ORDNADE BLANDNINGAR FÖR INHALATION

(1)

Examensarbete i farmaci, 15 hp Apotekarprogrammet, 300 hp Rapporten godkänd: VT 2021

ORDNADE BLANDNINGAR FÖR INHALATION

Vilken effekt har bärarpartiklarnas

partikelstorlek och ytstruktur på hur lätt läkemedlet lossnar

vid inhalation?

Olivia Bois

(2)

(3)

Sammanfattning

Läkemedel som tillförs kroppen via inhalation kräver en liten partikelstorlek för att kunna ta sig ner till de perifera delarna av lungan. En liten partikelstorlek är dessvärre ofördelaktig vid hantering och dosering på grund av dess dåliga flytförmåga. Detta har lösts med bland annat ordnade blandningar där läkemedelspartiklarna fästs på ytan hos större bärarpartiklar. Vid inandning måste läkemedelspartiklarna lossna från bäraren, hur lätt de lossnar beror på flera olika faktorer, exempelvis bärarens partikelstorlek och ytstruktur.

I denna litteraturstudie jämförs åtta originalartiklar hittade via PubMed med syfte att se hur bärarens ytstruktur och partikelstorlek påverkar hur stor andel av läkemedlet som lossnar från bärarpartiklarnas yta samt hur stor andel av läkemedelspartiklarna som är små och/eller andningsbara partiklar.

Resultaten visade att de flesta studier inte hittade något samband mellan bärarens storlek och andelen släppt läkemedel. Dock visade två av de studerade artiklarna att en bärare med mindre partikelstorlek gav högre andel släppt läkemedel. Tre av studierna visade att en minskad partikelstorlek hos bäraren även gav ökad andel små läkemedelspartiklar.

Däremot visade två studier att bärare med större partikelstorlek gav högre andel små läkemedelspartiklar.

Resultaten för hur ytstrukturen på bäraren påverkade andelen släppt läkemedel var att två artiklar visade på att en slät yta på bäraren gav högre andel, men samtidigt visade två andra artiklar att en ojämn yta på bäraren gav högre andel. En artikel fick resultatet att bärare med slät yta gav ökad andel små läkemedelspartiklar som lossnade från bärarens yta medan en annan artikel visade att bärare med ojämn yta gav högre andel små läkemedelspartiklar. Två artiklar visade inget samband gällande andelen små läkemedelspartiklar och bärarens ytstruktur.

Kunskap om hur bärarpartiklarnas egenskaper påverkar hur lätt läkemedlet lossnar vid inandning är bra att veta vid utvecklingen av ordnade blandningar för inhalation, detta för att få en så optimal blandning som möjligt som ger en hög andel läkemedel som släpper från bärarpartikeln och att detta läkemedel är andningsbart.

Nyckelord: Bärarpartiklar, Ordnade blandningar, Inhalation, Partikelstorlek, Partikelyta

(4)

(5)

Introduktion

Läkemedel mot exempelvis astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom administreras med fördel direkt till lungorna via luftvägarna, detta på grund av att det leder till en snabbare effekt, mindre systemiska biverkningar och det kräver en lägre dos jämfört om man administrerar exempelvis oralt. Även om ett läkemedel inte ska verka lokalt i lungan eller luftvägarna kan de administreras via inhalation och tar sig då via lungorna ut i blodet. Detta har sina fördelar bland annat genom att lungorna har väldigt stor yta och bra absorption, en annan stor fördel är att läkemedlet inte går via levern och undviker på så vis förstapassagemetabolism (1,2).

Luftvägarna består av bronker som leder ner till alveoler. Alveoler kan även kallas för lungblåsor och det är i dessa som gasutbytet sker till blodet. För att läkemedel ska kunna administreras via inhalation måste de vara i formen aerosol, alltså partiklar eller droppar suspenderat i gas. Ett annat krav för att läkemedel ska kunna administreras via inhalation är att partiklarna måste vara i lagom storlek. Om partikelstorleken är för stor tar sig inte läkemedlet ner till lungorna utan deponeras redan i munhålan eller i svalget. Om partikelstorleken däremot är för liten, leder detta till att läkemedlet följer med utandningsluften, en lagom partikelstorlek på läkemedlet för inhalation är mellan 1-5µm (1,2).

Problemet med små partiklar är att de fäster väldigt lätt till både andra partiklar av samma sort via kohesiva krafter och då bildar större aggregat, detta försvårar administreringen.

De fäster även till andra material som exempelvis förpackningen via adhesiva krafter.

Dessa egenskaper leder till att de blir svårt att dosera och hantera läkemedlet. På grund av dess kohesiva krafter har partiklarna betydligt sämre flytförmåga jämfört med större partiklar. Detta leder också till att partiklarna blir svåra att hantera (1,2,3).

Idag finns det tre sätt att administrera läkemedel ner till lungorna; inhalatorer med tryckdos, nebulisatorer och inhalatorer för torrpulver. Inhalatorer med tryckdos sprayas i munnen och andas in, en nebulisator omvandlar vätska till en aerosol som sen kan andas in och inhalatorer för torrpulver innehåller läkemedel i pulverform som andas in. Pulvret är antingen färdigladdat i inhalatorn eller kommer i kapslar som man laddar inhalatorn med. Torrpulvret är en ordnad blandning och består av läkemedel och bärarpartiklar. När läkemedel administreras från en inhalator för torrpulver börjar administreringen med en utandning, efter det sätts inhalatorn i munnen och ett djupt andetag tas (1,2).

Problemen med de små läkemedelspartiklarna har lösts med så kallade bärarpartiklar.

Bärarpartiklar är partiklar med en större partikelstorlek, oftast 30 till 200µm, som de små läkemedelspartiklarna fäster till. Detta ämne är oftast laktos men kan även vara andra ämnen som exempelvis mannitol. De små partiklarna kommer fästa på ytan av de större partiklarna enligt figur 1, det är detta som kallas ordnade blandningar. Ordnade blandningar kan även kallas för adhesiva blandningar eller för interaktiva blandningar (1,2).

(6)

Figur 1. Figuren visar olika bärarpartiklar med mindre läkemedelspartiklar fästa på ytan.

A visar en slät bärarpartikel, B visar en bärarpartikel med porer och ojämnheter på ytan och C visar en bärarpartikel med ojämnheter som små bärarpartiklar fäst på ytan tillsammans med läkemedelspartiklarna. Bilden är omarbetad från referens (1).

Ordnade blandningar används även i syfte att blandningen ska vara homogen. En homogen blandning är viktigt för att doseringen ska bli korrekt, extra viktigt är det vid potenta läkemedel som kräver väldigt liten mängd för att ge effekt. En faktor som har betydelse för en blandnings homogenitet är blandningstiden, hur länge pulvret blandas. För att hitta en lämplig blandningstid kontrolleras ett stickprov av pulvret vid olika tidpunkter. Med denna metod kan man även upptäcka om segregering sker under blandningen. Blandningstiden beror av vilken blandningsapparatur som används och vilken typ av blandningsmekanism apparaturen främst blandar med (1).

Segregering är ett vanligt problem hos pulverblandningar där partiklarna har olika partikelstorlek, de mindre partiklarna rör sig nedåt i hålrummen mellan de större partiklarna. I ordnade blandningar sker detta inte alls i lika stor utsträckning just på grund av att de små partiklarna sitter fast på ytan hos bärarpartiklarna. Detta leder därför till en mer homogen blandning (1,2).

För att administreringen ska fungera måste läkemedelspartiklarna lossna från bärarpartikeln i de övre luftvägarna för att sedan kunna penetrera ner till de perifera delarna av lungorna. Det är bärarpartikelns vidhäftningskraft som avgör hur lätt läkemedelspartikeln lossnar. Generellt är de fysikaliska krafter, främst van der Waals krafter, som sker mellan läkemedelspartikeln och bärarpartikeln. Van der Waals krafter uppstår när det sker temporära dipoler mellan partiklarna. Andra krafter som kan hålla fast partiklarna är sammankopplande krafter som sker när läkemedelspartikeln passar inne i en ficka eller hålrum i bärarpartikeln, elektrostatisk kraft som sker när en positivt laddad sida på partikeln fäster till en negativ yta på bäraren eller tvärt om och kapillärkraft när en brygga skapas mellan partiklarna. Schematiska bilder av de olika krafterna visas i figur 2. Alla dessa krafter är beroende av olika faktorer, bland annat bärarpartikelns yta och storlek. För att beredningen ska vara terapeutiskt effektiv måste dessa krafter vara starka nog för att beredningen ska vara homogen och stabil nog under hantering men krafterna måste samtidigt vara svaga nog för att läkemedelspartiklarna ska lossna under inandning (2).

(7)

Figur 2. Figuren visar olika krafter som sker mellan en läkemedelspartikel och en bärarpartikel. Bilden är omarbetad från referens (2).

Ytterligare en faktor som påverkar hur hårt läkemedelspartiklarna sitter på bäraren är hur starka friktionskrafter de blivit utsatta för. Friktionskrafter uppstår bland annat vid blandning när bärarpartiklar slås mot varandra eller mot blandningsbehållarens väggar.

Dessa krafter kan öka adhesionskrafterna mellan läkemedlet och bäraren. Detta kan göra att läkemedelspartiklarna är mindre benägna att lossna under inandning. Faktorer som i sin tur påverkar hur starka dessa krafter blir är bärarpartikelns storlek och densitet. Har bäraren däremot en ojämn yta med många hålrum där läkemedel ryms kommer partiklarna att skyddas från dessa friktionskrafter (3). Samtidigt som läkemedelspartiklar skyddas mot krafterna vid blandningssteget när de befinner sig i håligheter på ytan kommer de även skyddas mot krafterna som sker vid inandning, detta hindrar istället läkemedlet från att separera från bäraren (4).

Det finns främst två olika mekanismer på hur läkemedelspartiklar lossnar från bärarpartikelns yta. Dels kan de lossna av luftströmmarna som bildas vid inandning, i det fallet är det fördelaktigt med en partikel med en mer slät yta på grund av att läkemedelspartiklarna då inte skyddas i samma omfattning. Denna mekanism förklaras i figur 3. Den andra mekanismen som sker är att läkemedelspartiklarna lossnar med mekanisk kraft då partiklarna slås mot väggarna i inhalatorn. I de senare fallet har partikelns yta mindre betydelse. Den mekaniska mekanismen förklaras i figur 4 (5).

Figur 3. Figuren visar hur läkemedelspartiklar lossnar från en bärarpartikel med hjälp av luftströmmar. Bilden är omarbetad från referens (5).

(8)

Figur 4. Schematisk bild av hur läkemedelspartiklarna lossnar från en bärarpartikel med mekanisk kraft. Bilden är omarbetad från referens (5).

Som tidigare nämnt är ytans struktur en av faktorerna som påverkar hur hårt läkemedelspartiklarna sitter fast på bärarpartikeln och därmed även hur lätt de lossnar vid inandning. Det finns olika metoder som kan användas för att förklara en partikels ytstruktur och hur ojämn ytan är. Dels kan man räkna ut ytans SRI, SRI står för surface roughness index och ju högre SRI en partikel har desto mer ojämn är ytan. SRI fås genom att först mäta ytans storlek med kvävgasadsorption eller med kvicksilverporosimetri och dividera den ytan med den teoretiska ytans storlek. Den teoretiska ytan räknas oftast ut från partikelstorleken och formen. Genom att mäta ytans storlek får man den totala storleken med alla håligheter medräknade, den teoretiska ytan däremot räknas ut som om partikelns yta var slät. Genom att dividera dessa ytor får man ett värde på ytans ojämnhet (6).

Ett annat sätt för att bestämma hur ojämn en partikels ytstruktur är, är genom att med hjälp av bildanalys få fram ett R0-värde. Ju högre R0-värde desto mer ojämn är ytan.

Topografin kan också bestämmas med AFM (atopic force microscopy), då bestämmer man höjden på ytojämnheterna och får fram ett medelvärde på det som då blir ett mått på hur ojämn ytan är, högre värde tyder på mer ojämn yta (7).

En annan faktor, förutom ytans struktur, som påverkar den ordnade blandningen är bärarpartikelns storlek. Partikelstorleken påverkar även partikelns ytstorlek. Om små och stora partiklar jämförs så ger de små partiklarna en större ytstorlek. Ett sätt att mäta en partikels ytstorlek är som tidigare nämnt genom gasadsorption.

Det finns olika metoder för att mäta en partikels storlek, till exempelvis kan laserdiffraktion eller SEM (scanning electron microscopy) användas. Om man vid exempelvis tester vill testa på en specifik partikelstorlek är ett vanligt tillvägagångssätt att sikta partiklarna med lämpliga porstorlekar, en typ av sikt som är vanlig att använda är en vibrerande skaksikt (1,5,8).

Syfte

Syftet med denna uppsats är att ta reda på hur stor betydelse partikelstorleken och ytstrukturen på bärarpartiklarna har i en ordnad blandning för inhalation, hur dessa faktorer påverkar resultatet av inhalationen. Det som jämförs är hur bra läkemedelspartiklarna sitter på ytan och hur lätt de släpper vid inandning. Det jämförs även hur stor andel små läkemedelspartiklar och/eller andningsbara läkemedelspartiklar som släppte från bärarpartikeln.

(9)

Metod

Denna litteraturstudie baseras på åtta olika originalartiklar, alla originalartiklar hittades via databasen Pubmed. Alla sökningar som gjordes på Pubmed syns i tabell 1.

Tabell 1. Söktermer i PubMed

Söktermer Antal träffar Antal valda Referensnummer

Adhesive mixture Inhalation

Carrier particle Size

41 4 4, 6, 8, 9

Interactive mixtures Inhalation

Carrier particle

37 3 4, 6, 9

Referens (6) – Under fliken

”Liknande artiklar”

358 6 8, 5, 9, 4, 10, 11

DPI*

Carrier roughness

19 2 5, 8

Dry powder inhaler

Carrier roughness 38 5 7, 4, 5, 11, 8

*DPI = Dry powder inhaler

Alla sökningar gjordes mellan 18 januari 2021 till 1 februari 2021. Endast de artiklar som studerade hur bärarpartikelns storlek och/eller ytstruktur påverkade hur bra läkemedelspartikeln separerades från bärarpartikeln valdes. Dessa kriterier användes för att originalartiklarna skulle vara relevanta för litteraturstudiens syfte. Ytterligare inkluderingskriterier var att studier som undersökte hur ytstrukturen på bäraren påverkade hur bra läkemedlet lossnade från bäraren jämförde bärare utifrån dess ytas totala ojämnhet. Inkluderingskriterier för studier som jämförde mellan olika partikelstorlekar hos bäraren var att storleken som jämfördes var bärarens medeldiameter i µm. Studierna exkluderades om de inte jämförde bärare efter dess ytas totala ojämnhet eller jämförde bärare med olika medeldiameter.

Första urvalet av studier gjordes genom att läsa rubriken för att sortera ut de som verkade relevanta. Andra urvalet gjordes genom att läsa sammanfattningen och efter det lästes hela studien.

Kriteriet på hur gamla artiklarna fick vara sattes på att de gjordes under 2000-talet.

(10)

Resultat

Studie 1.

I studien ”Evaluation of granulated lactose as a carrier för DPI formulations 1: Effect of granule size” testades hur stor andel läkemedel som lossnade från bärarpartiklar med storlek från 212 till 1000µm (8). De storlekarna som testades var; 1000, 850, 600, 425, 300, 250 och 212µm. Bärarpartiklarna som användes var granulerat laktos och läkemedelsubstansen var 2 % salbutamol sulfat. Pulverblandningen blandades med en hastighet på 46 varv per minut i 40 minuter i en Turbula orbital mixer. Ytarean för laktospartiklarna var ungefär samma för alla storlekar. För varje bärarstorleksklass testades prov med 20 (± 1) mg blandning med hjälp av en Aerolizer inhalator och en Next Generation Impactor. Flödeshastigheten som användes vid testen var 60 och 90 l/min. Vid testningen undersöktes bland annat andelen läkemedel som släppte och andelen läkemedel som var andningsbart. I denna studie är andelen små partiklar = dosen läkemedelspartiklar mindre än 5µm / dosen läkemedel som släppte och andelen andningsbart läkemedel = dosen partiklar mindre än 5µm / dosen läkemedel före testning.

Resultaten syns i tabell 2 och 3. Andelen släppt läkemedel var statistiskt signifikant lägre för partikelstorlekarna 425-1000µm jämfört med de mindre storlekarna. Andelen små läkemedelspartiklar, av andelen släppt dos, visade ingen statistisk signifikant skillnad mellan de olika partikelstorlekarna förutom för storleken 850-1000µm som gav en högre andel. Andelen andningsbart läkemedel visade inte någon statistiskt signifikant skillnad mellan de olika bärarpartiklarna. Trenderna vid flödeshastigheten 90 l/min jämfört med 60 l/min var samma men andelen små och andningsbara läkemedelspartiklar ökade vid 90 jämfört med 60 l/min.

Studiens slutsats var att en minskad partikelstorlek gav ökad andel släppt läkemedel.

Slutsatsen i studien var även att de största bärarna på 850-1000µm gav en statistiskt signifikant högre andel små läkemedelspartiklar jämfört med de andra partikelstorlekarna.

I studien spekuleras om ytan, storleken, densiteten och det ovanliga pulverflödet hos de största bärarpartiklarna kan ha försämrat adhesionskrafterna till läkemedlet och att detta i så fall kan förklara ökningen i andelen små läkemedelspartiklar.

Tabell 2. Tabellen visar aerosolprestandan vid flödeshastighet 60 l/min. Tabell omarbetad från referens (8).

Laktos storlek (µm) Släppt andel (%) Andel av släppt dos som var partiklar

<5µm (små partiklar) (%)

Andel partiklar

<5µm

(andningsbara) som släppte (%)

212-250 87,5 21,0 19,2

250-300 82,3 19,2 15,8

300-425 71,9 20,5 15,3

425-600 63,3 19,9 12,6

600-850 62,5 20,4 13,0

850-1000 67,0 26,7 17,5

(11)

Tabell 3. Tabellen visar aerosolprestandan vid flödeshastighet 90 l/min. Tabell omarbetad från referens (8).

Laktos storlek (µm) Släppt andel (%) Andel av släppt dos som var partiklar

<5µm (små partiklar) (%)

Andel partiklar

<5µm

(andningsbara) som släppte (%)

212-250 83,2 36,5 30,4

250-300 83,6 33,8 28,5

300-425 81,1 35,3 29,0

425-600 76,7 32,8 25,1

600-850 73,2 36,8 27,1

850-1000 69,6 41,6 29,3

Studie 2.

I studien ”Dry powder inhalers: Study of the parameters influencing adhesion and dispersion of Fluticasone Propionate” testades bland annat hur storleken på bärarpartikeln påverkar hur bra läkemedlet och bäraren separerar vid inandning (9). Laktos i storlekarna 32-40, 40-63 och 63-125µm användes. Laktosen blandades med 2,5% flutikasonpropionat.

För att utesluta påverkan av själva blandningen blandades pulvret med samma hastighet och lika länge, 90 varv per minut i 180 minuter, med en Turbula tumbling mixer.

Gelatinkapslar fylldes med 20 mg pulverblandning. Testet utfördes i en Twin Stage Impinger, förkortas TSI, och flödeshastigheten var 60 l/min. Resultatet av testen syns i tabell 4.

Slutsatsen i studien var att andelen små läkemedelspartiklar (<6,4µm) som lossnade från bärarens yta minskade när bärarpartikelns storlek ökade. Det spekulerades i studien att detta kunde bero på att krafterna mellan läkemedlet och bäraren var relativt starka och att detta då hindrade läkemedelspartiklarna från att lossna.

Tabell 4. Tabellen visar resultatet av inhalationstestet. Tabellen är omarbetad från referens (9).

Storlek laktospartiklar (µm) Andel läkemedel som

släppte (%) Andel små

läkemedelspartiklar,

<6,4µm, som släppte (%)

32-40 75,3 21,1

40-63 73,6 16,1

63-125 77,9 11,4

Studie 3.

I studien ”The effects of carrier size and morphology on the dispersion of salbutamol sulphate after aerosolization at different flow rates” undersöktes bland annat effekten av bärarpartikelns storlek på dispersionen av salbutamol sulfat (10). Sex olika bärartyper användes; A, B, C, D, a och b. A och a tillverkades på samma sätt och de gjorde även B och b. Pulverblandningen blandades i 30 minuter i en Turbula mixer. Inhalationstesterna gjordes med en flödeshastighet på 28,3 l/min, 60 l/min och 96 l/min med hjälp av en Rotahaler.

Resultatet av inhalationstesterna syns i tabell 5. Vid 28,3 l/min gav A en statistiskt signifikant ökad andel släppt läkemedel jämfört med a, även B gav en statistiskt signifikant ökad andel jämfört med b. Bärartyperna a och b gav statistiskt signifikant ökad andel små

(12)

läkemedelspartiklar jämfört med de bärarna med större partikelstorlek. Vid en flödeshastighet på 60 l/min var skillnaden på andelen släppt läkemedel mellan A och B jämfört med a respektive b inte statistiskt signifikant. Däremot gav a fortfarande en statistiskt signifikant högre andel små läkemedelspartiklar jämfört med A. Vid en jämförelse på andelen släppt dos mellan 60 och 96 l/min var det ingen statistiskt signifikant skillnad. För andelen små läkemedelspartiklar gav a en statistiskt signifikant högre andel än A.

Studiens slutsats var att bärare med mindre partikelstorlek gav högre andel små släppta läkemedelspartiklar jämfört med större bärare. Resultatet i studien pekade även på att större bärarpartiklar gav en högre andel släppt läkemedel, detta gällde enbart vid låg flödeshastighet.

Tabell 5. Tabellen visar resultatet av inhalationstesten med flödeshastighet 28,3, 60 respektive 96 l/min. Tabellen är omarbetad från referens (10).

28,3 l/min 60 l/min 96 l/min Bärare* Partikelstorlek

(µm)

Andelen släppt dos (%)

Andel partiklar

<4,5µm (%)

Andel partiklar

<6,8µm (%)

Andel partiklar

<5,4µm (%)

A 104,7 ± 15,8 40,8 2,6 81,2 14,7 78,3 19,2

D 103,7 ± 12,3 60,5 3,9 76,7 15,2 74,8 21,9

B 96,0 ± 18,6 66,6 3,5 81,9 17,1 75,9 23,4

C 93,7 ± 15,1 63,3 1,3 80,9 10,9 82,2 12,4

a 68,6 ± 15,8 29,6 5,7 74,9 17,5 77,1 24,3

b 65,3 ± 18,7 38,1 6,2 77,6 20,0 77,7 25,8

*De olika bärarna tillverkades på olika sätt. A och a tillverkades med samma metod men de hade olika partikelstorlek, det samma gäller för B och b.

Studie 4.

I studien ”Influence of size and surface roughness of large lactose carrier particles in dry powder inhaler formulation” studerades hur en bärarpartikels storlek och ytstruktur påverkar effekten av pulverinhalationer (5). 2% budesonid blandades med elva olika bärarpartiklar i storlekarna 300, 250, 212, 180, 150, 125, 90, 75, 63, 45 respektive 32µm.

Vid blandningssteget blandades pulvret i 40 minuter med en hastighet på 46 varv per minut i en Turbula orbital mixer. Laktos som både anhydrat och granulerat monohydrat testades. I tabell 6 syns att anhydratet hade en betydligt slätare yta jämfört med granulatet i och med att den specifika ytarean är mindre. I testet fylldes kapslar med 20 (±1) mg pulver och testinhalerade med en Aerolizer DPI och en Next Generation Cascade Impactor med en flödeshastighet på 60 l/min. Resultaten av testen syns i tabell 7.

Resultatet vid test av bärarpartiklar av laktos anhydrat gav en andel släppt läkemedel mellan 61,6 och 71,9%. Andelen andningsbart läkemedel (<4,46µm) blev statistiskt signifikant lägre mellan <32 och 32-45µm. Andelen var även statistiskt signifikant lägre mellan 45–63 och 63–75 µm, även vid 150–180 µm. Andelen fick däremot en liten men statistiskt signifikant ökning från gruppen 150-180µm till de tre största partikelgrupperna.

Resultaten för det granulerade monohydratet gav en andel släppt läkemedel mellan 68,5 och 77,8%, förutom för den minsta bärarpartikelgruppen på <32 µm som gav en andel på runt 57% släppt läkemedel. Andelen andningsbart läkemedel (<4,46µm) som lossnade från granulaten hade en statistiskt signifikant ökning för de tre största partikelgrupperna tillsammans med gruppen 125–150 µm jämfört med de övriga storlekskategorierna.

(13)

Slutsatsen i denna studie gällande hur ytstrukturen påverkar andelen släppt läkemedel är att en mer ojämn yta, som hos granulaten, gav en högre andel släppt läkemedel. Enligt studien påverkade inte bärarens storlek hur stor andel läkemedel som lossnar från ytan.

Däremot visade resultaten att en minskad partikelstorlek hos bäraren gav en högre andel andningsbara läkemedelspartiklar, detta gällde för mer släta bärarpartiklar. För bärarpartiklar med mer ojämn yta visade resultaten tvärt om, att en ökad partikelstorlek gav högre andel andningsbara läkemedelspartiklar. Det spekuleras i studien att detta kan bero på att när bärarpartikelns yta är mer ojämn är det främst mekaniska mekanismer som dominerar i hur läkemedel lossnar. Hos större bärarpartiklar bildas större kollisionskrafter när partiklarna slås mot inhalatorns väggar, detta kan då leda till ökad andel släppt läkemedel.

Tabell 6. Tabellen visar specifik ytarea för anhydrat respektive granulerat monohydrat hos bärarpartiklar med olika storlekar. Tabellen är omarbetad från referens (5).

Bärarens partikelstorlek

(µm) Laktos, anhydrat

Specifik ytarea (m²/g)

Laktos, granulerat monohydrat

Specifik ytarea (m²/g)

<32 0,94 1,87

32-45 0,48 1,71

45-63 0,38 1,62

63-75 0,43 1,64

75-90 0,37 1,52

90-125 0,41 1,56

125-150 0,38 1,81

150-180 0,38 1,73

180-212 0,40 1,44

212-250 0,42 1,67

250-300 0,36 1,46

Tabell 7. Tabellen visar resultaten från inhalationstesterna. Tabellen är omarbetad från referens (5).

Laktos, Anhydrat Laktos, Granulerat monohydrat Bärarens

partikelstorlek (µm)

Andel släppt läkemedel (%)

Andel

andningsbart läkemedel (<4,46µm) (%)

Andel släppt läkemedel (%)

Andel

andningsbart läkemedel (<4,46µm) (%)

<32 63,5 18,4 57,0 11,2

32-45 64,5 13,7 69,1 7,7

45-63 63,2 14,6 74,4 6,6

63-75 68,9 10,4 73,9 9,3

75-90 71,9 10,9 73,9 7,1

90-125 62,3 8,5 77,8 9,0

125-150 62,7 9,8 71,3 13,4

150-180 62,3 7,5 73,8 10,5

180-212 61,8 8,7 72,6 15,1

212-250 63,5 9,9 68,7 13,8

250-300 61,6 9,3 68,5 14,5

(14)

Studie 5.

I studien ”The effect of carrier surface treatment on drug particle detachment from crystalline carriers in adhesive mixtures for inhalation” jämfördes bland annat hur SRI (surface roughness index) påverkar hur lätt läkemedlet skiljer sig från bärarpartikeln under inandning (6). Två olika partikelstorlekar testades, 63–90 och 250–355µm, på bärarpartiklarna och respektive storleksgrupp behandlades med två olika metoder, med 96

% etanol och med 80 % etanol. Resultatet av ytbehandlingen syns i tabell 8. Läkemedlet som användes var budesonid med halten 0,4 respektive 4 %, partikelstorleken på läkemedlet var <2,69µm. Pulverblandningarna blandades i 10 minuter med en hastighet på 90 varv per minut i en Turbula mixer, typ T2C. Testet gjordes med en ISF inhaler på flödeshastigheten 30 l/min och med en Air jet sieve. Resultaten från testerna som gjordes syns i tabell 9 och 10.

Studiens slutsats var att en ytbehandling av laktosen var ofördelaktig. En mer slät yta gjorde att läkemedelspartiklarna satt hårdare på ytan hos bärarpartiklarna och därmed inte lossnade lika enkelt vid inhalation jämfört med en mer ojämn yta. Detta gällde för både blandningen med 0,4 % läkemedel och blandningen med 4 % läkemedel. I studien spekuleras om detta kan bero på att vid blandningssteget har läkemedelspartiklarna mer skydd mot kollisionskrafter på ytan hos bärare med mer ojämn yta, detta kan då leda till att de inte sitter lika hårt som läkemedlet på bärare med mer slät yta. Enligt ett av testen i studien visades att bärare med mindre partikelstorlek gjorde att läkemedelspartiklarna inte satt lika hårt fast på ytan som hos bärare med större partikelstorlek.

Tabell 8. Tabellen visar de olika bärarpartiklarnas SRI. Tabellen är omarbetad från referens (6).

Laktos SRI*

Obehandlad, 250-355µm 6,96

Behandlad med 96% etanol 5,28

Obehandlad, 63-90µm 3,73

*SRI = Surface roughness index

Tabell 9. Tabellen visar resultatet av Air jet sieve testet. T50 är tiden för när 50% av läkemedelspartiklarna lossnat från bärarpartikeln. Tabellen är omarbetad från referens (6).

Laktos T50 (s)

0,4% läkemedel T50 (s)

4% läkemedel

Obehandlad, 250-355µm 175 202

Behandlad med 96% etanol 205 235

Obehandlad, 63-90µm 27 20

(15)

Tabell 10. Tabellen visar resultatet av testet med ISF inhalatorn. CR , carrier residue, är den halt läkemedel som finns kvar på bärarpartiklarna efter inhalationstestet. Tabellen är omarbetad från referens (6).

Laktos CR (%)

0,4% läkemedel

CR (%) 4% läkemedel

Obehandlad, 250-355µm 61,92 72,17

Behandlad med 96% etanol 69,34 75,31

Obehandlad, 63-90µm 72,84 56,86

Studie 6.

I studien ”Insights into the roles of carrier microstructure in adhesive/carrier-based dry powder inhalation mixtures: Carrier porosity and fine particle content” studerades hur bärarpartikelns ytstruktur påverkar administrering via inhalation (4). Olika bärarpartiklar testades; CD (hydroxipropyl-beta-cyklodextrin), DA (dextros, anhydrat), DM (dextrosmonohydrat), LA (laktos, anhydrat), LM (laktosmonohydrat), MN (mannitol), XL (xylitol) och SU (sackaros). De började med att sikta bärarpartiklarna så att alla fick en storlek mellan 75-106µm. Bärarpartiklarnas ytojämnhet syns i tabell 11 och räknades ut genom att mäta den specifika ytarean med kvicksilverporosimetri och dividera den med den teoretiska ytarean. Den teoretiska ytan räknades ut med hjälp av partikelstorleken och ett antagande att partiklarna var sfäriska. Efter det blandades bärarpartiklarna med 1% av läkemedlet flutikasonpropionat. Läkemedlets partikelstorlek var <10µm.

Pulverblandningen blandades med en Vortex i en minut, efter det tillsattes stålkulor och blandade i Vortexen i ytterligare en minut. 25 (±2) mg av pulverblandningen togs ut och sattes i gelatinkapslar där blandningen fick vila i minst tre dagar. Vid testning användes en Aerolizer med en flödeshastighet på 60 l/min.

Resultaten syns i tabell 11. Andelen läkemedel som lossnade var mellan 91-94% för alla testade blandningar och andelen läkemedel som var andningsbart, partikelstorlek

<4,46µm, var mellan 2-16% men utan direkt samband till bärarpartiklarnas ytstruktur.

Ytans ojämnhet säger inget om porernas storlek. I studien delas porerna in i tre kategorier;

nanoporer som är mindre än läkemedelspartiklarna, mikroporer som har samma storlek som läkemedelspartiklarna och makroporer som är större än läkemedelspartiklarna. I studien framkom det att porernas storlek har mest inflytande på hur hårt läkemedlet sitter på bärarens yta och detta kan vara anledningen till att inget direkt samband hittats vid jämförelse av ytans totala ojämnhet och andelen läkemedel som lossnat.

(16)

Tabell 11. Tabellen visar en jämförelse mellan bärarpartiklarna gällande ytan och deras respektive resultat efter inhalationstestet. Andningsbart läkemedel räknas här som med en partikelstorlek under 4,46µm. Tabellen omgjord från referens (4).

Bärare* Ytans ojämnhet Andel läkemedel som

lossnade (%) Andel läkemedel som är andningsbar, <4,46µm (%)

CD 690,1 91,06 10,85

XL 448,6 91,63 2,78

DA 339,7 93,75 10,82

DM 335,7 94,19 6,20

SU 264,0 92,53 8,60

MN 250,1 93,55 6,38

LM 142,1 91,41 16,00

LA 48,0 92,92 13,46

*CD = hydroxipropyl-beta-cyklodextrin, DA = dextros, anhydrat, DM =

dextrosmonohydrat, LA = laktos, anhydrat, LM = laktosmonohydrat, MN = mannitol, XL

= xylitol, SU = sackaros

Studie 7.

I studien ”The influence of carrier roughness on adhesion, content uniformity and the in vitro deposition of terbutaline sulphate from dry powder inhalers” studerades hur bärarpartikelns ytstruktur påverkade adhesionen mellan läkemedel och bärarpartikel (7).

Bärarpartikeln som användes var laktos och läkemedlet var terbutalinsulfat med en medelpartikelstorlek på 2,98µm. För att inte bärarpartikelns storlek skulle påverka resultatet hade alla bärarpartiklar en partikelstorlek på 63-90µm, även formen på partiklarna var så lika som möjligt. Bärarpartiklarnas ytstruktur testades genom att bestämma R0. Pulverblandningen blandades i 30 minuter med en hastighet på 54 varv per minut i en Turbula mixer. För att jämföra hur bra adhesionen mellan partiklarna var testades dels med en Alpine air-jet sieve, och dels med en Twin stage impinger tillsammans med en Spinhaler. Flödeshastigheten som användes vid testningen var 60 l/min, resultatet av det testet syns i tabell 12.

Resultatet efter 10 minuter i en Alpine air-jet sieve visade ett samband på att en slätare yta på bärarpartikeln gav högre andel läkemedel som släppte från bäraren. Resultatet efter inhalationstestet visade att en slätare bärarpartikel även gav en högre andel små läkemedelspartiklar som släppte från bärarens yta. En teori som tas upp i studien är att detta beror på att läkemedelspartiklarna är mer utsatta för luftflödet när de sitter på en slät yta jämfört med en ojämn yta på bäraren.

Tabell 12. Tabellen jämför ytan hos de olika bärarpartiklarna samt resultatet av inhalationstestet. Tabellen omarbetad från referens (7).

Laktos Ytans ojämnhet, R0 Andelen läkemedel som

släppte (%) Andelen små partiklar, storlek < 6,4µm (%)

D 3958 83,02 11,20

A 3605 97,66 30,66

C 3135 95,35 34,66

B 2691 98,00 46,66

(17)

Studie 8.

I studien ”Spray dried mannitol carrier particles with tailored surface properties – The influence of carrier surface roughness and shape” studerades hur en ordnad blandning för inhalation påverkas av hur bärarpartikelns ytstruktur ser ut (11). Fem olika bärarpartiklar med olika ytstruktur användes; M67, M80, M84, M92 och M102, alla med en medelstorlek på 80µm. Bärarpartiklarnas ytstruktur syns i tabell 13. Bärarpartikeln som testades i denna studie var mannitol och läkemedlet som användes var 2,4% salbutamol sulfat. Läkemedlet hade en medelpartikelstorlek på 1,69µm. Pulverblandningen blandades i 90 minuter med en hastighet på 62 varv per minut i en Turbula blender TC2. Vid inhalationstestet användes en Novolizer multidose inhaler med flödeshastigheten 78,2 l/min.

Resultaten från testet syns i tabell 13. Dosen som släppte från M67 var statistiskt signifikant lägre jämfört med de andra blandningarna. Andelen små läkemedelspartiklar av de läkemedel som lossnade var statistiskt signifikant högre från M67 jämfört med resterande blandningar. I studien jämfördes främst M67 och M80 då dessa hade stor skillnad i ytstruktur men båda hade nästintill sfäriska former på partiklarna. I en jämförelse mellan dessa blandningar, M67 och M80, fås resultatet att en mer ojämn yta på bäraren leder till en högre andel små läkemedelspartiklar som lossnade.

Tabell 13. Tabellen visar bärarens ytstruktur samt resultatet från inhalationstestet.

Tabellen är omgjord från referens (11).

Bärarpartikel Bärarens ytstruktur*

Dos som släppte

(µg) Andel läkemedelspartiklar <5µm av dosen som släppte (%)

M67 140 168,79 29,23

M102 125 206,43 13,05

M92 120 214,33 12,31

M80 90 221,91 14,62

M84 90 210,17 10,51

*Avrundat utifrån en figur i referens (11).

Lågt värde = slätare yta

Studie 1-5 har studerat hur storleken på bärarpartiklarna påverkar hur bra läkemedlet lossnar och dessa studier är sammanfattade i tabell 14. Studie 4-8 har studerat hur bärarpartikelns ytstruktur påverkar hur enkelt läkemedlet lossnar och en sammanfattning av dessa studier finns i tabell 15.

(18)

Tabell 14. Tabellen är en sammanfattning av studie 1-5 som har studerat hur partikelstorleken på bärarna påverkar andelen läkemedel som släppte från bärarens yta samt andelen små och/eller andningsbara läkemedelspartiklar.

Studie Bärar- partikel

Storlek (µm)

Läkemedel och dess partikelstorlek*

Blandningstid och hastighet

Inhalator Flödes- hastighet (l/min)

Samband släppt dos

Samband små läkemedelspartiklar

Samband andningsbara läkemedelspartiklar 1 (8) Laktos 200-

1000

Salbutamol- sulfat

40 min, 46 varv/minut i en Turbula orbital mixer

Aerolizer inhalator &

Next generation impactor

60 & 90 Större andel med minskad partikelstorlek hos bäraren

Största storleken på bärare gav högre andel

Inget direkt samband

2 (9) Laktos 32-125 Flutikason- propionat

180 min, 90 varv/minut i en Turbula tumbling mixer

Twin stage impinger

60 Inget direkt samband

Större andel med minskad

partikelstorlek hos bäraren

-

3 (10) Laktos 65-105 Salbutamol- sulfat

30 min i en Turbula mixer

Rotahaler 28,3 60 &

96

Vid låg

flödeshastighet hade större bärarpartiklar högre andel släppt läkemedel

Mindre

partikelstorlek hos bäraren gav ökad andel små

läkemedelspartiklar -

4 (5) Laktos <32- 300

Budesonid 40 min, 46 varv/minut i en Turbula orbital mixer

Aerolizer DPI & Next generation cascade impactor

60 Inget direkt samband

- För släta bärare var

andelen högre med minskad partikelstorlek.

För ojämna bärare var andelen högre med ökad partikelstorlek.

5 (6) Laktos 63- 90 &

250- 355

Budesonid, partikelstorlek

<2,69µm

10 min, 90 varv/minut i en Turbula mixer T2C

ISF inhaler

& Air jet sieve

30 Läkemedlet

lossnade bättre från små bärar- partiklar enligt ett av testen.

- -

(19)

Tabell 15. Tabellen är en sammanfattning av studie 4-8 som har studerat hur bärarnas ytstruktur påverkar andelen läkemedel som släppte från bärarens yta samt andelen små och/eller andningsbara läkemedelspartiklar.

*SRI = Surface roughness index, mått på ytans ojämnhet

*I studie 4 angavs inte läkemedlets partikelstorlek Studie Bärar-

partikel

Ytstruktur Läkemedel och dess partikelstorlek* (µm)

Blandningstid och hastighet

Inhalator Flödes- hastighet (l/min)

Samband andel släppt läkemedel

Samband andel små läkemedels-partiklar

Samband andningsbart läkemedel 4 (5) Laktos Anhydrat

(mer slät) Granulat (mer ojämn)

Budesonid 40 min, 46 varv/minut i en Turbula orbital mixer

Aerolizer DPI & Next generation cascade impactor

60 Mer ojämn yta hos

bärarpartiklarna gav högre andel släppt läkemedel

- Inget tydligt

samband

5 (6) Laktos SRI*

2,23-6,96

Budesonid,

<2,69

10 min, 90 varv/minut i en Turbula mixer T2C

ISF inhaler &

Air jet sieve

30 Mer ojämn yta hos

bärarpartiklarna gav högre andel släppt läkemedel

- -

6 (4) 8 olika typer

Ytans ojämnhet 48-690

Flutikason- propionat, <10

2 min i en Vortex (1 min med stålkulor)

Aerolizer 60 Inget tydligt samband

- Inget tydligt

samband

7 (7) Laktos R0 2691- 3958

Terbutalin- sulfat, 2,58

30 min, 54 varv/minut i en Turbula mixer

Alpine air jet sieve & Twin stage impinger med en Spinhaler

60 Mer slät yta hos bärarpartiklarna gav högre andel släppt läkemedel

Mer slät yta hos bärarpartiklarna gav högre andel små läkemedelspartiklar

-

8 (11) Mannitol Ytans ojämnhet 90-140

Salbutamol- sulfat, 1,69

90 min, 62 varv/minut i en Turbula blender TC2

Novolizer multidose inhaler

78,2 Mer slät yta hos bärarpartiklarna gav högre andel släppt läkemedel

Mer ojämn yta hos bärarpartiklarna gav högre andel små läkemedelpartiklar

-

(20)

Diskussion

Syftet med arbetet var att ta reda på hur mycket bärarpartikelns ytstruktur och storlek påverkar prestandan hos en ordnad blandning för inhalation. Närmare bestämt studerades andelen läkemedel som lossnade från bärarpartikeln och andelen små eller andningsbara läkemedelspartiklar som lossnade. Anledningen till att detta är intressant att studera är att det är viktigt vid utvecklingen av nya beredningar för inhalation. Det är viktiga faktorer att ha koll på för att designa en så optimal formulering som möjligt.

För att svara på det syftet jämfördes åtta stycken originalartiklar i en litteraturstudie. En litteraturstudie var i detta fall en lämplig metod med tanke på tidsramen som fanns för arbetet. Utan tidsramen vore det intressant att själv göra tester som undersöker hur bärarens egenskaper påverkar hur lätt läkemedlet lossnar från bäraren. En fördel med litteraturstudie är att man får en sammanställning av vad flera olika studier kommit fram till och man kan se vad som behöver fortsätta studeras i framtiden. En nackdel med litteraturstudier är svårigheten att hitta studier som är så pass lika att man kan jämföra dess resultat och dra slutsatser av de. Av de åtta studier som inkluderades i detta arbete undersökte tre hur bärarpartikelns storlek påverkade prestandan. Tre av studierna undersökte hur bärarpartikelns ytstruktur påverkade prestandan och de resterande två studerade båda faktorerna. Fördelningen på vad studierna testade var rättvis och lämplig eftersom de blev fem resultat per frågeställning. För att få ett ännu bättre och tydligare resultat skulle studier jämförts där allt förutom just bärarens partikelstorlek och bärarens ytstruktur var lika men sådana studier fanns inte. Eftersom inhalations-resultatet påverkas av många olika faktorer, som pulvrets blandningstid och läkemedlets egenskaper, skulle detta ge ett mer tydligt svar på hur just den studerade faktorn påverkar resultatet.

Den första frågeställningen var hur bärarpartikelns storlek påverkade resultatet gällande andelen släppt dos läkemedel och andelen små eller andningsbara partiklar av läkemedlet.

Studie 1 (8) och studie 5 (6) kom fram till slutsatsen att det var en fördel med mindre bärarpartiklar, att läkemedlet släppte lättare från små partikelstorlekar. Studie 3 (10) har fått motsatt resultat, åtminstone vid låg flödeshastighet, då fick större bärarpartiklar en högre andel släppt läkemedel. Vid högre flödeshastighet hittades inget direkt samband.

Även i studie 2 (9) och studie 4 (5) hittades inget tydligt samband mellan bärarens storlek och andelen släppt läkemedel. Man kan alltså inte generellt säga att en stor bärare eller en liten bärare är bättre utan det beror mer på vilken typ av blandning det är, både bärarens och läkemedlets egenskaper påverkar.

Resultatet för studie 3 (10) gällde bara vid låga flödeshastigheter, i detta fall 28,3 l/min.

Vid högre flödeshastighet, som de flesta patienter kan åstadkomma vid inandning, hittades inget samband mellan storleken på bärarpartiklarna och andelen läkemedel som lossnade.

En anledning till att inget samband hittades vid högre flödeshastigheter kan bero på att bärarpartiklarna inte hade jättestor skillnad i partikelstorlek, alla låg mellan 65-105µm.

Om partikelstorlekarna som testades hade en större skillnad hade kanske resultatet sett annorlunda ut.

En annan skillnad med just studie 3 (10) är att de testade bärarna tillverkades på olika sätt.

Detta har gjort att de olika bärarna i studien fått lite olika utseende på ytan som i sin tur kan ha en effekt på resultatet. I detta arbete har jag därför valt att främst jämföra bärare A med bärare a och bärare B med bärare b eftersom dessa tillverkades med samma metod och det som skiljde dem åt var just partikelstorleken.

I studie 5 (6) gjordes två olika tester för att se hur bra läkemedlet lossnade från bäraren.

Vid testningen med en Air Jet Siever pekade resultatet tydligt på att det tog längre tid för läkemedlet att lossna från större bärarpartiklar. Vid testet med ISF inhalatorn var

(21)

En teori till att läkemedel släpper lättare från de mindre bärarna skulle kunna vara att stora bärare är ofta tyngre än mindre bärare. Tyngden gör att partiklarna slås hårdare mot blandningsbehållarens väggar, det blir högre kollisionskrafter, vilket i sin tur gör att läkemedelspartiklarna fastnar hårdare på ytan hos bäraren och det krävs mer kraft att lossa dom (5).

Enligt studie 2 (9) och studie 3 (10) gav en minskad partikelstorlek hos bärarpartiklarna en högre andel små läkemedelspartiklar som lossnade från bärarens yta. Studie 4 (5) visade också på en högre andel vid minskad partikelstorlek hos bärarna men det gällde bara för de släta bärarpartiklarna. Studie 4 (5) visade samtidigt det motsatta för bärarpartiklar med ojämn yta, att andelen små läkemedelspartiklar var högre med en ökad partikelstorlek.

Mellan storlekskategorierna i studie 1 (8) fanns ingen signifikant skillnad förutom för den största partikelstorleken som hade en signifikant ökad halt små läkemedelspartiklar som lossnade, detta går emot det som studie 2 (9), studie 3 (10) och studie 4 (5) visade. Studie 5 (6) testade inte detta.

Anledningen till att resultaten skiljer sig så mycket mellan studierna kan bero på att studierna hade olika läkemedel med olika egenskaper, pulverblandningarna blandades dessutom med olika tid och olika hastighet. Detta är faktorer som påverkar vilka krafter och hur starka krafter som bildas mellan bärarpartiklarna och läkemedlet. Detta kan därför påverka att det blir skillnad mellan resultaten.

De flesta ingående studierna visar på att en minskad partikelstorlek hos bäraren ger en högre andel små läkemedelspartiklar. Detta är bra då man vill ha så hög andel läkemedel som möjligt med en lagom partikelstorlek så de tar sig ner till de perifera lungorna.

Problemet med för små bärarpartiklar är att syftet med ordnade blandningar försvinner lite, detta eftersom små partiklar har sämre flytförmåga. Detta gör att en kompromiss måste ske för att få en optimal ordnad blandning för inhalation. Inte för stora bärarpartiklar eftersom en så hög andel små läkemedelspartiklar som möjligt är av intresse och inte för små bärare så att flytförmågan blir för dålig och försvårar hanteringen (10).

Den andra frågeställningen i arbetet var hur bärarpartikelns ytstruktur påverkar andelen släppt läkemedel och andelen små och/eller andningsbara läkemedelspartiklar. Slutsatsen i studie 4 (5) och studie 5 (6) var att en mer ojämn yta hos bäraren gav högre andel släppt läkemedel. Resultaten i studie 7 (7) och studie 8 (11) var dock det motsatta, det vill säga att en slät yta hos bäraren gav högre andel släppt dos läkemedel. Studie 6 (4) visade inget tydligt samband.

En teori till att en mer ojämn yta ger högre andel släppt läkemedel är att ojämna ytor har håligheter som ger mer skydd för läkemedelspartiklarna från kollisionskrafterna vid blandning. Om de skyddas från dessa krafter leder det till att läkemedlet sitter lite lösare fast på ytan och släpper lättare vid inandning (3,4).

En teori för det motsatta, att en slät yta hos bäraren ger högre andel släppt läkemedel, är att enligt figur 3 är läkemedelspartiklarna mer utsatta för luftflödet som bildas vid inandning om de sitter på en slät yta. Detta gör att partiklarna lättare lossnar jämfört med om de satt på en ojämn yta där de då skulle få mer skydd mot dessa krafter (5).

Även vid andelen små läkemedelspartiklar som lossnade skiljdes resultaten mellan studierna, i studie 7 (7) visade det sig att en slät yta hos bäraren gav högre andel små läkemedelspartiklar medan i studie 8 (11) visade det sig att en ojämn yta hos bäraren gav högre andelen små läkemedelspartiklar. Studie 5 (6) testade inte detta och studierna 4 (5) och 6 (4) visade inget samband.

(22)

En faktor som inte tagits med i denna studie är porernas storlek, studien har bara jämfört studier efter den totala ojämnheten hos bärarens yta. Porerna och håligheterna på bärarpartikelns yta kan ha olika storlekar, beroende på storleken så binder läkemedelspartiklarna olika till ytan och sitter olika hårt. Porer med samma storlek som läkemedlet gör att läkemedlet får en stor yta att binda till och kan då kräva mer kraft att lossna från bäraren. För att få en högre andel små läkemedelspartiklar som lossnar från ytan är det fördelaktigt med porer mindre än läkemedlet då dessa gör att läkemedlet bilder till en mindre yta. För att få ett tydligare svar på frågeställningen skulle även hänsyn till porernas storlek ha tagits (2).

Som tidigare nämnt i diskussionsdelen hade det varit optimalt om alla andra faktorer var lika mellan de jämförda studierna, detta är inte fallet i denna studie. Det kan vara detta som gör att resultaten och slutsatserna skiljer så mycket mellan alla de ingående studierna.

Studierna har testat med olika inhalationsmetoder för att få fram ett resultat och detta kan mycket väl påverka resultatet. I de flesta testerna har det använts en flödeshastighet på 60 l/min men i vissa studier har de mätt med andra flödeshastigheter. I exempelvis studie 3 (10) testades tre olika flödeshastigheter och fick olika resultat för de olika flödeshastigheterna. Andelen släppt läkemedel var i genomsnitt 50% vid 28,3 l/min medan genomsnittet låg på 78,9 respektive 77,7% för 60 respektive 96 l/min. Mellan 60 och 96 l/min fanns ingen signifikant skillnad men skillnaden blev väldigt stor vid lägre flödeshastighet. Detta visar att flödeshastigheten, speciellt under 60 l/min, har en stor inverkan på hur mycket läkemedel som lossnar och det faktum att alla studier inte testat med samma flödeshastighet påverkar jämförelsen i denna studie. En lämplig flödeshastighet som alla tester helst skulle ha använt är 60 l/min, detta för att efterlikna en astmatikers inandning (4).

Många av studierna har dessutom testat med olika typ av läkemedel som i sin tur har olika egenskaper såsom partikelstorlek och yta. I flera av studierna framkom inte ens läkemedlets partikelstorlek. De olika egenskaperna för läkemedelspartiklarna kommer att påverka hur de fäster till ytan, vilken typ av interaktion de bildar med bäraren. Detta påverkar i sin tur hur mycket kraft som krävs för att bryta dessa interaktioner och hur lätt partiklarna lossnar vid inandning. På grund av att både läkemedlets och bärarens egenskaper skiljer sig mellan studierna är det svårt att få en generell slutsats angående hur bärarens egenskaper påverkar hur stor andel läkemedel som lossnar från bäraren.

Ytterligare en faktor som skiljer sig mellan de ingående studierna är att partikelstorleken för små respektive andningsbara läkemedelspartiklar är olika. Partikelstorleken som räknades som liten och som andningsbar låg mellan <4,5 och <6,8 µm. Detta faktum påverkar tolkningen av resultatet och jämförelsen mellan studierna hade varit bättre om studierna definierade små och andningsbara läkemedelspartiklar lika.

En annan skillnad mellan de ingående studiernas resultat är att alla artiklar inte skrivit om resultaten gett en statistiskt signifikant skillnad eller inte. Detta gäller studie 2 (9), studie 5 (6), studie 6 (4) och studie 7 (7). Även om dessa studier inte skrivit med om resultaten är statistiskt signifikanta eller inte kan eventuella trender fortfarande ses. Dessa studier kom fram till liknande slutsatser som andra studier som hade med statistiskt signifikanta resultat så även utan dessa studier skulle resultaten i denna studie inte påverkas, med undantag av en faktor. Faktorn är sambandet mellan bärarpartikelns ytstruktur och andelen små läkemedelspartiklar som lossnade. Det var bara två studier i jämförelsen som fick ett samband, studie 8 (11) som visade att det var fördelaktigt med en ojämn yta hos bäraren och studie 7 (7) som visade att det var fördelaktigt med en slät yta hos bäraren. Om studie 7 (7) skulle uteslutas ur jämförelsen skulle resultatet tyda på att en mer ojämn yta hos bäraren gav högre andel små läkemedelspartiklar.

Eftersom de ingående studierna i detta arbete hade så olika resultat och slutsatser skulle

(23)

Det är viktigt att veta hur bärarens egenskaper påverkar hur lätt läkemedel lossnar från bärarens yta vid utveckling av ordnade blandningar för inhalation. Med kunskap om dessa faktorer blir det lättare att tillverka en så optimal blandning som möjligt. Det är även viktigt att veta hur stor andel av det släppta läkemedlet som är andningsbart, har en partikelstorlek mellan 1 och 5 µm, eftersom det bara är den andelen som tar sig ner till de perifera lungorna och kan ge effekt (1).

Slutsats

Två av de fem studerade studierna visade att bärarpartiklar med mindre partikelstorlek gav en högre andel släppt läkemedel. Dock visade tre av de fem studierna inget samband mellan bärarpartikelns storlek och andelen släppt läkemedel vid en flödeshastighet på 60 l/min.

Tre av de ingående studierna visade ett samband mellan bärarens partikelstorlek och andelen små läkemedelspartiklar. Detta samband var att en minskad partikelstorlek hos bäraren gav en ökad andel små läkemedelspartiklar. En av dessa studier visar dock även att för bärarpartiklar med mer ojämn yta var andelen små läkemedelspartiklar högre med ökad partikelstorlek hos bäraren. En annan studies resultat visade att den bäraren med störst partikelstorlek gav en ökad andel små läkemedelspartiklar.

Angående hur ytstrukturen på bärarpartikeln påverkar andelen släppt läkemedel visade två av studierna på att en ojämn yta gav högre andel medan två av studierna visade att en slät yta gav högre andel.

En studie visade att en ojämn yta på bärarpartiklen gav en högre andel små läkemedelspartiklar medan en av studierna visade tvärt om, att en slät yta hos bäraren gav högre andel små läkemedelspartiklar. Två av de ingående artiklarna visade inget samband.

Detta är viktig kunskap att ha vid tillverkning och utveckling av ordnade blandningar för inhalation eftersom man vill ha en så hög andel andningsbara läkemedelspartikar som möjligt som lossnar från bärarens yta.

Tack

Jag vill tacka Sofia Mattsson som varit min handledare under arbetets gång.

(24)

(25)

Referenser

1. Aulton ME, Taylor KMG. Aultons Pharmaceutics – The design and manufacture of medicines. Fifth edition. Edinburgh: Elsevier; 2018. p. 137, 182-183, 653-657.

2. Peng T, Lin S, Niu B, Wang X, Huang Y, Zhang X, et al. Influence of physical properties of carrier on the performance of dry powder inhalers. APSB. 2016 juli;

6(4):308-318.

3. Dickhoff BHJ, Boer AH, Lambreght D, Frijlink HW. The interaction between carrier rugosity and carrier payload, and its effect on drug particle redispersion from adhesive mixtures during inhalation. EJPB. 2004; 59:197-205.

4. Shalash AO, Molokhia AM, Elsayed MMA. Insights into the roles of carrier microstructure in adhesive/carrier-based dry powder inhalation mixtures: Carrier porosity and fine particle content. EJPB. 2015; 96:291-303.

5. Donovan MJ, Smyth HDC. Influence of size and surface roughness of large lactose carrier particles in dry powder inhaler formulations. IJPharm. 2010 Augusti 27;

402:1-9.

6. Dickhoff BHJ, Boer AH, Lambregts D, Frijlink HW. The effect of carrier surface treatment on drug particle detachment from crystalline carriers in adhesive mixtures for inhalation. IJPharm. 2006 juli 12; 327:17-25.

7. Flament MP, Leterme P, Gayot A. The influence of carrier roughness on adhesion, content uniformity and the in vitro deposition of terbutaline sulphate from dry powder inhalers. IJPharm. 2004 maj 4; 275(1-2):201-209.

8. Du P, Du J, Smyth HDC. Evaluation of granulated lactose as a carrier for DPI formulations 1: Effect of granule size. AAPS PharmSciTech. 2014 maj 28;

15(6):1417-1428.

9. Le VNP, Thi THH, Robins E, Flament MP. Dry powder inhalers: Study of the parameters influencing adhesion and Dispersion of Fluticasone propionate. AAPS PharmSciTech. 2012 Juni; 13(2):477-484.

10. Zeng XM, Martin GP, Marriott C, Pritchard J. The effects of carrier size and morphology on the dispersion of salbutamol sulphate after aerosolization at different flow rates. J Pharm Pharmacol. 2000 juni 9; 52:1211-1221.

11. Littringer EM, Mescher A, Schroettner H, Achelis L, Walzer P, Urbanetz NA. Spray dried mannitol carrier particle with tailored surface properties – The influence of carrier surface roughness and shape. EJPB. 2012 maj 3;82:194-204.

(26)

Institutionen för intergrativ medicinsk biologi Umeå Universitet