Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap
Probiotika som förebyggande och lindrande behandling mot Clostridium difficile i samband med
antibiotikabehandling
Författare: Handledare:
Nathalie Burén Eva-Carin Brander Gustafsson
Nadia Khanzadeh Yazdi
Examensarbete vårdvetenskap 15 hp Examinator:
Sjuksköterskeprogrammet Mariann Hedström
2021
SAMMANFATTNING
Bakgrund: Antibiotikabehandling kan medföra gastrointestinala besvär hos patienter. En vanlig orsak till detta är bakterien Clostridium difficile som normalt kan återfinnas i tarmfloran. Vid antibiotikabehandling kan flera av tarmflorans goda bakterier slås ut vilket kan resultera i att C. difficile växer till sig och genom toxiner ge gastrointestinala besvär.
Detta kan orsaka patienter onödigt lidande och kostar hälso- och sjukvården mycket pengar årligen. Probiotika består av levande mikroorganismer och det finns teorier om att dessa kan ha en positiv inverkan på tarmfloran genom stabilisering av den samt förhindrar överväxt av C. difficile i floran.
Syfte: Syftet var att undersöka om behandling med probiotika kan förebygga C. difficile infektion och/eller lindra gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile i samband med antibiotikabehandling.
Metod: Beskrivande litteraturöversikt. Litteratursökning gjordes i CINAHL och PubMed.
Elva randomiserade kontrollerade studier utgjorde resultatet i litteraturöversikten efter att ha genomgått en kvalitetsgranskning.
Resultat: En statistisk signifikant skillnad gällande förebyggande av C. difficile fanns i tre av de elva inkluderade studierna. Probiotika som symtomlindring mot C. difficile visade på en signifikant skillnad avseende diarré och lösa avföringar i fyra studier med signifikant fler fall i kontroll- än interventionsgrupperna. Andra symtom som undersöktes i sammanlagt sju studier var utspänd buk, buksmärta, illamående, kräkning och flatulens.
Slutsats: Litteraturöversikten påvisade att probiotika i vissa fall kan ha effekt mot infektion orsakad av C. difficile i samband med antibiotikabehandling. Effekten visar sig i form av lindrande effekt på vissa gastrointestinala besvär. Litteraturöversikten kunde dock inte påvisa tillräcklig evidens på grund av varierande resultat i de inkluderade artiklarna. Det gör att probiotika i nuläget inte är aktuellt för implementering inom sjukvården i samband med antibiotikabehandling för att förebygga eller lindra infektion av C. difficile.
Nyckelord:Antibiotika, probiotika, Clostridium difficile
ABSTRACT
Background: Patients treated with antibiotics can experience gastrointestinal side effects. A common cause of the side effects is the bacterium Clostridium difficile. C. difficile can normally be found in the intestinal human flora. Antibiotic treatment can cause imbalance in the intestinal flora because antibiotics sometimes eliminate several of the good bacteria in the gastrointestinal microbiome. This can cause an overgrowth of C. difficile and through its toxins cause gastrointestinal side effects for the individual. The side effects of antibiotics and C. difficile can cause individual suffering and cost healthcare a lot of money annually.
Probiotics contain living microorganisms and there are theories that these microorganisms can have a positive effect on the intestinal human flora by stabilizing the gastrointestinal microbiome and preventing overgrowth of C. difficile in the human flora.
Aim: The aim was to investigate if treatment with probiotics could prevent C. difficile
infection and/or relieve the occurrence of gastrointestinal side effects caused by C. difficile in patients treated with antibiotics.
Method: A descriptive literature review. Data collection was made in CINAHL and PubMed. Eleven randomized controlled trials were included in this literature review after a quality review.
Results: A statistically significant difference in the prevention of C. difficile was found in three of the included articles. Probiotics used for relief of symptoms caused by C. difficile showed a significant difference in four studies that examined loose stools and diarrhea with more cases in the control group than the intervention group. Other symptoms examined in a total of seven articles were distended abdomen, abdominal pain, nausea, vomiting and flatulence.
Conclusion: This literature review proved that probiotics in some cases may have an effect on infections caused by C. difficile during treatment with antibiotics. The literature review could not prove sufficient evidence due to varying results in the included studies. That makes probiotics at the present time not relevant for implementation in healthcare services during treatment with antibiotics for prevention of C. difficile.
Keywords: Antibiotics, Probiotics, Clostridium difficile
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION... 1
ANTIBIOTIKAASSOCIERAD DIARRÉ...-... 1
CLOSTRIDIUM DIFFICILE... 1
PROBIOTIKA... 2
PROBIOTIKASTAMMAR... 3
SJUKSKÖTERSKANS VÄRDEGRUND...4
TEORETISK REFERENSRAM...5
PROBLEMFORMULERING...6
SYFTE...6
Frågeställningar...6
METOD...7
DESIGN ...7
SÖKSTRATEGI...7
Urval...7
Inklusions- och exklusionskriterier ...7
Tillvägagångssätt...7
BEARBETNING OCH ANALYS ...8
Kvalitetsanalys...8
Resultatanalys...9
FORSKNINGSETISKA ÖVERVÄGANDEN ...9
RESULTAT ...10
PROBIOTIKA SOM FÖREBYGGANDE BEHANDLING MOT C. DIFFICILE...11
PROBIOTIKA SOM LINDRANDE BEHANDLING MOT GASTROINTESTINALA BESVÄR ORSAKADE AV C. DIFFICILE... ...12
DISKUSSION ...15
RESULTATDISKUSSION...16
Probiotika som förebyggande behandling mot C. difficile...16
Probiotika som lindrande behandling mot gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile...18
Klinisk relevans...20
Samhälleliga och etiska principer...21
METODDISKUSSION...21
SLUTSATS...24
REFERENSER ...25
BILAGA 1...30
BILAGA 2...31
INTRODUKTION
Antibiotikaassocierad diarré
Vid antibiotikabehandling drabbas många patienter av gastrointestinala besvär. Besvären kan yttra sig genom diarré, magsmärtor och illamående och besvären kan vara mer eller mindre förekommande beroende på vilket antibiotikum som administreras till patienten (Norlén, 2014).
Uppkomsten av gastrointestinala besvär i samband med antibiotikabehandling orsakas av att antibiotikan slår ut flertalet bakterier, även de som är av godo för patientens tarmflora. Då patientens goda bakterier i tarmen slås ut uppstår en obalans i tarmens bakterieflora och det kan ta lång tid innan den stabiliserats igen. Detta resulterar i att andra bakterier, som normalt kan finnas i floran, kan få fäste och orsaka gastrointestinala besvär hos patienten. En sådan bakterie är Clostridium difficile som genom toxiner ger patienten besvär som magsmärtor, diarré och blodiga avföringar (Bengtsson, 2014). Ett kunskapsunderlag framtaget av
Folkhälsomyndigheten (2017) uppger att utbrott av C. difficile orsakar patienter lidande och kostar hälso- och sjukvården mycket pengar årligen.
Clostridium difficile
Clostridium difficile är en anaerob och grampositiv bakterie. Den förekommer mestadels i Nordamerika och Europa, samt Asien på senare år. Sjukhusvistelse och antibiotikabehandling är två riskfaktorer för att drabbas av C. difficile-relaterade besvär. Bakterien tål
alkoholbaserade rengöringsmedel och kräver mekanisk tvätt med tvål och vatten, vilket kan göra den svår att städa bort (Burke & Lamont, 2014). Besvären förekommer oftast under tiden för antibiotikabehandlingen men besvären kan även uppstå efter avslutad
antibiotikabehandling (Folkhälsomyndigheten, 2019). Vanliga symtom av en infektion
orsakad av C. difficile är diarré, lös avföring och magsmärtor. Infektionen kan även orsaka ett försämrat allmäntillstånd. C. difficile-infektion kan inträffa under eller efter en
antibiotikabehandling och kan ses i avföringen långt efter insjuknande, ibland upp till flera månader efter de första symtomen (Tørseth Andreassen, Lise Fjellet, Haegeland, Wilhelmsen
& Stubberud, 2011; Melhus, 2014).
En C. difficile infektion kan påverka en människa på fler sätt och vara till besvär under en längre period och det föreligger ungefär 20% risk för återinsjuknande. I en studie utförd i Kanada berättar patienter om sina upplevelser gällande infektionen. De förklarade
påfrestningen att behöva vara hemma då de inte vet när de kommer behöva gå på toaletten och oron över huruvida smittsamt det är. De var oroliga över om de skulle smitta sin familj.
Patienterna upplevde oro över sin egen brist på kunskap, de upplevde en rädsla att inte kunna urskilja symtom från infektion av C. difficile med andra sjukdomar. De hade en rädsla över att inte veta när symtomen kan tänkas komma tillbaka och hur de skulle agera då. C. difficile orsakar stress och kan bli en börda för patienter som återinsjuknar och lider med infektionen under en längre tidsperiod, de söker mer information om alternativa behandlingar och önskar bredda sin egen kunskap (Downie, Salpeter & Hota, 2017).
Probiotika
Probiotika består av bakterier som inte är patogena. För att kunna använda bakterier i probiotiskt syfte är det en förutsättning att de klarar av det låga pH som finns i magsäcken, bukspottkörtelns enzymer samt galla. Det betyder att det är få bakterier som överlever under dessa förutsättningar, därför används laktobaciller, bifidobakterier och streptokocker
huvudsakligen för ändamålet (Melhus, 2017). Lactobacillus och Bifidobacterium är typer av probiotika som fungerar genom att de producerar en egen syra som sänker pH-värdet i magen och då hämmar tillväxten av andra bakterier vilket resulterar i en stabilisering av tarmfloran (Williams Toedter, 2010). Syftet med probiotika är att dessa ska förökas i tarmen och om de tas i rätt mängd kan de ha en positiv inverkan på hälsan. Probiotika är inget nytt fenomen.
Elia Metchnikoff som var en rysk nobelpristagare myntade 1908 teorin om att intag av levande bakterier kunde ge en förbättrad hälsa. Han erkändes inte för idén då utan det är först på senare år som mer omfattande forskning gjorts inom området (Melhus, 2017).
Det finns teorier om att probiotika kan ha en förebyggande effekt mot antibiotikaassocierad diarré och besvär orsakade av C. difficile (Suez, Zmora, Segal & Eliav, 2019). Probiotika har funnits under en lång tid och använts för flera olika medicinska tillstånd samt har visat sig ha en positiv inverkan på välbefinnandet (Wieërs et. al, 2020). Studier som gjorts på patienter med gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile har i vissa fall kunnat visa på resultat att det funnits en signifikant skillnad mellan grupper som ätit probiotika i samband med
antibiotikabehandling men det har även gjorts studier som inte kunnat påvisa någon
signifikant skillnad (Williams Toedter, 2010). Vilken typ av probiotika, administrationssätt
och kombination av probiotika kan ha en betydelse för hur effektiv behandlingen blir (Williams Toedter, 2010). Probiotikan ska enligt dessa teorier administreras i samband med exponeringen för antibiotika för att ha störst effekt mot C. difficile och besvär orsakade av infektionen (Suez, Zmora, Segal & Elinav, 2019).
Folkhälsomyndigheten (2017) avråder att behandla patienter med probiotika för att förebygga och lindra symtom orsakade av C. difficile på grund av motsägelsefull evidens och på grund av många systematiska översikters metodologiska brister. De metodologiska brister som Folkhälsomyndigheten framhåller är ett litet deltagarantal, forskarna har inte tagit hänsyn till vilken antibiotikaklass forskningspersonerna administrerats samt att många studier har använt sig av olika interventioner. Till exempel är bredspektrumantibiotika en riskfaktor för C.
difficile (Folkhälsomyndigheten, 2017). I andra länder förekommer dock att probiotika förskrivs av läkare till patienter med gastrointestinala besvär, trots att det inte finns direktiv om när probiotika ska administreras, vilken probiotika som ska administreras samt dos av probiotika som ska administreras (Draper, Ley & Parsonnet, 2017).
Probiotika är levande bakteriekultur och går under klassificeringen naturläkemedel då den har ett naturligt ursprung men inte kommer ifrån växtriket (Läkemedelsverket, 2019). Probiotika finns idag i tablettform och som tillskott i vardagliga livsmedel som ost, proteinbars, yoghurt, välling, frukostflingor och glass (Suez, Zmora, Segal & Elinav, 2019).
Probiotikastammar
Lactobacillus
Laktobaciller är fakultativa anaerober, grampositiva stavar. Det ingår över 170 arter och över 17 underarter i Lactobacillus och hittas bland annat i vaginan och i den gastrointestinala kanalen. Två sådana bakterier är Lactobacillus acidophilus och Lactobacillus casei. Ibland uppför Lactobaciller sig som opportunistiska patogener och kan orsaka infektioner, dess inblandning har setts i bakteriemier, karies, endokardit och mycket fler (Goldstein, Tyrrell &
Citron, 2015).
Lactobacillus acidophilus är den arten som främst associeras med probiotika som
förebyggande av C. difficile infektion men Lactobaciller används även i kommersiella syften.
L. casei hjälper L. acidophilus att växa och föröka sig och det påverkar mognaden av
cheddarost. L. brevis, L.fermentum och L. parabuchneri påverkar smaken av ost och bidrar till ostens mognad. L. bulgaricus används för framställning av yoghurt (Goldstein et al., 2015). Fler Lactobacillus-arter är resistenta mot vissa antibiotikum, bland annat Vancomycin (Goldstein et al., 2015).
Bifidobacterium
Bifidobakterier är grampositiva, icke sporbildande stavar och finns som Laktobaciller i vaginan och i tarmkanalen. Det finns över 50 arter av bakterien och tio av dom bär
människan på. Barn och vuxna koloniseras av bakterien olika mycket, vuxna har ca 3-6% av bifidobakterier i sin flora. Bifidobakterier förmodas ha en god hälsoeffekt och blandas därför in i olika probiotiska produkter som förebyggande eller behandling mot sjukdom. Det är oklart om Bifidobakterien är patogen då väldigt få infektionsfall har rapporterat bakterien som inblandad (Esaiassen, Hjerde, Cavanagh, Simonsen & Klingenberg, 2017).
Streptococcus thermophilus
Streptococcus thermophilus är en mjölksyrebakterie. Den har använts i flera tusen år för produktion av mejeriprodukter och är en viktig uppstartare för tillverkning av yoghurt (Cui et al., 2016). Att S. thermophilus har probiotiska hälsofördelar grundar sig i att
yoghurtförbrukning antas vara nyttigt för människan. S. thermophilus har tillsammans med Lactobacillus delbrueckii och L. bulgaricus som också är avgörande i fermentering av mjölk studerats med syftet att se om de har probiotiska fördelar (Martinović, Cocuzzi, Arioli &
Mora, 2020).
Sjuksköterskans värdegrund
En sjuksköterskas arbete är omvårdnad och målen med omvårdnad är att främja hälsa och förebygga ohälsa. En sjuksköterskas uppgift är att minska lidande och arbeta med hänsyn till olika människors bakgrund. Inom sjuksköterskans värdegrund förekommer begreppet hälsa och att det finns två sätt att se på hälsa. Begreppet hälsa kan ses som en motsats till sjukdom, där ingår det i en sjuksköterskas uppgift att lindra och återställa hälsan. Hälsa kan även ses från en filosofisk vinkel där människan består av kropp, själ och ande. Människan beslutar själv vad hälsa innebär för just den utifrån den egna individens upplevelser och erfarenheter.
En sjuksköterska ska finnas som stöd och motverka den upplevda ohälsan. En människa har rätt till självbestämmande och det är av vikt att en människans integritet och värdighet
respekteras. Respekten ska vara ömsesidig mellan sjuksköterskan och patienten (Svensk sjuksköterskeförening, 2016).
Gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile kan skapa lidande och ohälsa för individen.
En sjuksköterskas uppgift är att lindra lidande och främja hälsa för vad hälsa innebär för den unika individen (Svensk sjuksköterskeförening, 2016).
Teoretisk referensram
Det begrepp som valts för arbetet är “lidande”. Hälsa och lidande hör ihop med varandra.
Hälsa kan betraktas som en persons upplevelse av att känna sig hel och duglig. Om en person upplever lidande kan det ha en negativ effekt på känslorna av att känna sig hel och duglig (Wiklund Gustin, 2014). Katie Erikssons (1994) lidandeteori beskriver olika typer av lidande och hur en människa vill minska sitt lidande. Bland de olika typerna av lidande finns
sjukdomslidande, vårdlidande och livslidande.
Sjukdomslidande är lidande i samband med sjukdom där smärta kan vara närvarande men även inte, smärta behöver inte finnas med i lidandet men vid närvaro av smärta kan det kroppsliga lidandet bli påtagligt. Sjukdomslidande omfattar två aspekter; kroppslig smärta samt själsligt och andligt lidande. Själsligt och andligt lidande berör aspekter som känslor av skam, skuld och förnedring kopplade till sin sjukdom eller vård relaterad till den. Dessa känslor kan baseras på sjukvårdspersonalens förhållningssätt, sociala sammanhang och patientens egna upplevelser av livssituationen (Katie Eriksson, 1994).
Vårdlidande är lidande som orsakas av vård samt eventuell brist av vård. Vård som inte blir av, oavsett om det gäller behandling eller symtomlindring, är att vanhedra en persons värdighet. Kränkning, maktutövning, straff och att vara fördömande är även de olika former av vårdlidande. Livslidande innebär ett lidande som inkluderar allt som har med människan att göra, det kan innebära hot mot ens existens eller att förlora möjligheten till att utföra sina uppdrag. Livslidande handlar om hela livet och hur livet plötsligt kan förändras (Eriksson, 1994).
Inom sjuksköterskans ansvarsområde och enligt sjuksköterskans värdegrund (Svensk
sjuksköterskeförening, 2016) ingår det att eliminera och förebygga lidande hos patienten och symtomlindring är en viktig åtgärd för att minska lidande. Personer som drabbas av
gastrointestinala besvär efter eller i samband med antibiotikabehandling orsakad av C.
difficile kan därför uppleva lidande till följd av behandlingens biverkningar och är något som vården av patienten har orsakat.
Problemformulering
Personer som drabbas av gastrointestinala besvär under antibiotikabehandling kan uppleva lidande och känna sig besvärade över detta. Konsekvenserna av vad gastrointestinala besvär kan orsaka patienten, gör det betydelsefullt att undersöka om probiotika kan minska risken för C. difficile-relaterade besvär orsakade av antibiotika. Det finns inga tydliga direktiv om probiotika ska administreras till patienter med dessa besvär för symtomlindring. Det diskuteras även vilken typ av probiotika som är effektiv och hur den ska administreras.
Det finns motsägelsefull evidens för om probiotika kan verka förebyggande eller lindrande mot C. difficile-infektion, även om flertalet studier gjorts som visat att probiotika har en positiv inverkan på tarmfloran (Folkhälsomyndigheten, 2017). Enligt Folkhälsomyndigheten har flera av de litteraturstudier som som genomförts inom ämnet haft metodologiska brister, varför det inte är implementerat i svensk sjukvård. En sjuksköterska ska arbeta
evidensbaserat och utgå från forskningsbaserad vetenskap (Svensk sjuksköterskeförening, 2017). Det är därför motiverat att undersöka om probiotika kan verka förebyggande och/eller lindrande mot gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile.
Syfte
Syftet var att undersöka om behandling med probiotika kan förebygga C. difficile infektion och/eller lindra gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile i samband med
antibiotikabehandling.
Frågeställningar
Kan behandling med probiotika verka förebyggande mot C. difficile infektion?
Kan behandling med probiotika verka förebyggande eller symtomlindrande för gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile?
METOD
Design
Arbetet har en beskrivande design med litteraturöversikt som metod, då det ger tillgång till flertalet olika studier som undersökt området de senaste åren. Dessa studier kommer användas för att besvara våra frågeställningar. En litteraturöversikt kännetecknas av att använda sig av befintlig forskning inom området och kartläggning av dessa för att sedan sammanställa resultatet (Forsberg & Wengström, 2016). Artiklar som inkluderats i arbetet är kvantitativa originalartiklar med experimentell metod.
Sökstrategi
Urval
Vetenskapliga originalartiklar genom sökning i CINAHL och PubMed, då två databaser istället för endast en ger en bredare sökning (Forsberg & Wengström, 2016).
Datainsamlingen gjordes genom litteratursökning i CINAHL och PubMed under nyckelorden
“Antibiotic”, “Probiotic” och “Clostridium difficile”. Sökorden valdes utifrån databasen svensk MeSH. PubMed är en databas som innehåller både medicinsk och omvårdnadsinriktad forskning och CINAHL är specialiserad på omvårdnadsforskning. Båda databaserna ansågs vara relevanta till litteraturöversiktens syfte.
Inklusions- och exklusionskriterier
Artiklarnas inklusionskriterier var att de skulle vara experimentella studier där deltagarna var personer över 16 år, ska få eller får antibiotikabehandling samtidigt som de administrerades probiotika eller placebo eller personer som diagnostiserats med C. difficile och ska få eller får probiotika. Artiklarna skulle vara vetenskapliga originalartiklar på engelska och uppnå medel eller hög nivå utifrån Forsberg & Wengströms mall för kvalitetsanalys för randomiserade studier (Forsberg & Wengström, 2016). Exklusionskriterier var artiklar med deltagare under 16 år, artiklar över 15 år gamla, studier som inte fått godkänt av en etisk kommitté samt artiklar som uppvisade låg kvalitet.
Tillvägagångssätt
En sökning gjordes i databaserna PubMed och CINAHL med de utvalda sökorden utifrån MeSH-termer, se resultat av sökning i tabell 1. Sökorden som användes var: “antibiotics”,
“probiotics” och “Clostridium difficile”. Booleska operatorer användes och bestod av “AND”
och “OR” för att bredda respektive smalna av sökningen. En filtration av sökningen gjordes i PubMed genom att välja årsgräns för hur gamla artiklarna fick vara, 2006/4/9 - 2021/4/9 samt RCT-studier. I CINAHL filtrerades sökningen genom att välja en årsgräns på 15 år. Ett preliminärt urval av artiklar gjordes genom att läsa rubrik och abstract för att se relevansen till syftet. De utvalda artiklarna lästes i fulltext, elva artiklar som ansågs relevanta valdes till granskning och inkluderades i litteraturöversikten.
Tabell 1. Resultat av sökningen
Databas Sökord Antal
träffar
Antal lästa abstract
Antal lästa artiklar
Antal artiklar valda till granskning
Antal artiklar inkluderade i litteraturöversikten
CINAHL* Antibiotics AND probiotics AND Clostridium difficile
210 11 5 2 2
CINAHL* Probiotics AND Clostridium difficile
293 23 10 1 1
PubMed** Antibiotics AND Probiotics AND Clostridium difficile OR Probiotics AND Clostridium difficile
39 11 10 8 8
*Sökfilter i CINAHL: senaste 15 åren, linked full-text
**Sökfilter i PubMed: 2006/4/9 - 2021/4/20, RCT-studier
Bearbetning och analys
Kvalitetsanalys
Elva vetenskapliga originalartiklar valdes ut för kvalitetsgranskning. Forsberg och
Wengströms (2016) checklista för kvantitativa studier användes för att bedöma kvaliteten på artiklarna. Mallen som presenteras är en omarbetad version av originalmallen för
randomiserade kontrollerade studier. Detta för att göra det möjligt att tillämpa ett
poängsystem, då ett poängsystem gör det möjligt att bedöma kvaliteten på artiklarna. Varje fråga med svar “Ja” gav ett poäng och “Nej” noll poäng. Fritextfrågor som “vilka är
inklusionskriterierna” görs om till “är inklusionskriterierna tydligt beskrivna” för att möjliggöra ja- och nej-svar. Fritextfrågor som “vilka slutsater drar författaren” och “var genomfördes undersökningen” valdes bort från mallen eftersom de inte ansågs vara relevanta till granskningen. Två tilläggsfrågor lades till “Är studien etiskt försvarbar?” samt “Är urvalet till respektive grupp randomiserat?” för att se och ta hänsyn till forskarnas etiska aspekter samt för att säkerställa att studien var randomiserad. Se bilaga 1 för upplägg av mall.
Maxpoäng för checklistan var 25 poäng, en studie med låg kvalitet var mellan 0-12 poäng, medel 13-18 poäng och hög 19-25 poäng. Utformandet av poängsystemet hämtades från examensarbetet effekt av musik på postoperativ smärta (Olsson & Vogt, 2019).
Resultatanalys
Artiklarna granskades noga av författarna och sammanställdes enligt en systematisk litteraturstudies riktlinjer (Forsberg och Wengström, 2016). Båda författarna till litteraturöversikten läste igenom de utvalda artiklarna och sammanställde resultatet tillsammans genom att diskutera vad som skilde dem åt och vad de hade gemensamt.
Forskningsetiska överväganden
Enligt lagen om etik inom forskning på människor ska forskningen behålla respekten för människovärdet samt skydda individen (SFS, 2003:460). Det är viktigt att studierna har utförts på ett sådant sätt att ingen deltagare farit psykiskt, fysiskt eller integritetsmässigt illa under forskningsprojektet (Etikprövningsmyndigheten, i.d.). Artiklarna som inkluderats för arbetet ska ha genomgått en etisk bedömning då artiklarnas studier har utförts på människor.
De artiklar som använts till litteraturöversikten är inkluderade enbart om de svarar mot syftet och inte beroende på vad deras resultat uppvisat. De artiklar som använts för resultatet presenteras i litteraturstudiens referenslista tillsammans med övriga källor (Forsberg &
Wengström, 2016). Forskningen som avsågs inkluderas i arbetet granskades utifrån de etiska principerna.
RESULTAT
Elva randomiserade kontrollerade studier, publicerade mellan 2006 och 2021, inkluderades i litteraturöversikten. Se bilaga 2 för beskrivning och sammanställning av de inkluderade studierna. En studie utfördes på veteraner i USA (Safdar, Barigala, Said & McKinley, 2008) och resterande tio studier utfördes på personer inskrivna på sjukhus (Wang Gao, Mubasher, Fang, Reifer & Miller, 2010; Lönnermark et al., 2010; Barker et al., 2017; Alberda,
Marcushamer, Hewer, Journaht & Kutsogiannis, 2018; Hickson et al., 2007; Wong et al., 2013; Selinger et al., 2013; Rajkumar et al., 2020; Ouwehand et al., 2013; Allen et al., 2013).
Deltagarna skulle genomgå eller genomgick antibiotikabehandling samtidigt som de fick någon form av probiotika eller placebo. För probiotikans specie, typ, dos och
administreringssätt se tabell 2.
Tabell 2. Studiernas interventioner Författar
e
Specie Probiotikado s
Probiotikaty p
Probiotikastart och
administrering
Probiotikaslut
Alberda et al., 2018
L. paracasei och L. casei
10 miljarder kolonibildand e enheter
Yoghurtdrink (Danactive)
Två gånger per dag med start inom två dygn från första dosen antibiotika
Ytterligare sju
dagar efter sista dosen antibiotika
Allen et al., 2013
L. acidophilus och två stammar bifidobacteriu m
60 miljarder kolonibildand e enheter
Kapsel En gång per dag under
antibiotikabehandlin g
21 dagar efter första dosen probiotika
Barker et al., 2017
L. acidophilus, L. paracasei och två stammar bifidobacteriu m
17 miljarder kolonibildand e enheter
Kapsel En gång per dag under
antibiotikabehandlin g
28 dagar efter första dosen probiotika
Hickson et al., 2007
L. casei, L.
bulgaricus och Streptococcus thermophilus
220 miljoner kolonibildand e enheter
Dryck: 97 ml Två gånger per dag start inom två dygn från första dosen antibiotika
Ytterligare sju dagar efter sista dosen antibiotika
Lönnemar k et al., 2010
L. plantarum 10 miljarder kolonibildand e enheter
Fruktdryck:
5% blåbär och havre
En gång per dag med start inom två dygn från första dosen antibiotika
Ytterligare sju
dagar efter sista dosen antibiotika
Ouwehan d et al., 2013
L. acidophilus och två stammar
Högdos: 17 miljarder kolonibildand e enheter
Kapsel En gång per dag med start från första dosen antibiotika
Ytterligare sju dagar efter sista dosen antibiotika (totalt mellan 10-21 dagar
bifidobacteriu
m Lågdos: 4.7
miljarder kolonibildand e enheter
beroende på
antibiotikabehandlinge ns längd).
Rajkumar et al., 2020
L. casei, L.
delbrueckii och subsp. L.
bulgaricus samt
Streptococcus thermophilus
101 miljoner kolonibildand e enheter
Dryck: 100 ml
Två gånger per dag start med start inom två dygn från första dosen antibiotika
Ytterligare sju dagar efter sista dosen antibiotika
Safdar et al., 2008
L. acidophilus 20 miljarder kolonibildand e enheter
Kapsel En kapsel tre gånger per dag med start från första dosen antibiotika
Ytterligare 14 dagar efter sista dosen antibiotika
Selinger et al., 2013
Bifidobacteriu m breve, B.
longum, B.
infantis, L.
acidophilus, L.
plantarum, L.
paracasei, L.
delbrueckii, L.
bulgaricus och S.
thermophilus
450 miljarder levande organismer per påse
Portionspåse Två gånger per dag med start från första dosen antibiotika
Ytterligare sju dagar efter sista dosen antibiotika
Wang Gao et al., 2010
L. acidophilus och L. casei
Högdos: 100 miljarder kolonibildand e enheter (pro-2)
Lågdos: 50 miljarder kolonibildand e enheter (pro-1)
Kapsel Varje dag med start från 1,5 dygn innan första dosen antibiotika
Ytterligare sju dagar efter sista dosen antibiotika
Wong et al., 2013
L. casei 6.5 miljarder kolonibildand e enheter
Dryck: 65 ml Ett dygn efter första dosen antibiotika
Ytterligare sju dagar efter sista dosen antibiotika
Probiotika som förebyggande behandling mot C. difficile
Tre studier uppvisade en statistisk signifikant skillnad där interventionsgruppen rapporterade in färre fall av C. difficile orsakad av antibiotikabehandling (Hickson et al., 2007; Ouwehand et al., 2013; Wang Gao et al., 2010). Av dessa var det två dosresponsstudier som använde sig av tre grupper, en med placebo, en med probiotika i låg dos och en med probiotika i hög dos
(Ouwehand et al., 2013; Wang Gao et al., 2010). I studien av Wang Gao et al (2010) fanns det en statistiskt signifikant skillnad mellan lågdos-placebo, högdos-placebo och lågdos- högdos där resultatet uppvisade en lägre förekomst av C. difficile infektion ju högre dosen probiotika var (Wang Gao et al., 2010). Studien av Ouwehand et al (2013) uppvisade en signifikant skillnad mellan gruppen som fick hög dos och kontrollgruppen, där färre fall av C.
difficile upptäcktes i högdosgruppen. Lågdosgruppen och högdosgruppen hade lika många fall av C. difficile. (Ouwehand et al., 2013).
Fem studier uppvisade ingen signifikant skillnad mellan interventions- och kontrollgruppen avseende C. difficile orsakad av antibiotika (Alberda et al., 2018; Allen et al., 2013;
Lönnemark et al., 2010; Rajkumar et al., 2020; Safdar et al., 2008). Två studier visade dock på en procentuell skillnad mellan interventions- och kontrollgruppen där
interventionsgruppen rapporterade in färre fall av konstaterade C. difficile-infektioner men inte tillräcklig för att vara signifikant (Alberda et al., 2018; Allen et al., 2013). I studien av Alberda et al (2018) rapporterades 6% fall av C. difficile i interventionsgruppen respektive 12.5% i kontrollgruppen och i studien av Allen et al (2013) rapporterades 0.8% fall av C.
difficile i interventionsgruppen respektive 1.2% i kontrollgruppen. Studien utförd på en intensivvårdsavdelning rapporterade ett fall av C. difficile i interventionsgruppen respektive tre fall i kontrollgruppen (Alberda et al., 2018). I studien av Lönnermark et al (2010) testades tre patienter positivt för C. difficile i båda grupperna efter färdig behandling.
I två av studierna (Selinger et al., 2013; Wong et al., 2013) visades låg eller ingen incidens av C. difficile. I studien från av Barker et al (2017) hade patienterna en initial C. difficile
infektion och blev antibiotikabehandlad mot denna i kombination med probiotika i interventionsgruppen. Ingen signifikant skillnad fanns mellan interventions- och kontrollgruppen avseende återinsjuknande i C. difficile.
Probiotika som lindrande behandling mot gastrointestinala besvär orsakade av C.
difficile
Sju studier undersökte probiotikans effekt på olika gastrointestinala besvär som C. difficile kan orsaka (Alberda et al., 2013; Lönnermark et al., 2010; Wang Gao et al., 2010; Barker et al., 2017; Hickson et al., 2007; Ouwehand et al., 2013; Allen et al., 2013)
Diarré och lösa avföringar
Sex studier undersökte förekomsten av C. difficile-associerad diarré och/eller risken att drabbas av C. difficile-associerad diarré (Alberda et al., 2013; Lönnermark et al., 2010;
Hickson et al., 2007; Ouwehand et al., 2013; Wang Gao., 2010; Allen et al., 2013)
I två studier fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i uppkomsten av diarré orsakad av C.
difficile (Alberda et al., 2013; Allen et al., 2013). Det var en person i interventionsgruppen respektive två personer i kontrollgruppen som fick diarré enligt den studie som utfördes på en intensivvårdsavdelning (Alberda et.al., 2018). I studien av Allen et al (2013) var förekomsten av diarré jämnt uppdelat mellan kontroll- och interventionsgrupp.
I fyra av studierna (Lönnermark et al., 2010; Ouwehand et al., 2013; Hickson et al., 2007;
Wang Gao et al., 2010) påvisades signifikanta skillnader mellan interventions- och kontrollgrupp avseende diarré och lösa avföringar där förekomsten var högre i
kontrollgruppen än interventionsgruppen. I studien utförd i Sverige (Lönnermark et al., 2010) var det 152 av totalt 163 deltagare som inte fick diarré, av dessa var tre personer positiva för C. difficile toxin vid studiestart samt elva personer fick diarré under behandlingen och alla dessa var positiva för C. difficile vid studiestart. Det fanns en signifikant skillnad mellan risken att få lösa avföringar/diarré där risken var högre i kontrollgruppen än
interventionsgruppen. Probiotikans effektivitet mot lösa avföringar och/eller diarré var störst under perioden då deltagarna fick antibiotika i studien av Lönnermark et al (2010). Studien identifierade även att risken fortsatte vara låg efter antibiotikakuren då patienterna fortsatte inta fruktdrinken, dock var skillnaden inte signifikant.
I studien av Ouwehand et al (2013) var förekomsten av C. difficile-associerad diarré störst i kontrollgruppen (4,8%), låg- och högdosgruppen hade båda en incidens på 1.8% avseende diarré orsakad av C. difficile. Skillnaden mellan interventionsgruppen med högdos och kontrollgruppen var statistiskt signifikant, dock fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad mellan interventionsgruppen med låg dos och kontrollgruppen då interventionsgruppen med låg dos hade en högre andel med förekomst av antibiotikaassocierad diarré. Studien från Storbritannien (Hickson et al., 2007) visade en statistiskt signifikant skillnad avseende diarré associerad med C. difficile där interventionsgruppen rapporterade färre fall än
kontrollgruppen. Nio personer i kontrollgruppen drabbades av C. difficile-associerad diarré respektive noll personer i interventionsgruppen. Enligt dosresponsstudien av Wang Gao et al
(2010) var förekomsten av lösa avföringar signifikant lägre ju högre dos av probiotika deltagarna administrerades. Hos gruppen som enbart fick placebo rapporterades lösa avföringar hos 58.3% av deltagarna respektive 44.7% i gruppen pro-1 (låg dos probiotika) samt 31.4% i gruppen pro-2 (hög dos).
Två studier undersökte varaktigheten avseende diarré och lösa avföringar (Barker et al., 2017;
Ouwehand et al., 2013) i studien av Barker et al (2017) varade diarrén en dag längre i kontrollgruppen jämfört med interventionsgruppen hos personer med C. difficile, dock var skillnaden ej signifikant. I samma studie rapporterades att förekomsten av diarré, totalt antal dagar med diarré och grad av diarré var signifikant högre hos dem i kontrollgruppen jämfört med interventionsgruppen. I studien av Ouwehand et al (2013) var diarrén i snitt 5.4 dagar i kontrollgruppen respektive 3.5 dagar i gruppen som fick låg dos probiotika och 2.6 dagar hos gruppen som fick hög dos probiotika. Skillnaden mellan hög- och lågdosgruppen var
signifikant där gruppen som fick hög dos hade en kortare period av diarré och lösa avföringar.
Studien av Ouwehand (2013) undersökte även antalet lösa avföringar för respektive grupp där det inte fanns någon signifikant skillnad mellan någon av de tre grupperna.
Buksmärtor och flatulens
Fyra studier undersökte om det var någon skillnad mellan interventions- och kontrollgrupp avseende buksmärtor (Hickson et al., 2007; Ouwehand et al., 2013; Wang Gao et a., 2010;
Allen et al., 2013). I två studier (Hickson et al., 2007; Allen et al., 2013) fanns det ingen signifikant skillnad mellan grupperna gällande buksmärtor medan det i studierna av Ouwehand et al (2013) och Wang Gao et al (2010) fanns signifikanta skillnader mellan de olika grupperna. Incidensen av buksmärta i studien av Wang Gao et al (2010) var i gruppen som fick placebo 40.5% respektive pro-1- och pro-2-gruppen där incidensen var 24,7%
respektive 12.8%. I Studien av Ouwehand et al (2013) rapporterade 2.5% buksmärtor i högdosgruppen respektive 13.9% i lågdosgruppen medan gruppen som endast fick placebo rapporterade 19.2% av deltagarna buksmärtor.
Studien av Allen et al (2013) undersökte utfallet av flatulens hos deltagarna där det fanns en signifikant skillnad då kontrollgruppen rapporterade fler fall av flatulens än
interventionsgruppen.
Illamående och kräkningar
Två studier undersökte förekomsten av illamående och kräkningar hos deltagarna
(Lönnermark et al, 2010; Allen et al., 2013). I studien från Sverige (Lönnermark et al., 2010) var risken för illamående signifikant lägre i interventionsgruppen under hela studien medan i studien av Allen et al (2013) fanns det inte någon signifikant skillnad. I båda studierna (Lönnermark et al., 2010; Allen et al., 2013) fanns det ingen signifikant skillnad mellan interventions- och kontrollgruppen avseende kräkningar.
Utspänd buk
Fyra studier undersökte förekomsten av utspänd buk (Lönnermark et al., 2010; Wang Gao et al., 2010; Allen et al., 2013; Ouwehand et al., 2013). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan interventions- och kontrollgruppen avseende utspänd buk i två av studierna (Lönnermark et al., 2010; Allen et al., 2013) medan i de två andra dosresponsstudierna fanns en signifikant skillnad mellan grupperna (Wang Gao et al., 2010; Ouwehand et al, 2013). I studien av Wang Gao et al (2010) var förekomsten av utspänd buk signifikant lägre ju högre dos av probiotika deltagarna fick. Gruppen som fick placebo rapporterade förekomsten av buksmärtor till 35.7% jämfört med pro-1-gruppen (låg dos) där 21.2% rapporterade detta respektive pro-2 gruppen (hög dos) där 9.3% rapporterade fenomenet. I studien av Ouwehand et al rapporterade kontrollgruppen utspänd buk till 7.53% i kontrollgruppen respektive 3.47%
i lågdosgruppen och 1.25% i högdosgruppen.
DISKUSSION
Syftet med litteraturöversikten var att studera om behandling med probiotika kan förebygga C. difficile infektion och/eller lindra gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile i samband med antibiotikabehandling. Incidensen av C. difficile var låg i flera studier att en signifikant skillnad inte gick att se, samt att flera studier hade ett litet deltagarantal och stort bortfall vilket försvårar analysen. Interventionerna i samtliga studier skilde sig även från varandra avseende dos och probiotikaspecie, vilket försvårar en jämförelse och
generaliserbarheten till den aktuella populationen. Tre studier visade att probiotika
förebygger C. difficile infektion i samband med antibiotikabehandling. Störst effekt visade probiotika att det hade mot lindrande av symtom orsakade av C. difficile som minskade diarréer och lösa avföringar. Studierna visade även att trots bristande effekt mot C. difficile
infektion och besvär kunde flera av studierna visa på en signifikant skillnad gällande antibiotikaassocierad diarré. L. Acidophilus var ett av de probiotikaspecierna som visade framgångsrika resultat i både förebyggandet av C. difficile och lindrande av gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile.
Resultatdiskussion
Probiotika som förebyggande behandling mot C. difficile
I flera av de granskade studierna kunde ingen signifikant skillnad avseende om probiotika verkar förebyggande eller inte mot C. difficile infektion påvisas (Alberda et al., 2018; Allen et al., 2013; Lönnemark et al., 2010; Rajkumar et al., 2020; Safdar et al., 2008; Barker et al., 2017). Trots avsaknaden av signifikans mellan grupperna rapporterades det in procentuellt mindre C. difficile infektion i interventionsgruppen än i kontrollgruppen i två av studierna (Alberda et al., 2018; Allen et al., 2013). Där studien av Alberda et al rapporterade C.
difficile i interventionsgruppen till 6% respektive 12.5% i kontrollgruppen och i studien av Allen et al rapporterades 0.8% fall av C. difficile i interventionsgruppen respektive 1.2% i kontrollgruppen. Den procentuella skillnaden till interventionsgruppens fördel skulle kunna vara slumpmässig men det kan vara en indikation om att probiotikan skulle kunna haft en positiv inverkan. De två dosresponsstudierna visade att probiotika hade en signifikant effekt mot C. difficile infektion orsakad av antibiotika ju högre dosen probiotika var och det ger en indikation om att en högre dos probiotika kanske kan ha effekt.
Folkhälsomyndigheten (2017) rekommenderar inte administrering av probiotika i förebyggande syfte mot infektion orsakad av C. difficile i samband med
antibiotikabehandling på grund av motsägelsefull evidens. Utifrån resultatet av
litteraturöversikten kan vi se att Folkhälsomyndighetens rapport inte motbevisas av studierna, då Folkhälsomyndigheten poängterar att många studier har metodologiska brister, vilket innevarande litteraturöversikt kan bekräfta. Några av studierna i litteraturöversiktens resultat har använt sig av ett litet antal deltagande (Alberda et al., 2018; Barker et al., 2017; Safdar et al., 2008) eller haft ett stort bortfall bland deltagarna (Selinger et al., 2013; Rajkumar et al., 2020; Lönnermark et al., 2010). Litteraturöversikten påvisade ingen tillräckligt stark evidens hos de utvalda studierna för att kunna påvisa om probiotika skulle kunna ha en positiv effekt för patienter i samband med antibiotikabehandling. Detta trots de tre studier som visade på en signifikant skillnad då de inte utgjorde en majoritet (Ouwehand et al., 2013; Wang Gao et al.,
2010; Hickson et al., 2007). Majoriteten av studierna visade dock en signifikant skillnad gällande antibiotikaassocierad diarré med färre fall i interventionsgruppen, det visar att trots att evidensen inte är tillräcklig för C. difficile kan probiotikan fortfarande bidra genom att minska risken för diarré efter antibiotikabehandling (Wang Gao et al., 2010; Alberta et al., 2018; Lönnermark et al., 2010; Ouwehand et al., 2013; Barker et al., 2017; Wong et al., 2014;
Hickson et al., 2007).
De två studierna som använde sig av två olika doser probiotika visade en god effekt på utfallet av C. difficile (Ouwehand et al., 2013; Wang Gao et al., 2010). De använde sig av kapslar som de gav till deltagarna, gemensamt för interventionen var att de innehöll L.
acidophilus. Ouwehand et al (2013) hade även L. paracasei samt två stammar B. lactis och Wang Gao et al (2010) använde sig även av L. casei. Probiotiksstammarna som användes kan vara en förklaring till varför deras resultat visade på en god effekt av probiotikan, men om det var stammarna som var avgörande bör även de studier som använt samma stammar (Allen et al., 2013; Barker et al., 2017; Selinger et al., 2013) haft signifikant skillnad gällande
förebyggande av C. difficile infektion. Orsaken skulle kunna förklaras av att dosen probiotika varit optimal.
Hickson et al (2007) använde sig av probiotikastammarna L. casei, L. bulgaricus och S.
thermophilus i form av dryck med 220 miljoner kolonibildande enheter, studien visade på en signifikant skillnad gällande förebyggande av C. difficile, det motbevisar studien av Wang Gao et al (2010) och Ouwehand et al (2013) som fick signifikanta skillnader med högre doser. De använde sig dock av andra probiotikastammar som skulle kunna förklara resultaten.
Studien av Rajkumar et al (2020) använde sig av samma probiotikastammar som Hickson et al (2007) med en lägre dos och fick inga signifikanta skillnader mellan interventions- och kontrollgrupp. Resultatet bidrar till indikationen om att dosen kan vara avgörande men bör anpassas efter probiotikans typ. Enligt artikeln av Williams Toedter (2010) är probiatikastam, administrationssätt och kombination av probiotika betydande för hur effektiv behandlingen blir. Dock gav de varierande resultaten från de olika studiernas interventioner ingen tydlig bild avseende vilket specie, kombination eller dos som är mest effektiv. Det nämner även Draper et al (2017) som i sin artikel skriver att de inte finns några tydliga direktiv om dos och vilken probiotikastam som ska skrivas ut till patienter. Samtliga studier i resultatet har
administrerat probiotika under perioden då antibiotikabehandling gavs, vilket är det
tillvägagångssätt som bör göras för att probiotikabehandlingen ska ha bäst effekt (Suez et al, 2019).
Probiotika som lindrande behandling mot gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile Litteraturöversikten visade att probiotika kan ha lindrande effekt på gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile, Fyra av de sju studier som undersökte probiotikans effekt kunde påvisa en signifikant skillnad gällande något typ av symtom (Lönnermark et al., 2010;
Ouwehand et al., 2013; Hickson et al., 2007; Wang Gao et al., 2010).
Studien av Lönnermark et al (2010) använde sig av L. plantarum och påvisade en signifikant högre risk för kontrollgruppen än interventionsgruppen att drabbas av diarré eller lösa
avföringar och illamående. Detta kan ge en indikation om att L. Plantarum skulle kunna ha en effekt på illamående och diarré/lös avföring, å andra sidan var Lönnermark et al (2010) studie den enda som undersökte L. plantarum i kombination med antibiotika förutom den studie av Selinger et al (2013) där det var så få fall av utfall med C.difficile att en analys inte kunde göras.
Studien av Ouwehand et al (2013) var en dosresponsstudie och forskarna använde sig av L.
acidophilus, L. paracasei samt två stammar B. lactis där en kapsel med låg dos innehöll 4.7 miljarder kolonibildande enheter och en kapsel med hög dos innehöll 17 miljarder
kolonibildande enheter. Studien påvisade en signifikant skillnad mellan kontrollgrupp och interventionsgruppen med hög dos probiotika avseende C. difficile-associerad diarré dock inte kontrollgrupp och interventionsgrupp med låg dos probiotika. Diarréns varaktighet och buksmärtor undersöktes i samma studie, där gruppen som fick hög dos probiotika hade en signifikant kortare varaktighet under perioden med diarré och förekomsten av buksmärtor var färre i kontrollgruppen. Resultatet av den studien skulle kunna förklaras av mängd probiotika.
Även studien av Wang Gao et al (2010) var en dosresponsstudie. Likt studien av Ouwehand et al (2013) använde Wang Gao et al sig av L. acidophilus i sin intervention men lade till L.
casei. Interventionen innehöll totalt 50 miljarder kolonibildande enheter i låg dos och 100 miljarder kolonibildande enheter i hög dos. Det påvisades signifikanta skillnader mellan de två interventionsgrupperna och kontrollgruppen i studien av Wang Gao et al (2010), resultatet visade ett lägre utfall av lösa avföringar, buksmärta och utspänd buk ju högre dos av
probiotika deltagarna fick där kontrollgruppen hade flest utfall och interventionsgruppen med hög dos probiotika hade signifikant färre utfall. Likt den andra dosresponsstudien (Ouwehand
et al., 2013) skulle den högre dosen probiotika kunna bero på det gynnande resultatet men även probiotikans specie då båda studier använt sig av L.acidophilus (Ouwehand et al., 2013;
Wang Gao et al., 2010).
Andra studier som använde sig av L. acidophilus var de av Allen et al (2013) och Barker et al (2017). I studien av Allen et al (2013) kombinerades L. acidophilus med två stammar
bifidobakterium i 60 miljarder kolonibildande enheter. Dock fanns det ingen signifikant skillnad avseende diarré, buksmärtor, kräkningar, illamående och utspänd buk mellan interventions- och kontrollgruppen. Vilket talar emot de två dosresponsstudierna som också använde sig av L. acidophilus (Wang Gao et al., 2010; Ouwehand et al., 2013) där de båda studierna såg en signifikant skillnad avseende C. difficile-associerad diarré, buksmärtor och utspänd buk. Dock fanns det en signifikant skillnad avseende flatulens där förekomsten var högre i kontrollgruppen i studien av Allen et al (2013). De två dosresponsstudierna
undersökte inte flatulens (Wang Gao et al., 2010; Ouwehand et al., 2013) det går därför inte att se om deras metod hade kunnat lindra just det symtomet. Studien av Barker et al (2017) använde sig av L. acidophilus, L. paracasei och två stammar B. lactis i sina
interventionskapslar innehållande 17 miljarder kolonibildande enheter vilket var samma mängd kolonibildande enheter som Ouwehand et al (2013) använde för gruppen med hög dos. Studien av Barker et al (2017) visade att förekomsten av diarré, totalt antal dagar med diarré och grad av diarré var signifikant högre i kontrollgruppen än interventionsgruppen likt de båda dosresponsstudier (Wang Gao et al., 2010; Ouwehand et al., 2013). Gemensamt för studien av Barker et al (2017) och Ouwehand et al (2013) var att de använde sig av L.
acidophilus i interventionen och att båda studiernas interventionskapslar innehöll 17 miljarder kolonibildande enheter.
Enligt Folkhälsomyndigheten (2017) orsakar C. difficile ett lidande för patienten och i studien från Kanada (Downie et al., 2017) bekräftade deltagarna att infektionen orsakar besvär utöver diarrér som påverkar deras hälsa och ger lidande. Problem de tar upp är bland annat bristande kunskap om infektionen och hur de kan särskilja symtomen från C. difficile och andra sjukdomar. De tar även upp påfrestningen att alltid behöva befinna sig nära en toalett, ifall att de plötsligt skulle få ett behov att gå på toaletten (Downie et al., 2017). Katie Erikssons teori (1994) om lidande och att lidande inte alltid behöver vara en fysisk smärta utan lidande även kan innebära att ej kunna fullfölja sina vardagliga rutiner. Att planera sin
vardag kring möjligheten att gå på toaletten och inte kunna röra sig fritt kan innebära en form av lidande och påverka den dagliga sysselsättningen och sociala relationer.
De olika specierna av probiotikan skulle kunna ha effekt på olika tillstånd, varför vissa studier visat signifikant skillnad på olika typer av symtom medan de avseende andra symtom inte kunnat påvisa statistisk signifikant skillnad. L. acidophilus har ansetts vara det
probiotikaspecie som fungerat mest effektivt mot gastrointestinala besvär orsakade av C.
difficile (Goldstein et al., 2015), den teorin kan stödjas av några av studierna som inkluderats i litteraturöversikten (Wang Gao et al., 2010; Ouwehand et al., 2013; Barker et al., 2017;
Allen et al., 2013).
Sjukdomslidande är lidande i samband med sjukdom enligt Katie Eriksson (1994). I litteraturöversikten framgick det att flera patienter upplevde symtom från sin C. difficile infektion som diarréer, utspänd buk, illamående, kräkningar och förstoppning. Med bakgrund av Katie Erikssons teori om lidande är det motiverat att i framtiden undersöka om vilka typer av behandlingar som kan minska lidande relaterat till C. difficile där probiotika är en av de möjliga alternativen. Innevarande litteraturöversikt visade att L. acidophilus gett
framgångsrika resultat i behandlingen mot C. difficile, varför det kan vara motiverat att i framtiden undersöka just det speciet närmre. Probiotika visade en signifikant skillnad i minskning av symtom i hälften av studierna inkluderade i arbetet och de som fick effekt av sin probiotika kunde minska sitt sjukdomslidande.
Klinisk relevans
Resultatet av denna litteraturöversikt och dess inkluderade studier visar att probiotika ännu inte är relevant för implementering i praktiken hos dem som drabbats och/eller riskerar att drabbas av C. difficile och/eller gastrointestinala besvär orsakade av C. difficile. Även om vissa studier visat en reducering av C. difficile och besvär orsakade av bakterien föreligger det fortfarande bristande evidens för om probiotika kan ha positiv inverkan hos denna patientgrupp. Studierna har även använt sig av olika interventioner gällande probiotikans specie, dos och administrationssätt vilket kan göra det svårt att generalisera till den aktuella populationen.
Huruvida probiotika kan vara en bidragande faktor för hälsofrämjandet kräver mer undersökningar och studier med fler deltagare. Det kan även vara motiverat att undersöka
vilka stammar av probiotika som verkar effektivt. Utifrån litteraturöversiktens resultat bör det i framtida studier övervägas att administrera patienterna högre doser probiotika, då
dosresponsstudierna (Wang Gao et al., 2010; Ouwehand et al., 2013) visade framgångsrika resultat. Trots att probiotika ännu inte implementerats i sjukvården och vad forskning beskriver används probiotika fortfarande i flera människors vardag och säljs på apotek och i hälsobutiker. Det är upp till individen att äta probiotika eller inte och om de överväger de hälsofördelar som litteraturen beskriver. Probiotika är dock inget som sjukvårdspersonal ska rekommendera i samband med antibiotikabehandling då det fortfarande saknas tillräcklig evidens.
Samhälleliga och etiska principer
Infektioner orsakade av C. difficile har länge bidragit till höga kostnader inom hälso-och sjukvården genom förlängning av den drabbade patientens sjukhusvistelse i genomsnitt med 2,8 - 5,5 dagar. Infektionen bidrar även till en ökad mortalitet och morbiditet och risken för återinläggning ökar bland de som drabbats (Folkhälsomyndigheten, 2017). Integritet är en av de fyra etiska principer inom personcentrerad vård (Vårdförbundet, i.d.) och innebär att en individ inte ska skadas eller såras av vården. Individens känsla av att känna sig hel ska bibehållas. Om forskning visat att probiotika kunde förebygga C. difficile i samband med antibiotikabehandling hade patienter kunnat besparas det vårdlidande som symtomen av en C.
difficile infektion kan medföra. En behandling med antibiotika är i de flesta fall nödvändigt och nyttan överväger oftast riskerna, men det ska inte behöva ge det lidande som en C.
difficile-infektion kan medföra. Dessutom hade sjukvården i framtiden kunnat besparas kostnader och vårdplatser hade kunnat frigöras till annan vård.
Metoddiskussion
Val av design
Litteraturöversikt valdes som metod eftersom det ansågs lämpligt för att svara på arbetets syfte, det gav oss möjlighet att samla in befintlig forskning och sammanställa resultaten från flera studier. En litteraturöversikt gav oss även möjlighet att analysera randomiserade kontrollerade studier som enligt Forsberg och Wengström (2015) är ett sätt att utveckla rekommendationer för medicinsk verksamhet. Resultaten som framkommer efter
litteraturstudier kan användas som grund för evidensbaserad vård (Forsberg & Wengström, 2015).
Urval
Sökning gjordes i PubMed och CINAHL då två databaser ger en bredare sökning och dessa databaser ansågs relevanta för arbetet. Tre sökningar gjordes, en sökning gjordes i PubMed och resterande två gjordes i CINAHL med olika sökord. Sökningen filtrerades med en gräns på artiklar 15 år gamla samt att det skulle vara RCT-studier. En gräns på 15 år skulle kunna anses som en svaghet då det finns en risk att studierna använder sig av åldrande vetenskap.
Vår bedömning var att det inte var ett problem för innevarande litteraturöversikts syfte. Då probiotika inte är ett nytt fenomen och samma typer av probiotika används idag som för 15 år sedan, vilket går att tyda utifrån studiernas resultat. Sökningarna i databaserna gjordes med hjälp av en kombination av MeSH-termer. Hur sökorden kombinerades ledde till olika sökresultat och det finns en möjlighet att andra kombinationer av sökorden hade gett andra studier som kunde varit relevanta till syftet.
Elva studier valdes ut för resultatet, se sökresultat i tabell 1. Studierna kom från
Storbritannien, USA, Kina, Kanada och Sverige. Att ta med studier från olika länder och världsdelar breddar generaliseringsbarheten. Å andra sidan i en artikel publicerad av Burke &
Lamont (2014) så nämner författarna att C. difficile mestadels förekommer i Nordamerika och Europa och att den först på senare år förekommit i Asien. Utförs då en studie om C.
difficile i ett land som Kina till exempel kan det vara svårt att överföra resultatet på ett land som Sverige då bakterien är vanligare i Europa än i Asien. Dock hade de studier från Kina som inkluderades i innevarande litteraturöversikt en hög incidens av C. difficile, Ouwehand et al (2013) hade en incidens av C. difficile på 1,8% i högdos och i lågdos-gruppen.
Kontrollgruppen som fick placebo hade en incidens på 4,8%. Wang Gao et al (2010) hade en incidens på 1,2% i högdos-gruppen, 9,4% i lågdos och 23,8% i kontrollgruppen. Tre studier hade ett urval på under 100 personer (Alberda et al., 2018; Barker et al., 2017; Safdar et al., 2008) vilket kan vara en svaghet och kan minska generaliseringsbarheten till populationen.
Dock har övriga studier ett högre antal deltagande vilket anses väga upp svagheten med urvalet från de studierna med ett lägre antal deltagande, se översiktstabell för studierna i bilaga 2.
Bearbetning och analys
Inklusionskriterierna för arbetet var att patienterna som deltog i studierna skulle vara 16 år och uppåt vilket gav tillgång till ett ökat antal studier. En svaghet att ha deltagare från 16 år är att yngre personer inte ligger i samma riskzon som äldre för att drabbas av C. difficile-
infektion (Svenungsson, 2020). Andra inklusionskriterier för studierna var att de skulle vara experimentella originalartiklar publicerade på engelska. Randomiserade kontrollerade studiers styrka är att det har ett högt bevisvärde och kan tydligt visa vilken behandling eller åtgärd som är mest effektiv (Forsberg & Wengström, 2015). Det engelska språket gav tillgång till publicerade studier från flera länder.
En kvalitetsanalys gjordes på samtliga studier med en reviderad version av Forsberg och Wengströms checklista för kvantitativa studier, specifikt för RCT-studier (Forsberg &
Wengström, 2015), se bilaga 1. Den omarbetade versionen möjliggjorde ett poängsystem som på ett smidigt sätt kunde poängsätta en artikel med låg, medel eller hög kvalitet. Nackdelarna med den omarbetade versionen är att om en studie skulle sakna en viktig del som annars gör att artikeln exluderas ger vår mall den punkten noll poäng, vilket leder till att artikeln
fortfarande har en chans att uppfylla medel eller hög kvalitet trots avsaknaden av inklusionskriterium. Till exempel har några studier har haft ett litet deltagarantal, men studierna har trots det uppnått hög kvalitet enligt den modifierade mallen. I vanliga fall bedöms inte en RCT-studies kvalitet som hög när den har ett litet deltagarantal, då antalet deltagare utgör en viktig del av studiens validitet (Forsberg & Wengström, 2015). Vi har därför säkerställt att samtliga studier fått godkännande från etisk kommitté innan de kunnat inkluderas i litteraturöversikten. Detta säkerställer att samtliga deltagare har fått ta del av all information, gett sitt samtycke samt fått möjligheten att avstå från studien
(Etikprövningsmyndigheten, i.d.). Utifrån inklusionskriterierna exkluderades artiklar som inte visade sig vara experimentella och de artiklar som inte nådde upp till medel eller hög nivå enligt kvalitetsbedömningen, se tabell 1. Samtliga studier har lästs igenom av båda författarna och tillsammans inkluderats och genomgått kvalitetsbedömning. Det ökar sannolikheten att inget viktigt har missats hos de inkluderade studierna och att de uppfyller kraven ställda för arbetet.
En svaghet med två av studierna är att de är pilotstudier (Safdar et al., 2008; Barker et al., 2017). Några studier hade ett mindre antal deltagare vilket innebär att generaliserbarheten och den interna validiteten begränsas. Pilotstudier är även ofta en kartläggning inför framtida projekt vilket gör att de inte alltid uppfyller alla krav för vetenskapliga studier (Svensk MeSH, i.d.). De valda studierna är dock godkända och publicerade samt att de är så pass tydligt beskrivna studier att de ansågs vara tillräckligt trovärdiga att inkluderas.
En svårighet som möttes under arbetet med litteraturöversikten var att samtliga studier inte bara studerade C. difficile associerad diarré utan även antibiotikaassocierad diarré, det gjorde att i studiernas resultat var de inte alltid tydliga med vilka symtom som deltagarna upplevde var relaterat till en C. difficile infektion eller om det enbart var associerat med antibiotikum.
Slutsats
Resultatet påvisade att probiotika i vissa fall kan ha effekt mot infektion orsakad av C.
Difficile i samband med antibiotikabehandling. Effekten visar sig i form av lindrande inverkan samt minskad förekomst av diarré, illamående, buksmärtor och utspänd buk. L.
acidophilus var ett av de specierna som användes i de studier som kunde uppvisa minskad förekomst av C. difficile och gastrointestinala besvär orsakade av den. Det förekom
signifikanta skillnader i andra studier med andra probiotikastammar men då de studierna var för få går det inte att generalisera. Evidensen för probiotikans effekter och hälsofördelar i samband med antibiotikabehandling är fortfarande inte tillräcklig för att en implementering i sjukvården skulle vara aktuell. I framtiden bör probiotika studeras vidare, förslagsvis med L.
acidophilus och eventuellt högre dos och med en större population.
Självständighetsdeklaration
Författarna Nathalie Burén och Nadia Khanzadeh Yazdi har likvärdigt bidragit till alla delar i arbetet.
REFERENSER
*Artiklar som använts till litteraturöversiktens resultat
*Alberda, C., Marcushamer, S., Hewer, T., Journalt, N. & Kutsogiannis, D. (2018).
Feasibility of Lactobacillus casei drink in the intensive care unit for prevention of antibiotic associated diarrhea and Clostridium difficile. Nutrients. 10(5), 539-552. doi:
10.3390/nu10050539
*Allen, SJ., Wareham, K., Wang, D., Bradley, C., Sewell, B., Hutchings, H,...Philips, C.J.
(2013). A high dose-preparation of lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of
antibiotic-associated and Clostridium difficile diarrhoea in older people admitted to hospital:
a multicentre, randomised, doubble-blind, placebo-controlled, parallel arm trial (PLACIDE).
Health technology Assessment. 17(57), 1-140. doi: 10.3310/hta17570
*Barker, A.K., Duster, M., Valentine, S., Hess, T., Archibald-Pannone, L., Guerrant. &
Safdar, N. (2017). A randomized controlled trial of probiotics for Clostridium difficile infection in adults (PICO). Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 72(11), 3177-3180. doi:
10.1093/jac/dkx254
Bengtsson, M. (2014). Elimination med fokus på mag- och tarmkanalen. I H. Wijk & A-K.
Edberg (Red.), Omvårdnadens grunder - hälsa och ohälsa. (s. 527-547). Lund:
Studentlitteratur
Burke, K. & Lamont, T. (2014). Clostridium Difficile infektion: A Worldwide Disease. Gut and liver. 8(1), 3-12. doi: 10.5009/gnl.2014.8.1.1
Cui, Y., Xu, T., Qu, X., Hu, T., Jiang, X. & Zhao, C. (2016). New insights into Various Production Characteristics of Streptococcus thermophilus strains. International journal of Molecular Sciences. 17(10). doi: 10.3390/ijms17101701
Downie, K., Salpeter, M. & Hota, S.S. (2017). Exploring the patient experience with recurrent Clostridium difficile infection in Ontario, Canada. Canadian journal of infection control. 32(2), 81-86.
