Examensarbete, 15 hp Receptarieprogrammet, 180 hp Rapporten godkänd: Vårterminen 2018
Handledare: Olov Nilsson, Examinator: Gunnar Tiger
Cannabidiol som alternativ behandling av refraktär epilepsi
En litteraturstudie om effekt och säkerhet av cannabidiol
Emilia Hansson
Sammanfattning
Introduktion
Nästintill 1/3 av alla patienter som har diagnostiserats med epilepsi har en så kallad refraktär epilepsi vilket betyder att deras epileptiska anfall inte går att kontrollera med konventionella läkemedel. GW Pharmaceuticals framställer cannabinoid-baserade läkemedel och tillhandahåller Epidiolex® vilken är en oral lösning innehållande ren växtbaserad cannabidiol (CBD). Den utvinns från Cannabis Sativa och anses ha antikonvulsiva egenskaper. Den är framställd för att ge nya behandlingsmöjligheter för ovanliga åkommor av ”treatment resistent epilepsy” (TRE) såsom ”severe myoclonic epilepsy of infancy” (SMEI, även kallat Dravet syndrom), och Lennox-Gastaut syndrom (LGS).
Syfte och mål
Syftet med projektet är att undersöka cannabidiols potentiella effekt som ett antikonvulsivt läkemedel och se om behandlingssvaret tycks skilja mellan olika patientgrupper samt undersöka säkerheten av behandling med cannabidiol.
Metod
Litteratursökningen efter vetenskapliga artiklar genomfördes i databaserna PubMed och Web of Science. Fritextord användes; ”cannabidiol”, ”epilepsy”, ”seizures”, ”safety”,
”efficacy” och filter aktiverades för att sålla bort äldre, irrelevanta artiklar. Artiklarna valdes sedan utifrån redan uppställda inklusions- och exklusionskriterier. Totalt inkluderades åtta artiklar i litteraturstudien vars resultat har granskats och validerats. Studierna är övervägande retrospektiva; kohortstudier med undantag för en open-labelstudie och två randomiserade kontrollerade studier (RCT).
Resultat
Andelen patienter som rapporterade någon som helst reducering i anfallsfrekvensen låg mellan 49 % - 89 % och andelen patienter som halverade sin anfallsfrekvens varierade mellan 24 % - 54 %. Vid jämförelse med kontrollgrupp minskade anfallsfrekvensen i större omfattning vid behandling med CBD än med placebo. Även total anfallsfrihet sågs i en del av studierna men förekom i låg andel. I en del studier var patienterna tvungna att vara bosatta i Colorado (CO) varvid en skillnad sågs i respons mellan de deltagare som var bosatta i CO (22 %)(p=0,025) och de som hade flyttat till CO (47 %) i syfte att erhålla behandlingen. De mest förekommande biverkningarna var milda till måttliga i karaktär;
minskad aptit, diarré och sömnighet. En del av patienterna som deltog i studierna rapporterade dock förvärrad anfallsfrekvens. Dödsfall rapporterades men ansågs inte vara läkemedelsrelaterade.
Diskussion
Majoriteten av patienterna erhöll viss reducering i anfallsfrekvensen och skulle kunna tyda på att CBD har fördelaktiga egenskaper i att kontrollera och reducera antalet förekommande anfall hos patienter med refraktär epilepsi. Trots att en stor andel av patienterna rapporterade biverkningar var det en stor andel som valde att fortsätta sin CBD-behandling. Detta tolkas som att majoriteten av biverkningarna i samband med CBD- behandling är milda och ofta övergående samtidigt som behandlingen kan uppfattas vara relativt tolererad.
Slutsats
De varierande resultaten mellan studierna tyder på att ytterligare kunskap om CBD krävs för att kunna fastställa effekt och säkerhet. För att kunna kartlägga CBD:s potentiella egenskaper som antikonvulsivt läkemedel behövs det att fler randomiserade kontrollerade studier utförs.
Nyckelord; cannabidiol, epilepsi, anfallsfrekvens, effekt, säkerhet.
Förkortningar och definitioner
CBD cannabidiol
∆9-THC ∆9-Tetrahydrocannabinol
TRE treatment-resistant epilepsy
AED antiepileptic drug
SE status epileptikus
SMEI severe myoclonic epilepsy of infancy (Dravet syndrom)
LGS Lennox-Gastaut syndrom
DS doose syndrom
FIRES febrile infection-related epilepsy syndrom
TSC tuberous sclerosis complex
IS infantila spasmer
OCE orala cannabisextrakt
CECO CBD-enriched cannabis oil
VNS vagal nerve stimulation
IQR interkvartila avstånd
CO Colorado
I NNEHÅLLSFÖRTECKNING
Introduktion ... 1
Epilepsi ... 1
Cannabidiol och ∆9-tetrahydrocannabinol ... 3
Syfte och mål ... 4
Metod... 5
Litteratursökning ... 5
Informationssökning ... 5
Sökschema ... 6
Resultat ... 7
Vetenskapliga artiklar ... 7
Sammanställning av resultat ... 20
Diskussion ... 22
Källutvärdering, felkällor, bias ... 25
Reflektion ... 26
Slutsats ... 27
Tackord ... 27
Referenslista ... 28
1
Introduktion
EPILEPSI
Epilepsi är en grupp neurologiska sjukdomar som karaktäriseras av epileptiska anfall.
Prevalensen av epilepsi uppskattas vara ca 50 miljoner individer världen över och den årliga incidensen beräknas vara ungefär 2,4 miljoner [1]. I Sverige lever ca 60 000 individer med epilepsi och ca 4 500 – 5 000 nya fall insjuknar årligen [2]. Epilepsi karaktäriseras av recidiverande, oprovocerade epileptiska anfall som inte går att härleda till någon skada eller akut sjukdom [2]. Det beror på en elektrisk störning i aktiviteten i det centrala nervsystemet (CNS). CNS ansvarar för bland annat tankar, känslor, språk, rörelser och för att de mest fundamentala funktionerna i kroppen ska fungera som exempelvis andning.
Hjärnan består av flera miljarder neuron som kommunicerar via inhibitoriska och excitatoriska system. De är alla sammankopplade för att föra signaler så kallade transmittorsubstanser mellan varandra [3]. Glutamat och GABA är två exempel på signalsubstanser i CNS som har olika egenskaper för hjärnans funktion. Glutamat är en excitatorisk signalsubstans som vid inbindning till sin receptor medför större chans för nervcellen att depolariseras, medan GABA är en signalsubstans med inhibitoriska egenskaper. En balans av båda systemen krävs för att bibehålla en fullt fungerande hjärnfunktion. Vid epilepsi finns det en uppreglering av excitatorisk kapacitet och-/eller nedreglering av inhibitorisk kapacitet vilket medför en stärkt effekt och aktivitet av neuronens signalsystem. När detta sker yttrar det sig i vad som kallas ett epileptiskt anfall [4].
Epileptiska anfall
Beroende på var någonstans i hjärnan och hur omfattande störningen är benämns de epileptiska anfallen olika och varierar i hur de olika anfallen uttrycks. De epileptiska anfallen delas in i tre stora grupper; fokala och generaliserade anfall samt anfall som inte går att klassificera. Fokala anfall, tidigare kallat partiella anfall, beror på att den neurologiska störningen sker i ett avgränsat område i hjärnan. Anfallet ser olika ut beroende på vilket område i hjärnan som är involverat och kan yttra sig som ofrivilliga skakningar i specifik muskelgrupp, onormala sensoriska upplevelser, inkontinens eller påverkan på humör och beteende. Fokala anfall kan ske med eller utan medvetandepåverkan. Det är möjligt för ett fokalt anfall att övergå till ett så kallat generaliserat anfall. Generaliserade anfall är anfall som involverar hela hjärnan, även det område som styr medvetandet, och medför omedelbar medvetslöshet. Fokala och generaliserade anfall kan vidare delas in i subklasser, se tabell 1 [2,4].
Tabell 1. Indelning av epileptiska anfall och deras subgrupper [2].
Fokala anfall
o Anfall utan medvetandepåverkan o Anfall med medvetandepåverkan
o Anfall som leder till sekundär generalisering Generaliserade anfall
o Tonisk-kloniska anfall o Absenser
o Toniska anfall o Atoniska anfall o Kloniska anfall o Myoklona anfall Icke-klassificerbara anfall
Bland de generaliserade anfallen är tonisk-kloniska anfall de mest kända och uppseendeväckande. De yttrar sig genom att personen oftast faller omkull i dramatiska kramper. Det beror på att musklerna som styrs av CNS, okontrollerat slappnar av och sträcks vilket får det att se ut som skakningar. Glatt muskulatur som ansvarar för urinblåsa och ringmuskel påverkas vilket medför att patienten tömmer tarm och urinblåsa. Samtidigt
2 upphör även muskler som ansvarar för andningen att fungera, vilket yttrar sig i att patienten blir blå i ansiktet. Absenser är de anfall som är minst dramatiska och yttrar sig genom att en person stannar upp och förblir oemottaglig för intryck ett kort ögonblick.
Efter anfallet har patienten ingen hågkomst av händelsen [4].
Orsaker och syndrom
Ofta är orsaken okänd, till varför en person får den här typen av störningar i CNS [5].
Epilepsi förekommer i alla åldrar men kan variera beroende på typ av anfall och orsaken till epilepsin. Orsaken kan antingen vara genetiskt medfödd eller förvärvad. För småbarn, barn och yngre beror epilepsin oftast på medfödda neurologiska hjärnskador och genetiska sjukdomar [2]. Epilepsin kan också utlösas av feber, infektioner i CNS och av andra metabola rubbningar. Några exempel på epilepsisyndrom som förekommer hos barn finns samlat i tabell 2 [6]. Orsaken hos vuxna är ofta skallskador och hjärntumörer medan hos äldre beror epilepsin ofta på cerebrovaskulära sjukdomar såsom stroke och hjärnblödningar men även av neurodegenerativa tillstånd såsom Alzheimers [5]. Övriga faktorer som kan ge upphov till epileptiska anfall men som i regel inte betyder att personen har epilepsi är intoxikationer och abstinens [2]. Även läkemedel som verkar som antagonister på GABA-receptorer kan ge upphov till kramper och ryckningar [4].
Tabell 2: Sammanställning av exempel på epilepsisyndrom som förekommer i barndomen [7].
Dravet syndrom (severe myoclonic epilepsy of infancy, SMEI) o Debut 1-2 år
o Feberutlösande kloniska/tonisk-kloniska anfall, myoklonier och partiella anfall o Påverkad mental utveckling, ataxi och pyramidala symtom
Lennox-Gastaut syndrom o Debut 3-8 år
o Toniska, tonisk-kloniska, atoniska, absenser, myoklonier och fokala anfall.
o Stor påverkan på utveckling och beteende o Behandlingsresistenta
Wests syndrom
o Debut 2-24 månader o Infantila spasmer
o Stor påverkan på mental utveckling och social interaktionsförmåga Dooses syndrom (myoklon atonisk epilepsi)
o Debut 7 månader – 6 år
o Myoklona, atoniska anfall och atypiska absenser.
o Svårbehandlad
o Andelen som utvecklar kognitiva problem är stor
Konventionell behandling
Det finns idag inget läkemedel som har som uppgift att bota den underliggande orsaken till epilepsi. Istället syftar behandling till att kontrollera förekomsten av epileptiska anfall och sköts nästan uteslutande av läkemedel [4]. Antiepileptika används som anfallskuperare och för att förebygga anfall och har som mål att ta sig igenom blodhjärnbarriären och verka på funktioner som är essentiella för avfyrandet av aktionspotentialen; inhibera Na+- eller Ca2+- kanaler eller förstärkning av GABA:s inhibitoriska aktivitet [2,4]. Behandlingen av epilepsi delas upp i profylaktisk behandling och akutbehandling av status epileptikus (SE). Samtliga anfallstyper har förmåga att kunna utvecklas till SE och benämns konvulsivt SE (tonisk- kloniskt, toniskt, kloniskt) eller icke-konvulsivt SE (absenser, fokala anfall) [5]. Det är ett livshotande tillstånd där anfallen antingen kan vara mer långdragna och pågå i över 30 min eller att det förekommer tätt återkommande anfall vilka personen inte återfår medvetandet mellan [2]. Vid akutbehandling i en vardagssituation är förstahandspreparaten diazepam (rektalt) eller midazolam (buckalt). På sjukhuset är val av preparat densamma men kan även ges intravenöst om det är möjligt att sätta nål. Kombination av flera läkemedel är också möjlig om anfallet ej upphör och vanligtvis ges fosfenytoin som är godkänt till barn
>5 år. Fenobarbital eller valproat kan vara alternativ om fosfenytoin är olämpligt [5]. För
3 profylaktisk behandling finns ett flertal olika antiepileptika med varierande verkningsmekanism att välja mellan och valet av läkemedel beror i regel på anfallstyp som patienten lider av. Vid fokala anfall ges i första hand karbamazepin, lamotrigin, oxkarbazepin, levetiracetam med flera. För tonisk-kloniska anfall och absenser ges i första hand antingen valproat eller lamotrigin. Vid absenser kan även etosuximid vara ett alternativ. Myoklona anfall behandlas i första hand med valproat eller levetiracetam med flera. För atoniska och toniska anfall finns färre alternativ att välja mellan och behandlas med valproat i första hand och rufinamid i andra hand. Valet av läkemedel kan ibland även bero på individuella omständigheter, som exempelvis vid behandling av barn där kunskap om kinetik och dynamik är sämre. Behandling av äldre kan också vara svårt då deras elimineringsförmåga avtar med åldern. Vid behandling av fertila kvinnor bör exempelvis valproat undvikas på grund av läkemedlets teratogena effekter [5]. Det finns även icke- farmakologiska behandlingar. Dietterapi är en strikt, ketogen diet som bygger på en fettrik kost. Det finns även möjlighet till kirurgiska ingrepp vid fokala anfall samt stimulering av vagusnerven [2].
Vissa former av epilepsi, exempelvis absenser, har förmåga att självläka och behandling kan efter flera år av symtomfrihet successivt reduceras för att sedan helt sättas ut. Det är ofta tidigt i behandlingen under det första året som epilepsin visar sig vara lätt eller svårbehandlad. Detta beror på flera olika faktorer såsom ålder, typ av epileptiska anfall, interindividuella skillnader och variationer i behandlingssvar [8]. Idag uppskattas endast 70 % få tillräcklig behandling mot sin epilepsi [1]. Resterande 30 % har vad som kallas
”treatment-resistant epilepsy” (TRE), även känt som refraktär eller behandlingsresistent epilepsi. De saknar tillräcklig anfallskontroll. Fortsatt forskning efter nya möjligheter att behandla dessa patienter är nödvändig och är ett arbete som på senaste tiden riktat sig mot alternativa läkemedel baserade på cannabis [8].
CANNABIDIOL OCH ∆9-TETRAHYDROCANNABINOL
Cannabis är framförallt känt som en missbruksdrog världen över men har visat sig ha stor potentiell nytta inom det farmakologiska området. Förr användes cannabisplantan till att utvinna material för tillverkning av bland annat kläder, papper och rep. På senare år används cannabis främst för att behandla glaukom, neuropatisk smärta, muskelspasmer såsom vid Multipel skleros och Parkinsons sjukdom, illamående och kräkningar vid kemoterapi, sömnstörningar och vid epilepsi. Ur cannabis har det utvunnits framförallt två ämnen som står för den aktivitet och effekt på centrala nervsystemet och som tros ha en positiv roll inom den farmakologiska behandlingen mot epileptiska anfall; ∆9- tetrahydrocannabinol (∆9-THC) och cannabidiol (CBD). Båda anses ha antikonvulsiva egenskaper. ∆9-THC benämns psykoaktiv då den tros vara det ämne som står för det välbekanta ruset då den binder in till två specifika G-proteinkopplade receptorer i cellmembranen som kallas för cannabinoid typ 1 (CB1) och typ 2 (CB2). CBD binder inte in till dessa två receptorer varför den typen av stimulering på CNS undviks och CBD benämns därför vara icke-psykoaktiv. CBD binder istället in till en rad andra receptorer med både blockerande och stimulerande egenskaper på olika receptorsystem och påverkar även effekten på intracellulärt kalcium vilken är essentiell för funktionen transmittorsignalering mellan nervceller. Senare studier som gjorts har fokuserat hellre på CBD snarare än ∆9- THC på grund av CBD:s mer fördelaktiga biverkningsprofil då den inte binder in till varken CB1 eller CB2, och med anledning av dess potentiellt användbara antikonvulsiva egenskaper [9].
Epidiolex® (GW Pharmaceuticals)
Cannabis för medicinskt bruk har blivit legaliserat i en del länder/stater och det vanligaste och mest fördelaktiga administreringssättet är genom rökning på grund av lungornas stora yta och snabba upptagningsförmåga. Trots det kan rökning som administreringssätt vara olämpligt eller till och med omöjligt som exempelvis vid behandling av barn. På senare tid har det därför formulerats nya beredningar i form av orala droppar och sprayer [9]. GW
4 Pharmaceuticals är ett läkemedelsföretag som framställer cannabinoid-baserade läkemedel. De tillhandahåller Epidiolex® vilken är en oral lösning innehållande ren växtbaserad cannabidiol och är framställd för att ge nya behandlingsmöjligheter för ovanliga åkommor inom TRE. De fokuserar utvecklingen på tillstånd som har begränsat behandlingssvar eller som saknar behandlingsmöjligheter såsom severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI), lennox-gastaut syndrom (LGS), tuberous sclerosis complex (TSC) och infantila spasmer (IS). De har genomfört flera fas-3-studier men har även arbetat tillsammans med oberoende läkare och kliniker genom att tillhandahålla Epidiolex för deras forskning [10].
På senare tid har behandling med cannabidiol blivit ett ytterst omtalat och debatterat ämne runt om i världen [11]. Nästan 1/3 av alla de som har diagnostiserats med epilepsi har en så kallad refraktär epilepsi vilket betyder att deras epileptiska anfall inte går att kontrollera med konventionella läkemedel, oavsett mängd eller omfattning av behandling med antiepileptika [12]. Det är särskilt viktigt med god behandling för de epilepsisyndrom som förekommer i unga år, då stor påverkan på barnets utvecklingsförmåga ses i samband med en okontrollerad anfallsfrekvens [13]. Detta har gjort att många föräldrar tvingats söka sig till alternativa läkemedel och behandlingar. Epidiolex innehållande CBD är ett sådant exempel. Genom sina antikonvulsiva egenskaper och avsaknad av att vara psykoaktiv skulle CBD kunna ha god effekt på flera allvarliga epilepsiformer där patienter saknar tillfredsställande behandling av traditionella antiepileptika [10].
SYFTE OCH MÅL
Syftet med projektet är att undersöka cannabidiols potentiella effekt och säkerhet vid behandling av epilepsi genom att studera vetenskapliga artiklar. Målet är att besvara formulerade frågeställningar och få större förståelse för hur och om cannabidiol kan vara ett alternativ som behandling av epilepsi för att reducera förekomsten av epileptiska anfall och om det kan finnas skillnader mellan vilka olika typer av epilepsier cannabidiol kan vara verksam mot.
Frågeställningar
- Kan cannabidiol reducera förekomsten av epilepsianfall?
- Kan det finnas någon skillnad i behandlingssvar mellan olika patientgrupper?
- Vilka negativa effekter kan behandling med cannabidiol medföra för patienten?
Avgränsningar
Sökningen inkluderar endast studier som omfattar patienter som har epilepsi med recidiverande epileptiska anfall. Arbetet utesluter studier gjorda på djur för att erhålla jämförbara data. Data som bearbetar enstaka fall exkluderas från resultat.
5
Metod
LITTERATURSÖKNING
Litteratursökningen efter vetenskapliga artiklar genomfördes i databaserna PubMed och Web of Science. I databasen PubMed aktiverades filter för att avgränsa sökningen och för att sålla bort äldre, irrelevanta artiklar och för att erhålla originalartiklar; “Article type:
Clinical Trial” samt “Publication date: 5 years range”. Resultaten sorterades efter; ”most recent”. I databasen Web Of Science aktiverades filter; ”Article” samt ”Published 2017”. För att avgränsa sökningen ytterligare och för att erhålla jämförbara och intressanta artiklar valdes studier utifrån särskilda, uppställda inklusions- och exklusionskriterier, se tabell 3.
Fritextord användes för att erhålla väsentliga artiklar som föll inom området för projektet;
”cannabidiol”, ”CBD”, ”epilepsy”, ”seizures”, ”safety”, ”efficacy”, ”Tuberous Sclerosis Complex”, ”Kohort”. Flera sökningar gjordes med olika kombinationer av fritextorden för att upptäcka artiklar med olika nyckelord, innehåll och rubriker. Sökningarna utfördes i samband med sammanställandet av ett sökschema för att erhålla en mer översiktlig bild av hur sökningarna utförts och för att förhindra upprepning av en och samma sökning. Se sökschema i tabell 4.
Tabell 3. Inklusions- och exklusionskriterier; användning av kriterier för urval av relevanta studier.
Inklusionskriterier o Originalartiklar o Studier på människor
o Deltagare utan tidigare drogberoende
o > 50 försöksdeltagare
o Extrakt eller läkemedel innehållande CBD o Publicerade ≤ 3 år sedan
Exklusionskriterier o Översiktsartiklar o Studier på djur
o Studier som involverade rökning av cannabis
o < 50 försöksdeltagare
o Studier utförda av läkemedelsföretag o Publicerade > 3 år sedan
INFORMATIONSSÖKNING
Övrig information om epilepsi har inhämtats från internetsidor; World Health Organization, Medibas, läkemedelsboken, 1177.se, och internetmedicin. Ytterligare information inhämtades från litteratur såsom Fysiologi med relevant anatomi och Rang &
Dale's Pharmacology. Information om cannabidiol har inhämtats genom en sökning i PubMed som presenteras som sökning #5 i sökschemat, se tabell 4.
6 SÖKSCHEMA
Tabell 4. Schema över litteratursökning i databaserna PubMed och Web of Science.
PubMed Datum
Sökord Antal träffar
Aktivering av filter
”Clinical trial”
Aktivering av filter
”5 years range”
Aktivering av filter
”humans”
Granskning av funna artiklar
Urval
#1 180122
”cannabidiol
”
”Epilepsy”
151 7 4 -* 3 2
#2 180123
”cannabidiol
”
”tuberous sklerosis complex”
3 -* 3 -* 1 0
#3 180123
”cannabidiol
” ”Safety”
”Efficacy”
”Seizures”
13 -* 13 -* 8 3
#4 180123
”cannabidiol
” ”Seizures”
”Kohort”
6 -* 6 -* 2 0
#5**
180123
”cannabidiol
” ”Seizures”
99 -* 65 41 15 2
#6 180214
”cannabidiol
” ”Safety”
”Efficacy”
”Seizures”
14 -* 14 -* 1 1
Web of Science
Sökord: Antal
träffar:
Aktivering av filter
”Article”
Aktivering av filter
”published 2017”
Granskning av funna artiklar
Urval
#1 180122
”CBD”
”Epilepsy”
85 49 22 6 2
-* Aktivering av filter saknas, ** Informationssökning av cannabidiol.
7
Resultat
Totalt inkluderades åtta studier i litteraturstudien och har granskats och validerats på dess resultat. Studierna är övervägande retrospektiva; kohortstudier med undantag för en
”open-label”-studie och två randomiserade kontrollerade studier (RCT), se tabell 5.
Litteraturstudien inkluderar totalt 1110 patienter varav 142 föll bort på grund av olika anledningar, med biverkningar som främsta orsak. För att granska effekt och säkerhet bearbetades tre punkter av resultat; andelen patienter vilka rapporterade en specifik procentuell minskning av anfallsfrekvensen, procentuella medianförändringen av anfallsfrekvens/mån/patient och biverkningar i samband med behandling med CBD.
Studierna varierar i hur resultat presenteras.
VETENSKAPLIGA ARTIKLAR
Tabell 5. Översikt av artiklar involverade i litteraturstudien.
Studie Design Patienter (n) Land Publicerad
Press CA et al.[14] Retrospektiv;
Kohortstudie
75 USA 2015 Apr
Hussain SA et al.[15] Retrospektiv;
Kohortstudie
117 USA 2015 Jun
Tzadok M et al.[16] Retrospektiv;
Kohortstudie
74 Israel 2016 Feb
Devinsky O, Marsh E et al.[11]
Interventionsstudie;
Open-label
162 USA 2016 Mar
Treat L et al.[17] Retrospektiv;
Kohortstudie
119 USA 2017 Jan
Dustin S et al.[12] Retrospektiv;
Kohortstudie
272 USA 2017 Maj
Devinsky O, Cross JH et al.[18]
Randomiserad kontrollerad studie
120 USA/Europa 2017 Maj
Thiele EA et al.[19] Randomiserad kontrollerad studie
171 USA, Polen,
Nederländerna
2018 Jan
8 Press CA et al. Parental reporting of response to oral cannabis extracts for treatment of refractory epilepsy [14].
Studien utfördes i Colorado (CO), USA och var en retrospektiv, kohortstudie vars mål var att studera responsen i anfallsfrekvens hos barn med epilepsi efter behandling med orala cannabisextrakt (OCE). Patienterna inkluderades om de hade fastställd diagnos, dokumentation över anfallsfrekvens före och efter initierad behandling med OCE samt dokumentation över kontakt med läkare minst 2 ggr. Patienterna exkluderades om de inte använde OCE dagligen. Data om dosering var dåligt rapporterad och har därför inte analyserats. Totalt 75 patienter, i åldern mellan 1 månad till 18 år, deltog i studien under en behandlingsperiod som varierande mellan 1-24 mån. Effektmåttet var respons vilken definierades som >50 % reducering av anfallsfrekvens och utgjordes av vårdnadshavares rapportering. Sammanställd data visar att 25 patienter (33 %) erhöll >50 % reducering i anfallsfrekvens i samband med behandlingen. Två patienter erhöll total anfallsfrihet men då en patient endast hade 2-4 fokala anfall/år, och den andra hade febrila anfall, exkluderades båda från studien på grund av bristande anfall under baslinjeperioden. Av 75 patienter rapporterade 43 patienter (57 %) något förbättrad anfallsfrekvens jämfört med baslinjen. Resultatet av respons presenteras i tabell 6.
Tabell 6. Sammanställning av rapporterade anfallstyper av patienter samt resultatet av antalet/andelen patienter som erhöll respons (>50 % reducering i anfallsfrekvensen) fördelat efter anfall/syndrom. Tabellen är omarbetad från Press CA et al [14].
Anfallstyp Antal(n) >50 % reducering i anfallsfrekvens
Tonisk-kloniska anfall 30 9 (30 %)
Fokala anfall 21 8 (38 %)
Absenser 18 5 (28 %)
Myoklona anfall 15 3 (20 %)
Epileptiska spasmer 14 5 (36 %)
Toniska anfall 12 2 (17 %)
Atoniska anfall 9 4 (44 %)
Syndromtyp
Dravet syndrom 13 3 (23 %)
Lennox-Gastaut syndrom 9 8 (89 %)*
Doose syndrom 3 0 (0 %)
n=antal deltagare med given anfallstyp. En patient kan ha rapporterat flera av anfallstyperna.
*p<0,05 Fisher’s exact.
För att erhålla behandlingen var patienterna tvungna att vara bosatta i CO. Skillnad i respons sågs mellan de deltagare som var bosatta i CO (22 %)(p=0,025) och de som hade flyttat till CO (47 %) i syfte att erhålla behandlingen. Totalt 11 patienter (15 %) avslutade OCE-behandlingen varav biverkningar rapporterades hos 7 patienter (63 %) och 10 patienter (91 %) såg ingen förbättring i anfallsfrekvensen. Totalt 33 patienter (44 %) rapporterade biverkningar, varav 26 patienter (78 %) fortsatte behandlingen. Biverkningar som uppgavs var förvärrad anfallsfrekvens (13,33 %) eller nya anfall (2,67 %), somnolens (12 %), GI-symtom (8 %), irritabilitet (5,33 %), onormala rörelser (2,67 %), utveckling av regression (2.67 %), status epileptikus (1,33 %) som krävde intubering samt ett dödsfall som ansågs bero på annan orsak än läkemedlet.
9 Hussain SA et al. Perceived efficacy of cannabidiol-enriched cannabis extracts for treatment of pediatric epilepsy: A potential role for infantile spasms and Lennox-Gastaut syndrome [15].
Studien utfördes som en kohortstudie genom en elektronisk enkät vilken föräldrar till barn med epilepsi fick möjlighet att delta i. Efter exkludering återstod 117 svaranden vilken studien är baserad på. Studien fokuserade på epilepsisyndrom som LGS, IS och SMEI. Av övriga patienter saknas känd etiologi och indelning. Patienterna påbörjade CBD- behandling mellan 3 - 10 års ålder. Syftet med studien var att granska vårdnadshavares upplevelse av effekt och biverkningar av behandling med CBD när den gavs till barn med epilepsi. Patienternas dosering av CBD varierade. 46 patienter gavs en viktbaserad dosering (mg/kg/dag) mellan 2,9-7,5 mg/kg/dag. En del vårdnadshavare kände till proportionerna CBD:THC. Största andelen rapporterade proportioner var på minst 15:1.
Effektmåttet var respons vilken definieras som reduktion i anfallsfrekvens och/eller total anfallsfrihet. Totalt erhöll 86 % av patienterna någon form av reducering av anfallsfrekvensen, se figur 1.
Figur 1. Sammanställning av resultatet av andelen patienter som rapporterade förändring/ingen förändring i anfallsfrekvens fördelat efter syndrom och övriga anfall. Figuren är omarbetad från Hussain SA et al [15].
IS=Infantila spasmer, LGS=Lennox-Gastaut syndrom, SMEI=Dravet syndrom.
Biverkningar rapporterades både före och efter behandling med CBD. Två biverkningar föreföll vara mer förekommande vid behandling med CBD; ökad aptit (29,9 %, p<0,002 McNemar) och viktökning (29,1 %, p<0,079 McNemar). Övriga biverkningar som rapporterades av en större andel av patienter var bland annat trötthet (9,4 %), dåsighet (12,8 %), illamående (6,8 %), minskad aptit (6,0 %), viktminskning (4,3 %), irritabilitet (9,4 %). Totala antalet biverkningar rapporterade före behandling med CBD var 2-10 jämfört med efter behandling 0-2 (p<0,001, WSR). Biverkningarna är baserade på tidsintervallet före och efter behandling med CBD. Durationen för under vilken tid biverkningarna rapporterades var ca 60 månader före CBD-behandling jämfört med biverkningarna under CBD-behandlingen som var 6,8 månader. I samband med behandling med CBD angav 74 % att de framgångsrikt avslutat behandling med minst ett antiepileptika.
0
13 6
8 13 10
79
60 69
13 13 15
0 20 40 60 80 100
IS och LGS (n=53) SMEI (n=15) Övriga (n=49)
Respons (%)
Anfallsfrekvens
Ökad anfallsfrekvens Ingen förändring Reducering i anfallsfrekvens Total anfallsfrihet
10 Tzadok M et al. CBD-enriched medical cannabis for intractable pediatric epilepsy: The current Israeli experience [16].
Studien genomfördes som en retrospektiv; kohortstudie och inkluderade 74 patienter med svårbehandlad epilepsi. Den utfördes i Israel på fyra kliniker och baseras på klinisk dokumentation och kontakt med studiedeltagare. Behandlingen avsåg ett preparat innehållande CBD:THC kvot på 20:1 och dosering mellan deltagarna varierade mellan 1- 20 mg/kg/dag. Patienterna var tvungna att ha visat resistens mot 5-7 antiepileptika, behandling med ketogen diet eller vagusnervstimulering. Deltagarna delades in efter anfallsetiologi varav 66 patienter (89 %) rapporterade någon minskning i anfallsfrekvensen. Resultaten av anfallsfrekvens efter genomförd behandling presenteras i tabell 7.
Tabell 7. Sammanställning av resultatet av antalet/andelen patienter som rapporterade respektive procentuell reducering i anfallsfrekvens fördelat efter etiologi. Tabellen är omarbetad från Tzadok M et al [16].
Etiologi 0 % <25 % 25-50 % 50-75 % >75 %
Känd genetisk mutation (n=25) 2 9 2 8 4
Okänd genetisk mutation (n=20) 0 4 5 8 3
Förvärvad (n=8) 1 1 1 2 3
Missbildning av hjärnan (n=3) 0 1 0 1 1
Hypoxisk ischemi (n=11) 4 1 1 5 0
Annan (n=7) 1 3 0 1 2
Totalt 74 patienter 8 (11 %) 19 (26 %) 9 (12 %) 25 (34 %) 13 (17 %)
Dosering varierade bland patienterna; 60 patienter (81 %) behandlades med <10 mg/kg/dag och 14 patienter (19 %) behandlades med >10 mg/kg/dag. Se tabell 8 för resultaten av förändring i anfallsfrekvens fördelat på dosering. Av de patienter som erhöll behandling med <10 mg/kg/dag rapporterade 34 patienter (57 %) >50 % reducering i anfallsfrekvens jämfört med 4 patienter (29 %) som behandlades med >10 mg/kg/dag.
Tabell 8. Sammanställning av resultatet av antalet/andelen patienter som rapporterade respektive procentuell reducering i anfallsfrekvens fördelat efter dosering av CBD. Tabellen är omarbetad från Tzadok M et al [16].
Dosering CBD 0 % <25 % 25-50 % 50-75 % >75 % Totalt
<10 mg/kg/dag (n) 4 14 8 24 10 60 (81 %)
>10 mg/kg/dag (n) 4 5 1 1 3 14 (19 %)
Biverkningar rapporterades hos 34 av 74 patienter varav 5 avslutade sin behandling med CBD. Hos 16 patienter (22 %) sågs trötthet/sömnighet, 13 patienter (18 %) rapporterade förvärrade anfall och 5 patienter (7 %) erhöll mag-tarmbesvär och irritabilitet.
11 Devinsky O, Marsh E et al. Cannabidiol in patients with treatment- resistant epilepsy: an open-label interventional trial [11].
Studien genomfördes som en ”open-label”-studie och inkluderade 162 patienter i en säkerhetsanalys som bestod av en 12-veckors behandlingsperiod, varav 137 patienter fortsatte vidare till en effektivitetsanalys. GW Pharmaceuticals finansierade studien men saknade involvering i design, dataanalys, påverkan på data, författarskap och publicering.
Samtliga deltagare hade en form av refraktär epilepsi och behandlades med minst 4-7 konventionella läkemedel. De mest förekommande syndromen hos patienterna var Dravet syndrom och Lennox-Gastaut syndrom; 20 % och 31 % i säkerhetsanalysen resp. 23 % och 22 % i effektivitetsanalysen. Syftet var att avgöra cannabidiols potentiella nytta och säkerhet som ett ”add-on”-läkemedel till redan insatt konventionell behandling.
Deltagarna hade till en början en 4-veckor lång period utan tillförsel av CBD som var menat att fungera som baslinje, en period vilka studiedeltagarnas värden sedan kunde jämföras med. Dosering initierades med 2-5 mg/kgx2/dag och titrerades upp till max 25 mg/kg/dag om tolerans uppvisades. Resultat i anfallsfrekvensen/månad minskade för motoriska anfall från en median på 30,0 (IQR 11,0-96,0) till 15,8 (IQR 5,6-57,6). Förändringen i anfallsfrekvensen från baslinjen var -36,5 % per månad per patient. Totalt 5 patienter blev helt fria från motoriska anfall. Medianförändringen som sågs av samtliga anfall var -34,6
% per månad per patient, se tabell 9.
Tabell 9. Sammanställning av baslinjen för respektive anfallstyp samt resultatet av beräknad procentuell medianförändring i anfallsfrekvens per månad per patient under effektivitetsanalysen fördelat efter anfallstyp [11].
Anfallstyp Baslinje(IQR) Medianförändring (IQR)
Fokala anfall (n=42) 14,0 (3,0-53,0) -55,0 % (-97,3 till -4,4) Atoniska anfall (n=32) 14,5 (7,0-39,0) -54,3 % (-91,5 till 25,7) Toniska anfall (n=65) 40,0 (5,0-88,0) -36,5 % (-71,8 till 22,6) Toniska-kloniska anfall (n=89) 10,0 (5,0-88,0) -16,0 % (-60,1 till 35,3) Motoriska anfall (n=137) 30,0 (11,0-96,0) -36,5 % (-64,7 till 0)
Samtliga anfallstyper (n=137) 60,0 (22,0-131,8) -34,6 % (-66,7 till -9,8)
Baslinjen svarar för antalet anfall/månad. IQR=Interkvartila avstånd, för att beskriva spridningen av median.
Medianförändringen i enskilda respektive samtliga anfall redovisades fördelat på patienter med SMEI och LGS. För Patienter med SMEI beräknades medianförändringen i motoriska anfall till -49,8 % (IQR -64,3 till -12,4) och jämfördes med resultatet från patienterna med LGS som var -36,8 % (IQR -60,3 till -18,8). Skillnaden i medianförändringen av motoriska anfall mellan SMEI och LGS ansågs inte vara signifikant (p=0,65). I övriga anfallstyper varierade medianförändringen i SMEI-gruppen; -46,7 % (IQR -60,1 till 7,7) för tonisk- kloniska anfall, -69,2 % (IQR -100 till 3,2) för toniska anfall och -83,3 % (IQR 100 till - 50,0) för icke-motoriska fokala anfall. I LGS-gruppen blev resultatet av medianförändringen; 0 % reducering för tonisk-kloniska anfall, -44 % (IQR-68,5 till 14,8) för toniska anfall och -68,8 % (IQR-91,78 till 14,81) för atoniska anfall.
Medianförändringen i samtliga anfall för SMEI-gruppen var -42,7 % (IQR -64,6 till -20,6) varav 4 patienter erhöll total anfallsfrihet under de fyra sista veckorna av behandlingen. I LGS-gruppen var medianförändringen för samtliga anfall -35,5 % (IQR -55,1 till -16,4). Av totalt 137 patienter i effektivitetsanalysen uppvisade samtliga patienter motoriska anfall varav 54 patienter (39 %) erhöll ≥50 % reducering i anfallsfrekvens. Totalt 51 patienter (37
12
%) erhöll >50 % reducering i frekvens omfattande alla anfallstyper varav två patienter blev helt fria från alla anfall. Resultatet presenteras i tabell 10. Andel av patienterna som erhöll
>50 % reducering i frekvensen av motoriska anfall var i SMEI-gruppen 50 % av patienterna resp. 37 % i LGS-gruppen. En patient i SMEI-gruppen blev helt fri från motoriska anfall under de 3 månader som behandlingen pågick och ingen anfallsfrihet rapporterades i LGS- gruppen.
Tabell 10. Sammanställning av resultatet av antalet/andelen patienter i effektivitetsgruppen som rapporterade respektive procentuell reducering i anfallsfrekvens fördelat efter anfallstyp [11].
Anfallstyp ≥50 % ≥70 % ≥90 % Anfallsfrihet
Atoniska anfall (n=32) 18 (56 %) n/a n/a 5 (16 %)
Toniska anfall (n=65) 26 (40 %) n/a n/a 7 (11 %)
Toniska-kloniska anfall (n=89) 30 (34 %) n/a n/a 8 (9 %)
Motoriska anfall (n=137) 54 (39 %) 29 (21 %) 12 (9 %) 5 (4 %)
Samtliga anfallstyper (n=137) 51 (37 %) 30 (22 %) 11 (8 %) 2 (1,5 %) n/a= not applicable, data saknas.
I effektivitetsgruppen behandlades 70 patienter med klobazam varav 36 (51 %) patienter erhöll 50 % reducering av motoriska anfall. Detta jämfördes med 67 patienter som inte behandlades med klobazam varvid antalet patienter som erhöll reducerad motorisk anfallsfrekvens var 18 (27 %). Doseringen fördelade på patienterna i säkerhetsgruppen var
<15 mg/kg/dag (n=34) och >15 mg/kg/dag (n=128). Resultaten visar att de patienterna med en dosering på >15 mg/kg/dag (n=40, 31 %) hade större risk att rapportera diarré och relaterade biverkningar såsom viktminskning, än de patienterna med en dosering på <15 mg/kg/dag (n=3, 9 %). Av de patienter som behandlas med klobazam rapporterade 51 % (43 av 85) sömnighet och trötthet jämfört med 21 % (16 av 77) av de patienter som inte behandlades med klobazam.
Biverkningar rapporterades; i säkerhetsgruppen (n=162) uppgav 128 (79 %) patienter, milda och övergående biverkningar. Biverkningar som rapporterades av >5 % av patienterna var sömnighet (25 %), minskad aptit (19 %), diarré (19 %), trötthet (13 %), konvulsioner (11 %), ökat aptit (9 %), status epileptikus (8 %), letargi (7 %), viktökning (7
%), viktminskning (6 %) och förändringar i koncentration av konventionell antiepileptika (6 %). I samband med behandlingen rapporterade 20 patienter allvarliga biverkningar som krävde behandling/vård på sjukhus och som ansågs vara läkemedelsrelaterade; status epileptikus (6 %), diarré (2 %), viktminskning (1 %) samt konvulsioner, minskad aptit, läkemedelskoncentrationsökning, hepatotoxicitet, hyperammonemi, letargi, olika former av lunginflammation och trombocytopeni och förekom i <1 %. Allvarliga biverkningar rapporterades hos totalt 48 patienter (30 %) varav ett dödsfall som ansågs vara oberoende av behandling med CBD. Efter att en post-hocanalys genomförts visades det att cannabidioldosen inte var korrelerad med antalet biverkningar som rapporterades totalt (Spearman’s rho -0,014, p=0,37). Det fanns ingen korrelation mellan dosen CBD och sömnighet och relaterade biverkningar såsom trötthet (Spearman’s rho 0,029, p=0,34).
13 Treat L et al. Duration of use of oral cannabis extract in a cohort of pediatric epilepsy patients [17].
Studien genomfördes som en retrospektiv, kohortstudie med syfte att granska användning av CBD och dess effektivitet samt faktorer som kan påverka användandet av CBD.
Patienterna som deltog skulle ha administrerat OCE för att behandla epilepsi mellan december 2013 – juli 2015. Patienternas ålder varierade mellan 30 dagar till 18 år.
Inklusionkriterierna var en fastställd diagnos av epilepsi, dokumenterad anfallsfrekvens före och efter behandling med OCE. Patienterna exkluderades om de inte administrerat OCE dagligen och om ändamålet för behandlingen var någon annan än anfallskontroll.
Information om patienternas härkomst, anfallstyper, typ av OCE använt samt dosering, anfallsfrekvens, typ av epilepsisyndrom, biverkningar, användning av AED, granskades utifrån tillgänglig klinisk dokumentation. Diagnos och information om epilepsisyndrom fastställdes av läkare medan anfallsfrekvens utgjordes från föräldrars rapportering.
Effektmåttet var respons och definierades som >50 % reducering i anfallsfrekvens.
Ytterligare fördelar eller biverkningar som sågs med behandlingen baserades på rapport från patienten själv, vårdnadshavare och läkare. REDCap användes för att hantera insamlad data. För att testa samhörighet mellan olika anfallstyper/syndrom med responsen av behandling med OCE, användes Fisher’s exakt test. Alla variabler som föreföll inom gränsen p=0,05 ansågs vara signifikanta.
I studien deltog 119 patienter varav 41 % av patienterna hade flyttat till Colorado i syfte att erhålla behandlingen med OCE. I genomsnitt var behandlingstiden 11,7 mån och varierade mellan 0,3-57 mån. På grund av dåligt dokumenterad information om dosering, olika proportioner av CBD:THC och varumärke saknas analys om sådan information. Totalt rapporterade 49 % av studiedeltagarna någon förbättring i anfallsfrekvens varav 24 % erhöll >50 % reducering i anfallsfrekvens, se tabell 11.
Tabell 11. Sammanställning av rapporterade anfallstyper samt resultatet av antalet/andelen patienter som erhöll >50 % reducering i anfallsfrekvensen fördelat efter anfall/syndrom. Tabellen är omarbetad från Treat L et al [17].
Anfallstyp Antal(n) >50 % reducering i anfallsfrekvens
Tonisk-kloniska anfall 60 12 (20 %)
Fokala anfall 42 8 (19 %)
Absenser 37 10 (27 %)
Myoklona anfall 31 8 (26 %)
Epileptiska spasmer 19 5 (26 %)
Toniska anfall 30 12 (40 %)
Atoniska anfall 24 8 (33 %)
Syndromtyp
Dravet syndrom 17 1 (6 %)
Lennox-Gastaut syndrom 19 11 (58 %)*
Doose syndrom 8 2 (25 %)
*p<0,05 Fisher’s exakt.
Vårdnadshavare till 23 patienter (19 %) rapporterade biverkningar varav 13 avslutade behandlingen. Förvärrade anfall rapporterades hos 10 patienter (8 %), sömnighet hos 7 patienter (6 %) och mag-tarmbesvär hos 6 patienter (5 %). Det sågs en association mellan erhållna biverkningar och sannolikheten att avsluta behandlingen med OCE (p=0,03).
Totalt avslutade 84 patienter (71 %) behandling med OCE under studieperioden.
14 Dustin S et al. The current status of artisanal cannabis for the treatment of epilepsy in the United States [12].
Studien, en retrospektiv, kohortstudie, genomfördes på två platser i USA; på ett sjukhus i Washington och på en privat cannabinoidbaserad, medicinsk anläggning i California. I Washington införskaffade patienterna CBD på olika sätt; från lokala odlare, självodling för att sedan själva tillreda produkter och genom import av preparat från andra stater.
Preparaten analyserades och validerades på innehåll och mängd CBD i laboratorium. Totalt deltog 272 patienter med epilepsi av varierande svårighetsgrad och etiologi. I Washington deltog 47 patienter vilka varierade i ålder mellan 2 - 18 år. Samtliga hade refraktär epilepsi med resistens mot konventionell behandling. Patienterna behandlades med i genomsnitt 2,5 antiepileptika/person. Efter initierad behandling med CBD återvände patienten till kliniken för validering av anfallskontroll, serumnivåer och eventuella biverkningar.
Anfallsfrekvens rapporterades in av vårdnadshavare. Då preparaten som användes var självberedda fanns det spår av THC och THCA i proverna som lämnades. THC-nivåer varierade mellan 0-28 ng/ml. Hos en del patienter hade extra THC adderats för att förstärka den antikonvulsiva effekten av CBD men ingen signifikant förändring i anfallsfrekvens sågs med avseende på detta. I California deltog 225 patienter och varierade i åldrar mellan 2-46 år. Deltagarna behandlades i genomsnitt med 3 antiepileptika (AED).
Under prövotiden som varierade mellan 3-30 månader, gavs patienter ett CBD-berikat cannabisextrakt i antingen olivolja eller kokosnötolja vilken antingen administrerades oralt eller sublingualt. Preparaten analyserades i laboratorium och specificerades med olika grad av proportioner av CBD:THC; mellan 27:1 till 15:1. Dosering varierade bland patienterna mellan 1 - 9 mgCBD/kg/dag.
Resultatet presenteras som andelen anfallsreducering i samband med behandling med OCE. Av patienterna i Washington var det 21 % som avslutade behandlingen på grund av utebliven effekt. I California avslutade 12 % behandlingen varav 4 % var på grund av förvärrad anfallsfrekvens. Totalt sett rapporterade 235 patienter någon minskning i anfallsfrekvens varav 26 patienter (ca 10%) uppnådde anfallsfrihet. Se tabell 12 för presentation av resultatet i reducering av anfallsfrekvens för Washington respektive California.
Tabell 12. Sammanställning av resultatet av antalet/andelen patienter som rapporterade respektive procentuell reducering i anfallsfrekvens fördelat efter lokalisation av behandlingsställe. Tabellen är omarbetad från Dustin S et al [12].
Anfallsreducering 0 % 1-25 % 26-50 % 51-75 % 76-99 % 100 % Totalt(n)
California Washington Kombinerade
27 10 37
29 12 41
25 23 48
45 0 45
75 0 75
24 2 26
225 47 272
Totalt 14 % 15 % 18 % 17 % 28 % 10 %
Rapportering om biverkningar var minimal både i Washington och i California. I Washington var det vanligast med sömnighet (20 %), minskad aptit (15 %) och trötthet (15
%). I California rapporterades sedering, minskad aptit och sömnstörningar som de vanligaste biverkningarna.
15 Devinsky O, Cross JH et al. Trial of cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome [18].
Studien genomfördes som en randomiserad, dubbel-blindad, placebokontrollerad studie och inkluderade 120 patienter med Dravets syndrom. Patienterna varierade i ålder mellan 2-18 år. Patienterna inkluderades i studien om de diagnostiserats med Dravets syndrom, behandlades med minst ett antiepileptika och hade fyra eller fler konvulsiva anfall under den 4 veckor långa baslinjeperioden. Patienterna erhöll behandling med antingen en oral CBD-lösning med dosering 20 mg/kg/dag (n=61) eller placebo (n=59). Cannabidiol- lösningen innehöll 100 mg cannabidiol/ml och skilde sig enbart med avseende på innehåll av cannabidiol från placebo.
Studien var uppdelad i flera perioder; en 4 veckor lång period som skulle komma att fungera som en baslinjeperiod, en 14-veckor lång behandlingsperiod under vilken 2 veckor föreföll bestå av att titrera upp dosen cannabidiol/placebo till max 20 mg/kg/dag.
Behandlingsperioden åtföljdes av en 10 dagar lång konisk period (”taper period”), en period varvid doseringen av läkemedlet avsmalnade med 10 %/dag och en 4 veckor säkerhet- och uppföljningsperiod. Efter avslutad behandling fick alla patienter möjlighet att fortgå i en långsiktig ”open-label”-studie.
Studien godkändes och utfördes enligt principerna i Helsingforsdeklarationen och International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice riktlinjer.
Undertecknat medgivande införskaffades för varje patient antingen genom vårdnadshavare eller från patienten själv. Patienten hade möjlighet att när som helst avsluta behandlingen.
GW Pharmaceuticals, sponsor till studien, tillhandahöll både läkemedel, placebo och experthjälp för att utföra studien. De arrangerade bland annat design, dataanalys och statistisk analys. Syftet med studien var att studera den procentuella förändringen i anfallsfrekvens per månad, från baslinjeperiod till avslutad behandling 14 veckor senare, och jämföra värdena mellan tillförsel av cannabidiol respektive placebo. För att analysera värden användes konfidensintervall (CI) 95 %. De studerade även vårdnadshavares uppfattning om patientens förändring i anfallsfrekvens, övriga förbättringar och biverkningar (Caregiver Global Impression of Change, CGIC). Vårdnadshavare fick utbildning i att räkna och rapportera konvulsiva anfall.
Totalt randomiserades 120 patienter varav 108 (90 %) slutförde behandlingsfasen, 52 patienter (85 %) i CBD-gruppen och 56 patienter (95 %) i placebo-gruppen. Totalt 12 patienter avslutade behandlingen; 9 patienter i CBD-gruppen respektive 3 patienter i placebo-gruppen. Anledning till avhopp från studien var främst till grund av biverkningar.
Av de 108 patienterna som slutförde behandlingen övergick 102 patienter (94 %) i en förlängd ”open-label”-studie. Reducering i anfallsfrekvens i median per månad jämfördes med baslinjen för CBD-respektive placebogruppen, se tabell 13.
Tabell 13. Sammanställning av antalet anfall per månad presenterat som baslinje och efter behandling för respektive behandlingsgrupp samt resultatet av beräknad procentuell medianförändring i anfallsfrekvens (konvulsiva anfall) per månad per patient i CBD- respektive placebogruppen. Tabellen är omarbetad från Devinsky O, Cross JH et al [18].
CBD PLACEBO Medianskillnad
(95%CI) P-värde Baslinje 12,4 (3,9 till 1717) 14,9 (3,7 till 718) -
Behandlingsperiod 5,9 (0,0 till 2159) 14,1 (0,9 till 709) -
Medianförändring;
anfallsfrekvens/mån/patient
-38,9 % (-100 till 337)
-13,3 % (-91,5 till 230)
-22,8
procentenheter (-41,1 till -5,4)
0,01
Datan beskriver median(IQR). P-värdet beräknades genom användning av Wilcoxon rank-sum test.
16 Andelen patienter med >50 % reducering av anfallsfrekvensen(konvulsiva anfall) var 43 % i CBD-gruppen respektive 27 % för placebogruppen och presenteras i tabell 14. Totalt tre patienter i CBD-gruppen blev anfallsfria (konvulsiva anfall) under behandlingen. I motsats till CBD-gruppen rapporterades ingen anfallsfrihet i placebogruppen.
Tabell 14. Sammanställning av resultatet av antalet patienter som rapporterade respektive procentuell reducering i anfallsfrekvens (konvulsiva anfall) fördelat efter behandling med CBD respektive placebo samt beräknad oddskvot. Tabellen är omarbetad från Devinsky O, Cross JH et al [18].
Anfallsreducering (%) CBD(n) PLACEBO(n) OR (95%CI)* P-värde**
≥25 % 38 26 2,10 (1,01 till 4,35) 0,05
≥50 % 26 16 2,00 (0,93 till 4,30) 0,08
≥75 % 14 7 2,21 (0,82 till 5,95) 0,11
100 % 3 0 4,9 (-0,5 till 10,3)*** 0,08
*OR=Oddskvot, 95 % konfidensintervall. **P-värdet beräknades genom användning av tester; Wilcoxon rank-sum test, Cochran-Mantel-Haenszel test och ordinal logistic regression. ***OR gick ej att beräkna på grund av avsaknad av total anfallsfrihet i placebogruppen; en differens beräknades och var till fördel för CBD.
Reducering i samtliga anfall inklusive konvulsiva anfall, beräknat på median per månad minskade från 24,0 till 13,7 och medianförändringen beräknades till -28,6 % i CBD- gruppen respektive placebogruppens medianförändring på -9,0 % var anfallen minskade från 41,5 till 31,1. Skillnaden i minskad anfallsfrekvens beräknades till -19,2 (p=0,03). I CBD-gruppen var det 36 patienter (59 %) som använde rescue drugs respektive 41 patienter (69 %) i placebogruppen.
Biverkningar i samband med behandlingen varierade; 93 % i CBD-gruppen respektive 75
% i placebogruppen rapporterade biverkningar. Majoriteten av biverkningarna som rapporterades var milda till måttliga. Svåra biverkningar rapporterades hos 10 patienter i CBD-gruppen respektive 3 patienter i placebogruppen. Biverkningarna som rapporterades i samband med CBD-behandling; sömnighet (36 %), diarré (31 %), minskad aptit (28 %), trötthet (20 %), kräkning (15 %), feber (15 %), letargi (13 %), konvulsioner (11 %) och övre luftvägsinfektion (11 %). Andelen patienter i placebogruppen rapporterade biverkningar;
diarré (10 %), sömnighet (10 %), feber (8 %), övre luftvägsinfektion (8 %), kräkning (5 %), minskad aptit (5 %), konvulsioner (5 %), letargi (5 %) och trötthet (3 %).
17 Thiele EA et al. cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox- Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo- controlled phase 3 trial [19].
Studien var en dubbelblindad, randomiserad kontrollerad, fas 3-studie med syfte att granska effekt och säkerhet av CBD som ett ”add-on”-läkemedel till redan befintlig konventionell behandling hos patienter med Lennox-Gastaut syndrom (LGS). Patienterna som deltog varierade i åldrar mellan 2 – 55 år och var samtliga diagnosticerade med LGS.
Inklusionskriterier omfattade bland annat generaliserade anfall, inklusive ”drop”-anfall (patienten faller till marken) de senaste 6 månaderna, behandling med 1-4 antiepileptika, minst två ”drop”-anfall per vecka under baslinjeperioden (4v.) och avsaknad effekt av behandling med minst två antiepileptika. Patienter exkluderades om de inte var tillräckligt stabila i sin sjukdom, var ostabilt sjuk i en annan sjukdom än epilepsi, hade historia av alkoholmissbruk eller liknande, hade behandlats med cannabis tidigare, tagit kortikotropiner de senaste sex månaderna eller behandlats med felbamat i mindre än 1 år vid screeningen. Även patienter vars urinprov testades positivt för THC och gravida patienter exkluderades.
Samtliga patienter eller vårdnadshavare gav skriftligt samtycke. Studien genomfördes enligt principerna i Helsingforsdeklarationen och riktlinjer utvecklad av International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. GW Pharmaceuticals har sponsrat studien och tillhandahållit både placebo och CBD, studiedesign, förvaltning, övervakning, säkerhetsövervakning, statistisk- och dataanalys.
Randomiseringen skedde med hjälp av en interaktiv röst-svarande system (IVRS). Efter randomisering 1:1 följde en 4 veckor lång baslinjeperiod varefter värden erhölls för att kunna jämföra skillnaden efter behandling med CBD. Den åtföljdes av en 14 veckor lång behandlingsperiod varvid patienter erhöll antingen oral CBD 20 mg/kg/dag (n=86) eller matchande placebo (n=85). Av de 14 veckor som behandlingsperioden bestod av ingick en titreringsperiod på två veckor. Efter behandlingsperioden påbörjades en ”taper period” då doseringen avsmalnade följt av en 4-veckor lång uppföljningsperiod. Samtliga patienter som behandlades ingick i säkerhetsanalysen. Patienter som fullgjorde behandlingen fick möjlighet att fortgå i en ”open-label”-studie.
Totalt 156 patienter fullgjorde behandlingsperioden och fortsatte till ”open-label”-studien.
Frekvens och typ av anfall rapporterades in av patienterna och vårdnadshavare genom att använda en IVRS. Det primära målet att undersöka var den procentuella förändringen per månad i drop-anfallsfrekvens jämfört med baslinjen. Median användes för att analysera data då materialet var snedfördelat med alltför extrema värden vilket hade påverkat medelvärdet. Drop-anfall definieras som atoniska, toniska eller tonisk-kloniska anfall som ledde till eller hade kunnat leda till ett fall. Det sekundära målet var att granska hur stor andel som uppnådde >50 % reducering i anfallsfrekvens per månad. Biverkningar rapporterades och validerades som en del av säkerhetsanalysen. Wilcoxon rank-sum test användes, 95 % kondifensintervall (CI) samt Hodges-Lehmann metod för att analysera data från det primära målet. Sekundära målet analyserades med hjälp av Cochran-Mantel- Haenszel test, 95 % CI.
I resultat benämns behandlingsperiod motsvararande 14 veckor (två veckor titreringsfas och 12 veckor behandlingsperiod) samt underhållsperiod motsvarande endast de 12 veckor av behandlingsperioden. Baslinjen mättes i ”drop”-anfallsfrekvensen per månad per patient i median och var i CBD-gruppen 71,4 (IQR 27,0 till 156,0) jämfört med placebogruppen 74,7 (IQR 47,3 till 144). Resultatet av procentuell minskning i median av anfallsfrekvensen per månad per patient under behandlings- respektive underhållsperioden redovisas i figur 2 och fördelas efter typ av anfall; ”drop”-anfall (A),
”non-drop”-anfall(B) och samtliga anfall(C).
