allvarliga tillstånd orsakade av immunbrist (13). 2015 publicerades en studie om risker och fördelar med att starta ART innan CD4 antalet når 350/µl (18). Resultatet från studien visar att påbörjad ART-behandling även vid höga CD4-värden minskar risken att drabbas av allvarliga följdsjukdomar, både AIDS-relaterade och icke AIDS-relaterade. Att påbörja behandling har inte visats ge någon ökad frekvens av biverkningar. Slutsatsen visar en signifikant ökad fördel med att påbörja behandling oavsett antal CD4-celler.
Europa och USAs rekommendationer gällande ART är likvärdiga. I första hand ska två nukleosidanaloger (NRTI) kombineras med en icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI), en ritonavirboostad proteashämmare (PI/r) eller en integrashämmare (INI). Utifrån virologisk effekt, biverkningsrisk, patientens övriga hälsa och acceptans över behandlingen väljs läkemedlen ut (15,16). 2014 uppdaterade Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) och Läkemedelsverket riktlinjerna för vilka kombinationer som bör rekommenderas i första hand till tidigare obehandlade patienter (13).
Rekommendationen utgår ifrån European AIDS Clinical Society (EACS) riktlinjer(13,16). Standardbehandlingen kan kombineras på olika sätt, men en av två NRTI-preparat som ska ingå i kombinationen är substanserna lamivudin (3TC) eller emtricitabin (FTC). Till de två NRTI-preparaten ingår en tredje substans som kan vara en NNRTI, en PI/r eller en INI. Kombinationerna kan se ut på följande sätt:
Två NRTI – lamivudin (3TC), abakavir (ABC) + NNRTI – efavirenz (EFV)
Två NRTI – lamivudin (3TC), abakavir (ABC) + PI/r – atazanavir/r (ATV/r)
Två NRTI – Emtricitabin (FTC), tenofovir (TDF) + INI – raltegravir (RAL) (13)
Antivirala läkemedel
Virus använder värdcellens metaboliska processer för att föröka sig, och att ta fram nya läkemedel som enbart hämmar viruset är svårt (12). Men det finns virusspecifika enzymer, såsom omvänt transkriptas, integras och proteas, vilka har påvisats vara lämpliga mål vid läkemedelsframställning. Det finns sex godkända läkemedelsgrupper för behandling av HIV – NRTI, NNRTI, PI/r, INI, fusionshämmare(FI) och CCR5- hämmare (13).
NRTI, NNRTI och PI/r är de läkemedelsgrupper som kommer att jämföras i denna undersökning och deras verkningsmekanismer förklaras nedan. Verkningsmekanismen för de andra tre läkemedelsgrupperna kommer ytligt beskrivas. Figur 1 visar var och hur antivirala läkemedel bromsar HIV-infektionen i cellen.
Nukleosidanaloger, NRTI är fosforylerade byggstenar, vilka konkurrerar med cellens egna nukleosider när HIV-RNA ska omvandlas till DNA(12,19). När NRTI byggs in av enzymet omvänt transkriptas (RT) avbryts transkriptionen och replikationen hämmas.
4
Icke-nukleosid RT-hämmare, NNRTI är en kompetitiv hämmare av enzymet omvänt transkriptas (RT) (12,19). Inhibering sker genom att NNRTI binder till enzymet, i närheten av dess aktiva yta och enzymet inaktiveras.
Många virusinfektioner, inklusive HIV transkriberar mRNA till polyproteiner via värdcellens ribosomer (12,19). Virusenzymet proteas konverterar dessa polyproteiner till strukturella proteiner och enzymer som behövs i nya virus. Proteashämmare, PI inaktiverar enzymet och hindrar att nya virus erhåller nödvändiga proteiner och enzymer för att kunna lämna värdcellen. En PI ges oftast i kombination med ritonavir i låg dos och kombinationen kallas ritonavirboostad proteashämmare (20). Ritonavir är en potent hämmare av CYP-enzymer vilket ger en ökad koncentration av PI i serum.
Integrashämmare, INI inhiberar det virusspecifika enzymet integras att inkorporera virusgenomet i värdcellens DNA (13). Fusionshämmare, FI inhiberar virusets möjlighet att binda till värdcellens ytproteiner och att genom fusion infektera cellen. CCR5- receptorer på värdcellens yta blockeras av CCR5-hämmare och förhindrar virusets inträde till cellen.
Figur 1. Visar hur HIV-virus infekterar kroppens CD4 cell och hur antivirala läkemedel verkar för att förhindra förökning. CCR5-hämmare binder till värdcellens ytliga receptorer och hindrar inträde i cellen. Fusionshämmare, FI hämmar fusionen av viruset in i cellen genom att binda till HIV-virusets ytprotein. Nukleosidanaloger, NRTI är konkurrerande byggstenar vid omskrivning av RNA till DNA. Icke-nukleosid RT-hämmare, NNRTI hämmar RT-enzymet. Integrashämmare, INI hindrar enzymet integras att föra virusets DNA-sträng in i värdcellens genom. Proteashämmare, PI inhiberar viralt proteas att klyva proteiner och enzymer till nya virus. Omarbetad från (12,21).
5
Forskning
Det pågår forskning runt om i världen för att hitta effektivare läkemedel för behandling av HIV, öka möjligheterna att förebygga HIV och att hitta botemedel i form av vaccin (22).
Dagens antiretrovirala behandling med två NRTI och PI/r, NNRTI eller INI är det effektivaste sättet att kontrollera HIV-infektionen (13,23). Framgångarna som skett sedan HIV upptäcktes har dramatiskt minskat dödligheten i AIDS (23). År 2005 beräknades 2,3 miljoner människor ha dött i AIDS-relaterade sjukdomar, år 2012 hade dödligheten minskat till 1,6 miljoner (24). Men behandlingen är komplicerad, livslång och medför oönskade konsekvenser som resistensutveckling och både akuta och långsiktiga biverkningar (23). Forskningen i Europa fokuserar på nya läkemedel för att övervinna dessa hinder och att göra det möjligt att utrota viruset genom att undanröja virusets reservoarer och latens. Det forskas även på möjligheter att genom prevention med vacciner och microbicider stoppa smittspridningen mellan människor.
Forskningen i USA sker med stöd från National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) på områden för att förebygga och skapa bättre strategier för behandling och prevention av HIV, men även på vacciner (25). Det forskas även på hur immunförsvaret skadas av HIV. Målet med den här typen av forskning är att hitta nya, mer effektiva läkemedel för behandling av HIV.
Syfte
Syftet med denna litteraturstudie är att jämföra två ART-kombinationer där NRTI- preparaten abakavir (ABC) och lamivudin (3TC) kombineras med NNRTI-preparatet efavirenz (EFV) eller med PI/r-preparatet atazanavir/r (ATV/r).
Frågeställningen är:
Finns det någon skillnad i effekt och säkerhet mellan dessa två kombinationer?
6
Metod
Den här litteraturstudien baseras på originalartiklar hämtade från databasen PubMed.
Artikelsökning gjordes även i Web of Science med samma sökord, men inga andra artiklar hittades. Tabell 1 redogör för hur sökningen utfördes, vilka sökord och begränsningar som använts och hur många träffar varje sökning erhöll. Sökningarna ägde rum mellan 19 januari och 7 februari 2016.
Tabell 1. Artikelsökning i PubMed.
Datum Sökord Begränsningar Antal träffar Valda referenser 160201 Abacavir
lamivudine atazanavir
English, Clinical trial, Adult: 19+
years, Adult: 19- 44 years
23 (26–30)
160201 Atazanavir
efficacy English, Clinical trial, Adult: 19+
years, Adult: 19- 44 years
69 (31,32)
160205 Efavirenz abacavir efficacy
English, Clinical trial, Adult: 19+
years
26 (33,34)
Alla titlar för varje sökning har lästs igenom och utifrån deras relevans till syftet av denna litteraturstudie har sedan studiernas abstract lästs. Studier som undersökt effekt och säkerhet inkluderades om studien pågått i minst 48 veckor med en eller båda ART- kombinationerna ABC+3TC+ATV/r och ABC+3TC+EFV. Studierna ska vara gjorda på patienter som är 16 år eller äldre. De studier som fokuserat på specifika kroppsmått eller laboratorievärden exkluderades.
7
Resultat
Studiernas upplägg och design
Denna litteraturstudie baseras på nio originalartiklar. Åtta studier var randomiserade och en var icke-randomiserad. Fyra studier (26–28,32) studerar effekt och säkerhet av ART-kombinationerna abakavir, lamivudin, atazanavir/r (ABC+3TC+ATV/r) och abakavir, lamivudin, efavirenz (ABC+3TC+EFV), en (31) studerar effekt och säkerhet hos ATV/r och EFV med valfri NRTI-kombination. Två (29,30) studerar ABC+3TC+ATV/r enbart eller med andra NRTI-preparat. ABC+3TC+EFV studeras i två studier (33,34) mot andra ART-kombinationer. Studierna genomfördes mellan år 2000 och 2012 i Europa, Japan, USA, Puerto Rico, Sydamerika och Centralamerika.
Antalet deltagare varierade från 71 till 1857 stycken. Studiernas längd var minst 48 veckor och som längst 144 veckor. Sammanställning av studierna visas i tabell 2.
Tabell 2. Nio jämförande studier av kombinationsbehandling hos HIV-positiva.
Studie Design Antal
deltagare Studie-
längd ART-
kombination År (31)
Randomiserad Oblindad Prospektiv Multicenter
243 144 veckor ABC+3TC+ATV/r
ABC+3TC+EFV 2004- 2009
(32) Randomiserad Oblindad
Multicenter 71 96 veckor ABC+3TC+ATV/r
ABC+3TC+EFV 2005- 2007
(26) Randomiserad Delvis oblindad
Multicenter 1857 96 veckor ABC+3TC+ATV/r
ABC+3TC+EFV 2005- 2007
(27) Randomiserad Delvis oblindad
Multicenter 928 96 veckor ABC+3TC+ATV/r
ABC+3TC+EFV 2005- 2007
(28)
Randomiserad blindad
Multicenter 1060 96 veckor ABC+3TC+ATV/r
ABC+3TC+EFV 2005- 2007
(29)
Randomiserad Oblindad Multicenter Parallellgrupp
109 96 veckor ABC+3TC+ATV/r 2007- 2012
(30)
Icke-randomiserad Oblindad
Prospektiv Multicenter
112 48 veckor ABC+3TC+ATV/r 2004- 2006
(33)
Randomiserad (fas III-studie) Dubbelblindad Multicenter non-inferiority
649 48 veckor ABC+3TC+EFV 2000- 2002
(34) Prospektiv Randomiserad
Multicenter 126 48 veckor ABC+3TC+EFV 2005-
2006
ABC - abakavir, 3TC - lamivudin, ATV/r – ritonavirboostad atazanavir, EFV - efavirenz
8
Studiernas inklusions- och exklusionskriterier
Patienter rekryterades från lokala kliniker i de olika länderna och för att inkluderas i studien skulle deltagaren vara HIV-positiv. Åldersgränsen för att medverka i studierna varierade från 16 år och uppåt till 20 år och uppåt. I fem av studierna skulle patienterna inte ha behandlats med antivirala läkemedel innan sin medverkan (29–32,34).
Patienterna i de andra fyra studierna kunde påbörjat antiretroviralbehandling men under max sju till åtta dagar (26–28,33). En studie (30) inkluderade enbart patienter med HIV-RNA värden på 5000 kopior/ml medan de andra studierna inkluderade alla patienter och delade in dem i stratum utifrån mängden HIV-RNA i blodet.
Patienter exkluderades om de använde immunmodulatorer, redan uppvisat allergi mot något av studiens preparat, mottagit HIV-vaccin inom tre månader före studien, var missbrukare eller hade en allvarlig sjukdom såsom hjärtproblem, diabetes, malabsorption eller blödarsjuka. Patienter med aktiv AIDS och/eller som behandlat hepatit B med lamivudin exkluderas. Två studier exkluderade patienter med en njurfunktion lägre än 40ml/min respektive 60ml/min, uträknat med Cockcroft-Gault ekvationen (29,33).
ART-kombinationernas behandlingseffekt
Inkluderade studier har studerat effekten av ART-kombinationerna abakavir, lamivudin, atazanavir/r (ABC+3TC+ATV/r) och/eller abakavir, lamivudin, efavirenz (ABC+3TC+EFV) hos HIV-positiva som tidigare inte behandlats med ART. Fem studier har jämfört båda kombinationerna (26–28,31,32) och resterande fyra har studerat en av kombinationerna enbart eller med andra kombinationer (29,30,33,34). Total sammanställning av studiernas effekt visas i tabell 3, sidan 12.
Åtta studier använde samma dagliga dos för respektive kombination (26–30,32–34), se tabell 4. I en studie valde patientens behandlande läkare vilka NRTI-preparat patienten skulle ta (31). Det framgår inte vilken dosering patienterna fick av abakavir och lamivudin. Daglig dos av ATV/r och EFV var 300/100 mg respektive 600 mg (31).
Tabell 4. Daglig dos av respektive ART-kombination (26–30,32–34).
Abakavir+lamivudin+atazanavir/r Abakavir+lamivudin+efavirenz ABC – 600 mg
3TC – 300 mg ATV/r – 300/100 mg
ABC – 600 mg 3TC – 300 mg EFV – 600 mg
ABC – abakavir, 3TC – lamivudin, ATV/r – atazanavir/r, EFV – efavirenz
Effekten av ART bedömdes utifrån hur stor andel patienter som uppnått en virushalt (HIV-RNA) mindre än 400 kopior/ml och/eller mindre än 50 kopior/ml. Halten av HIV-RNA och CD4-antal mättes med blodprov hos patienterna. Tre studier redovisade mängden HIV-RNA vid 48 veckor (30,33,34), en studie undersökte HIV-RNA vid 96 veckor (28), fyra studier registrerade HIV-RNA vid 48 och 96 veckor (26,27,29,32) och en studie analyserade HIV-RNA vid 48 och 144 veckor (31).
Studier som jämfört båda ART-kombinationerna
En studie som utförts i Japan var en randomiserad, oblindad multicenterstudie (32).
Syftet med studien var att ta reda på om två ART-kombinationer har likvärdig effekt.
Efter 48 respektive 96 veckors behandling och uppföljning visar resultatet hur deras 71 patienter svarat på behandlingen av ABC+3TC+ATV/r och ABC+3TC+EFV. Tabell 5
9 visar andelen patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml för respektive ART- kombination uträknat med intention-to-treat analysen (ITT) där missad uppföljning räknas som misslyckad behandling (M=F). ART-kombinationerna uppvisade ingen statistisk signifikant skillnad efter 48 och 96 veckors behandling.
Tabell 5. Antal och andel patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml (32).
Tid kombination → ATV/r EFV
48 veckor 77,1 % 77,8%
96 veckor 68,6 % 55,6 %
ABC – abakavir, 3TC – lamivudin, ATV/r – atazanavir/r, EFV – efavirenz
Tre studier har utgått ifrån AIDS Clinical Trial Group (ACTG) randomiserade fas III studie A5202 (26–28). Patienterna randomiserades till grupper där ATV/r och EFV skulle jämföras med två kombinationer av NRTI-preparat (abakavir+lamivudin och tenofovir+emtricitabin). Totalt medverkade 1857 patienter utan tidigare antiretroviral behandling. Vid randomiseringen undersöktes alla patienter och delades in i två stratum beroende på virushalt (>100 000 kopior/ml och <100 000 kopior/ml), 797 av 1857 patienter hade HIV-RNA >100 000 kopior/ml. Effekten mättes i tid från randomisering till virologisk svikt, HIV-RNA 1000 kopior/ml vid eller efter 16 veckor och före 24 veckor eller 200 kopior/ml vid eller efter 24 veckors behandling. Två av studierna jämförde effekten hos alla patienter (26,27), den tredje undersökte enbart resultatet hos patienter med HIV-RNA <100 000 kopior/ml(28).
Två av studierna (26,27) som utgått ifrån ACTG-studien undersökte effekten hos alla patienter i studien. Antalet patienter som erhöll kombinationerna ABC+3TC+ATV/r och ABC+3TC+EFV var 928 stycken. I en tvärsnittsanalys gjord vid 48 och 96 veckor sammanställdes andelen patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml, oavsett om patienterna tidigare haft virologisk svikt eller bytt ART-kombination. Totalt uppnådde 1642 (88 %) och 1498 (81 %) patienter HIV-RNA <50 kopior/ml vid 48 respektive 96 veckor oberoende av vilken ART-kombination de tilldelats (27). Andelen patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml var 78 % respektive 85 % i ATV/r-gruppen. I EFV- gruppen var andelen 87 % respektive 91 %, se tabell 6.
Den tredje studien (28) redovisar effekten hos 1060 patienter med HIV-RNA <100 000 kopior/ml vid studiens start. En analys efter 96 veckors behandling redovisade andelen patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml, oberoende av tidigare virologisk svikt eller byte av ART-kombination. Resultatet för ABC+3TC+ATV/r och ABC+3TC+EFV var 89 % respektive 91 %, se tabell 6.
Tabell 6. Andel patienter som uppnått HIV-RNA <50kopior/ml oavsett tidigare terapisvikt eller byte av behandling vid 48 och 96 veckor (26–28).
Kombination + tid → Studie
ATV/r
48 veckor ATV/r
96 veckor EFV
48 veckor EFV 96 veckor
(26,27) 78 % 85 % 87 % 91 %
(28) 89 % 91 %
ATV/r – atazanavir/r, EFV – efavirenz
10
NORTHIV-studien utförd i Sverige och Norge inkluderade 243 HIV-positiva patienter som tidigare inte behandlats med ART. Det var en randomiserad, oblindad multicenterstudie(31). Patienterna randomiserades med förhållandet 1:1:1 lopinavir/r, atazanavir/r eller efavirenz. Patienternas behandlande läkare valde vilken NRTI- kombination som var lämpligast utifrån eget omdöme. Totalt tilldelades 81 patienter ATV/r plus två NRTI och 77 stycken EFV plus två NRTI. Den NRTI-kombination som flest patienter erhöll (> 50 %) var tenofovir och emtricitabin. Effekten studerades med hjälp av ITT-analysen. Andelen patienter som vid vecka 48 uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml med ett konfidensintervall på 95 % var 86 (79-94)% i EFV-gruppen och 78 (69-87)% i ATV/r-gruppen, se tabell 7. Vid 48 veckor fanns en signifikant skillnad (p=0,014) mellan grupperna som tilldelats lopinavir/r och efavirenz, men inte mellan atazanavir/r och efavirenz. Patientandelen som vid 144 veckor uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml var 61 (50-72)% i EFV-gruppen och 58 (41-63)% i ATV/r-gruppen. Ingen signifikant skillnad noterades mellan någon av kombinationerna efter 144 veckor.
Tabell 7. Andel patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml efter 48 respektive 144 veckor i ATV/r och EFV gruppen (31).
Kombination →
Tid ATV/r EFV
48 veckor 78 % 86 %
144 veckor 58 % 61 %
ATV/r – atazanavir/r, EFV – efavirenz
Studier som jämfört en av ART-kombinationerna mot andra kombinationer eller i monoterapi
Etthundranio patienter erhöll ATV/r med NRTI-kombinationerna ABC+3TC eller FTC+TDF i en japansk randomiserad, oblindad, multicenter och parallelgruppsstudie (29). Femtiofyra patienter tilldelades kombinationen ABC+3TC+ATV/r. Med ITT- analysen räknades andelen patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml efter 48 och 96 veckor ut oberoende av tidigare virologisk svikt. ABC+3TC+ATV/r-gruppens andel var 81,5 % respektive 72,2 %, se tabell 8. Utifrån analyserna och resultaten har artikelförfattarna inte kunnat visa någon signifikant skillnad i virologisk effekt mellan de olika kombinationerna.
Tabell 8. Andel patienter i ATV/r-gruppen som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml efter 48 och 96 veckors behandling (29).
Kombination →
Tid ATV/r
48 veckor 81,5 %
96 veckor 72,2 %
ABC – abakavir, 3TC – lamivudin, ATV/r – atazanavir/r
En icke-randomiserad 48 veckors studie utförd i USA studerade effekten hos patienter tilldelade abakavir/lamivudin + atazanavir/r (30). Etthundratolv patienter rekryterades och 111 stycken påbörjade behandlingen. Vid studiens start mättes patienternas HIV-RNA mängd och 56 % hade en virushalt 100 000 kopior/ml. Vid uppföljningen vecka 48 hade 77 % av patienterna uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml och 79 % uppnått HIV-RNA <400 kopior/ml räknat med ITT (M=F) analys, se tabell 9.
11 Tabell 9. Andel patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml och <400 kopior/ml efter 48 veckors behandling(30).
Kombination →
Tid ATV/r
(<50 kopior/ml) ATV/r (<400 kopior/ml)
48 veckor 77 % 79 %
ABC – abakavir, 3TC – lamivudin, ATV/r – atazanavir/r
Denna randomiserade, dubbelblindade multicenterstudie pågick på totalt 78 platser runt om i världen mellan 2000 och 2002 (33). Syftet med studien var att med en noninferiority studie undersöka om kombinationerna ABC+3TC+EFV och zidovudin (ZDV) + 3TC+EFV var likvärdiga (33). Av 654 rekryterade patienter erhöll 649 minst en dos, vilket medförde att de tillhörde populationen som ITT-analysen utgick ifrån.
Studien varade i 48 veckor och 503 (77 %) patienter slutförde studien, 78 % i ABC- gruppen och 77 % i ZDV-gruppen. Andelen patienter som uppnått HIV-RNA mindre än 50 kopior/ml efter 48 veckors behandling var 70 % i ABC-gruppen och andelen som uppnått HIV-RNA <400 kopior/ml efter 48 veckors behandling var 74 % i ABC- gruppen, se tabell 10.
Tabell 10. Andel patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml och <400 kopior/ml efter 48 veckors behandling (33).
Kombination →
Tid EFV
(<50 kopior/ml) EFV
(<400 kopior/ml)
48 veckor 70 % 74 %
ABC – abakavir, 3TC – lamivudin, EFV – efavirenz
En 48 veckors randomiserad multicenterstudie undersökte effekten av efavirenz och lopinavir/r i kombination med abakavir/lamivudin i Spanien och Italien(34).
Etthundra-tjugosex patienter randomiserades, 63 stycken tilldelades kombinationen ABC+3TC+EFV. Andelen patienter som slutfört studien i EFV-gruppen var 87 % och andelen som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml var enligt ITT (M=F) 56,7 %, se tabell 11.
Tabell 11. Andel patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml efter 48 veckors behandling (34).
Kombination →
Tid EFV
48 veckor 56,7 %
ABC – abakavir, 3TC – lamivudin, EFV – efavirenz
12
HIV-RNA – mängden virus i blodet, ATV/r – atazanavir/r, EFV – efavirenz
Tabell 3. Sammanställning av behandlingseffekten för respektive studie
Studie Antal deltagare Andel patienter (%) som uppnått HIV-RNA <50kopior/ml
48 veckor 96 veckor 144 veckor
ATV/r EFV ATV/r EFV ATV/r EFV
(32) 71 77,1 77,8 68,6 55,6
(26,27) 1857 78 87 85 91
(28) 1060 89 91
(31) 243 78 86 58 61
(29) 109 81,5 72,2
(30) 111 77
(33) 649 70
(34) 126 56,7
13
Säkerhet och biverkningar vid ART-behandling
Biverkningar har i studierna definierats utifrån hur allvarliga de var enligt klassificeringssystemet Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) med en skala från 1 till 5 (35).
Svårighetsgrad:
1. Mild – asymtomatisk eller milda symtom
2. Måttlig – lokala symtom som inte kräver medicinsk åtgärd
3. Svår – kan vara av medicinsk betydelse men inte livshotande. Behov av sjukvård och kan ge bestående men.
4. Livshotande
5. Dödsfall på grund av biverkningar
De vanligaste biverkningarna utifrån studierna listas i tabell 12.
NORTHIV-studien rapporterade inga oväntade biverkningar i samband med sin studie (31). Under de 144 veckor patienterna följdes, dog fyra stycken men dödsfallen ansågs inte bero på studiens behandlingar. Totalt rapporterades 43 allvarliga biverkningar hos 37 patienter, men få av dem menades bero på behandlingen. Nio patienter avbröt sin medverkan i studien på grund av allvarliga bieffekter. Biverkningar som förekom hos fler än två procent av patienterna oavsett vilken kombination de fått var diarré, trötthet, illamående, utslag, kräkningar, ökad bilirubin- och triglyceridmängd och ökade alanin aminotransferashalter (ALT) (31). Biverkningar i centrala nervsystemet var vanligare hos patienter som tilldelats efavirenz, men var ofta milda och förekom hos mindre än två procent. Trettiosex procent av patienterna i atazanavir/r-gruppen hade en grad 3-4 ökning av bilirubinmängden. Den ökade bilirubinmängden var 2,6 gånger högre än gränsvärdet (2,6 x upper limit of normal [ULN]). Patienterna i de andra grupperna visade ingen ökning av bilirubin.
I ACTG-gruppens stratum med HIV-RNA <100 000 kopior/ml upplevde 339 av 1060 patienter biverkningar under studien (28). Totalt tio patienter dog, orsaken till dödsfallen var inte studiens behandling. Biverkningar som förekommit hos mer än två procent av patienterna sammanställdes. De vanligaste biverkningarna uppträdde som allmänna symtom, – feber, trötthet, värk, allergisk reaktion – gastrointestinala symtom eller metaboliska förändringar såsom ökade kolesterolvärden, ökade triglyceridnivåer eller högre blodsockervärden.
Tiden fram till den första biverkningen skilde sig mellan kombinationerna ABC+3TC+ATV/r och ABC+3TC+EFV skriver två av studierna som jämförde resultaten från ACTG-studien (26,27). Studierna redovisar inte hur många patienter som avbrutit studien men visar att 596 patienter ändrade sin behandlingskombination, orsaken till ändrad kombination var dålig följsamhet eller uppföljningen (26,27). Patienter i EFV- gruppen upplevde biverkningar tidigare än ATV/r-gruppen (HR 0,81; 95% KI 0,66- 1,00). I studien (26) som delade in män och kvinnor i olika stratum redovisade att kvinnor upplevde biverkningar tidigare än män (HR 1,32; 95% KI 1,03-1,70). Vanligaste biverkningarna hos både män och kvinnor fanns i kategorierna allmänna symtom, gastrointestinala symtom och metaboliska förändringar.
I den japanska studie där ATV/r och EFV studerats avbröt 13 av 71 patienter studien på grund av biverkningar som psykiska symtom och utslag, krävt byte av behandling eller flyttat (32). En av patienterna dog under studien, men inte till följd av behandlingen enligt obducenten. Vid start mättes patienternas kolesterol, bilirubin och ALT värden. I båda grupperna var kolesterolvärdena under 220 mg/dl vid start. Under tiden studien pågick uppmärksammades höga kolesterolvärden (>220 mg/dl) hos patienterna, 52,8
% i EFV-gruppen och 34,2 % i ATV/r-gruppen fick påbörja lipidsänkande behandling.
En analys visade en signifikant skillnad (p<0,05) i ökade kolesterolvärden hos båda grupperna efter 96 veckors behandling jämfört med startvärdena. Av patienterna som
14
tilldelats kombinationen med ATV/r fick 77 % höga bilirubinvärden medan ingen i EFV-gruppen drabbades av denna ökning.
En 48 veckors studie som genomfördes i USA (30), redovisade vanliga biverkningar som relaterats till behandlingen. Biverkningar som misstänkt allergisk reaktion mot abakavir, gula ögon och höga bilirubinvärden var av grad 2-4 och det var fler än fem procent av patienterna som upplevt dem. Nio patienter misstänkte överkänslighet mot abakavir, en av patienterna avbröt studien och tre patienter rapporterades ha symtom av grad 3-4. Femtioen patienter visade sig ha höga bilirubinvärden av grad 3-4 (>2,5 x ULN). Mindre än nio procent av patienterna upplevde någon annan form av metaboliska förändringar men två patienter rapporterades ha höga triglyceridvärden och tre patienter hade höga blodglukosvärden.
Tio patienter i den japanska studie som jämfört atazanavir/r med kombinationerna abakavir, lamivudin och tenofovir, emtricitabin, upplevde biverkningar av grad 3-4 som relaterades till behandlingen (29). Totalt upplevdes 23 biverkningar hos 17 patienter och 48 % av biverkningarna var förhöjda lipidvärden. Tiden fram till den första biverkningen skiljde sig inte signifikant mellan kombinationerna. Tolv patienter avbröt den behandling de först tilldelats. Orsaker till ändrad behandling var misstänkt överkänslighet mot abakavir som visat sig som utslag och feber, depression, gulsot, illamående eller lipodystrofi – förändrad fettfördelning i kroppen. Metaboliska förändringar av triglycerid- och LDL-kolesterolvärden visade en signifikant ökning efter 96 veckors behandling hos ABC+3TC-gruppen jämfört med TDF+FTC-gruppen.
Studieresultatet från (33) visar att båda behandlingarna som undersökts i studien tolererats av de flesta patienterna. Vanliga biverkningar som patienterna upplevt har sammanställts och utifrån svårighetsgrad graderats från 2 till 4. Totalt upplevdes 226 biverkningar hos patienterna som tilldelats abakavir, lamivudin och efavirenz. De vanligaste biverkningarna var allmänna och gastrointestinala symtom som huvudvärk, trötthet, smärta, allergisk reaktion, diarré eller illamående. Även infektioner i regionen öron-näsa-hals upplevdes ofta. Överkänslighet mot någon substans i kombinationen var en biverkning som rapporterades av fler patienter i abakavir-gruppen. Av allvarliga biverkningar som rapporterats in i abakavir-gruppen var totalt 40 % en allergisk reaktion eller överkänslighet mot abakavir. Andelen patienter som avbröt studien var högre i zidovudin-gruppen (18 %) än i abakavir-gruppen (14 %).
Den spanska studien (34) redovisar att 32,5 % av patienterna avbröt studien på grund av biverkningar, virologisk svikt eller missad uppföljning. Av patienterna avbröt 17,4 % sin medverkan i studien på grund av biverkningar som överkänslighet och utslag eller toxicitet. Många av biverkningarna upplevdes under de två första veckorna av behandlingen. Innan studiens start undersöktes alla patienter och lipidvärden mättes, efter 48 veckors behandling gjordes nya undersökningar som visade att kolesterol och high-density lipoprotein (HDL) ökat i EFV-gruppen.
15 Tabell 12. Andelen (avrundat till närmaste heltal) vanligt förekommande biverkningar hos respektive studie.
Studie →
Vanliga biverkningar
(26)
(%) (27)
(%) (28)
(%) (29)
(%) (30) (%) (31)
(%) (32)
(%) (33) (%) Magtarm-
kanalen Diarré
7
2 2 3 7
Illamående 1 2 6 7
Kräkningar 2 2
Allmänna
symtom Smärta
14
7 6 10
Feber 3 2 2
Trötthet 1 2 3 6
Huvudvärk 2 2 6
Allergisk
reaktion, klåda 1 1 8 9
Psykologiska
symtom Depression
Sömnproblem 5 1
1 1
- 6
5 Metaboliska
symtom
(ökade halter på grund av behandling)
Kolesterolhalt 11
3 2 43 <1
LDL-halt 5 4 11 -
Triglyceridhalt 4 2 2 0 23
Glukoshalt 1 0 3 10
Bilirubinhalt - - 46 17 38
ALT - - - 2 1 11
LDL – low-density lipoprotein, ALT – alanin aminotransferas
16
Diskussion
Litteraturstudiens nio artiklar påvisar ingen statistisk signifikant skillnad i effekt mellan ART-kombinationerna abakavir, lamivudin, atazanavir/r och abakavir, lamivudin, efavirenz (26–34). Studiernas resultat uppvisar att kombinationerna ger god effekt hos patienterna då fler än 70 % uppnår virusnivåer under 50 kopior/ml.
Behandlingarna tolereras väl utifrån studierna eftersom få patienter avbröt studierna till följd av biverkningar. Studierna har redovisat kombinationernas biverkningar på olika sätt vilket har gjort det varit svårt att utifrån resultaten se vilka biverkningar som varit vanligt förekommande.
Syftet i denna litteraturstudie valdes utifrån RAV och Läkemedelsverkets riktlinjer för tidigare obehandlade HIV-patienter. Riktlinjerna uppdaterades senast 2014 och innehåller totalt åtta ART-kombinationer som individanpassas till ART-naiva patienter (13). Till denna litteraturundersökning valdes två kombinationer som bestod av samma NRTI-preparat. Till NRTI-kombinationen valdes ytterligare två preparat med olika verkningsmekanismer för att göra det möjligt att jämföra om någon av kombinationerna var bättre än den andra.
Det finns många studier på läkemedel för HIV, men det visade sig att många av studierna undersökt olika kombinationer av antiretrovirala läkemedel och det har därmed varit svårt att hitta relevanta studier. Fem studier (26–28,31,32) hittades i PubMed som jämför båda kombinationerna. Tre av dessa studier (26–28) utgår ifrån en större studie som gjorts av ACTG och har då använt sig av samma resultat men analyserat resultatet utifrån olika aspekter för att se om det fanns någon skillnad mellan kön eller om mängden virushalt i kroppen innan påbörjad behandling påverkar slutresultatet. Till dessa fem studier har ytterligare fyra inkluderats (29,30,33,34). De undersöker en av kombinationerna, antingen med andra ART-kombinationer eller enbart just den kombinationen. Studierna har inkluderats för att det ska bli möjligt att se om preparaten har en jämförbar effekt även i studier som undersökt andra ART- kombinationer som jämförande behandling eller i monoterapi.
Alla studierna var multicenterstudier, vilket har gjort att de kunnat inkludera fler patienter för att uppnå ett tydligare resultat. Om studierna inte varit multicenterstudier skulle nog antalet patienter varit betydligt lägre eftersom de undersöker ART hos patienter som tidigare inte behandlats med kombinationsbehandling. Fyra stycken (29–32) var oblindade, två (26,28) var delvis blindade, på grund av rekommendationer från NIAID som år 2008 förklarade att patienter med HIV-RNA >100 000 kopior/ml inte skulle vara blindade för sin behandling. Två studier (27,33) var blindade. I den sista studien (34) står det inte om den är blindad eller inte, men utifrån texten verkar patienterna inte varit medvetna om vilken kombination de fått, så de borde varit blindade. Att studierna inte använt sig av samma upplägg när det gäller blindningen av patienter kan ha påverkat behandlingarnas resultat. När patienter inte är blindade och vet om vilka preparat de fått kan deras uppfattning om ART utifrån den information de fått av sin läkare men även deras egen inställning påverka resultatet av behandlingen.
En studie (30) använde sig inte av randomisering i sin studie. Orsaken till detta var att studien enbart undersökte effekt och säkerhet hos kombinationen abakavir, lamivudin och atazanavir/r. De åtta andra studierna (26–29,31–34) randomiserade patienterna till respektive kombination som skulle undersökas.
17
Behandlingseffekt
Antiretroviral behandling med kombinationspreparat som abakavir (ABC) och lamivudin (3TC) med atazanavir/r (ATV/r) eller efavirenz (EFV) uppvisar god effekt vid behandling av HIV enligt resultaten från studierna (26–34). Skillnaden i effekt mellan kombinationen av preparaten är liten. Ingen av studierna har påvisat någon statistisk signifikant skillnad mellan kombinationerna.
Efter 48 veckors behandling har alla studier utom en visat att fler än 70 % av patienterna uppnått en virushalt på <50 kopior/ml (26–33). Fem studier (26–29,32) har studerat behandlingen upp till 96 veckor och en (31) upp till 144 veckor. Tre studier (29,31,32) har i sina resultat visat att andelen personer som vid 96 respektive 144 veckors utvärdering av behandlingseffekten är lägre än vid 48 veckor, medan de tre studier (26–28) som utgått från studien gjord av ACTG visat att andelen patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml ökat från 48 till 96 veckor. Studierna (29,31,32) som visat en lägre andel patienter som fortfarande uppnått virushalt <50 kopior/ml har vid studiernas start haft lägre patientantal jämfört med ACTG-studien, vilket kan vara en orsak till skillnaderna. Att andelen patienter som uppnått gränsen för virushalt <50 kopior/ml är mindre vid 96 veckor kan det finnas många orsaker till. Några orsaker kan vara att infektionen förvärrats, att HIV börjat bli motståndskraftigt på grund av försämrad följsamhet hos patienten eller på grund av att analysmetoderna skiljer sig något mellan studierna. Tre studier (26–28) använde sig av analys i efterhand medan de andra två studierna (31,32) som studerat båda kombinationerna använt sig av ITT- analys. Vid behandling av HIV är det särskilt viktigt att följa ordinationen då den vanligaste orsaken till resistensutveckling är bristande följsamhet (36). Om patienternas följsamhet försämrats under behandlingen mellan 48 och 96 veckor påverkas behandlingens effekt negativt.
Tre studier (26–28) har använt olika subgrupper från en studie gjord av ACTG (37).
Resultatet för de här studierna är därmed snarlika. En studie (28) använde sig bara av patienter med en virushalt lägre än 100 000 kopior/ml i sin artikel från ACTG-studien, men resultatet skiljde sig inte åt mot vad de andra två artiklarna (26,27) har uppvisat för resultat. All den information som de här tre studierna gett kan komma att snedvrida resultatet i den här litteraturstudien. Mycket på grund av att de använt sig av just samma uppgifter, men det betyder inte att deras slutsatser är felaktiga. Antalet patienter i ACTG-studien var många fler än i de andra studierna som inkluderats vilket kan ha förbättrat den statistiska styrkan hos kombinationerna vid 48 och 96 veckor.
Efter 48 veckors behandling är skillnaden mellan de studier som undersökt båda kombinationerna liten, men i de här tre studierna är andelen patienter som uppnått HIV-RNA <50 kopior/ml högre, vilket kan bero på många olika faktorer. Patienterna i ACTG-studien hade olika etnisk bakgrund (27), de stora grupperna var vita, svarta och latinamerikaner medan patienterna i de andra två studierna är japaner (32) eller svenskar och norrmän (31). Den genetiska bakgrunden hos olika etniska grupper kan variera och därmed även responsen på ART-behandling. NORTHIV-studiens resultat kan inte heller jämföras på rätt sätt eftersom författarna till artikeln valt att enbart redovisa resultat för de tre grupper som patienterna randomiserats till, inte beroende på vilken NRTI-kombination de fått till det tredje preparatet. Eftersom fler än 50 % i både EFV- och ATV/r-grupperna tilldelats NRTI-kombinationen tenofovir och emtricitabin kan resultatsiffrorna vara felaktiga när det gäller hur effektivt kombinationen av EFV och ATV/r är med abakavir och lamivudin.
Resultaten från studierna visar att båda kombinationerna ger god effekt även om de inte uttryckt att det finns någon statistisk signifikant skillnad mellan preparatkombinationerna. En översiktsartikel (38) har jämfört NNRTI-preparatet efavirenz mot andra ART-läkemedel som är godkända som förstahandsbehandling till tidigare obehandlade HIV-patienter. I studien jämfördes efavirenz mot PI/r i 15 studier
18
där 13 av dem studerat PI/r-preparaten atazanavir/r och lopinavir/r. Utifrån deras granskning av kombinationernas effekt kunde ingen statistiskt signifikant skillnad ses mellan preparaten.
Studierna (29,30,33,34) har inkluderats i denna undersökning för att kunna utvärdera om behandlingseffekten i dessa studier är jämförbara med de fem studier (26–
28,31,32) som studerat effekt hos båda kombinationerna. Två studier (29,30) har undersökt ART-kombinationen abakavir, lamivudin och atazanavir/r och två studier (33,34) har undersökt kombinationen abakavir, lamivudin och efavirenz.
En av studierna (29) undersökte om det var någon skillnad i effekt med atazanavir/r och två olika NRTI-kombinationer efter 48 och 96 veckors behandling, medan den andra studien (30) enbart studerade effekten av ART-kombinationen ABC+3TC+ATV/r efter 48 veckors behandling. Båda studierna visar att ART-kombinationen med atazanavir/r tillsammans med abakavir och lamivudin ger bra effekt, 77 respektive 81,5
% av patienterna hade en virushalt <50 kopior/ml efter 48 veckors behandling.
Resultaten visar att effekten hos patienterna i dessa två studier är likvärdiga med resultaten i studierna som undersökt båda kombinationerna som studeras i denna litteraturstudie.
Studierna (33,34) har inkluderats för att utvärdera om effekten hos kombinationen abakavir, lamivudin och efavirenz är likvärdig mot de studier som undersökt båda kombinationerna. Dessa studiers (33,34) resultat av hur stor andel som uppnått virushalt <50 kopior/ml var 70 % respektive 56,7 % jämfört med 77,8 %, 87 % och 86 % som resultatet blev hos de studierna (26,27,31,32) som studerat båda kombinationerna.
Varför skillnaden i effekt mellan studierna är så stor kan man bara spekulera i. Det finns många olika faktorer som kan påverka varför just patienterna i studierna som jämfört båda kombinationerna har bättre effekt än i de studier där kombinationen jämförts med andra ART-kombinationer. Etniska och geografiska skillnader kan ha påverkat studiernas resultat. Även patienternas egen inställning till behandlingen kan påverka slutresultatet, samtidigt som följsamheten påverkar resultatet av behandlingen. När det gäller den här typen av behandling är följsamheten viktig för att undvika att HIV utvecklar motståndskraft mot preparaten. Artikelförfattarna (33) beskriver att följsamheten kan ha haft stor påverkan på deras resultat för att preparaten behövts tas två till tre gånger per dag jämfört med de andra studierna som informerat patienterna att preparaten ska administreras en gång per dag. När följsamheten är en viktig del i behandlingen för att nå bra resultat kan det bli svårt för patienterna att upprätthålla följsamheten om medicinerna ska tas flera gånger per dag jämfört med en gång per dag.
Säkerhet och biverkningar
Studiernas rapportering av behandlingens säkerhet och biverkningar skilde sig åt.
Några av studierna (26–28,33) redovisade vanligt förekommande biverkningar medan de andra enbart redovisade någon form av biverkning som lett till att patienter drog sig ur studien eller vilka metaboliska förändringar som skett under behandlingen. Att redovisningen av biverkningar skiljde sig åt kraftigt har gjort det svårt att komma fram till vilka biverkningar som är vanligast och hur ofta patienten påverkas vid start och under behandlingen (se tabell 12). En av studierna (33) redovisade inte vilka biverkningar som patienterna upplevt av behandlingen. De förklarade enbart orsakerna till att patienterna avbröt studien.
Biverkningar förekommer även hos andra ART-kombinationer. En studie (39) som undersöker en INI med två olika kombinationer av NRTI. I denna studie har biverkningar framförallt redovisats som metaboliska förändringar. De patienter som avbrutit studien har antingen upplevt biverkningar som neurologiska problem, utslag
19 eller gastrointestinala problem, andra orsaker till avbrott eller förändring av behandling var virologisk svikt eller njurpåverkan. Två biverkningar som uppmärksammades under behandlingen var allvarliga men visades inte bero på ART- preparaten. Vanligt förekommande biverkningar som inkluderade studier redovisat har inte denna studie skrivit om i sin artikel.
I en kohortstudie (40) utförd i Ukraina har effekt och säkerhet studerats hos 518 patienter som tidigare inte behandlats med ART. De rapporterar om att många biverkningar var förväntande, milda och vanligt förekommande hos de kombinationer som patienterna fått. Biverkningarna har redovisats utifrån vilket preparat som framkallat biverkningen. De som uppstått på grund av NRTI är anemi, leukopeni, insomningsproblem, diarré, illamående och kräkningar. Anemi och leukopeni är en vanlig biverkning hos NRTI-preparatet zidovudin. Zidovudin är inte ett preparat som ges som förstahandsbehandling till tidigare obehandlade patienter i Sverige. Kända biverkningar på grund av NNRTI-preparat är utslag, huvudvärk, kräkningar, trötthet, illamående, neurologiska problem och leverpåverkan.
Biverkningarna som uppstått i ovanstående kohortstudie är likvärdiga de vanliga biverkningar som några av de inkluderade studierna redovisat. Gastrointestinala och allmänna biverkningar verkar vara sådana symtom som uppkommer i samband med påbörjad behandling. Att patienter inte avbryter studierna tyder på att dessa biverkningar går över vid fortsatt behandling.
Antalet patienter som drog sig ur studierna var få, vilket ändå tyder på att kombinationen av preparaten abakavir, lamivudin och atazanavir/r eller efavirenz tolereras av de flesta patienter (26–34). Patienternas motivation till sin behandling kan ha varit hög på grund av den allvarliga sjukdom de drabbats av men även för att de fått bra stöd och information om ART. Misstänkt allergisk reaktion mot abakavir var en av de vanligaste orsakerna till att patienter avbröt sin medverkan. I samma översiktsstudie (38) som studerat behandlingseffekt hos efavirenz och olika PI/r har även ART- kombinationernas säkerhet studerats. Deras resultat visar att risken för att patienterna avbryter sin medverkan på grund av intolerans mot någon av behandlingens preparat var jämförbar. Även risken att drabbas av allvarliga biverkningar var likvärdig hos båda kombinationerna.
Begränsningar
Syftet var att undersöka om det finns någon skillnad i effekt och säkerhet hos två kombinationer som är rekommenderade som förstahandsval till tidigare obehandlade ART-patienter. När det gäller PI/r och NNRTI var atazanavir/r eller darunavir/r och efavirenz förstahandsval. Rekommenderad kombination av NRTI tillsammans med PI/r är ABC+3TC och med NNRTI finns två olika kombinationer av NRTI rekommenderade, ABC+3TC eller FTD/TFC (13). Eftersom en NRTI-kombination rekommenderas till både PI/r och NNRTI valdes den kombinationen ut som basbehandling för denna litteraturstudie. Om frågeställningen istället hade fokuserat på skillnad i effekt mellan NNRTI och PI/r oberoende av vilka NRTI-preparat som används kunde resultatet blivit annorlunda, men det är bara något jag kan spekulera i, eftersom studier som undersökt efavirenz och atazanavir/r med andra baspreparat exkluderats under litteratursökningen.
Under sökprocessen har relevanta artiklar valts ut utifrån inklusions- och exklusionskriterierna (effekt och säkerhet ska ha studerats, studien ska ha pågått i minst 48 veckor och patienterna ska vara minst 16 år). Med dessa kriterier kan viktiga artiklar som undersökt båda eller en av ART-kombinationerna ha missats, vilket kan ha påverkat mitt resultat. Sökningar med orden ”efficacy” och substansernas namn gav snabbt träffar där både effekt och säkerhet studerats. Ytterligare sökningar gjordes med
20
sökordet ”safety” tillsammans med substansnamnen ”efavirenz” och ”atazanavir”, men inga studier som inte redan inkluderats och undersökt kombinationernas säkerhet i allmänhet hittades. Några av träffarna studerade specifika säkerhetsmått vilket gjorde att studierna exkluderats då detta var en av de exklusionskriterier jag använt vid artikelsökningarna.
De filter som använts under sökningarna låg till grund för att kunna hitta studier skrivna på engelska, vara genomförda som kliniska studier och att patienterna som inkluderats i studierna varit vuxna (åldersgränsen för medverkan i studierna varierade från minst 16 år till minst 20 år i inkluderade studier). Vid sökning utan åldersfiltret hittades fler studier som studerat kombinationerna, men då på barn. Därför valde jag att ha med åldersfiltret för att inte använda studier där barn studerats. Orsaken till att jag valde att inte använda studierna med barn var för att jag utan att ha läst studien tänkte att skillnaden mellan barn och vuxna är för stor för att det ska bli möjligt att jämföra resultaten.
Framtida forskning
Kombinationsbehandling med antiretrovirala preparat fungerar för de flesta patienter och utbudet av preparat växer hela tiden. Effekten av preparaten är god för många uppnår en låg virusmängd i blodet. Men med tanke på HIV-virusets mutationshastighet behövs fler typer av angreppssätt för att i framtiden effektivt kunna behandla sjukdomen. Så när det gäller forskning behöver fokus ligga på att hitta nya läkemedel med andra verkningsmekanismer, bättre möjligheter till att minska spridningen genom att informera patienter och allmänheten om sjukdomen och vad som händer i kroppen samt att behandlingen än så länge är livslång. Det pågår även forskning för att hitta vaccin, något som förhoppningsvis kan hjälpa alla de människor som lever med HIV, men även för alla andra som är i riskzonen för att smittas av HIV.
Slutsats
Ingen statistisk signifikant skillnad i effekt mellan ART-kombinationerna ABC+3TC+ATV/r och ABC+3TC+EFV visas. Fler än 70 % av patienterna som tilldelats preparaten uppnår virusnivåer <50 kopior/ml. Generellt sett tycks behandlingen tolereras väl. Biverkningar som uppstår i samband med behandlingen skiljer sig inte åt mellan preparaten och få patienter avbröt studierna till följd av allvarliga biverkningar.
Det viktigaste innan behandlingsstart är att individuellt anpassa terapin för att uppnå bästa möjliga resultat och för att reducera biverkningsrisken samt risken för resistensutveckling till följd av dålig följsamhet.
Tack
Stort tack till min handledare Helena Norberg för snabb respons och konstruktiv kritik som har lett mitt arbete i rätt riktning.
Jag vill också tacka Alexandra och min familj för allt stöd jag fått under skrivandet av det här arbetet.
21
Referenser
1. Moberg L. HIV och AIDS. Furulund: Alhambra; 2000.
2. History of HIV and AIDS overview | Avert.org. Hämtat från:
http://www.avert.org/professionals/history-hiv-aids/overview [uppdaterad 2016-01- 26, citerad 2016-02-02].
3. Masur H, Michelis MA, Greene JB, Onorato I, Stouwe RA, Holzman RS, et al. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial
manifestation of cellular immune dysfunction. N Engl J Med. 1981;305(24):1431–8.
4. Montagnier L. Historical essay. A history of HIV discovery. Science.
2002;298(5599):1727–8.
5. Gallo RC. Historical essay. The early years of HIV/AIDS. Science.
2002;298(5599):1728–30.
6. WHO | HIV/AIDS [Internet]. WHO. [citerad 27 februari 2016]. Hämtat från:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/en/
7. Hiv och aids. 1177.se. Hämtat från: http://www.1177.se/Fakta-och-
rad/Sjukdomar/Hiv-och-aids/ . [uppdaterad 2015-07-01, citerad 26 januari 2016].
8. HIV – symtomatologi och diagnostik. Internetmedicin.se. Hämtat från:
http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=164 [uppdaterad 2015-04-19, citerad 2016-01-26].
9. Uppföljningstiden för säkert hivtest halveras, Folkhälsomyndigheten.se. Hämtat från: http://www.folkhalsomyndigheten.se/nyheter-och-
press/nyhetsarkiv/2015/april/uppfoljningstiden-for-sakert-hivtest-halveras/
[uppdaterad 2015-04-13, citerad 2016-03-05].
10. Kvantifiering av HIV-1 RNA i plasma. sls.se. Referensgruppen för antiviral terapi.
Hämtat från: http://www.sls.se/RAV/Metoder/HIV/Kvantifiering-av-HIV-1-RNA-i- plasma/ [uppdaterad 2014-06-03, citerad 2016-02-20].
11. Antiretroviral behandling av HIV-infektion. läkemedelsverkets hemsida. Hämtat från: https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-
sjukvard/behandlingsrekommendationer/110518_Antiretroviral%20behandling%20 av%20HIV-infektion%20-
%20uppdaterad%20rekommendation_bokm%C3%A4rken.pdf [uppdaterad 2011, citerad 2016-02-01].
12. Rang H, Dale M, Ritter J, Flower R, Henderson G. Rang and Dale´s pharmacology.
7 ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2011.
13. Antiretroviral behandling av hivinfektion 2014. sls.se. Referensgruppen för antiviral terapi. Hämtat från:
http://www.sls.se/Global/RAV/Dokument/RAV_HIV_2014_final_141114.pdf
[uppdaterad 2014, citerad 2016-02-01].
22
