ÅRSREDOVISNING 08/09

ÅRSREDOVISNING 08/09

DIAMYD I kORthEt

Diamyd Medical är ett svenskt aktiebolag med inriktning på utveckling av läkemedel för behandling av autoimmun diabetes och diabetesrelaterade komplikationer. Diamyd har idag tre produkter i klinisk fas. Diamyd grundades 1996 och sedan mitten av 90-talet har ett flertal prekliniska studier och fyra kliniska studier genomförts med diabetesvaccinet Diamyd

, Diamyds längst komna utvecklingspro- jekt. Störst fokus idag har slutförandet av det pågående globala fas III-programmet med diabetes- vaccinet Diamyd

och förberedandet för ansökan om marknadsgodkännande. Diamyd drivs enligt en outsourcing-modell med låga kostnader och en effektiv organisation, där delar av den operativa verksamheten har kontrakterats ut till kvalificerade samarbetspartners med expertkompetens. Diamyd har kontor i Stockholm samt i Pittsburgh, USA, och är noterat på OMX Nasdaq nordiska lista, Nordic Market Small Cap, samt på OTCQX-listan i USA.

Diamyd i korthet ... 1

Viktiga händelser under verksamhetsåret ... 2

Viktiga händelser efter verksamhetsårets utgång ... 2

VD har ordet ... 3

Diabetes – en kronisk sjukdom ... 4

Diabetes i världen ... 8

Från forskning till resultat ... 10

Diamyds affärsmodell ... 12

Utvecklingsplattformar ... 14

Projektportfölj ... 16

Kliniska studier ... 20

Forskarna har ordet ... 24

Organisation, medarbetare och hållbar utveckling ... 28

Styrelse ... 30

Ledning ... 31

Vetenskapligt och medicinskt råd ... 32

Förvaltningsberättelse ... 35

Koncernens resultaträkning ... 41

Koncernens balansräkning ... 42

Förändring av eget kapital – Koncernen ... 43

Moderbolagets resultaträkning ... 44

Moderbolagets balansräkning ... 45

Förändring av eget kapital – Moderbolaget ... 46

Kassaflödesanalys ... 47

Redovisningsprinciper ... 48

Noter ... 53

Revisionsberättelse ... 70

Bolagsstyrningsrapport ... 71

Diamyd på börsen ... 76

Nyckeltal, definitioner ... 79

Årsstämma ... 80 Källhänvisningar ... Omslagets tredje sida

INNEhÅLL

DIAMYD I kORthEt

AffäRSIDé, MÅL OCh VISION

Diamyds affärsidé är att licensiera in diabetesrelaterade läkemedelskandidater och förädla dessa genom utvecklingsarbete. Målsättningen för Diamyd är att bygga ett ”Small Pharma Company” inom diabetes. Visionen är att i framtiden kunna förebygga och bota den autoim- muna formen av diabetes.

pROjEktpORtföLj

Diamyd utvecklar terapier från två oberoende tekniska plattformar inom autoimmun diabetes och diabetesrelaterade komplikationer. En av plattformarna utgår från GAD65-molekylen och är grunden för diabetesvaccinet Diamyd®, medan den andra plattformen, NTDDS (Nerve Targeting Drug Delivery System), använder genterapi för att leverera läkemedel direkt till nervceller. De samlade forskningsinsatserna har lett till att Diamyd idag förfogar över en port- följ innehållande tre läkemedelskandidater i klinisk fas: Diamyd® för typ 1-diabetes (fas III), Diamyd® för LADA (fas II) och NTDDS-produkten NP2 för kronisk smärta (fas I).

kLINISkA StuDIER

Fas III-studier pågår i Europa och i USA med Diamyd® för typ 1-diabetes. Studieresultat beräknas kunna börja rapporteras under våren 2011, varefter ansökan om marknadsgodkän- nande kan skickas in till berörda läkemedelsmyndigheter under året. Det pågår också flera forskar initierade studier med Diamyd®, bland annat en svensk studie där barn med hög risk att få typ 1-diabetes vaccineras för att försöka förhindra att sjukdomen bryter ut. Därutöver driver Diamyd en fas I-studie med NTDDS-produkten NP2 inom kronisk smärta i USA.

pRODuktStRAtEGI

Slutförandet av pågående och kommande studier, ansökan om marknadsgodkännande och slutligen, marknadslansering av Diamyds produkter kan till viss del ske i egen regi eller i samarbete med andra läkemedelsbolag. Diamyds ambition är att sköta kommersialiseringen av Diamyd® för typ 1-diabetes i egen regi på vissa utvalda marknader i kombination med partner- skap för övriga marknader. Diamyd® för LADA och NP2 planeras att utlicensieras. Strategin för NTDDS-plattformen är att på egen hand utveckla läkemedel relaterade till diabeteskomplika- tioner och att utlicensiera efter fas II. Användningen av NTDDS-tekniken för andra sjukdomar än diabetes avses att licensieras ut i tidigt skede.

Diamyd Medical är ett svenskt aktiebolag med inriktning på utveckling av läkemedel för behandling av autoimmun diabetes och diabetesrelaterade komplikationer. Diamyd har idag tre produkter i klinisk fas. Diamyd grundades 1996 och sedan mitten av 90-talet har ett flertal prekliniska studier och fyra kliniska studier genomförts med diabetesvaccinet Diamyd

, Diamyds längst komna utvecklingspro- jekt. Störst fokus idag har slutförandet av det pågående globala fas III-programmet med diabetes- vaccinet Diamyd

och förberedandet för ansökan om marknadsgodkännande. Diamyd drivs enligt en outsourcing-modell med låga kostnader och en effektiv organisation, där delar av den operativa verksamheten har kontrakterats ut till kvalificerade samarbetspartners med expertkompetens. Diamyd har kontor i Stockholm samt i Pittsburgh, USA, och är noterat på OMX Nasdaq nordiska lista, Nordic Market Small Cap, samt på OTCQX-listan i USA.

DiaMyD i KORthet

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 1

VIktIGA häNDELSER

uNDER VERkSAMhEtSÅREt

VIktIGA häNDELSER EftER

VERkSAMhEtSÅREtS utGÅNG

• Inkludering av barn från tio års ålder och accelererad patientre- krytering påbörjades i amerikansk fas III-studie med diabetesvac- cinet Diamyd

.

• Första barnen vaccinerades i preventionsstudie med Diamyd

i syfte att förhindra typ 1-diabetes hos svenska barn med hög risk att få sjukdomen.

• Diamyd

-studie publicerades i Europas ledande vetenskapliga diabetestidskrift, Diabetologia.

• Teckning av nya aktier med stöd av teckningsoptionen DIAM TO 2B gav 28 MSEK i kassatillskott.

• Rättigheter inlicensierades till ny endomorfinteknik som kan användas för behandling av exempelvis diabetessmärta.

• Europeisk fas III-studie med diabetesvaccinet Diamyd

godkän- des i samtliga nio länder.

• Svenska Läkemedelsverket godkände uppföljningsstudie i syfte att följa svenska barn som ingick i fas II-studie med Diamyd

- vaccinet och bekräfta långtidseffekt av vaccinet.

• Norska Läkemedelsverket godkände banbrytande preventions- studie med Diamyd

-vaccinet.

• Amerikanska FDA godkände kombinationsstudie med Diamyd

- vaccinet i syfte att återställa förmågan att producera insulin vid typ 1-diabetes.

• Diamyd

-resultat från fas II-studie publicerades i prestigefyllda medicinska tidskriften New England Journal of Medicine.

• Sista patienten inkluderades i europeisk fas III-studie med diabe- tesvaccinet Diamyd

.

• Amerikanska Department of Veterans Affairs (VA) anslog 1,84 MUSD till stöd för utveckling av Diamyds Nerve Targeting Drug Delivery System (NTDDS) för nervsmärta vid diabetes.

• Övertecknad företrädesemission tillförde Diamyd drygt 219 MSEK före emissionskostnader.

• Förlikningsavtal tecknades med Apoteket AB rörande en klinisk studie i LADA-patienter, som ogiltigförklarades under 2007.

Förlikningsavtalet innefattade en betalning om elva MSEK till Diamyd som ersättning för de brister i Apotekets rutiner och dokumentation som föranledde att Diamyd ogiltigförklarade studien.

• Avtal slöts med Inclinix Inc. för accelererad rekrytering av patien- ter till amerikansk fas III-studie med diabetesvaccinet Diamyd

.

• Fyra-årsuppföljning av typ 1-diabetespatienter som ingick i fas

II-studie med diabetesvaccinet Diamyd

visade en tydlig positiv

trend.

VD hAR ORDEt

Efter ett mycket händelserikt år står Diamyd idag starkare än någonsin. Den första av våra fas III- studier med diabetesvaccinet Diamyd® är fullrekryterad och höstens övertecknade ny emission ger oss arbetsro fram till att de europeiska studieresultaten kommer våren 2011. Men vi kommer abso- lut inte att rulla tummarna till dess. Vi satsar stort på att snabbt öka antalet rekryterande kliniker i USA och få in alla patienter även i den amerikanska fas III-studien. När alla nya kliniker kommit igång kan vi bättre bedöma när rekryteringen till studien kan vara avslutad och därmed också när vi kan erhålla amerikanska studieresultat. I takt med att det går att ställa allt säkrare prognoser för Diamyd®-projektets framtida utveckling, ökar våra möjligheter att sluta partnerskapsavtal som återspeglar den fulla potentialen i denna revolutionerande behandling.

Flera händelser har sedan förra hösten bidragit till att vi idag förhandlar från en styrkepo- sition. Vår forskning har mottagits med stort intresse från den akademiska världen och har redan resulterat i att flera spännande forskarinitierade studier är på gång. Vi har fått resultat från fas II-studierna i typ 1-diabetes och LADA publicerade i ledande vetenskapliga tidskrifter och långtidsuppföljning av deltagarna i fas II-studien med barn och ungdomar med typ 1-diabetes har visat lovande resultat. Vi har också uppnått ett avtal om förlikning med Apoteket AB rörande den LADA-studie med 160 patienter som ogiltigförklarades under 2007. Sist men inte minst har vi efter den genomförda nyemissionen en finansiell stabilitet som innebär att vi själva kan besluta om den för aktieägarna, och för Diamyd, bästa tidpunkten och strukturen för ett partnerskapsavtal.

Fortsättningsvis kommer vi att öka takten på utvecklingen av NTDDS-plattformen som sköts av vårt amerikanska dotterbolag, Diamyd Inc. NTDDS-plattformen har fått stå tillbaka något när mer parten av resurserna fokuserats på fas III-studierna med Diamyd®. Trots en snabbare ut- vecklingstakt förväntas NTDDS-plattformen vara närapå självförsörjande framöver i och med de stora externa anslag och beställningar på uppdragsforskning som de anställda på Diamyd Inc. rott iland. Under 2010 väntas dessutom resultat från fas I-studien med vår första NTDDS-produkt, NP2, som kan komma att lyfta hela plattformen till en ny nivå.

Det väntar mycket arbete med förberedelserna för ansökan om marknadsgodkännande och den åtföljande marknadsintroduktionen av diabetesvaccinet Diamyd®. Därför har vi redan nu börjat förstärka organisationen för att kunna hantera allt som behöver göras för att inte förlora någon tid på marknaden. Det är fantastiskt roligt att konstatera hur alla som kommer i kontakt med projektet drabbas av Diamyd-entusiasmen. Det finns en otrolig anda i såväl företaget som hos våra samar- betspartners vilket gör att alla presterar dubbelt så mycket som vi trodde var möjligt.

Fler och fler forskare, läkare, patienter och såväl privata som institutionella investerare börjar nu få upp ögonen för Diamyd. Ändå är vi fortfarande relativt okända i Sverige och utomlands.

Uppmärksamheten vi får lär bara öka under det närmaste året allt eftersom nya framsteg rap- porteras och fas III-resultaten för Diamyd®-vaccinet närmar sig. Kanske kommer ni som läser detta idag att om tio år berätta för imponerade lyssnare att ni var med redan 2009, innan resten av världen upptäckte Diamyd.

Elisabeth Lindner VD och koncernchef Diamyd Medical AB

VD haR ORDet

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 3

DIAbEtES

– EN kRONISk SjukDOM

EN kRONISk SjukDOM I bEhOV AV NY bEhANDLINGSREGIM

Diabetes är en kronisk sjukdom. De som drabbas av diabetes får ofta allvarliga följdsjukdomar med stort lidande och för tidig död som resultat. Diabetes är en av de vanligaste sjukdomarna i västvärlden och varje år dör 3,8 miljoner människor till följd av sjukdomen. Utöver personligt lidande och livslång medicinering belastar sjukdomen årligen samhället med enorma kostna- der för vård och arbetsbortfall. Den årliga globala hälsovårdskostnaden för diabetes uppgick år 2007 till 232 miljarder USD (inklusive behandling av komplikationer)

.

Diabetes kännetecknas av förhöjda nivåer av socker i blodet. Insulin är det hormon som nedreglerar halten av blodsocker. Hos de som har en autoimmun form av diabetes (typ 1-dia- betes eller LADA) har kroppen slutat att tillverka insulin eftersom de insulinproducerande cellerna har förstörts av det egna immunsystemet. Hos de som har typ 2-diabetes kan kroppen fortfarande producera insulin, men kroppen svarar inte längre på insulinet. Följden är vid alla former av diabetes att sockret stannar i blodet och inte görs tillgängligt för cellerna, vilket ger en rad negativa konsekvenser. Både extremt höga och extremt låga blodsockernivåer är mycket allvarligt och kan akut orsaka medvetslöshet med risk för dödlig utgång. Förhöjt blodsocker under längre tid orsakar typiska följdsjukdomar som njurskador, ögonskador, nervskador, cirkulationsstörningar samt hjärt- och kärlproblem.

OLIkA fORMER AV DIAbEtES

Det finns flera former av diabetes och de tre vanligaste är; typ 2-diabetes, typ 1-diabetes och LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). Gemensamt för typ 1-diabetes och LADA är att de är autoimmuna former av sjukdomen vilket innebär att kroppens eget immunförsvar bryter ner de celler i kroppen som bildar insulin, de s k betacellerna i bukspottkörteln. Sjuk- domsförloppet leder till att patienten behöver injicera industriellt tillverkat insulin eftersom patientens egna betaceller brutits ned av den autoimmuna attacken. Typ 2-diabetes, tidigare kallat åldersdiabetes, är den absolut vanligaste formen av diabetes och ökar snabbt. Typ 2- diabetes orsakas till skillnad från de autoimmuna formerna, av nedsatt insulinkänslighet och är i huvudsak livsstils- och åldersrelaterad.

Typ 1-diabetes

Typ 1-diabetes, också kallat barndiabetes, är en autoimmun form av diabetes som vanligen uppstår hos barn och ungdomar. Typ 1-diabetes uppstår pga insulinbrist till följd av immun- systemets angrepp på de egna blodsockerkontrollerande betacellerna i bukspottkörteln.

Nedbrytningen av betacellerna sker gradvis under en period som tros variera från några månader till flera år. Symptomen framträder dock först efter en tids nedbrytning. Barn och ung- domar med typ 1-diabetes kommer oftast i kontakt med sjukvården först när tillståndet blivit akut. Då återstår vanligen bara 10-20 procent av betacellerna

. Dessa räcker inte för att fortsatt kontrollera blodsockernivån. I det läget måste patienterna snabbt få insulininjektioner för att överleva. Efter diagnos fortsätter det autoimmuna angreppet mot de kvarvarande betacellerna, vilka så småningom helt bryts ned. Kroppen har därmed ingen som helst egen blodsockerkon- troll kvar och hela insulinbehovet måste täckas av insulininjektioner eller insulinpump.

Uppskattad fördelning mellan de olika formerna av diabetes i västvärlden

Typ 1-diabetes LADA

Typ 2-diabetes Diabetes

DiaBeteS

Ingen vet idag vad som utlöser den autoimmuna attacken, men det finns teorier om olika miljöfaktorer som t ex virusinfektioner. De som drabbas av typ 1-diabetes har även genetiska förutsättningar för att få sjukdomen och genom ett gentest kan man uppskatta risken att ett nyfött barn kommer att utveckla sjukdomen när det blir äldre. Ungefär fem procent av de barn som har en förälder eller ett syskon med typ 1-diabetes får den här formen av diabetes

. En pågående autoimmun attack kan upptäckas redan innan diabetessymptom har uppträtt. Detta genom att mäta halterna av olika biomarkörer i blodet, s k antikroppar mot bland annat insulin, GAD och IA-2. För närvarande pågår flera studier som kartlägger barn och ungdomar med hög risk för att utveckla typ 1-diabetes. Dessa studier är avgörande för att förstå sjukdomen bättre och i framtiden kunna behandla i förebyggande syfte för att förhindra att den autoimmuna attacken leder till typ 1-diabetes.

LADA

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults), även kallat typ 1,5-diabetes, är i likhet med typ 1 också en autoimmun form av diabetes, men som bryter ut i vuxen ålder. Sjukdomen liknar typ 1-diabetes i många avseenden och leder så småningom till ett absolut behov av insulinbehandling. Sjukdomsförloppet är dock långsammare än vid typ 1-diabetes. Eftersom sjukdomen framför allt drabbar vuxna och inte kräver insulinbehandling direkt, så får ofta per- soner med LADA felaktigt diagnosen typ 2-diabetes. Enligt Diamyds bedömning har cirka tio procent av alla som diagnostiserats med typ 2-diabetes egentligen LADA

. Kännetecknande för LADA-patienter är att de har antikroppar mot GAD, som är ett tecken på den pågående autoimmuna attacken mot de blodsockerkontrollerande cellerna. Detta medför att LADA kan diagnostiseras med hjälp av ett antikroppstest. Till en början har personer med LADA ofta en betydligt bättre insulinproduktion och blodsockerkontroll än personer med typ 1-diabetes och är därmed inte nödvändigtvis i behov av insulinbehandling. Efter några år krävs dock i regel dagliga insulininjektioner för att hålla blodsockret på en acceptabel nivå även vid LADA.

Liksom personer med typ 1-diabetes drabbas ofta personer med LADA av följdsjukdomar och komplikationer relaterade till sjukdomen.

Typ 2-diabetes

Typ 2-diabetes, även kallad åldersdiabetes, är den vanligast förekommande formen av diabetes.

Sjukdomen ökar explosionsartat i hela världen och den största orsaken är moderna levnads- vanor. Kännetecknande för typ 2-diabetes är nedsatt känslighet för insulin vilket innebär att insulinet inte har avsedd verkan i kroppen. Den exakta orsaken till den nedsatta känsligheten i denna diabetesgrupp är hittills okänd. Hos vissa fungerar inte cellernas insulinreceptorer och hos andra är det insulinets signalmekanism som är defekt. Den egna insulinproduktionen an- ses dock fungera hos dessa personer. Typ 2-diabetes har också en långsammare utvecklingstakt än typ 1-diabetes och LADA. Typ 2-diabetes är ett resultat av en kombination av många utlö- sande faktorer som arv, livsstil och miljö. Typ 2-diabetes drabbar framförallt äldre personer, men allt fler barn får numera också sjukdomen.

Att leva med typ 1-diabetes

Typ 1-diabetes är en kronisk sjukdom som påverkar det drabbade barnet såväl som anhöriga i hög utsträckning. Insulin måste injiceras och blodsockret måste mätas flera gånger per dag. Det är oer- hört viktigt att sjukdomen kontrolleras väl för att undvika såväl för lågt som för högt blodsocker. Båda kan leda till livs- hotande komatillstånd. Långvarigt för- höjt blodsocker leder också ofta till svåra komplikationer. En noggrann kontroll av blodsockernivån och insulinbehandling minskar riskerna för framtida komplika- tioner av sjukdomen. Trots det drabbas många människor med typ 1-diabetes av allvarliga komplikationer som påverkar blodkärl, nerver, njurar och andra organ.

Måltider måste regleras till sammansätt- ning och tidpunkt samt balanseras mot insulindosen, vilket är svårt, speciellt för yngre barn. Det är oftast en chockartad upplevelse för hela familjen när ett barn drabbas av typ 1-diabetes

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 5

DIAbEtESkOMpLIkAtIONER

Alla former av diabetes kan leda till följdsjukdomar och komplikatio- ner. Det finns både akuta och mer långsiktiga diabeteskomplikationer och de kan drabba flera olika organ. Forskare har kunnat konstatera att risken för komplikationer kan minska med 60-80 procent hos typ 1-diabetespatienter som har någon form av egen insulinproduktion be- varad

. Detta visar tydligt på vikten av att delvis kunna bevara den egna blodsockerkontrollerande förmågan hos personer med typ 1-diabetes.

Diamyd®-vaccinet syftar till att göra just detta och kan därför komma att ha en avgörande betydelse för människor med typ 1-diabetes, som därmed skulle löpa mindre risk att utveckla följdsjukdomar.

Akuta komplikationer

Insulinkoma (hypoglykemi) - Om blodsockervärdet blir alltför lågt kan det leda till akut insulinkoma. Patienten förlorar då medvetandet och kroppens funktioner avstannar pga hjärnans akuta brist på näring. Situa- tionen kan hävas med intravenös injektion av socker. Mindre allvarlig hypoglykemi, s k insulinkänning, kan hävas genom att patienten snabbt får i sig något sött som normaliserar blodsockervärdet.

Ketoacidos - Om patienten har kraftigt förhöjda blodsockervärden kan det leda till s k ketoacidos eller syraförgiftning. Tillståndet uppstår pga att kroppen börjar bryta ned egna celler för att få näring och därmed frisätts bland annat ketoner och syror i blodet. Detta är ett livshotande och mycket akut tillstånd som kräver intensivvård för att hävas.

Långsiktiga komplikationer

Hjärt- och kärlsjukdomar – Detta är den vanligaste dödsorsaken vid diabetes och personer med diabetes löper mycket högre risk än friska att drabbas av hjärtsjukdomar, som hjärtattack, och cerebrovaskulära sjukdomar, som stroke

. Blodcirkulationsstörningar i fötter och ben, s k perifera kärlsjukdomar, kan leda till bensår och fotkomplikationer som kan kräva amputation. En studie utförd på Karolinska Institutet i Stockholm visar att svenskar som drabbas av typ 1-diabetes löper 86 gånger högre risk än friska personer att amputeras. Elva procent av kvin- nor och 21 procent av män med typ 1-diabetes tvingas amputera före 65 års ålder

.

Njurskador – Diabetesnefropati eller njurskador som kan uppstå vid diabetes, är den främsta orsaken till njursvikt i västvärlden och kan kräva dialysbehandling eller njurtransplantation. Ungefär en tredjedel av alla diabetespatienter utvecklar njurskador

.

Nervskador - Diabetes påverkar nervsystemet på flera olika sätt. Det vanligaste är känselbortfall och svår smärta som karaktäriseras av hug- gande eller brännande känsla i benen, fötterna och händerna. Smärtan orsakas av skador i det perifera nervsystemet, s k neuropati, som en följd av diabetes. Diabetessmärta medför bland annat sömnproblem, nedsatt rörlighet samt svårighet för arbete och sociala aktiviteter.

Ögonskador - Personer med diabetes kan få skador på blodkärlen i näthinnan. Detta kan medföra utveckling av s k retinopati med nedsatt syn och i värsta fall blindhet som följd. Diabetespatienter kan även få grå starr (katarakt) som leder till synnedsättning. Efter en längre tids sjukdom har i princip alla med typ 1-diabetes någon form av skada på näthinnan

.

Ögon: Retinopati

Långsiktiga komplikationer

Hjärta: Hjärtsjukdomar

Njurar: Nefropati

Nedre extremiteter:

Perifera kärlsjukdomar

Perifera nervsystemet:

Neuropati

Fötter:

Sårbildning, amputation Hjärna:

Cerebrovaskulära sjukdomar

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 7

DiaBeteS

Diabetes är en vanligt förekommande sjukdom i världen, totalt bedöms idag cirka 246 miljoner människor vara drabbade. 2025 bedöms den siffran ha stigit till 380 miljoner. Typ 2-diabetes ökar kraftigt i hela världen och utgör cirka 85-95 procent av alla fall

.

Ett flertal studier har visat att cirka tio procent av alla med typ 2-diabetes egentligen har LADA vilket innebär att det idag uppskatt- ningsvis finns över 20 miljoner personer med LADA i världen

.

Typ 1-diabetes uppskattas utgöra cirka fem till tio procent av alla diabetesfall i västvärlden

. Utbredningen av typ 1-diabetes är högst i Nordamerika och de nordiska länderna. Antalet som insjuknar i typ 1-diabetes varje år uppgår enligt Diamyds beräkningar till cirka 80 000 personer enbart i USA och i Europa, och utgör därmed den primära marknaden för diabetesvaccinet Diamyd®

. Ny forskning visar dessutom att antalet barn och ungdomar som insjuknar i Europa ökar med runt fyra procent årligen och att typ 1-diabetes bryter ut i allt yngre åldrar

. Anledningen till detta är okänd.

DIAbEtES I VäRLDEN

Region Andel av befolkning med typ 1-diabetes

Australien 0,2 - 0,3 %

Kanada 0,4 - 0,5 %

Centralafrika < 0,1 %

Kina < 0,1 %

Europa 0,2 - 0,3 %

Indien < 0,1 %

Japan < 0,1 %

Mellanöstern 0,1 - 0,2 %

Nordafrika 0,1 - 0,2 %

Ryssland 0,1 - 0,2 %

Skandinavien > 0,5 %

Sydafrika 0,1 - 0,2 %

Sydamerika 0,1 - 0,2 %

Sydostasien < 0,1 %

USA 0,3 - 0,4 %

Andel av befolkning med typ 1-diabetes i världen ¹²⁾

< 0,10 %

0,10 - 0,20 %

0,20 - 0,30 %

0,30 - 0,40 %

0,40 - 0,50 %

> 0,50 %

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 9

DiaBeteS

fRÅN fORSkNING tILL RESuLtAt

Diamyd Medicals forskning inriktas främst på utveckling av läkemedel för behandling av autoimmun

diabetes och diabetesrelaterade komplikationer. Diamyd grundades 1996 av förra VD:n och nuva-

rande styrelseordföranden Anders Essen-Möller som en avknoppning i samband med försäljningen av

hans tidigare bolag Synectics Medical AB till amerikanska Medtronic. Rättigheterna till GAD65, den

verksamma substansen i Diamyds längst komna projekt, diabetesvaccinet Diamyd

, inlicensierades

från universitetet UCLA i Los Angeles 1994. Sedan mitten av 90-talet har ett flertal prekliniska studier

och fyra kliniska studier genomförts med diabetesvaccinet Diamyd

som visats kunna bromsa eller

stoppa sjukdomsförloppet vid autoimmun diabetes. Störst fokus idag har slutförandet av det pågå-

ende globala fas III-programmet och förberedandet för ansökan om marknadsgodkännande.

1994-1998 År 1994 licensieras rättigheterna till substansen GAD65, det verksamma ämnet i diabetesvaccinet Diamyd®. Under senare delen av 90-talet genomförs ett stort antal prekliniska studier för att säkerställa substansens säkerhet och verkan. Studierna i modeller av autoimmun diabetes indikerar att substansen är säker och kan bromsa eller stoppa immunförsvarets attack på de insulin- bildande cellerna.

1999-2004 Vid millennieskiftet är det dags att ta det stora steget att låta människor testa vaccinet. Inom några år genomförs både en fas I-säkerhetsstudie på friska frivilliga och en fas II-studie med LADA-patienter. Detta görs för att se om vaccinet är säkert och för att finna en lämplig dosering för fortsatt utveckling. Båda studierna visar önskade och positiva resultat. Under kommande år ge- nomförs ytterligare två fas II-studier, en med vuxna LADA-patienter och en med barn och ungdomar med typ 1-diabetes.

2005-2006 Diamyd driver framgångsrikt igenom fas II-studien inom typ 1-diabetes och kan visa att vaccinet, med två enstaka injektioner, har bromsat den autoimmuna attacken hos de barn och ungdomar som ingick i studien. Under 2005 förvärvas verk- samheten i det amerikanska bolaget Nurel Therapeutics Inc. som med sin forskning inom genterapi blir grunden för Diamyd Inc., ett dotterbolag till Diamyd Medical.

Utöver forskningen runt den patentskyddade NTDDS-plattformen leder Diamyd Inc. även produktionen av GAD65.

2007 I slutet av 2007 tar företagets grundare och VD Anders Essen-Möller, som fram- gångsrikt och med en tydlig vision drivit

företaget sedan starten, över som arbetande styrelseordförande och Diamyd får ny ope- rativ ledning. Elisabeth Lindner, med en lång karriär inom läkemedelsbranschen, tar över som VD och koncernchef.

2008 Med resultaten från fas II-studien inom typ 1-diabetes som grund får Diamyd 2008 godkännande av både amerikanska läkemedelsverket FDA (Food and Drug Administration) och ett flertal europeiska läkemedelsverk, att påbörja de avgörande fas III-studierna inom typ 1-diabetes. I samband med detta förstärks organisationen för att hantera det omfattande fas III-programmet.

Hösten 2008 publicerar den prestigefyllda vetenskapliga tidskriften New England Journal of Medicine, tillsammans med en editorial, 30-månadersresultaten från den avslutade fas II-studien med Diamyd® för typ 1-diabetes. Publiceringen innebär en veten- skaplig validering av studieresultaten och ett stort genombrott för företaget.

2009 Arbetet intensifieras med att rekrytera patienter till fas III-studierna som pågår i Europa och USA. Den europeiska studien godkänns i det nionde och sista europeiska landet och i slutet på året inkluderas den sista patienten. Den amerikanska läkeme- delsmyndigheten FDA ger godkännande att sänka minimiåldern för deltagande patienter i den amerikanska studien från 16 till 10 år, vilket varit tillåtet från start i den europeiska studien. Två banbrytande preventionsstudier med Diamyd®-vaccinet, en i Sverige och en i Norge, godkänns under året av respektive Läkemedelsverk, varav den svenska studien redan börjat vaccinera friska barn med hög risk att få sjukdomen. Därutöver godkänner

FDA en kombinationsstudie med Diamyd®- vaccinet och två etablerade läkemedel i syfte att återställa förmågan att producera insulin vid etablerad typ 1-diabetes. TrialNet/

NIDDK inleder en amerikansk studie med Diamyd® vid 15 ledande diabeteskliniker för att närmare undersöka vaccinets verknings- mekanism. Forskningen valideras ytterligare genom en publikation i Europas ledande vetenskapliga diabetestidskrift, Diabeto- logia. Artikeln visar att Diamyd®-vaccinet, fortfarande efter fem år, minskar risken för att patienter med LADA behöver insulin- behandling. Under våren kontrakteras en amerikansk konsultfirma specialiserad på att driva utlicensieringsprocesser för att i en strukturerad process undersöka intresset för Diamyd®-vaccinet bland de stora interna- tionella läkemedelsbolagen. Under hösten genomförs en nyemission som säkrar verk- samhetens finansiering för två år framåt.

IDAG Med Diamyd®-vaccinet i fas III och flera NTDDS-projekt relaterade till diabetes- komplikationer under utveckling, har Dia- myd utvecklats till ett bolag inriktat på diabe- tes med avsikt att bli ett marknadsorienterat läkemedelsbolag. Diamyds möjligheter och utvecklingspotential har vuxit och verksam- heten kan breddas inom flera olika områden genom ny forskning likväl som genom förvärv och partnerskapsavtal. Genom att koncentrera sig på de viktiga fas III-studierna och parallellt bygga ett affärsmässigt bolag värnar Diamyd om både produktutveckling och framtida verksamhet.

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 11

FRÅN FORSKNiNg tiLL ReSULtat

DIAMYDS

AffäRSMODELL

Diamyds vision är att i framtiden kunna förebygga och bota den autoimmuna formen av diabetes. För att nå dit arbetar Diamyd enligt en dynamisk affärsmodell som kan anpassas efter olika scenarion rörande pågående och kommande studieprogram, kommersialisering av Diamyds produkter, finansiering av verksamheten samt samarbeten och förvärv.

AffäRSIDé

Diamyds affärsidé är att licensiera in diabetesrelaterade terapikandidater och förädla dessa.

Därefter ska kandidaterna kommersialiseras, i egen regi eller tillsammans med partner, alterna- tivt licensieras ut.

VISION OCh MÅLSättNING

Diamyds mål är att kunna behandla barn, ungdomar och vuxna med diabetes och att vaccinera för att förhindra att sjukdomen bryter ut. Diamyds målsättning är att bygga ett ”Small Pharma Company” inom diabetes. Visionen är att i framtiden kunna förebygga och bota den autoim- muna formen av diabetes.

StRAtEGI

Diamyds forskning och utveckling är främst inriktad på att ta fram läkemedel för behandling av autoimmun diabetes och diabetesrelaterade komplikationer. Störst fokus idag har slutförandet av det globala fas III-programmet för diabetesvaccinet Diamyd® och förberedandet för ansökan om marknadsgodkännande.

Diamyd drivs enligt en outsourcing-modell där delar av den operativa verksamheten har kontrakterats ut till kvalificerade samarbetspartners med expertkompetens och ett begränsat antal anställda medarbetare styr, leder och genomför projekt inom områden som klinisk och preklinisk forskning, regulatoriska frågor och produktion. Modellen medför lägre driftskostna- der jämfört med uppbyggnad av egen verksamhet och möjliggör att verksamheten kan utveck- las kostnadseffektivt och flexibelt med hög kvalitet och med fokus på resultatet allt eftersom projekten går framåt.

För att säkerställa att fastslagna mål uppnås och att Diamyd fortlöpande närmar sig visionen att kunna förebygga och bota autoimmun diabetes, arbetar Diamyd efter en strategisk plan som omfattar områdena utveckling och kommersialisering, finansiering samt samarbeten och förvärv. Planen är ett dynamiskt verktyg och strategin utvärderas kontinuerligt i takt med att interna förutsättningar likväl som omvärldsfaktorer ändras.

Utveckling och kommersialisering

Slutförandet av pågående och kommande studier, ansökan om marknadsgodkännande och slutligen, marknadslansering av Diamyds produkter kan ske i samarbete med andra läkeme- delsbolag eller i delvis egen regi. Vilken väg som väljs beror främst på vilka resurser som krävs för att driva utvecklingen och marknadslanseringen, vilka villkor som kan uppnås i ett eventu- ellt partnerskapsavtal samt rådande kapitalbehov. Utlicensiering av utvecklingsprojekt kan vara ett sätt att finansiera och säkerställa resurser för slutförandet av studieprogram eller kommande marknadslanseringar.

Klin isk fo

rsknin g

PrekDIAMYDlinisk forskning Marknadsföring Regulatorisk

Produktion verksamhet

och

utv eckling

och utveckling och försäljning Klin

isk fo rsknin

g

Preklinisk forskning Marknadsföring

Diamyds outsourcing-modell

Generellt gäller att ju längre en produkt kommit i utvecklingen desto bättre villkor kan uppnås i ett licensavtal. Vilket utvecklingsstadie och vilken struktur som är det optimala för ett licensavtal beror av flera faktorer. För Diamyd och dess aktieägare ligger det en stor framtida potential i att behålla vissa marknader för egen räkning. Därigenom kan Diamyd utvecklas till att bli ett marknadsori- enterat läkemedelsbolag av egen kraft. Nedan följer en sammanfattande strategiöversikt rörande kommersialisering av produkterna under utveckling.

• Diamyd

för typ 1-diabetes – Diamyd ser goda möjligheter att föra produkten Diamyd

för typ 1-diabetes genom fas III och potentiellt till marknadsgodkännande. Åtminstone i Norden avses marknadsföringen och försäljningen av produkten drivas på egen hand. Detta möjliggörs genom att typ 1-diabetespatienter behandlas av en mycket begränsad läkargrupp som främst återfinns på specialistkliniker och universitetssjukhus. Det begränsade antalet relevanta läkare och sjukhus medför att det räcker med en mindre säljorganisation för att lansera Diamyd

- vaccinet för typ 1-diabetes på vissa nyckelmarknader.

• Diamyd

för LADA – Diamyd avser att helt utlicensiera Diamyd

för LADA till andra läkeme- delsbolag. Till skillnad från typ 1-diabetespatienter så behandlas LADA-patienter till övervä- gande del av allmänläkare vilket gör marknaden betydligt bredare och därmed mer resurskrä- vande ur ett marknadsföringsperspektiv.

• NTDDS-plattformen – Strategin för NTDDS-plattformen är att på egen hand utveckla läkemedel relaterade till diabeteskomplikationer och att utlicensiera efter fas II. Målgruppen för produkter utvecklade inom NTDDS-plattformen är huvudsakligen personer som lider av kronisk smärta relaterad till diabetes och som till övervägande del behandlas av allmänläkare.

Användningen av NTDDS-tekniken för andra sjukdomar än diabetes avses att licensieras ut i tidigt skede. NTDDS-tekniken är mycket bred och det finns ett stort intresse för plattformen från andra bolag som har läkemedelssubstanser de vill kunna leverera till nervceller på ett effektivt sätt. Den pågående fas I-studien validerar NTDDS-plattformen som sådan.

• Övriga utvecklingsprojekt – Produkter med terapeutiska indikationer utanför diabetesområdet, planeras att licensieras ut, helt eller delvis, till extern part i tidig fas. Användningen av GAD65 för behandling av Parkinsons sjukdom har sålunda licensierats ut till det amerikanska bolaget Neurologix, Inc.

Finansiering

Diamyd har flera alternativ för att finansiera verksamheten, t ex genom utlicensiering av hela eller delar av utvecklingsprojekten på utvalda marknader eller genom olika former av emissioner. Utveck- lingen från prekliniska studier till kliniska fas III-studier, där Diamyd befinner sig idag, har med bransch mått mätt utförts till en mycket låg kostnad. Sedan starten har 463 MSEK inbringats i olika emissioner exklusive den senaste företrädesemissionen om drygt 219 MSEK.

Samarbeten och förvärv

Samarbeten med andra läkemedelsbolag är en del av den framtida utvecklingen och olika sam- arbetsmöjligheter utvärderas kontinuerligt. Även förvärv av utvecklingsprojekt och bolag med lovande produkter under utveckling utvärderas. Affärsdiskussioner med internationella läkeme- delsbolag pågår avseende utlicensiering av flera produkter i forskningsportföljen. Tidigare har rättigheterna för användning av GAD65-genen vid behandling av Parkinsons sjukdom licensierats ut icke-exklusivt till amerikanska Neurologix, Inc.

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 13

aFFäRSMODeLLeN

utVECkLINGSpLAttfORMAR

Diamyds forsknings- och utvecklingsprojekt är i huvudsak fokuserade på behandling av autoimmun diabetes och relaterande komplikationer. Terapier utvecklas från två oberoende tekniska plattformar.

En av plattformarna utgår från GAD65-molekylen och är grunden för diabetesvaccinet Diamyd

, medan den andra plattformen, NTDDS (Nerve Targeting Drug Delivery System), använder genterapi för att leverera läkemedel direkt till nervceller.

GAD-pLAttfORMEN

Diamyds plattform för forskning kring autoimmun diabetes utgår från GAD65-molekylen och är grunden för diabetesvaccinet Diamyd®.

Den aktiva substansen i Diamyd® är GAD65 (Glutaminsyradekarbox- ylas isoform 65 kDa), ett mänskligt enzym och ett viktigt autoantigen i autoimmun diabetes. GAD65 finns i de blodsockerkontrollerande betacellerna i bukspottkörteln, dess roll där är dock ännu inte helt klarlagd. Det står däremot klart att GAD65 är ett av de viktigaste må- len då immunsystemet angriper betacellerna vid autoimmun diabetes.

Kroppseget GAD65 finns både i betacellerna i bukspottkörteln och i nerv- och hjärnvävnad. I nervcellerna katalyserar GAD65 omvand- lingen av neurotransmittorn glutamat till neurotransmittorn GABA.

GAD65 anses därmed vara en viktig läkemedelskandidat för flera neurologiska sjukdomar, som t ex Parkinsons sjukdom samt kronisk neuropatisk smärta.

Behandling med Diamyd®-vaccinet anses skapa tolerans mot GAD65 och på så sätt ingripa i den autoimmuna attacken och bevara den blodsockerkontrollerande förmågan hos patienter med autoimmun diabetes, dvs typ 1-diabetes och LADA. Vaccinet verkar genom s k immunmodulering och är antigenspecifikt, vilket innebär att det syftar specifikt till att inducera tolerans hos de självreaktiva T-celler som attackerar GAD65 i betacellerna, istället för att slå ut hela eller delar av immunförsvaret. Detta till skillnad från andra be-

handlingsstrategier som temporärt slår ut T-cellerna och trycker ner och försvagar immunförsvaret, s k immunosuppression. Detta ökar sannolikheten för att Diamyd®-behandlingen inte bara är effektiv, utan även har få biverkningar. Biverkningsprofilen är av stor vikt vid behandling av diabetes då barn och ungdomar utgör en stor del av typ 1-diabetespatienterna.

Patentsituation GAD-plattformen

Diamyd innehar exklusiva licenser för patent på tillverkning och

terapeutisk användning av GAD65 från University of California,

USA, samt på behandling av diabetes med GAD65 från University of

Florida, USA. GAD65-genen och dess protein har även potential för

terapeutiska tillämpningar i neurologiska sjukdomar som Parkinsons

sjukdom. De licensierade patenten bedöms skydda användning av

GAD65 fram till år 2021 i USA, samt till år 2016 i Europa. Därutö-

ver bedöms Diamyd®-vaccinet komma att åtnjuta ytterligare skydd

i Europa genom s k data- och marknadsexklusivitet i åtta till elva år

efter marknadsgodkännande av europeiska läkemedelsmyndigheten

EMEA. Dessutom finns även egna patentansökningar, som om de

skulle bli godkända patent, ytterligare skulle förlänga skyddet för dia-

betesvaccinet. Utöver den exklusiva rätten för terapeutisk användning

av GAD65 licensieras även icke exklusiva rättigheter för GAD-basera-

de diagnostiska tillämpningar.

NtDDS-pLAttfORMEN

NTDDS (Nerve Targeting Drug Delivery System) utgör bolagets andra plattform och omfattar idag tre produkter i preklinisk och klinisk fas för behandling av bland annat kronisk smärta samt cancer.

Forskning och utveckling kring NTDDS-plattformen utförs av dotter- bolaget Diamyd Inc. i Pittsburg, USA, och fokus ligger på att utveckla produkter och terapier för smärtlindring, t ex diabetessmärta.

NTDDS är ett genterapeutiskt leveranssystem, en s k vektor, som kan leverera läkemedel direkt till nervceller, vilket ger en direkt effekt i de celler där behandlingen är tänkt att verka. Eftersom läkemedlet le- vereras i nervsystemet och inte går ut i blodet, är biverkningarna san- nolikt färre jämfört med dagens smärtbehandlingar som exempelvis tillförsel av morfin. NTDDS-vektorn med en gen för smärtlindring, t ex Enkefalin, ges i huden och vektorn transporteras sedan genom det perifera nervsystemet till ryggmärgen där genen verkar genom att blockera smärtsignalen till hjärnan. Vid behandling av neurologisk cancer, s k gliom, kan NTDDS-tekniken användas för att föra celldö- dande substanser direkt till cancertumören. Risken för biverkningar jämfört med andra genterapitekniker minskar ytterligare i och med att NTDDS-vektorn varken integreras i värdcellernas kromosomer eller skapar en immunreaktion.

NTDDS-tekniken kan också utnyttjas för att behandla ett flertal

andra sjukdomar i det perifera och centrala nervsystemet, t ex perifer neuropati, en svår sjukdom som drabbar miljoner människor.

Det finns för närvarande ingen effektiv behandling mot perifer neuro- pati. En lokal behandling med NTDDS-tekniken och tillväxtfaktorer skulle vara kliniskt mycket viktig, om den kan skydda nervcellerna samt ge återväxt. Ett exempel på en följd av neuropati är erektil dysfunktion (impotens) hos diabetiker och prostataopererade män.

NTDDS-tekniken i kombination med substansen GAD skulle dess- utom kunna vara effektivt i behandlingen av en rad andra sjukdomar.

Patentsituation NTDDS-plattformen

Diamyd innehar exklusiva licenser för genterapiplattformen NTDDS från University of Pittsburgh, USA. De licensierade patenten och patentansökningarna skyddar NTDDS-tekniken, tillverkningsmeto- der samt beståndsdelar som t ex cellinjer och vektorer. Patentskyddet i USA bedöms sträcka sig till åtminstone år 2024. Patentansökningar för Europa är under behandling.

Under 2008 förvärvades en exklusiv licens för en ny endomor- finteknik, som kan användas för behandling av neuropatisk smärta som bland annat uppkommer vid diabetes. Licensen omfattar ett europeiskt patent, patentansökningar för Nordamerika och Asien är under behandling.

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 15

UtVecKLiNgSPLattFORMaR

PREKL I N IK F A S I F A S I I F A S I I I

Diamyd för typ 1 Diamyd

för LADA

NP2 NG2 NC3 PRODUKT

®

DIAMYD

föR tYp 1-DIAbEtES

Det GAD-baserade vaccinet Diamyd® för typ 1-diabetes är det forsk- ningsprojekt som kommit längst i utvecklingen. Vaccinet syftar till att stoppa, förhindra eller fördröja den autoimmuna attacken på betacel- lerna vid typ 1-diabetes och därmed bevara kroppens egen förmåga till blodsockerkontroll, vilket är mycket betydelsefullt då det idag helt saknas sådan behandling på marknaden.

En fas II-studie med 70 barn och ungdomar med typ 1-diabetes publicerad i den prestigefyllda vetenskapliga tidskriften New England Journal of Medicine under hösten 2008, visar att Diamyd®-vaccinet signifikant bromsar sjukdomsförloppet hos nydiagnostiserade typ 1-diabetespatienter i åtminstone 30 månader. Studien visar också att effekten av Diamyd®-vaccinet är som bäst tidigt i sjukdomsförloppet.

Nyligen rapporterades att fyra-årsuppföljningen av studien visar en tydlig positiv trend.

Behandlingen, som består av endast två till fyra injektioner i armen

pROjEktpORtföLj

Diamyd förfogar över en portfölj med tre läkemedelskandidater i klinisk fas: Diamyd

för typ 1-diabetes i fas III, Diamyd

för LADA i fas II och NP2 för kronisk smärta i fas I. Därutöver tillkommer NTDDS-produk- terna NG2 och NC3 i preklinisk fas. Nedan följer en genomgång av Diamyds produkter under utveckling.

vid lika många tillfällen, kräver ingen sjukhusvistelse och har tagits emot väl av såväl patienter som läkare och föräldrar. Diamyd®-vaccinet har i tidigare studier inte förknippats med några allvarliga biverkning- ar och bedöms ha en unik kombination av effekt och säkerhet.

Projektstatus

Två parallella fas III-studier, en i Europa och en i USA, om vardera 320 typ 1-diabetespatienter pågår sedan hösten 2008 med diabetes- vaccinet Diamyd®. Den europeiska studien är färdigrekryterad och studieresultat beräknas kunna börja rapporteras under våren 2011.

Vid positiva resultat planeras ansökan om marknadsgodkännande lämnas in till berörda läkemedelsmyndigheter under 2011 vilket möjliggör marknadslansering under 2012.

En uppföljningsstudie till den avslutade fas II-studien i typ 1-dia-

betespatienter genomförs under tre år i syfte att bekräfta vaccinets

långsiktiga effekter.

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 17 PROjeKtPORtFöLj

Det finns idag ingen behandling på marknaden mot den autoim- muna processen som orsakar typ 1-diabetes och LADA. Diamyd definierar därför sina konkurrenter som andra diabetesterapier under utveckling som syftar till att hindra eller bromsa den au- toimmuna attacken mot de blodsockerkontrollerande betacel- lerna. Det pågår mycket forskning och utveckling inom området men det är framförallt två andra behandlingsstrategier för typ 1-diabetes som i nuläget kan klassas som konkurrenter till diabe- tesvaccinet Diamyd^®. Dessa har liksom Diamyd^® lyckats nå fas III och har därmed ett marknadsgodkännande inom räckhåll. De två alternativa strategier som nu testas av konkurrenter i fas III utgörs av monoklonala anti-CD3-antikroppar, med läkemedelskandidater- na Otelixizumab och Teplizumab, samt av den syntetiska peptiden DiaPep277^®.

Otelixizumab – Tolerx Inc. utvecklar i samarbete med GlaxoSmith- Kline den monoklonala anti-CD3-antikroppen Otelixizumab. Otelix i - zumab är en antikropp mot CD3-receptorn som finns på alla T-celler. T-celler är en grupp vita blodceller som kallas lymfocy- ter och utgör en viktig del av immunförsvaret. Vid typ 1-diabetes är det vissa av kroppens T-celler (kallas T-effektorceller) som av misstag angriper och förstör betacellerna i bukspottkörteln. Be- handling med intravenös infusion av Otelixizumab slår temporärt ut T-cellerna och trycker ner och försvagar immunförsvaret, s k immunosuppression, vilket ger influensaliknande symptom och reaktivering av Epstein-Barr-virus som biverkningar.

Teplizumab – Macrogenics Inc. utvecklar i samarbete med Eli Lilly den monoklonala anti-CD3-antikroppen Teplizumab. Teplizumab binder även den till CD3-receptorn på T-cellerna precis som Otelix- izumab. Genom att temporärt slå ut T-cellerna kan det patologiska immunologiska svaret, som ligger bakom flera olika autoimmuna sjukdomar förutom typ 1-diabetes, modifieras. Biverkningar som t ex feber, huvudvärk, ledvärk, muskelvärk och hudutslag har rappor- terats från tidigare studier med Teplizumab.

DiaPep277^® – Andromeda Biotech Ltd, ägt av Clal Biotechnology Industries och Teva Pharmaceutical Industries, utvecklar en immu- nomodulerande syntetisk peptid, DiaPep277^®, för behandling av typ 1-diabetes. Produkten baseras på en immunodominant epitop från autoantigenet heat-shock-protein 60 (hsp60). I likhet med Diamyds GAD65-molekyl så modulerar peptiden immunsystemet vid typ 1-diabetes, och ska därigenom reducera eller hindra ned- brytningen av de blodsockerkontrollerande betacellerna. Ingen ef- fekt observerades i en fas II-studie med barn med typ 1-diabetes.

Konkurrenter till Diamyd

för typ 1-diabetes En preventionsstudie pågår med barn från fyra års ålder i Sverige

och ytterligare en preventionsstudie är under uppstart i Norge, där forskare avser att utvärdera om Diamyd®-vaccinet kan förhindra att sjukdomen bryter ut hos personer med hög risk att drabbas av typ 1-diabetes.

Framtida marknadspotential

Marknaden för Diamyds diabetesprodukter är global men koncentre- ras i första skedet till västvärlden där andelen av populationen med typ 1-diabetes är högst.

Diamyd ger inga prognoser och kan därför inte heller spekulera i storleken på eventuella framtida försäljningssiffror eller vinster.

Målgruppen för bolagets produkt närmast godkännande, vaccinet Diamyd® för typ 1-diabetes, är till en början patienter med nydebute- rad typ 1-diabetes. Beräkningar baserade på data från rapporter och artiklar om hur många som insjuknar i typ 1-diabetes i olika ålders- grupper samt ökningstakten i olika regioner, visar att det enbart i USA och i Europa insjuknar cirka 80 000 personer årligen i typ 1-diabe- tes

. Med ett antaget försäljningspris på 15 000 USD per behandling skulle denna marknad vara värd över en miljard USD per år.

Forskare har kunnat konstatera att risken för komplikationer kan minska med 60-80 procent hos typ 1-diabetespatienter som har någon form av egen betacellfunktion bevarad

. Baserat på detta till- sammans med uppgifter hämtade från rapporter och artiklar om vad det kostar att behandla olika typer av diabetesrelaterade komplikatio- ner och i vilken omfattning de förekommer, har Diamyd tillsammans med konsulter inom området beräknat att samhället skulle kunna spara mer än 15 000 USD per patient i behandlings- och läkemedels- kostnader om förekomsten av vissa typiska diabeteskomplikationer hos typ 1-diabetespatienter kan reduceras

. Om ytterligare kom- plikationer tas med i beräkningen ökar summan avsevärt. Därutöver tillkommer minskat personligt lidande och minskade kostnader för arbetsbortfall. Sådana hälsoekonomiska beräkningar kommer att användas för att motivera framtida prissättning av behandlingen.

Om Diamyd® för typ 1-diabetes på sikt också kan användas i

preventivt syfte, dvs för att förebygga sjukdomen hos personer med

hög risk att utveckla typ 1-diabetes, och för de med redan etablerad

sjukdom, uppskattas marknadspotentialen bli avsevärt mycket större.

Diamyd

bromsar den autoimmuna processen

Vid typ 1-diabetes börjar nedbrytning av betacel- lerna redan innan symptomen uppstår. Kroppens eget immunförsvar börjar av okänd anledning bryta ned de blodsockerkontrollerande beta- cellerna. När endast 10 till 20 procent av beta- cellfunktionen återstår ger sig symptomen på diabetes tillkänna. Kroppen har då inte längre tillräckligt med betaceller kvar för att kunna upp- rätthålla blodsockerbalansen.

Vanliga symptom på diabetes är ökade urin- mängder och ökad törst, men också symptom som tilltagande trötthet, kraftlöshet, hunger och snabb avmagring förekommer.

Typ 1-diabetespatienten kommer oftast i kon- takt med sjukvården först när tillståndet blivit akut. Tillståndet kan snabbt förvärras om den drabbade inte får vård och ibland kan den drab- bade till och med vara medvetslös vid ankomst till sjukhus. Patienten måste snabbt få behand- ling med insulin och tvingas ofta vara inskriven på sjukhus under den första tiden efter diagnos.

Trots insulinbehandling fortsätter grundproble- met med nedbrytningen av betacellerna och till slut är i princip alla celler borta och kroppen har ingen egen blodsockerkontroll kvar. Diamyd^®- vaccinet är tänkt att stoppa eller bromsa den autoimmuna nedbrytningsprocessen och rädda de kvarvarande betacellerna.

Nästa steg - Prevention

Studier har visat att effekten av Diamyd^®-vaccinet är som bäst tidigt i sjukdomsförloppet hos patien- ter som nyligen diagnostiserats med typ 1-diabe- tes. Om dessa resultat kan konfirmeras i större studier, är den logiska fortsättningen att testa vaccinet vidare på personer med hög risk att få diabetes, för att på det sättet stoppa sjukdomen redan innan den brutit ut, s k preventionsstudier.

En preventionsstudie pågår redan med avsikt att utvärdera Diamyd^®-vaccinet på barn som tillhör riskgruppen för att drabbas av typ 1-diabetes.

Den autoimmuna attacken börjar bryta ned betacellerna 100%

80%

60%

20%

40%

0% Tid

Den autoimmuna attacken bryter ned de insulinproducerande betacellerna.

Vid diagnos återstår endast 10-20 procent av betacellerna.

Diagnostiseras med typ 1-diabetes

Den autoimmuna attacken börjar bryta ned betacellerna 100%

80%

60%

20%

40%

0% Tid

Diamyd^® ska stoppa den autoimmuna attacken och bevara de återstående betacellerna och kroppens egen insulinproduktion. Ju tidigare behandlingen kan påbörjas desto större egen insulinproduktion finns kvar.

Diagnostiseras med typ 1-diabetes

Behandlas med Diamyd^®

Den autoimmuna attacken börjar bryta ned betacellerna 100%

80%

60%

20%

40%

0% Tid

Om Diamyd^® ges i ett tidigt stadium kan den autoimmuna processen av- brytas innan sjukdomen bryter ut. Detta innebär att om Diamyd^® kan ges i förebyggande syfte finns också möjlighet att helt förhindra typ 1-diabetes.

Behandlas med Diamyd^®

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 19 DIAMYD

föR LADA

Det GAD-baserade vaccinet Diamyd® för LADA syftar till att stoppa, förhindra eller fördröja den autoimmuna attacken på de blodsocker- kontrollerande betacellerna vid LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults), en långsammare form av autoimmun diabetes som drabbar vuxna.

Projektstatus

Diamyd® för LADA har nått fas II i kliniska studier och i april 2009 publicerade den ansedda vetenskapliga tidskriften Diabetologia studieresultat som visar att Diamyd®-vaccinet, fortfarande efter fem år, signifikant minskar risken för att personer med LADA behöver insulinbehandling. Endast 14 procent av deltagarna som ingick i den grupp som fick 20 μg Diamyd® behövde insulin efter fem år, jämfört med 64 procent i placebogruppen. Inga allvarliga biverkningar relate- rade till Diamyd®-behandlingen rapporterades.

Framtida marknadspotential

Patienter med LADA är en betydande framtida målgrupp för Diamyd®- vaccinet. Ett flertal studier och egna kliniska prövningar har visat att cirka tio procent av alla med typ 2-diabetes egentligen har LADA

. 2007 bedömdes det finnas cirka 246 miljoner personer med diabetes i världen, varav 85–95 procent utgörs av typ 2-diabetes. Detta innebär att det idag uppskattningsvis finns över 20 miljoner personer med LADA i världen. Det totala antalet fall av diabetes väntas öka dramatiskt till 380 miljoner personer år 2025

.

Np2

NTDDS-produkten NP2 är en terapi där kronisk smärta behandlas med det morfinliknande ämnet Enkefalin. Resultat från prekliniska stu- dier visar att en dos av NP2 effektivt lindrar smärta under flera veckor.

Behandlingen verkar lokalt och kan ges vid upprepade tillfällen utan att orsaka beroende eller tolerans mot Enkefalinet. Behandlingen har också visat sig vara säker och har inte givit upphov till några allvarliga biverk- ningar, till skillnad från exempelvis traditionell behandling med morfin.

Prekliniska studieresultat publicerade i den vetenskapliga tidskriften

“Journal of Neuroscience” under hösten 2008 indikerar att behandling med NP2 inte bara är effektiv när det gäller att lindra smärta, utan att den också skulle kunna bota smärtan, då viss del kommer från den inflammation smärtan orsakar. Det innebär att det i framtiden även ska vara möjligt att ge lokal smärtprevention.

Projektstatus

Under 2008 påbörjade Diamyd en fas I-studie med NP2 i USA. Syftet är att pröva behandlingens säkerhet i människa. I studien ingår tolv patienter som lider av svår cancersmärta. Studien utgör en säkerhets- studie för hela NTDDS-plattformen och lägger grunden för kom- mande studier med andra substanser och andra sjukdomar.

Framtida marknadspotential

Målgruppen för NP2 är huvudsakligen personer som lider av kronisk smärta, däribland smärta relaterad till diabetes och cancer. Rådande

behandlingsregim vid kronisk smärta är generellt förknippat med en rad biverkningar som förstoppning, psykologiska besvär och nedsatt andningsfunktion. Därutöver tillkommer problematik med utveckling av tolerans mot läkemedlen och beroende, vilket sammantaget signa- lerar ett stort medicinskt behov av nya behandlingsformer.

Läkemedel för diabetesrelaterad smärta bedöms ha stor marknads- potential eftersom diabetessmärta kan uppstå som följd av alla typer av diabetes; typ 1, LADA och typ 2. Cancersmärta representerar också en stor marknad. Cirka 30 procent av alla cancerpatienter lider av smärta relaterad till sjukdomen och siffran ökar till cirka 90 procent vid långt framskriden cancer

.

NG2

NTDDS-produkten NG2 levererar substansen GAD lokalt till nerv- celler och har i sjukdomsmodell visat sig vara effektiv i behandling av kronisk neuropatisk smärta som uppstår pga nervskador till följd av t ex diabetes eller ryggmärgsskada.

Projektstatus

Prekliniska studier pågår. Kliniska studier planeras.

Framtida marknadspotential

Det finns ett stort medicinskt behov av nya behandlingsformer för neuropatisk smärta med färre biverkningar och utan toleransutveck- ling. Enbart i USA uppskattas cirka 4,7 miljoner människor lida av neuropatisk smärta, vilket förväntas öka till över 6,1 miljoner 2018.

Den amerikanska marknaden för smärtbehandling inom neuropati värderas idag till 2,6 miljarder USD och förväntas växa till 5,1 miljar- der USD 2018

.

NC3

NC3 är en NTDDS-produkt för behandling av gliom, en form av neurologisk cancer där en malign tumör växer ur gliacellerna i hjärnans stödjevävnad. Malignt gliom är en av de mest elakartade formerna av hjärntumörer med låg överlevnadsgrad. NC3 kan under en tidsperiod av upp till en vecka uttrycka höga nivåer av terapeu- tiska celldödande substanser. NC3-vektorn och de celldödande substanserna samverkar och eliminerar cancerceller lokalt utan att friska celler i närheten skadas.

Projektstatus

Prekliniska toxikologiska studier har utförts med NC3 och har finansierats med anslag från amerikanska National Institutes of Health (NIH).

Framtida marknadspotential

I Sverige är antalet nydiagnostiserade maligna gliom 4-6 per 100 000 invånare och år

. Samma incidens bedöms även gälla för USA. För- säljningen av läkemedel för behandling av gliom väntas fördubblas till över 1,8 miljarder USD år 2017 i USA, EU och Japan

.

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 19

PROjeKtPORtFöLj

kLINISkA StuDIER

Diamyd har idag tre produkter i klinisk fas varav det längst komna projektet är det GAD-baserade vaccinet Diamyd

för typ 1-diabetes, med vilket fas III-studier pågår i Europa och USA. Utöver detta har Diamyd startat en klinisk studie i USA inom kronisk smärta med NTDDS-tekniken. Flera externt finansierade och prövarinitierade studier med diabetesvaccinet Diamyd

pågår både i USA och i Europa.

EGNA pÅGÅENDE OCh NYLIGEN AVSLutADE kLINISkA StuDIER

Diamyd driver ett stort fas III-studieprogram i USA och Europa med vaccinet Diamyd® för typ 1-diabetes samt en fas I-studie med NTTDS-produkten NP2. Avslutade studier utgörs bland annat av en fas II-studie med Diamyd® för LADA samt en fas II-studie med Dia- myd® för typ 1-diabetes, varav den senare är förlängd med ytterligare tre års uppföljning.

Fas III-program – Diamyd

för typ 1-diabetes

Två parallella fas III-studier med diabetesvaccinet Diamyd® genom- förs i nio europeiska länder och USA. Båda studierna är randomise- rade, dubbelblinda och placebokontrollerade. Ungefär 320 nyin- sjuknade unga typ 1-diabetespatienter inkluderas i respektive studie, varav den europeiska är fullrekryterad. Syftet med fas III-studierna är att konfirmera och utvärdera Diamyd®-vaccinets förmåga att stoppa eller bromsa den autoimmuna nedbrytningen av bukspottkörtelns betaceller och därmed bevara kroppens egna blodsockerkontrol- lerande förmåga hos personer med typ 1-diabetes. Varje studie omfattar tre behandlingsarmar, där en tredjedel av deltagarna får två injektioner Diamyd® 20μg (dag 1 och 30) samt två injektioner med placebo, en tredjedel får fyra injektioner Diamyd® 20μg (dag 1, 30, 90 och 270) och en tredjedel får fyra injektioner med placebo. Resultat från respektive studie kommer att analyseras 15 månader efter att alla deltagarna har fått den första injektionen. Om studierna ger ett positivt resultat, kommer de att användas för marknadsregistrering.

Den europeiska studien leds av professor Johnny Ludvigsson vid Universitetssjukhuset i Linköping, och USA-studien leds av professor Jerry Palmer vid University of Washington, Seattle, USA.

Fas II-studie – Diamyd

för typ 1-diabetes

Avslutad 30 månader lång randomiserad, dubbelblind och placebo- kontrollerad fas II-studie med Diamyd® för typ 1-diabetes, omfat- tande 70 barn och ungdomar. Signifikant långtidseffekt i att bromsa nedbrytningen av betacellsfunktionen, dvs den egna kapaciteten att kontrollera blodsockret, påvisades. Behandlingen togs emot väl av patienter, läkare och familjemedlemmar. Resultaten ger också ett starkt stöd för läkemedlets säkerhet. Inga allvarliga biverkningar re- laterade till Diamyd®-behandlingen har rapporterats i studien. Resul- taten publicerades under hösten 2008 i den prestigefyllda tidskriften New England Journal of Medicine. Studien är nu förlängd för att i ytterligare tre år följa studiedeltagarna i syfte att bekräfta Diamyd®- vaccinets långsiktiga effekter.

Uppföljning av fas II-studie – Diamyd

för typ 1-diabetes

Diamyd fick i februari 2009 svenska Läkemedelsverkets godkännande

att följa upp de barn och ungdomar med typ 1-diabetes som ingick i

fas II-studien med diabetesvaccinet Diamyd®. Initial analys av ny data

visar att de patienter som fick Diamyd®-vaccin, och som var nyinsjuk-

nade vid studiestarten, fortfarande har en tydligt bättre diabetesstatus

jämfört med motsvarande patienter som fick placebo, fyra år efter in-

jektionerna. Även säkerhetsdata ser fortsatt bra ut utan några allvarliga

biverkningar kopplade till behandlingen. Patienterna kommer även att

följas avseende livskvalitet och diabeteskomplikationer. Uppföljnings-

studien pågår under tre år och deltagarna kommer därmed att ha följts

under totalt sju år.

Fas II-studie – Diamyd

för LADA

Avslutad randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad fas II- studie med 47 LADA-patienter där olika doser av vaccinet testades.

Beroende på grupp fick deltagarna två injektioner av antingen 4, 20, 100 eller 500 μg Diamyd® eller placebo med fyra veckors mellanrum.

Studien avblindades efter sex månader och deltagarna följdes i ytter- ligare fyra och ett halvt år. Resultat från studien visar att den mest effektiva dosen Diamyd® var 20 μg. Fem års uppföljning av deltagarna visar att risken för att en LADA-patient behöver påbörja insulinbe- handling minskar efter behandling med Diamyd®. Endast 14 procent av deltagarna som ingick i den grupp som fick 20 µg Diamyd® och som fullföljde studien behövde insulinbehandling fem år efter den första injektionen, jämfört med 64 procent i placebogruppen. Inga allvarliga biverkningar relaterade till medicinen rapporterades under femårs- perioden. Resultaten presenterades vid en konferens i september 2008, organiserad av European Association for the Study of Diabetes (EASD), och publicerades av Europas ledande vetenskapliga diabe- testidskrift, Diabetologia, i april 2009.

Fas I-studie – NP2 för cancersmärta

Pågående klinisk fas I-studie i USA för att testa säkerheten av NTDDS-produkten NP2 hos patienter med svår cancersmärta.

Studien är upplagd som en s k doseskalerande studie, där olika doser utvärderas.

Diamyd^® har visats ha effekt i en fas II-studie med 70 barn och ungdomar med typ 1-diabetes*⁾. Patienter som fick Diamyd^® förlorade signifikant mindre av sin förmåga att producera insulin vid måltid (mätt som C-peptid). C-peptid och insulin produceras samtidigt i lika stor mängd i kroppen och C-peptid är det bästa sättet att mäta kroppens egen kvarvarande förmåga att producera insulin. Hos de patienter som Diamyd^®-behandlades inom tre månader från att de diagnostiserats med typ 1-diabetes förbättrades till och med den insulinproducerande förmågan under de första 15 månaderna av studien.

*⁾ Ludvigsson et al. N Engl J Med 2008;359:1909–1920 Förändring i måltidsstimulerad C -peptid, medelvärden Tid sedan diagnos vid studiestart: 0 –18 månader

0 5 10 15 20 25 30

Tid i månader pmol/ml/2 tim

Diamyd^®-injektioner -0,2 -0,4 0

p=0.02 p=0.01

p=0.02

p=0.04 -0,6

-1 -0,8

-1,2

Diamyd^® n=35 Placebo n=34

Förändring i måltidsstimulerad C -peptid, medelvärden Tid sedan diagnos vid studiestart: 0 –3 månader

0 5 10 15 20 25 30

Tid i månader pmol/ml/2 tim

Diamyd^®-injektioner -2 -1,5 -1 -0,5 0,5

0

Diamyd^® n=4 Placebo n=7

Dos Placebo 4 µg 20 µg 100 µg 500 µg

Insulinbehandlade LADA-patienter 5 år efter behandling

med Diamyd^®*⁾ 64% 71% 14% 14% 63%

*⁾ Agardh et al. Diabetologia 2009;52:1363-1368

ÅRSREDOVISNING 08/09 | 21

KLiNiSKa StUDieR