Skr iv
Examensarbete i farmaci 15 hp Receptarieprogram 180 hp Rapporten godkänd: xxx Handledare: Martin Bäckström Examinator: Staffan Tavelin
Innehållsförteckning
Sammanfattning ...
1.Inledning ... 1
1.1 Äldre och läkemedel ... 1
1.1.1 Äldres Fysiologiska förändringar ... 1
1.1.2 Polyfarmaci ... 1
1.2 Vad är NSAID ... 2
1.3 Reumatiska sjukdomar ... 3
1.3.1 Artros ... 3
1.3.2 Reumatoid artrit (RA) ... 4
1.4 Syfte och frågeställningar ... 4
2. Metod ... 4
3.Resultat ... 5
Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. ... 5
Comparison of Clinical Effectiveness and Safety of Newer Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Patients of Osteoarthritis of Knee Joint. ... 6
Differences in Safety of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Patients with Osteoarthritis and Patients with Rheumatoid Arthritis. ... 8
Efficacy of Celecoxib versus Ibuprofen for the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. ... 9
Evaluation of the efficacy and safety of Etoricoxib compared with Naproxen in two, 138-week randomised studies of patients with osteoarthritis. ... 10
Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients. ... 11
Efficacy and safety of Etoricoxib 30 mg and Celecoxib 200 mg in the treatment of osteoarthritis. ... 13
4. Diskussion ... 14
5. Slutsats ... 16
6. Tack ... 16
7.Referenser: ... 17
Sammanfattning
Inledning
Läkemedelsförskrivning till personer som är 75 år eller äldre ökat ständigt. Idag ordineras i snitt 7–12 preparat per individ. NSAID är bland de mest använda preparaten för att behandla artros och 60% av alla patienterna i hela Europa som använder receptbelagda medel ordinerades NSAID och 27% av patienterna med knäartros och äldre än 75 år använder NSAID receptfritt. NSAID verkar genom att hämma enzymet cyklooxygenas (COX), och den finns i två olika isoenzymer, COX-2 och COX-1. Reumatiska sjukdomar är vanligare bland äldre. Artros är en ledsjukdom där var fjärde person över 45 år i Sverige drabbas medan reumatoid artrit drabbas ungefär 0,7 % i Sveriges population dessutom uppkommer 40 nya insjuknade fall per varje 100 000 individer. Enligt Internetmedicin är det NSAID preparat som rekommenderas till OA samt RA patienter.
Syfte
Att undersöka effekt och säkerhet vid NSAID användning hos äldre patienter med artros och/eller reumatoid artrit.
Metod
Under studie har använts sju original vetenskapliga artiklar som hittades via databasen Pubmed. Begränsningarna som användes under sökningen var ålder 65 år och uppåt, randomiserade kontrollerade studier, kliniska studier, senaste 10 åren och fri full text.
Flera olika sökord användes vid sökningarna: side effect, NSAID, elderly, negative effects, safety och rheumatic diseases.
Resultat
Studiernas resultat skiljde sig åt, tre av sju studier visades att celecoxib hade bättre effekt och färre negativa effekter jämfört med ibuprofen, naproxen och diklofenak, däremot så visade ett studie som hade jämfört celecoxib med ibuprofen och naproxen motsatta resultat. Andra studier visade att de selektiva NSAID preparat hade liknande effekt och säkerhet. Samtidigt hade de färre biverkningar jämfört med Icke-selektiva NSAID Diskussion
I denna litteraturstudie var att undersöka effekt och säkerhet vid NSAID användning hos äldre patienter med reumatiska sjukdomar (artros och/eller reumatoid artrit). I arbetet utvaldes sju vetenskapliga originalartiklar och alla var randomiserade studier.
Artiklarna publicerades vid olika tidpunkter, mellan år 2006–2018. studierna i artiklar är multicenterstudier, bland annat i USA, Kanada, Europa, Tyskland, Spanien, Australien och Storbritannien som har olika levnadsvanor. Vissa länder ligger i Europa och har liknande sjukvård som i Sverige därför kan resultatet av de vetenskapliga studierna generaliseras till Sverige.
Slutsatsen
Slutsatsen från detta arbete är att de selektiva NSAID preparat som celecoxib, etoricoxib och lornaoxicam hade färre negativa effekter jämfört med de icke-selektiva NSAID. Alla sju studier visade att NSAID har en gynnsam effekt däremot visade flera negativa effekter som kardiovaskulära, gastrointestinala och njurskada vid lång tids användning och därför rekommenderas inte NSAID användning bland äldre.
Nyckelord: NSAID, reumatiska sjukdomar, artros, reumatoid artrit, elderly, icke- selektiva NSAID
Förkortningar AE- adverse Event
APTC- Antiplatelet Trialists Collaboration COX -cyklooxygenas
CV- kardiovaskulära GI- gastrointestinala
ITT – Intention to treat analys MITT- modified intention-to-treat
NSAID – Non-steroidal anti-inflammatory drug OA- artros
PP – Per protokoll
PPA- per-protocol analysis
PGAD- Persistent genital arousal disore RA- reumatoid artrit
UGI- övre gatrointestinala VAS- Visual Analog Scale
WOMAC – Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index
1 1.Inledning
1.1 Äldre och läkemedel
De senaste 25 åren har läkemedelsförskrivning till individer som är 75 år eller äldre ökat ständigt, den ökningen är märkbar hos personer som bor i särskild boende. Det existerar även brist på vilka mediciner som bör användas och kunskap om hur de ska användas, kombineras eller doseras.
Individer över 80 år använder i genomsnitt 4,6 preparat vardera, enligt ett projekt som gjordes i Kungsholmen under åren 1994–1996. Projektet visade ett preparats ökning jämfört med förra året. Enligt Socialstyrelsen har äldres läkemedelsanvändning ökat upp till 60 % de senaste 25 åren, idag ordineras i snitt 7–12 preparat per individ (1).
Samtidigt så visades att läkemedelsanvändning på sjukhus har fördubblats. Preparat som har ökat i användning är antikoagulation (acetylsalicylsyra), antidepressiva och
smärtstillande läkemedel (2).
Senaste åren har andelen inläggningar i slutenvård ökats på grund av problem som uppstår på grund av läkemedelsanvändning och biverkningar som är dosberoende.
Dosberoende biverkningar är de vanligast uppkommande problemen men kan oftast åtgärdas. Det finns flera olika faktorer som kan påverka äldres hälsa och det är bland annan sjuklighet, läkemedel, kognition och ålder (3).
1.1.1 Äldres Fysiologiska förändringar
Med stigande ålder uppstår fysiologiska förändringar som leder till inverkan på
farrmakokinetik och farmakodynamik. Fysiologiska förändringar resulterar i att kroppen blir mer känslig för läkemedel, vilket leder till flera biverkningar. Bland de viktigaste fysiologiska förändringarna är ökad mängd kroppsfett och minskad andel vatten i
kroppen. Ökad andel fett i kroppen kan leda till läkemedelsackumulering i kroppen, vilket i sin tur leder till att läkemedlen verkar längre. Njurfunktionen försämras med stigande ålder och njurarnas förmåga att rena blodet genom filtrering minskar. Vissa vattenlösliga läkemedel utsöndras direkt via njurarna och försämrad njurfunktion medför en hög läkemedelskoncentration i blodet eftersom det inte kan utsöndras via njurarna. Ökat läkemedelskoncentrat i blodet ökar risk för biverkningar, därför är det viktigt att dosjustera vissa läkemedel och justering utvärderas individuellt beroende på hur väl njuren fungerar (1).
Med stigande ålder reduceras bikarbonat och prostaglandinsyntes i magsäckens slemhinnor, dessa ämnen har en skyddande effekt och skyddar magen från den sura magsaften. Sköra slemhinnor hos äldre ökar risken för magsår eller blödningar vid ökad läkemedelsanvändning eller användning av vissa läkemedel som irriterar magen.
Enzymkapaciteteten, leverns blodflöde och storlek försämras med åldern därför har äldre långsammare eliminering av hydrofoba läkemedel. Långsammare eliminering resulterar i hög läkemedelskoncentration i blodet och oönskade läkemedelseffekter (1).
1.1.2 Polyfarmaci
Äldre personer använder flera olika läkemedel samtidigt vilket ibland kan ge mer skada än nytta. Att använda flera läkemedel ökar risk för läkemedelsproblem som interaktioner, biverkningar och negativa effekter på patientens följsamhet. Denna risk ökar varje gång ett nytt läkemedel sätts in. Polyfarmaci är oftast kopplad till att läkemedel används på ett icke anpassat sätt, som att använda ett läkemedel till fel eller saknad indikation.
Flera olämpliga effekter är kopplade till polyfarmaci liksom fallolyckor, gastrointestinala biverkningar, njur-och hjärtsvikt. Det som ligger bakom polyfarmaci hos äldre kan vara förskrivaren, patienten själv eller andra faktorer som till exempel vårdorganisation (4).
2 1.2 Vad är NSAID
Icke- steroida antiinflammatoriska läkemedel på svenska och på engelska kallas för Non- Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID). NSAID används för att lindra smärta som (tandvärk, menstrutionssmärtor, huvudvärk, reumatiska smärtor, led-och
muskelsmärtor), febernedsättande, migrän och dämpa inflammation (5).NSAID förekommer i olika styrka och former liksom suppositorier, kapslar, gel, injektioner, krämer och även tabletter.
Preparat som tillhör NSAID gruppen och som är godkända i Sverige är bland annat celecoxib, parecoxib, etoricoxib, deklofinak, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, dexibuprofen och mefenaminsyra (se figur 1) (6).
Figur 1. Struktur för Ibuprofen, naproxen, celecoxib och diklofinak, bilden omarbetad efter Guripinar E,” COX-Independent Mechanisms of Cancer Chemoprevention by Anti- Inflammatory Drugs” och Sato K,” The Inhibitory Effect of Non-Steroidal Anti-
Inflammatory Drugs (NSAIDs) on the Monophenolase and Diphenolase Activities of Mushroom Tyrosinase”
En del av dessa preparat går att köpa receptfritt på apoteket till exempel ibuprofen, naproxen medan andra som deklofinak, etoricoxib, mefenaminsyra och indometacin är receptbelagda (5).
Icke- steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) användas vanligtvis vid mild till måttlig inflammatorisk smärta utan att ge beroendeframkallande effekt och tillhör de mest konsumerade läkemedlen (7). Enligt internationella och nationella riktlinjer så är det NSAID som rekommenderas för att behandla svår smärta vid artros om paracetamol inte gett tillräcklig effekt. I en studie som gjordes på fem stora europeiska länder
(Frankrike, Tyskland, Italien, Spanien och Storbritannien) och deltagare i studien var både män och kvinnor mellan 55–75 års ålder visades att NSAID är bland de mest använda preparaten för att behandla artros. 60% av alla patienterna i hela Europa som använder receptbelagda medel ordinerades NSAID och 27% av patienterna med knäartros och äldre än 75 år använder NSAID receptfritt. Över en av tio vuxna personer i USA förbrukade NSAID åtminstone 3 gånger i veckan i inte mer än tre månader årligen och mer än 50% av artros patienterna ordineras NSAID i USA. Det förekommer en minskning av användning av NSAID på recept i den äldre gruppen däremot ökade den receptfria användningen av NSAID (8–9).
NSAID verkar genom att hämma enzymet cyklooxygenas (COX), vilket i sin tur leder till prostaglandinhämning (figur 2). Prostaglandin har flera betydande fysiologiska
funktioner och en tydlig roll vid inflammationsreaktion. Med hjälp av fosfolipas A2, frigörs arakidonsyra från cellmembranet. Enzymet cyklooxygnas förvandlar
arakidonsyran till prostaglandin G2 med prostaglandin H2 (PGH2) därefter omvandlas Prostaglandin (PGH2) till slutprodukter som är biologiskt aktiva. De slutprodukterna består av prostaglandin D2 (PGD2), tromboxan A2 (TxA2), prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin F2α (PGF2α) och prostacyklin (PGI2) (10). Cyklooxygenas finns i två olika isoenzymer, COX-2 och COX-1.
3 COX-1 enzym finns i kroppens vävnader och den styr produktionen och mängden av främst prostaglandiner i mag- och tarmkanalen. COX-1 bevarar de normala slemhinnorna i mage och tarmar och skyddar magen från den sura magsaften. Den är även inblandad i njur- och trombocytfunktionen (10). De icke selektiva NSAID läkemedlen inriktar sig på COX-1 och COX-2 och exempel på dessa läkemedel är ibuprofen, diklofenak och
naproxen. Arakidonsyra frisätts vid en akut cellskada och med hjälp av enzymet COX-1 som alltid finns i cellerna bildas prostaglandiner. COX-2 induceras i det skadade och inflammerade området direkt efter inträffad skada (11). Selektiva NSAID läkemedel inhibiterar COX-2 och exempel på dessa läkemedel är Celecoxib och Meloxicam (12).
Fördelen med COX-2 selektiva hämmare är att den har lägre risk för gastroinestinala biverkningar jämfört med icke-selektiva NSAID. En studie som gjordes på lumiracoxib och rofecoxib som båda är cox-2 hämmare visades att blödningar och övre
gastrointestinala biverkningar minskades med 50–60 % jämfört med andra NSAID preparat (13).
Figur 2: Visa NSAID verkningsmekanism, bilden omarbetad efter Piazuelo E,” Clinical Effects of NSAID:s and COXIBs in Colon Cancer Prevention”
1.3 Reumatiska sjukdomar
Är en sjukdom som angriper rörelseorganen och är bland de vanligaste sjukdomarna.
Ungefär en fjärdedel av populationen drabbas av den. Det är en av de sjukdomar som ger upphov till höga kostnader för samhället eftersom det krävs vård och
socialförsäkringskostnader. Reumatiska sjukdomar är ett samlingsnamn för flera olika sjukdomar och bland de vanligaste är reumatoid artrit RA, artros, fibromyalgi,
psoriasisartrit och ledgångsreumatism (14).
1.3.1 Artros
Artros är en ledsjukdom där var fjärde person över 45 år i Sverige drabbas och mest vanlig är knäledsartros (14). Det finns flera olika faktorer som ligger bakom sjukdomen, bland annat övervikt, gammal ledskada, ärftlighet, belastning och ålder. Artros angriper samtliga strukturer i lederna liksom ligament, ledhinnorna och även muskulatur.
Mekanismen bakom sjukdomen är inte helt klar ännu. Det som karaktäriserar artros är brist på balans mellan nedbrytning och uppbyggnad. Brosket runt lederna blir tunnare och försvinner med tiden och vävnaden runt benen blir hårdare än vanligt. Vanliga symtom vid artros är stelhet, smärta, försämrad rörelseförmåga, värk även i vila, stelhet på morgonen, området runt leden blir ömt och vissa patienter upplever trötthet. Den rekommenderade behandlingen enligt internetmedicin är paracetamol i första hand och även NSAID kan används (15).
4 1.3.2 Reumatoid artrit (RA)
RA är en av de vanligaste reumatiska sjukdomarna och ungefär 0,7 % i Sveriges
population har RA och dessutom uppkommer 40 nya insjuknade fall per varje 100 000 individer. Det är vanligt bland äldre mellan femtio och sjuttio år och mest förekommande bland kvinnor. RA är en inflammatorisk sjukdom som sitter främst i lederna och de vanliga symtomen vid sjukdomen är ömhet, svullnad, smärta vid belastning, värk och stelhet på morgonen. Bakomliggande orsaken är inte känd ännu men den förknippas med kroppens immunförsvar. Enligt internetmedicin så är det NSAID preparat som rekommenderas vid behandling av RA. Den lindrar smärtan samt dämpar
inflammationen (14).
1.4 Syfte och frågeställningar
Syfte med denna litteraturstudie är att undersöka effekt och säkerhet vid NSAID användning hos äldre patienter med artros och/eller reumatoid artrit. De aktuella frågeställningarna var vilka biverkningar/effekter har NSAID preparat hos äldre med artros och/ reumatoid artrit, är NSAID lämpligt till äldre patienter samt vilka NSAID preparat ger bättre effekt och minst oönskade effekter?
2. Metod
Under denna litteraturstudie har använts sju vetenskapliga artiklar och dessa artiklar hittades via databasen Pubmed. Många artiklar påträffades vid sökningen, och det varierade beroende på vilket sökord och begränsningar som användes vid sökningen.
Begränsningarna som användes under sökningen var ålder 65 år och uppåt,
randomiserade kontrollerade studier, kliniska studier, senaste 10 åren sedan studien publicerades och fri full text. För att hitta relevanta artiklar till arbetets syfte och
frågeställningar användes sökorden side effect, NSAID, elderly, negative effects och med mera (tabell 1).
Artiklarna som inkluderades i arbetet var de som hade en relevant titel, som undersökte effekt och biverkningarna vid NSAID användning bland äldre patienter. Artiklarnas sammanfattning lästes först för att få en uppfattande bild om studien, därefter bestämdes om studien ska inkluderas i arbetet eller inte. Sökningsperioden påbörjades 2021-02-07 och avslutades 2021-03-01.
Tabell 1. Sökningen från Pubmed
Nr Tid Sökord Begränsningar Antal
träffar Valda referenser 1 21-02-07 ((Celecoxib) AND
(Naproxen)) AND (Ibuprofen)
Senaste 10 åren, åldern:65+,
randomiserad, klinisk prövning 8 1 2 21–02–09 (Diclofenac) AND
(Diclofenac, side effects) Senaste 10 åren, åldern:65+,
randomiserad, klinisk prövning 34 1 3
21-02-10 ((Safety) AND (NSAID))
AND (rheumatic diseases) Randomiserad kontrollerad, klinisk prövning, senaste 10 år, Free full text, 65+
68 1
4 21-02-13 ((ibuprofen) AND (celecoxib)) AND (osteoarthritis)
Randomiserad kontrollerad, klinisk prövning, senaste 10 år, Free full text, 65+
7 1
5 21-02-21 (((NSAID) AND (safety)) AND (efficacy)) AND (rheumatic diseases)
Randomiserad kontrollerad, Åldern: 65+ år, klinisk prövning, free full text
104 1
5 6 21-02-23 (((celecoxib) AND
(naproxen)) AND (rheumatic diseases)
Randomiserad kontrollerad, Åldern: 65+ år, klinisk prövning, free full text
33 1
7 21-02-25 ((NSAID) AND (Safety))
AND (rheumatic diseases) Randomiserad kontrollerad, Åldern: 65+ år, klinisk prövning, free full text
131 1
3.Resultat
Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis.
Steven E Nissen, et al. #16
Undersökte säkerhet av naproxen, ibuprofen och celecoxib på kardiovaskulära händelser.
Studien är en randomiserad kontrollerad, dubbelblind studie och urvalet i studien var patienter som hade artros eller reumatoid artrit och som samtidigt hade ökad risk för kardiovaskulära fall. De som inkluderades i studien var patienter som är i behov av NSAID preparat dagligen för sina artritsmärtor som tidigare hade använt opassande behandling som paracetamol. Andra viktiga inklusionskriterier var kardiovaskulära händelser eller förhöjd risk för kardiovaskulär.
Behandlingen delas slumpmässigt mellan grupperna, ibuprofen 600 mg tre gånger dagligen, celecoxin 100 mg två gånger dagligen och Naproxen 375 mg två gånger dagligen jämfört en placebogrupp. Efter kontrollbesök kunde dosen förhöjas hos RA gruppen till Naproxen 500 mg, celecoxib 200 mg två gånger dagligen medan ibuprofen används 800 mg tre gånger dagligen. För patienter med artros var doshöjning tillåten endast av naproxen och ibuprofen men inte celecoxib.
Studiens deltagare fick även esomeprazol som har magkyddande effekt. Studien pågick mellan 2006 och 2014 medan medeltiden för uppföljning och behandling för all
deltagarna var 34,1± 13,4 respektive 20,3 ± 16,0 månader. I celecoxib -gruppen var 20,8 ± 16,0 och 34,2 ± 13,4, i ibuprofen-gruppen var 19,6 ±16,0 och 33,8 ± 13,6 medan i
naproxen- gruppen var medeltiden 20,0 ± 15,9 och 34,2 ± 13,3.
Studien var en multicentra studien i 13 olika länder och det var 31 857 deltagare som rekryterades till studien men efter exklusionen ingick bara 24 222 deltagare i studien.
Det primära resultatet var uppkomst av biverkning utifrån kriterierna till Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) vilket innebär död orsakad av kardiovaskulär händelse, stroke och hjärtinfarkt som inte är dödliga samt död som är hemorragisk. Det sekundära resultatet som studien kom fram till är att behandlingen med naproxen, ibuprofen och celecoxib ger stora allvarliga kardiovaskulära händelser.
Vid användning av intention-to-treat population visades APTC- primära resultat bland 201 i gruppen som använt naproxen, 188 individer i celecoxib-gruppen och 218 individer i ibuprofengruppen. Riskförhållande för jämförelsen mellan celecoxib och ibuprofen var 0,85 medan celecoxib och naproxen var 0,93 och naproxen och ibuprofen var 1,08.
Däremot visades det primära APTC resultatet bland 155 patienter som använde
Ibuprofen, 144 naproxen och 134 i celecoxib-patienter vid användning av on- treatmen analys för populationen. Riskförhållande för jämförelse mellan ibuprofen och celecoxib var 0,81 (P <0,001), för naproxen och Ibuprofen 1,12 (P = 0,025) medan ibuprofen och celecoxib 0,09 (P <0,001).
Intention- to- treat analys visade ogynnsamma kardovaskulära fall och riskförhållandet för naproxen och celecoxib var 0,97 (P = 0,64) medan ibuprofen och celecoxib 0,87 (0,06). Differensen mellan naproxen och celecoxib samt mellan ibuprofen och celecoxib
6 var inte signifikanta. Dödsfallsrisken för celecoxib och naproxen var 0,80. ibuprofen- gruppen uppvisade en hög frekvens av icke dödlig hjärtinfarktjämförelse med naproxen (1,39 riskförhållande mellan dessa grupper).
Resultatet visade oroande gastrointestinala händelser som var lägre bland personer som använde celecoxib än de som använde ibuprofen (P=0,01, riskförhållande på 0,71). I jämförelse mellan ibuprofen och celecoxib så hade Ibuprofen högre gastrointestinala fall än celecoxib (P = 0,002, riskförhållande 0,65). När det gäller njurhändelse så var det högre bland patienter som använde ibuprofen än de som använde celecoxib (P = 0,004, riskförhållande 0,61) medan differensen i antal njurhändelser vid en jämförelse mellan naproxen och celecoxib var icke signifikant (P = 0,19, med riskförhållande på 0,79).
Avslutningsvis visade celecoxib mer ogynnsamma kardiovaskulära händelser i jämförelse med naproxen eller ibuprofen däremot visade celecoxib lägre njur- och gastrointestinala biverkningar vid jämförelse med naproxen eller ibuprofen.
Comparison of Clinical Effectiveness and Safety of Newer Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs in Patients of Osteoarthritis of Knee Joint. Yashika G, et al. #17
Bedömde säkerheten och effektiviteten för tre NSAID preparat hos individer med artros i knäleden och har använt NSAID - etodolak, diklofenak och lornoxicam som en
grundbehandling. Studien är en randomiserad, öppen parallellgruppstudie och prospektiv.
Nittio patienter uppfyllde rekryteringskriterierna och de som inte uppfyllde kriterierna exkluderades ur studien. Inklutions kritikerna var, att patienterna hade haft artros i minst tre månader. Andra kriteriet var att de redan hade använt smärtstillande eller NSAID preparat. Medan exklutions kriterierna var patianter med NSAID överkänslighet, patienter med nedsatt njur och leverfunktion, patienter med ostapilt högblodtrycks och hjärt – kärlsjukdomar, patianter som under tiden behandlas med högdos Aspirin, warfarin eller heparin,
Studiens undersökningsläkemedel var lornoxicam 8 mg, etodolac 400 mg två gånger dagligen och sist diklofenak 50 mg. Behandlingen startades enligt Western Ontario och McMaster Universities Osteoarthritis index (WOMAC) och Visual Analog Scale (VAS).
Studiens behandlingstid var 12 veckor och under denna tid omprövades patienterna tre gånger.
Det resultat som studien kom fram till visade att minskning av Visual Analog Scale (VAS) det vill säga smärtskattning i alla tre grupper men var högre i I lornoxicam-gruppen (76,37%) jämfört med andra grupper (Eétodolac-gruppe (54,67%), diklofenak-gruppen (44,23%)). Minskning i alla tre grupper visade en signifikant skillnad på (P <0,001). Även en reducering av Western Ontario och McMaster Universities Osteoarthritis index
(WOMAC), efter 12 veckor visades vara högre i Lornoxicam-gruppen med (71,20%), etodolac-gruppen (68,20%), diklofenak-gruppen (56,26%).
7 Figur 3: VAS vid olika tidpunkter vid tre olika behandlingar. Omarbetad bild efter
Yashika G,” Comparison of Clinical Effectiveness and Safety of Newer Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs in Patients of Osteoarthritis of Knee Joint”
Figur 4: WOMAC- poäng vid olika tidpunkter vid tre behandlingar. Omarbetad bild efter Yashika G,” Comparison of Clinical Effectiveness and Safety of Newer Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs in Patients of Osteoarthritis of Knee Joint”
Vid patienternas bedömning visades att flera antal patienter (23 av 30 patienter) bedömde lornoxicam-gruppen som mycket bra medan 1 av 60 patienter bedömde
lornoxicam och etodolac som dålig. En signifikant skillnad på (P <0,05) var mellan dessa tre efter 12 veckor. Även läkarens bedömning av patienterna efter 12 veckor visade bättre effekt i lornoxicam-gruppen jämfört med andra grupper med signifikant skillnad på (P <0,05). Biverkningar som noterades under hela studien och de biverkningar som uppstod vid NSAID användning var bland annat i mag- och tarmkanalen, såsom
illamående och dyspepsi. Tre veckor efter behandlingsstart rapporterades buksmärta hos 25 (83,3%) patienter av diklofenak-gruppen 4 (13,3%) i lornoxicam-gruppen, 11 (36,6%) i etodolak-gruppen. Medan Dyspepsi inrapporterades hos 19 (63,33%) patienter i
Etodolak-gruppen, 26 (86,66%) i diklofenak-gruppen. Även illamående inrapporterades hos 9 (30%) i Etodolak-gruppen och 21 (70%) i diklofenak-gruppen. Sista biverkning som visades hos 11 (36,66%) i lornoxicam-gruppen och 17 (56,66%) i etodolac-gruppen var flatulens. Studiens slutsats var att diklofenak, etodolak och lornoxicam visade bra effekt vid artrosbehandling. Lornoxicam hade bättre verkan än de andra preparaten, samt hade färre biverkningar jämfört med diklofinak och etodolak.
8 Figur5: Negativa effekter efter tre veckor. Omarbetad bild efter Yashika G,” Comparison of Clinical Effectiveness and Safety of Newer Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Patients of Osteoarthritis of Knee Joint”
Differences in Safety of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Patients with Osteoarthritis and Patients with Rheumatoid Arthritis.
Daniel H Salomo, et al. #18
En randomiserad kontrollerad, non-inferiority-studie (21). Syftet med studien är att avgöra riskerna med gastrointestinala (GI), njurbiverkningar och kardiovaskulära (CV) vid en långtidsbehandling med naproxen och ibuprofen jämfört med celecoxib bland individer med reumatoid artrit (RA) och artros (OA).
Studien pågick mellan 2006–2016 vid 923 centra i flera olika länder. Deltagarna skulle ha en tidigare ökad risk för kardiovaskulär händelse eller återkommande kardiovaskulära besvär. Inkluderad ålder var 65 år eller äldre bland kvinnor och 55 år eller äldre bland män. Studiens deltagare fick 375–500 mg naproxen två gånger om dagen eller 600–800 mg ibuprofen tre gånger om dagen. Artros patienterna fick 100 mg celecoxib två gånger om dagen medan RA patienterna fick 200 mg två gånger om dagen. Grupperna jämfördes med en placebogrupp. För att skydda patienterna mot CV så fick de även esomeprazol 20–40 mg dagligen och Aspirin. Utifrån 24 081 deltagare som började i PRECISION- studien var det 10,1% (n = 2436) med RA och 89,9% (n = 21 645) hade OA. Bland dessa patienter är 20% som förbrukade Aspirin varje dag, varit med om CV- händelse, 18%
rökare. Medelåldern för patienterna med RA var 61 år vilket var betydligt yngre än OA patienter som var 64 år och 73 % av RA deltagaren var kvinnor.
Det som resultatet kom fram till är att 4,4 % bland patienterna med AO upplevde CV- händelse i jämförelse med 4,8 % av patienterna med RA. Vid jämförelse mellan ibuprofen och celecoxib så var det mer ogynnsamma kardiovaskulära händelser bland patienterna med AO än RA patienterna.
Antalet ogynnsamma gastrointestinala fall hos OA (1,35%) och RA (1,77%) (P = 0,096).
Patienterna fick ogynnsamma gastrointestinala fall bland OA gruppen som använde celecoxib var 1,06% av, 1,54% ibuprofen och 1,45% naproxen. Medan GI-händelser hos patienter med RA och som använde celecoxib var 1,11%, ibuprofen 2,28%, och naproxen 1,90%. Resultatet visar en signifikant riskminskning vid jämförelse mellan celecoxib och ibuprofen jämfört med celecoxib och naproxen hos patienter med AO. RA patienterna visade liknande riskminskningsresultat.
Resultatet visade även antal njurbiverkningar som var 0,89% hos patienter OA med och 1,15% hos patienter med RA.
9
OA kumulativa incidenter uppvisade färre antal händelser i njurarna bland patienter som
använt Celecoxib än de som använde Ibuprofen medan kumulativa risken för RA inte visade några differenser mellan olika behandlingar. ITT-analys och on-treatment analys användes som en primär analys i studien. Även exploratory analysis hade använts för att utvärdera de sammanfogade slutpunkten för de större säkerhetsfall som bland annat svåra gastrointestinala, njurhändelser, dödlighet av alla anledningar eller CV-händelser.
Förekomsten av denna slutpunkt var lägre bland patienterna med OA än patienterna med RA (6,96 % respektive 8,37 %). Vid jämförelse mellan celecoxib och ibuprofen respektive naproxen och celecoxib visade celecoxib färre antal av den större säkerhetshändelsen i OA-gruppen medan RA-gruppen inte visade någon statiskt signifikant skillnad.
Slutsatsen som studien kom fram till är att vid behandlingsjämförelse mellan AO och RA- grupperna så gav celecoxib lägre biverkningsrisk (GI, CV och njurbiverkning) i jämförelse med naproxen och ibuprofen
Efficacy of Celecoxib versus Ibuprofen for the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. Ana C Gordon, el at. #19
Studien är dubbelblind, randomiserad, non-inferiority och var 6 veckors studie som utfördes i tre länder; Tyskland, Spanien och Storbritannien. Syftet med studien var att bedöma toleransen och effektiviteten av ibuprofen och celecoxib för behandling av
knäartros. De inkluderade patienterna skulle ha avbrutit den smärtstillande behandlingen med NSAID eller andra preparat mellan baslinjens och screeningen, men för att lindra smärtan vid artros (OA) fick de använda paracetamol/acetaminophen (högst 2 g dagligen).
Behandlingen delades slumpmässigt mellan de 388 deltagarna, (156 patienter fick 800 mg ibuprofen, 153 fick celecoxib 200 mg, och 79 patienter fick placebo.
80 patienter exkluderade utifrån modified intention-to-treat (MTT-population) på grund av protokollavvikelser och då inkluderades 301 patienter i per-protocol analysis (PPA)- populationen.
På grund av biverkningar avslutade 76 patienter studien tidigare. Fyra besök inkluderades i studien och först är screening, baslinje, besök vid vecka 2 och 6, screeningsträff inom ett till fjorton dagar innan studiens läkemedels första dos. Mellan 62,2 till 64,5 år var
deltagarnas medelålder och 70% till 74% av de var kvinnor. Smärtan hos patienterna uppmäts på 0–100 mm VAS efter behandlingen med celecoxib, ibuprofen och placebo därefter analyserades resultatet av PPA- populationen. VAS analyserades även för MITT- populationen efter 6 veckor.
Resultatet som studien kom fram till var en minskning i OA smärta i PPA- populationen efter 6 veckor från studiens start och detta märktes bland alla tre behandlingsgrupperna.
celecoxib-gruppen (-34,5) visade mer minskning jämfört med placebo (-28,4) och Ibuprofen (-32,8). Däremot så var det en minskning i OA smärta VAS- poäng efter sex veckor från baslinjen och minskningen var större bland celecoxib-gruppen (-31,6) jämfört med placebo (-21,3) och ibuprofen ( -29,1). Patientens bedömning av OA-tillstånd bland celecoxib-gruppen var (45,7%) jämfört mer ibuprofen (43,7%) eller placebo (30,8%) vid vecka 6.
Skillnaden var signifikant mellan placebo och celecoxib (P=0,005). Från baslinje till vecka 6 bedömde patienterna förbättring av AO tillstånd vid behandling med celecoxib (49,0%, 74 av 151) jämfört med (35,9%, 28 av 78) patienter som behandlades med placebo och som deras OA-tillstånd försämrades eller var oförändrad (P = 0,0182).
Medan patienter som behandlades med ibuprofen fick förbättrat tillstånd (45,0%, 68 av 151). Läkarnas bedömning visade att patienterna som behandlades med celecoxib från baslinjen till vecka sex hade förbättrat OA tillstånd (49,0%, 74 av 151) medan det var (37,2%, 29 av 78) bland placebogruppen och (41,1%, 62 av 151) ibuprofen-gruppen.
10 WOMAC OA poängen visade en signifikant förbättring vid behandling ibuprofen och celecoxib jämfört med placebo. De totala domän måtten för placebo och ibuprofen var (P
= 0,02) och celecoxib jämfört med placebo var (P = 0,001). Fysisk funktionsdomän, placebo jämfört med Ibuprofen (P = 0,026) medan celecoxib jämfört med placebo- gruppen (P = 0,004). Celecoxib hade högre signifikant förbättring än placebo och
ibuprofen av stelhetsdomän medan smärtan domän så var det (P = 0,0012) vid celecoxib behandling jämfört med placebo kontra ibuprofen P = 0,023).
Patienterna svarade mer på frågor om smärtlindring gällande celecoxib gentemot ibuprofen. Patienter svarade att behandlingen gjorde att de blev mer delaktiga i fritidssysslor (70,9% mot 60,0%, respektive; P = 0,020) och att de lättare kunde
genomföra sina dagliga aktiviteter (70,9% mot 62,0%, respektive; P = 0,033). Däremot så var stor andel som behandlades med Ibuprofen jämfört med placebo nöjda med den smärtlindrande effekten (P = 0,003), och att Ibuprofen lindrade smärtan snabbt (P = 0,015).
Inrapporterade biverkningar som var relaterade till behandlingen var 136 av 100 personer efter behandlingen med dessa tre preparat och på grund av biverkningar avslutade 20 patienter studien. Allvarliga biverkningar upplevde nio personer (1 person bland Celecoxib gruppen, Ibuprofen 5 och placebo 3 personer). Behandlingsrelaterade biverkningar var vanligare bland ibuprofen (48 av 156) 30,8%, celecoxib (31 av 153) 20,3% och placebo (21 av 79) 26,6%. Gastrointestinala biverkningar rapporterades mer hos ibuprofen-gruppen (8 av 15, 65,1%), placebo (2 av 79, 2,5%) medan celecoxib (2 av 153, 1,3%). Inget dödsfall inträffade under studien.
Studiens slutsats var att celecoxib var effektivare behandling vid OA smärta jämfört med ibuprofen och placebo dessutom visade celecoxib färre antal biverkningar jämfört med ibuprofen och placebo.
Evaluation of the efficacy and safety of Etoricoxib compared with Naproxen in two, 138-week randomised studies of patients with osteoarthritis. Ann- Reheum, et al. # 20
Utvärderar säkerhet och effekt av naproxen och etoricoxib bland patienter med artros (i knä eller höft) och var 40 eller äldre. I studien som var en dubbelblind randomiserad studie i tre olika delar med totalt 138 veckors behandlingstid, 997 deltagare i del I, 838 i del II och 463 i förlängningen.
Studien utfördes som en multicenterstudie i 19 olika länder, bland annat i Europa, Australien, Kanada och USA. I studien inkluderades patienter som använde NSAID användare eller patienter som hade använt andra smärtstillande medel de senaste 30 dagarna innan studiens start. Studien var delad i två basstudier, del I som var 12 veckor och del II var 40 veckor. Därefter förlängdes studien 86 veckor. Studiens behandling var slumpmässigt fördelad, i förlängningen. Vid baslinjen (del I), delades behandlingen slumpmässigt mellan deltagarna. En grupp fick etoricoxib 60 mg en annan grupp fick naproxen och tredje gruppen fick placebo. I del II fick patienterna en gång per dag 60 mg etoricoxib eller 500 mg två gånger per dag naproxen. Deltagarna som fick placebo i del I tilldelades slumpmässigt naproxen eller etoricoxib. Medan de som behandlades i del I med naproxen eller etoricoxib fortsatte med samma behandling under förlängning och del II. Effekten av naproxen och etoricoxib utvärderades med WOMAC under de 138 veckorna och behandlingssäkerhet utvärderades efter fysiska träffar och laboratorietester.
Det som studien kom fram till var att naproxen och etoricoxib visade nästan liknande effektjämförelse med placebo redan efter två veckor och effekten kvarstod även efter tolv månader. De patienter som använde samma behandling under del I och II, visade även här en liknande effekt mellan naproxen och etoricoxib och denna effekt var likvärdig under studiens 52 veckor. Resultatet från det 138 veckors primära effektslutpunkterna (WOMAC-fysisk funktionsskala, WOMAC-smärtskalan och patientens värdering av sjukdomen) från baslinjen visade liknande resultat för Naproxen och etoricoxib.
11 Vanliga biverkningar som inträffade under studien var högt blodtryck, infektion i övre luftvägarna och även kardiovaskulära händelser. Högt blodtryck ökar med tiden bland alla behandlingsgrupper (tabell 2,3).
Tabell:2 antal inträffade hypertonihändelser
Naproxen (n=439) Etoricoxib (n=446)
Del I (12 veckor) 23 (5,2%) 13 (3,0%)
Del II (40 veckor) 17 (4,2%) 32 (7,4%)
Förlängningsperiod (86
veckor) 23 (10,6%) 27 (11%)
Tabell 3: kardiovaskulära händelser
Naproxen (n=439) Etoricoxib (n=446)
Del I (12 veckor) Ingen 1 (0,2%)
Del II (40 veckor) 2 (0,5%) 2 (0,5%)
Förlängningsperiod (86
veckor) 4 (1,8%) 2 (o,8%)
Gastrointentiala händelsen inträffade under studien och i förlängningsperioden var det vanligare bland patienter som behandlades med naproxen däremot var andelen drabbade av gastrointestinal biverkning lika bland naproxen och etoricoxib- grupperna i del I och II.
Studiens slutsats var att naproxen och etoricoxib hade liknande effekt vid
artrosbehandling jämfört med placebo. Däremot så visade etoricoxib gynnsam effekt på GI och CV-händelse i jämförelse med naproxen.
Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients.
Gurkipal S, el at # 21
Studien som var en 12 veckors, randomiserad dubbelblind, multicenterstudie i 39 länder med 13 274 deltagare och medelåldern var 62 år. Med syfte att bedömda övre
gastrointestinala (UGI) säkerheten och effektiviteten bland artros patienter som använde celecoxib jämfört med 2 icke steroida- icke antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).
Patienter som behandlades med 100 mg celecoxib två gånger per dag var 4393, celecoxib 200 mg två gånger per dag fick 4407 patienter, medan de icke-selektiva NSAID var diklofenak 50 mg och som delades till 3489 personer och naproxen 500 mg delades till 905 patienter. Behandlingen delades slumpmässigt till patienterna. Patienterna i Kanada och USA fick Naproxen som behandling medan patienterna i andra länder fick
diklofenak. Med hjälp av ett dataprogram randomiserades dessa tre behandlingar i
12 förhållande 1:1:1. En grupp fick naproxen och celecoxib medan andra gruppen fick den andra celecoxib och diklofenak.
Studiens effekt mäts genom att patienterna själva utvärdera sina smärta med hjälp av mättningsskalan Visual Analogue Scale (VAS). Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) används också i studien för att bedöma smärtan, fysisk funktion och ledstelhet vid artros.
Den primära analysen av effekt var genom att jämföra dessa grupper med olika behandling i olika länder och även gastrointestinala biverkningar eller andra uppkommande biverkningar inkluderades i den primära säkerhetsanalysen.
Behandlade patienter var skyldiga att inrapportera de gastrointestinala biverkningarna.
Två kommittéer som identifierade och granskade de allvarliga övre gastrointestinala biverkningar och detta gjordes med hjälp av två definitioner och metoder första
kommittén och här krävdes användning av endoskopisk för att bekräfta en skada. Medan andra kommittén utnyttjade kriterier som bygger på kliniska presentation och inte krävdes användning av endoskopisk.
Sekundära kommittén begärde inte en kommitté utan använde de kriterier som kunde stödjas kliniskt. Med hjälp av time-to-event analys (log-rank test) och Fisher’s exact test jämfördes de allvarliga gastrointestinala biverkningarna i celecoxib-gruppen och icke- selektiva NSAID. Post hoc-analys användes under studien för att utreda de
kardiovaskulära biverkningarna. Dessutom användes oddsförhållanden för att jämföra biverkningar i celecoxib jämfört med Icke-selektiva NSAID.
Studiens resultat visade att både celecoxib 100 mg, 200 mg, diklofenak och naproxen som används för artros hade liknande effekt och även den geografiska jämförelsen visade liknande resultat. Flera olika biverkningar inrapporterades och bland annat utslag, förstoppning, anemi, sömnlöshet, gastrit, ödem och kräkning, men mest vanliga inrapporterade biverkningar var dyspepsi och smärta i buken. Andel patienter som upplevde biverkningar efter behandlingen med celecoxib var 37,2 % vilket betydligt mindre än naproxen 40,3% (P <.001). 10 patienter dog under behandlingen, 5 patienter bland (naproxen och diklofenak-grupperna) och 5 bland celecoxib- grupperarna. Enligt utredningen som gjordes under studien visades att dödsfall av 9 patienter inte var kopplad till studiens behandling och att 1 dödsfall inte med säkerhet kunde kopplas till studiens behandling. 144 allvarliga gastrointestinala händelser inträffades under studien och färre antal händelser inträffades inom clecoxib-gruppen (0,1 per 100
patientår) jämfört med de icke-selektiva NSAID (0,8 per 100 patientår) (OR = 7,02, p=0,008). Vid jämförelse mellan icke-selektiva NSAID och celecoxib med Log-rank-test visades statiskt signifikant för båda behandlingsanalyserna.
Patienter som behandlades med celecoxib (två händelser) hade mindre antal biverkningar jämfört med icke-selektiva NSAID (diklofenak 3, naproxen 4) visades med post hoc- analys, men denna skillnad är inte statiskt signifikant eftersom antal inträffade händelser inte är så stort. Bland patienter som inte använt Aspirin var sårkomplikationer mer vanliga i icke-selektiva-gruppen än celecoxib-gruppen (OR = 12,05) enligt post-hoc- analys. Däremot var händelsefrekvensen väldigt låg bland de som hade använt Aspirin.
En post hoc-analys visade att det inte fanns signifikant skillnad mellan olika behandling över dessa geografiska regioner och biverkningar med undantag av perifert ödem som förekom bland diklofenak-greuppen 3,79 / 100 patientår kontra celecoxib 100 mg 6,45 / 100 patientår (p=0,03).
Studiens slutsats var att effekten av celecoxib och naproxen och diklofenak, för att lindra artros, var lika däremot hade naproxen och diklofenak mer ogynnsamma
gastrointestinala biverkningar än celecoxib.
13 Efficacy and safety of Etoricoxib 30 mg and Celecoxib 200 mg in the
treatment of osteoarthritis. Bingham, el at. #22
I studien jämförde etoricoxib 30 mg effekt med celecoxib 200 mg bland patienter med artros i höft eller knä i två identiska studier (studie 1 och studie 2). Studierna var randomiserade och dubbelblinda och utfördes som en multicenterstudie i 55 Europiska länder, Latinamerika och Asien vid 74 centra.
Varje Studie var 26 veckor lång och som delades i två olika delar (del I var 12 veckor och del II var 14 veckor). Antal randomiserade deltagarna i studie 1 var 599 och i studie 2 var 608. Patienter som inkluderade i studierna var 40 år och äldre och som hade haft
artrosdiagnos minst 6 månader innan studiens start.
Patienterna skulle ha använt NSAID eller andra smärtstillande som paracetamol den senaste månaden. Första 12 veckorna delades behandlingen slumpmässigt mellan deltagarna 4: 4: 1: 1 celecoxib 200mg, etoricoxib 30 mg eller en av 2 placebo-grupper.
Deltagarna som deltog i del I skrevs in omedelbart i del II efter 12 veckor. Patienterna som behandlades med celecoxib eller eterocxib i del I av studien fick fortsätta med samma behandling i del II (efter vecka 12) medan placebo-gruppen i del I blev delade celecoxib eller etoricoxib i del II.
Vid NSAID screening värderades smärtan med hjälp av WOMAC OA Index Version.
Patienternas utvärdering inträffade efter behandlingen vid vecka 2, 4 och 12 vid del I och vecka 16 och 26 vid del II. Vid varje besökstillfälle sparades data om säkerhet och effekt.
paracetamol fick deltagarna också för att lindra smärtan men vid besök 2 till 8 borde patienterna sluta använda paracetamol. De primära effekterna mättes med de tre effektpunkterna; PGADS, WOMAC Pain Subscale och WOMAC Physical Function Subscale. Via laboratorier och kliniska bedömningar kontrollerades säkerheten vid varje patientbesök däremot så bedömdes alla allvarliga övre gastrointestinala (GI) händelser, dödsfall och tromotiska kardiovaskulära (CV) individuellt, av blindade
expertgranskningskommittéer.
Det som studien kom fram till från den primära effekten var att i båda studierna visade 200 mg celecoxib och 30 mg etoricoxib liknande effekt i alla dessa tre slutpunkter;
(WOMAC-fysisk funktionsskala, WOMAC-smärtskalan och patientens värdering av sjukdomen) och att under de 12 veckorna visade celecoxib och etoricoxib bättre effekt än placebo. celecoxib visade samma effekt som etoricoxib under 26 veckors behandling.
Resultaten från de sekundära slutpunkterna visade att båda celecoxib och etoricoxib var effektivare än placebo men i studie 1 så visade celecoxib mindre signifikant än etoricoxib.
Däremot så visade båda behandlingarna i studie 2 liknande effekt.
Antal AE var lika mellan etoricoxib och celecoxib. De uppkommande biverkningarna i studien var urinvägsinfektion, perifert ödem, diarré, huvudvärk och övre
luftvägsinfektion. Resultatet visade även liten förändring i blodtryck hos de behandlade personerna men denna förändring var nästan lika mellan celecoxib och etoricoxib i studie 1 och 2.
I studie 1 visades ingen skillnad på de förutbestämda biverkningarna mellan placebo, celecoxib och etoricoxib, däremot visade dessa läkemedel ett litet antal biverkningar (celecoxib (P = 0,012), etoricoxib (P = 0,017)) i studie 2 som ledde till avbrott jämfört med placebo. Läkemedelsrelaterade avbrott var likställd mellan celecoxib och etoricoxib under 26 veckor. Gastrointestinala biverkningar var färre bland celecoxib- gruppen än placebo (P= 0,037) vilket ledde till utsättning. Studie1 visade inga sår och blödningar (PUB) händelser medan patienterna som behandlades med etoricoxib upplevde
duodenalsår vid studie 2, däremot upplevde patienterna som behandlades med celecoxib magsår och händelser i tolvfingertarmen, och detta resultat bedömdes av blindade
bedömningskommittén. Under studien rapporterades även Kardiovaskulära biverkningar
14 (cerebrovaskulära händelser) bland celecoxib- gruppen i studie 1. Patienterna i båda behandlings-grupperna rapporterades trombotiska kardiovaskulära biverkningar.
Slutsatsen från båda studierna visade att behandling av höft och knä artros med celecoxib 200 mg var lika effektiv som etoricoxib 30 mg och var även lika säker. Båda läkemedlen var effektivare och säkrare än placebo.
4. Diskussion
I metod delen så används databasen Pubmed, som är en väldigt bra sökmetod eftersom med de begränsningar och olika sökord var det lätt att komma åt relevanta artiklar och specifika artiklar som passade syftet och frågeställningar. Att ha med i arbetet intervjuer med artros/reumatoid artrit patienter som använder NSAID preparat under lång tid skulle ha varit intressant men på grund av begränsade tid för studien används bara litteratursökningen.
De sju artiklarna i arbetet varierar i antal deltagare och studiens längd. Störst antal deltagare var 24,081 patienter och minst antal var 90 patienter och studiens tid sträckte sig från 6 veckor till 10 år. Korta studier med färre antal deltagare kan ibland ha negativa effekter på resultatet eftersom med långtidsstudier kan fler biverkningar upptäckas, samt hinner effekten utvärderas mer. Dessutom kan flera specifika fall inträffa. Olika NSAID läkemedel används i arbetet, Ibuprofen, Naproxen, Diklofenak, Celecoxib, Etorecoxib, Etodolak och Lornoxicam och de flesta studier uppvisade att selektiva NSAID var säkrare.
Syfte med denna litteraturstudie var att undersöka effekt och säkerhet vid NSAID användning hos äldre patienter med reumatiska sjukdomar (artros och/eller reumatoid artrit). I arbetet utvaldes sju vetenskapliga originalartiklar och alla var randomiserade studier. Artiklarna publicerades vid olika tidpunkter, mellan år 2006–2018. Studierna kom fram till olika resultat när det gäller effekt och säkerhet men de gemensamma resultaten var att alla NSAID preparat som inkluderades i studierna hade bra effekt på artros och reumatoid artrit patienterna och även har negativa effekter och dessa negativa effekter varierar mellan dessa olika NSAID preparat.
För att undersöka NSAID säkerhet och effekter i kort tids användning och
långtidsanvändning valdes varierande artiklar i längd. Resultatet från dessa sju artiklar visade att vid användning av NSAID preparat bland äldre har bra smärtlindringseffekt däremot har de flera olika negativa effekter. Uppkomst av allvarliga negativa effekter varierar beroende på hur länge använder man NSAID preparat. Studie (19) som var 6 veckor samt studie 6 som var 12 veckor visade lite mildare biverkningar jämförelse med de andra studier som var lägre. Vilket stämmer med Socialstyrelsers rekommendation (1).
I studien av Steven (16) som var förhållandevis lång, åtta år konkluderades att celecoxib hade mer ogynnsamt CV-händelser jämfört med Naproxen eller Ibuprofen å andra sidan visade studie av Daniel H Salomo (18) som var 10 år att celecoxib hade lägre CV och GI händelser jämfört med naproxen och ibuprofen och Gurkipal S (21) som var 12 veckor och som visade att båda deklofinak och naproxen hade mer ogynnsamma effekter jämfört med celecoxib. Studien av Steven och Daniel H Salomo var båda dubbelblindad,
randomiserad och non-inferiority studier med lika antal deltagare. Skillnaden i resultat mellan dessa två studier kan bero på studiens längd samt kan bero på att det primära resultatet i studie av Daniel H Salomo (18) baserades på intention to treat-analys (ITT) samt on-treatment analys. ITT analys innebär att det togs resultat med från alla som deltagit vid studiens start och även de som hade fallit bort på grund av biverkningar eller annan anledning medan on-treatment analys att det tas med data om biverkningar från deltagarna som tog studiens behandling under en begränsad tid och även några dagrar efter att patienterna slutade behandlingen. I studien av Stefan används endast IIT- analys vilket kan ha påverkat resultaten.
15 I studien av Yashika (20), jämförde klinisk säkerhet och effekt hos NSAID, visade att lornoxicam hade bättre effekt och färre biverkningar jämfört med diklofenak och etodolac. Studiens tid var ganska kort. Under 12 veckor var det få deltagare, endast 99 som inkluderades i studien, vilket kan ha på verkat resultatet negativ samt var studien icke-blindad vilket kan minska studiens förlitlighet. Däremot finns det nackdelar med långastudier som bortfall. I studie av Steven och Daniel H Salomo som var 8 år respektive 10 år var andel bortfall väldigt stort.
I studein av Ana C Gordon (19) visade ibuprofen mer ogynnsamma effekter vid jämförelse med celecoxib, det kan bero på att patienterna fick ganska hög dos ibuprofen (800 mg tre gånger dagligen). Den rekommenderade dos enligt fass är 1200–1800 mg dagligen och delad upp i flera tillfällen (23).
En fördel med studierna i artiklar är multicenterstudier, bland annat i USA, Kanada, Europa, Tyskland, Spanien, Australien och Storbritannien som har olika levnadsvanor.
En del av länderna ligger i Europa och har liknande sjukvård som i Sverige därför kan resultatet av de vetenskapliga studierna generaliseras till Sverige. Medan de studierna som utfördes i länder utanför Europa och som har annorlunda levnadsvanor eller
sjukvård, där kan deras resultatet inte generaliseras i Sverige. De olika levnadsvanor och sjukvården ger studiens möjlighet till att jämföra effekten och säkerhet mellan dessa länder och även studera i fall det finns visa faktorer som kan påverka NSAID säkerheten och effekt.
Fördel med denna litteraturstudie är att det har tagit med receptfri NSAID och inte bara receptbelagda läkemedel eftersom de receptfria NSAID preparat som konsumeras mest utan kontroll av läkare eller vårdpersonal. Många känner inte till att trots den
smärtlindrande effekten som NSAID preparat har så har den också flera olika negativa effekter som de studierna har påvisat och att läkemedel så kan köpas receptfritt har inte så mycket biverkningar. Alla studier som undersökte effekten hade placebo-grupper där jämfördes resultatet med. Det skulle ha varit intressant ifall en studie hade bara en grupp där man undersöker NSAID effekten genom att dela studiens period i två delar, första period får gruppen placebo och i period två får samma grupp en aktiv behandling. Vår kropp reagerar på olika sätt vid läkemedels
Deltagarna fick magskyddande behandling, esomeprazol i studien av Steven E Nisson (16), Daniel H Salomo (18), Ann-Reheum, Gurkipal S. Vilket kan ha påverkat resultatet genom att minska de gastrintestinala biverkningar. Även Lågdos acetylsalicylsyra (ASA) används under studierna för att minska CV- händelser. Vilket kan påverka resultatet vid utvärderingen av uppkomsten av nya CV- händelser samt kan ASA ledda till ökad risk för gastrintestinala biverkningar. ASA kan även intregaerar med visa NSAID-preparat vilket skulle ha varit intressant om studierna hade undersökt det.
De primära effekterna mätts med hjälp av en visuell analog skala (VAS), där patienterna bedöma själv hur sina artrit smärta efter behandlingen, vilket kan leda till stor osäkerhet i resultatet eftersom de flesta som deltog i studierna var äldre personer och då vet man inte hur noggranna patienterna har varit med sina svar. Svaret varierar från en person till person och beroende på hur dessa personer utrycka sig. Vilket kan ha stor påverkan på resultatet.
16 5. Slutsats
Alla sju studier visade att NSAID preparat hade en gynnsam effekt vid artros och
reumatid artritbehandling med däremot visade NSAID flera negativa effekter vid längre tids användning som kardiovaskulära, gastrointestinala och njurskada och därför rekommenderas inte användning av NSAID användning bland äldre.
Flera studier behövs för att undersöka njurskada vid långtidsanvändning av NSAID bland friska äldre eller äldre med nedsatt njurfunktion. De preparat som visade lägre effekt och säkerhet bland äldre var ibuprofen, naproxen och diklofinak.
6. Tack
Jag vill tacka min handledare Martin Bäckström för all feedback och tid han hade lagt för att jag ska kunna färdigställa mitt arbete.
Stort tack till min familj som har stöttat mig hela tiden samt vill jag rikta ett tack till mina studiekamrater Asmaa Mohamed och Razan Abo Alneaj för att de alltid har funnit för mig och stöttat mig för att slutföra arbetet. Vill även tacka Elsa Rydin som har tagit sig tid och hjälpt mig med detta arbete.
17 7.Referenser:
1-Socialstyrelsen. Läkemedelsanvändningen hos äldre [Internet], Indikatorer för god läkemedelsterapi hos äldre [Uppdaterad 2017-06-07, citerad: 2021-03-01]. Hämtad från:
https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint- dokument/artikelkatalog/ovrigt/2017-6-7.pdf
2-Fastbom J. Ökat läkemedelsintag bland äldre innebär ökad risk för problem [Internet], Läkartidningen [Uppdaterad 2001, Citerad: 2021-03-01]. Hämtad från: http://st-
orofacial.dinstudio.se/files/Lkartidn_2.pdf
3-Oskarsson E, Fagerberg E. Sköra äldre och läkemedel [Internet], Internetmedicin [Uppdaterad 2018-12-02. Citerad: 2021-03-01]. Hämtad från:
https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/geriatrik/skora-aldre-och- lakemedel/
4. Midlöv P, Kragh A. Läkemedelsbehandling hos äldre [Internet], Läkemedelsboken [Uppdaterad 2015-08-27, Citerad: 2021-03-01]. Hämtad från:
https://lakemedelsboken.se/kapitel/lakemedelsanvandning/lakemedelsbehandling_hos _aldre.html
5-NHS. [Internet] NSAIDs, [Uppdaterad 2017-02-27, Citerad: 2021-03-01]. Hämtad från:
https://www.nhs.uk/conditions/nsaids/
6-Ghlichloo I, Gerriets V. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) [Internet], Pubmed [Uppdaterad 2020-05-18, Citerad: 2021-03-01]. Hämtad från:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547742/
7-Grosser T, Ricciotti E, FitzGerald GA. The Cardiovascular Pharmacology of
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Trends Pharmacol Sci. 2017 Aug;38(8):733–748.
8-Conaghan PG. Osteoarthritis in Europe: impact on health status, work productivity and use of pharmacotherapies in five European countries. Rheumatology (Oxford). 2014 May;53(5):937–47.
9- Cooper C, Chapurlat R, Al-Daghri N, Herrero-Beaumont G, Bruyère O, Rannou F, Roth R, Uebelhart D, Reginster JY. Safety of Oral Non-Selective Non-Steroidal Anti-
Inflammatory Drugs in Osteoarthritis: What Does the Literature Say? Drugs Aging. 2019 apr;36(Suppl 1):15–24.
10-Munusterhjelm E. [Internet], Coxibernas och paracetamolets verkningsmekanismer [Uppdaterad 2012, Citerad: 2021-03-01] Hämtad från:
https://www.fls.fi/Site/Data/884/Files/1_2012_08-12(1).pdf
11- Eustice C, Hughes G. The Pros and Cons of Cyclooxygenase (COX) [Internet], very well health [Uppdaterad 2019-11-22, Citerad: 2021-03-01] Hämtad från:
https://www.verywellhealth.com/cyclooxygenase-cox-1-and-cox-2-2552188
12-Oliw E. Selektiva hämmare av cyklooxygenas-2 [Internet], Läkartidning [uppdaterad 1997, citerad: 2021-03-01] Hämtad från: https://lakartidningen.se/wp-
content/uploads/OldPdfFiles/1997/15740.pdf
13-Richard O, The vascular effects of COX-2 selective inhibitors [Internet], NPS mwdicinnewise [uppdaterad 2014-12-1, citerad:2021-03-30] Hämtad från:
https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/the-vascular-effects-of-cox-2- selective-inhibitors
18 14-Nived O, Sturfelt G. Reumatiska sjukdomar [Internet], läkemedelsboken
[uppdaterad 2015-8-27, Citerad 2021-03-02] hämtad från:
https://lakemedelsboken.se/kapitel/rorelseapparaten/reumatiska_sjukdomar .html#p2_55
15-Thorstensson C. Artros, icke- kirurgisk behandling [Internet], internetmedicin [uppdaterad 2017-09-29, Citerat 2021-03-02] Hämtad från:
https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/ortopedi/artros-icke-kirurgisk- behandling/
16-Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME, Graham DY, Borer JS, Wisniewski LM, Wolski KE, Wang Q, Menon V, Ruschitzka F, Gaffney M, Beckerman B, Berger MF, Bao W, Lincoff AM; PRECISION Trial Investigators.
Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med.
2016 Dec 29;375(26):2519-29.
17- Garg Y, Singh J, Sohal HS, Gore R, Kumar A. Comparison of Clinical Effectiveness and Safety of Newer Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Patients of Osteoarthritis of Knee Joint: A Randomized, Prospective, Open-label Parallel-group Study. Indian J Pharmacol. 2017 Sep-Oct;49(5):383-389.
18-Solomon DH, Husni ME, Wolski KE, Wisniewski LM, Borer JS, Graham DY, Libby P, Lincoff AM, Lüscher TF, Menon V, Yeomans ND, Wang Q, Bao W, Berger MF, Nissen SE;
PRECISION Trial Investigators. Differences in Safety of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Patients with Osteoarthritis and Patients with Rheumatoid Arthritis: A
Randomized Clinical Trial. Arthritis Rheumatol. 2018 apr;70(4):537–546.
19- Gordo AC, Walker C, Armada B, Zhou D. Efficacy of celecoxib versus ibuprofen for the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: A randomized double-blind, non- inferiority trial. J Int Med Res. 2017 Feb;45(1):59-74.
20-Reginster JY, Malmstrom K, Mehta A, Bergman G, Ko AT, Curtis SP, Reicin AS.
Evaluation of the efficacy and safety of etoricoxib compared with naproxen in two, 138- week randomised studies of patients with osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2007
Jul;66(7):945–51.
21-Singh G, Fort JG, Goldstein JL, Levy RA, Hanrahan PS, Bello AE, Andrade-Ortega L, Wallemark C, Agrawal NM, Eisen GM, Stenson WF, Triadafilopoulos G; SUCCESS-I Investigators. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients:
SUCCESS-I Study. Am J Med. 2006 Mar;119(3):255-66.
22-Bingham CO 3rd, Sebba AI, Rubin BR, Ruoff GE, Kremer J, Bird S, Smugar SS, Fitzgerald BJ, O'Brien K, Tershakovec AM. Efficacy and safety of etoricoxib 30 mg and celecoxib 200 mg in the treatment of osteoarthritis in two identically designed,
randomized, placebo-controlled, non-inferiority studies. Rheumatology (Oxford). 2007 Mar;46(3):496–507.
23-Fass. [Internet]. Ibuprofen 2 care4 [Citerad: 2021-03-14]. Hämtad från:
https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20140304000130
19 Bilaga 1
Tabell 4: Resultat sammanfattning från alla 7 artiklar
Studie Studietyp Antal
deltagare NSAID Sjukdom Tid Slutsatsen
Steven E Nissen et al.
Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis.
Randomiserad
kontrollerad 24 081 patienter
Celecoxib, Ibuprofen och Naproxen
Reumatoid artrit, artros
8 år celecoxib visade mer ogynnsamma
kardiovaskulära händelser och lägre njur- och
gastrointestinala i
jämförelse med naproxen eller ibuprofen
Yashika G. Comparison of Clinical Effectiveness and Safety of Newer Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs in Patients of Osteoarthritis of Knee.
Randomiserad kontrollerad 90
patienter Etodolak, Diklofenak och Lornoxn
Knäartros 12
veckor Att diklofenak, etodolak och lornoxicam visade bra effekt vid artrosbehandling.
lornoxicam hade bättre verkan, samt färre
biverkningar jämfört med diklofinak och etodolak.
20 Daniel H Salomo. Differences in
Safety of Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs in Patients with Osteoarthritis and Patients with Rheumatoid Arthritis.
Randomiserad
kontrollerad 24,081 patienter
Celecoxib, Naproxen och Ibuprofen
Artros och Reumatoid artrit
10 år celecoxib gav lägre
biverkningsrisk (GI, CV och njurbiverkning) i jämförelse med naproxen och
ibuprofen
Ana C Gordon. Efficacy of Celecoxib versus Ibuprofen for the treatment of patients with osteoarthritis of the knee.
Randomiserad kontrollerad 388
patienter Celecoxib,
Ibuprofen Knäartros 6
veckor celecoxib var effektivt behandling vid OA smärtan jämfört med ibuprofen och placebo samt celecoxib hade färre antal biverkning jämfört med ibuprofen och placebo.
Ann-Reheum. Evaluation of the efficacy and safety of Etoricoxib compared with Naproxen in two, 138-week randomised studies of patients with osteoarthritis.
Randomiserad kontrollerad 997
patienter Naproxen,
Etoricoxib Artros 138
veckor Att naproxen och etoricoxib hade liknande effekt vid artrosbehandling jämfört med placebo. Däremot så visade etoricoxib gynnsam effekt på GI och CV- händelsejämförelse med naproxen.
Gurkipal S. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients.
Randomiserad
kontrollerad 13 274
patienter Naproxen, Diklofenak och
Naproxen
Artros 12
veckor celecoxib hade färre GI biverkningar jämfört med de icke-selektiva NSAID samt så var de lika effektiva vid artrosbehandling.
21 Bingham C. Efficacy and safety of
Etoricoxib 30 mg and Celecoxib 200 mg in the treatment of osteoarthritis.
Randomiserad kontrollerad 891
patienter Celecoxib,
Etoricoxib Höft, knä Artros 26
veckor Både celecoxib och
etoricoxib var lika effektiva och var lika säkra för att behandla artros patienterna
Institutionen för intergrativ medicinsk biologi Umeå Universitet
901 87 Umeå www.umu.se
