Examensarbete, 15 hp Apotekarprogrammet, 300 hp Rapporten godkänd: VT 2021
Handledare: Martin Burman, Examinator: Anders Öhman
HUR EFFEKTIV OCH SÄKER ÄR
ACETYLSALICYLSYRA SOM PROFYLAX MOT
PREEKLAMPSI
Sakina Bethouart
Sammanfattning
Introduktion
Preeklampsi är en graviditetsrelaterad sjukdom som innebär blodtrycksstegring. Varje år drabbas ungefär 8,5 miljoner gravida kvinnor i världen. I Sverige är det cirka 5000 kvinnor per år. Det finns lätt/måttlig preeklampsi och svår preeklampsi. Lätt/måttlig preeklampsi innebär blodtryck ≥140/90 mmHg och <160/110 mmHg i kombination med signifikant proteinuri. Svår preeklampsi innebär blodtryck >160/110 mmHg vid två mätningar med minst fyra timmars mellanrum samt oliguri (minskat urinproduktion), synförändringar, lungödem, buksmärtor och påverkade leverenzymer. Det är inte helt klarlagt vad orsakerna bakom preeklampsi är men moderkakan har en viktig roll i sjukdomens uppkomst. Sjukdomen är svårdiagnostiserad och kan påverka alla kroppens organ men de vanligaste symptomen är högt blodtryck och proteinuri. Den enda
tillgängliga behandlingen som finns i dagsläget är att förlösa modern. Acetylsalicylsyra är ett läkemedel som har testats sedan 80-talet som profylax av preeklampsi.
Acetylsalicylsyra har en effekt både på trombocyter och på endotelfunktion vilket är det som påverkas vid preeklampsi.
Syfte
Syftet med examensarbetet är att undersöka effektiviteten och säkerheten av
acetylsalicylsyra som profylax mot preeklampsi samt att ta reda på vid vilken gravidvecka behandlingen bör starta, vilken dos som är mest effektiv och vilken tid på dygnet
tabletten bör tas.
Metod
Detta examensarbete baseras på åtta originalartiklar hämtade från databasen PubMed som hittades med sökorden Preeclampsia+Aspirin+Placebo+Prevention.
Resultat
Resultaten från studierna varierade. Fem av åtta studier fann att aspirin hade en signifikant effekt mot preeklampsi jämfört med placebo. De övriga tre studierna visade ingen signifikant skillnad. Doserna som användes i studierna varierade mellan 25–150 mg. Behandlingsstarten sträckte sig mellan 12–32 gravidveckor vilket gav olika resultat.
Behandlingen var mer effektiv ju tidigare i graviditeten den startade. En studie som jämförde tidpunkter visade även att det var bättre att ta aspirin på natten i stället för morgonen.
Slutsats
Acetylsalicylsyra kan motverka preeklampsi hos gravida kvinnor i riskgrupper samt att det är ett relativt säkert läkemedel att ta under graviditeten. Behandlingen ger bäst effekt om den startas före 16:e gravidveckan och om dosen är 75 mg eller högre samt att
tabletten tas på kvällen. Med tanke på att det i vissa studier inte kunnat påvisas någon effekt av acetylsalicylsyra finns det anledning att närmare fortsätta att studera detta läkemedels effekt på preeklampsi.
Nyckelord Preeklampsi, Aspirin, effektivitet, säkerhet
Innehållsförteckning
Sammanfattning ... 1
1.Introduktion ... 1
1.1 Preeklampsi………..1
1.2 Patogenes………..1
1.3 Symptom & Diagnos………2
1.4 Behandling………3
1.5 Acetylsalicylsyra……….3
2.Syfte ... 3
3.Metod ...4
4.Resultat ... 5
4.1 Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. ... 5
4.2 Effects of low-dose aspirin on the prevention of preeclampsia and pregnancy outcomes: A randomized controlled trial from Shanghai, China ...6
4.3 Chronotherapy with low-dose aspirin for prevention of complications in pregnancy. ... 7
4.4 Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. ... 8
4.5 Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. ...9
4.6 Barbados Low Dose Aspirin Study in Pregnancy (BLASP): a randomised trial for the prevention of pre-eclampsia and its complications. ... 10
4.7 Low-dose aspirin therapy to prevent preeclampsia. ... 10
4.8 Aspirin (100 mg) used for prevention of pre-eclampsia in nulliparous women: the Essai Régional Aspirine Mère-Enfant study (Part 1). ... 11
4.9 Sammanfattning av resultaten………12
5.Diskussion ... 13
5.1 Metoddiskussion………13
5.2 Resultatdiskussion……….13
6.Slutsats ... 16
7.Tack... 16
8.Referenser ... 17
1.Introduktion
1.1 Preeklampsi
Preeklampsi är en graviditetsrelaterad sjukdom som innebär blodtrycksstegring. Ett annat ord för preeklampsi som används i vardagligt språk är havandeskapsförgiftning.
Varje år drabbas ca 8,5 miljoner gravida kvinnor i världen och sjukdomen är en av de vanligaste orsakerna till perinatal och maternell morbiditet/mortalitet (1). Det beräknas att ca 5000 kvinnor i Sverige drabbas varje år. I Norden beräknas det att ca 2–4% av kvinnor drabbas och ungefär 2/3 av dessa är förstagångsföderskor. En tiondel av de som drabbas av preeklampsi får en svårare form som kallas eklampsi och som innebär
kramper under graviditeten, förlossningen eller strax efter förlossningen. Kramperna beror inte av en annan sjukdom. Det vanligaste är att drabbas av preeklampsi i den tredje trimestern, alltså efter vecka 27. Det uppskattas att ungefär 15% av alla prematura
förlossningar och 1/3 av tillväxthämning hos foster beror av preeklampsi. (1,2) Preeklampsi delas in i lätt/måttlig preeklampsi och svår preeklampsi.
Med lätt/måttlig preeklampsi menas gravidhypertoni med blodtryck ≥140/90 mmHg och
<160/110 mmHg i kombination med signifikant proteinuri.
Svår preeklampsi innebär blodtryck >160/110 mmHg vid två mätningar med minst fyra timmars mellanrum samt oliguri (minskat urinproduktion), synförändringar, lungödem, buksmärtor och påverkade leverenzymer. Det är viktigt att inte förväxla preeklampsi med graviditetshypertoni som innebär blodtryck ≥140/90 uppmätt två gånger med minst fyra timmars intervall med start efter vecka 20 och normaliserat inom 12 veckor postpartum.
(1,2)
1.2 Patogenes
Orsakerna till uppkomsten av preeklampsi är inte helt klarlagda, däremot finns det olika teorier. Det som är klarlagt är att placentan (moderkakan) spelar en viktig roll i
uppkomsten av sjukdomen eftersom när placentan lämnar kroppen går sjukdomen i regression. Det som utmärker preeklampsi är skador på placenta samt maternell endotelskada. (3,4)
Placentan består till stor del av trofoblaster. En trofoblast är en cell som finns på utsidan av blastocysten. Blastocysten innehåller cellmassa som själva fostret och fostersäcken utvecklas från. Efter implantationen förstör trofoblasterna de maternella
spiralartärväggarna och omvandlar de från muskelkärl till sinusformade säckar som innehåller endovaskulära trofoblaster. Målet med invasionen av trofoblasterna är att rekonstruera spiralartärerna som upprätthåller ett högt blodflöde mellan fostret och modern genom att göra om de till stora, låg resistenta kärl. Utsträckningen av invasionen från trofoblasterna är det som senare avgör placentans effektivitet. Defekter i denna process ger upphov till gravidrelaterade besvär såsom tillväxthämning och preeklampsi (figur 1). (5,7)
Frisk placenta Placenta hos person
med preeklampsi
Figur 1 omarbetad från (7). I en frisk placenta finns många moderkaksceller som vidgar upp kärlen mycket för att kunna transportera tillräckligt med näring till fostret. I
placentan hos en kvinna med preeklampsi finns inte lika många moderkaksceller vilket gör att kärlen inte kan vidga sig och blodflödet med näringen minskar.
Den förklaring som är mest accepterad idag är den så kallade tvåstegsmodellen. Det första steget börjar med defekt placentabildning som leder till försämrat perfusion av placentan. Ett dåligt blodflöde ger i sin tur upphov till ischemi,
reperfussionsskador(vävnadsskada som uppstår när blodet kommer tillbaka till vävnad efter ischemi) samt att det bildas fria syrgasradikaler. Dessa fria syrgasradikaler orsakar därefter oxidativ stress som i samband med vävnadsskadan leder till att ämnen frisätts från placentan och in i moderns cirkulation. I vanliga fall skiljer blod-placentabarriären den fetala cirkulationen från den maternella men på grund av vävnadsskadan och den oxidativa stressen uppstår läckage. (1,3,4,6)
I det andra steget ger detta läckage av ämnen upphov till skador på endotelceller och därtill en systemisk inflammation. Detta påverkar flera organ i kroppen.
Ett skadat endotel ger i sin tur upphov till försämrat homeostas (jämvikt i kroppen, ex andning och cirkulation) som yttrar sig i kroppen som högt blodtryck, protinurei och svullnad. (1)
1.3 Symptom & Diagnos
Sjukdomen har diffusa symtom och är svårdiagnostiserad. Diagnos ställs utifrån anamnes och de symptom som presenteras. Vissa drabbas inte av några symptom överhuvudtaget.
Högt blodtryck och proteinuri är de vanligaste symtomen men sjukdomen kan snabbt övergå till att vara livshotande genom att den påverkar flera organ i kroppen. (3)
Den främsta påverkan sker på njurarna som leder till reducerad glomerulus filtration. En annan komplikation vid preeklampsi är att kvinnan kan utveckla HELLP(Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet counts) som påverkar levern genom hemolys, förhöjda leverenzymer och låga trombocytnivåer. Påverkan på CNS kan ses på symptom som huvudvärk och synstörning men den främsta påverkan kommer från eklampsi som är en komplikation av preeklampsi. Andra vanliga symptom är svullnad i kroppen, synstörningar och kräkningar och illamående. (1)
Under graviditeten går gravida kvinnor på regelbundna besök hos barnmorskan. Vid dessa besök tas blodtryck och urinprov för att mäta proteiner i urinen. De kvinnor som bedöms ha ökad risk för att drabbas av preeklampsi får gå på fler kontroller under graviditeten för blodtrycksmätning, urinprov och kontroll av fostertillväxt. (1,3)
Det är väldigt svårt att förutsäga vem som kommer att drabbas av preeklampsi. Det finns vissa riskfaktorer som ökar risken att drabbas men det är viktigt att poängtera att även om det finns en riskfaktor eller flera är det inte säkert att drabbas av preeklampsi (se tabell 1). Vid kombination av flera riskfaktorer har man i 30% av fallen lyckats predicera rätt. Risken att drabbas av preeklampsi för omföderskor är 16%. (1,3)
Tabell1: De faktorer som ger moderat risk och hög risk att drabbas av preeklampsi.
Moderat risk Hög risk
Förstagångsföderska Tidigare preeklampsi eller eklampsi
Övervikt med BMI >30 Flerbörd
>40 år Kronisk njursjukdom
Ärftlighet Diabetes typ 1 och 2
>4 år mellan graviditeter Kronisk hypertoni
Blodtryck >130/80 vid inskrivning Proteinuri vid inskrivning
Obstruktiv sömnapné SLE(systemisk lupus erythematosus)
Reumatisk sjukdom
Afrikanskt ursprung APS(Antifosfolipidsyndromet) Reumatisk
sjukdom
<21 år IVF med äggdonation
1.4 Behandling
Det finns inget botemedel mot sjukdomen utan den enda effektiva behandlingen är att förlösa modern och då brukar de allra flesta tillfriskna inom ett par dagar.
Vid preeklampsi och graviditetslängd ≥37+0 (alltså 37 hela veckor) bör modern förlösas då graviditeten ses som fullgången finns det ingen anledning att vänta. Induktion av förlossning kan även övervägas efter vecka 32 men innan vecka 23 rekommenderas det att avsluta graviditeten. (1,8)
Prevention av preeklampsi är svår då det inte går att veta i förväg vem som kommer att drabbas och för att uppkomsten av preeklampsi är delvis okänd. De kvinnor som har en hög risk att drabbas bör få profylax eller så kallat sekundär prevention som innebär att försöka förhindra att sjukdomen utvecklas. Tertiär prevention innebär att man försöker minska på komplikationerna av preeklampsi. (1)
Kvinnor som har kronisk hypertoni och graviditetshypertoni behandlas i första hand med betablockerare och kalciumantagonister men det är värt att notera att betablockerare kan påverka fostertillväxten negativt och att kalciumantagonister inte bör användas under den första trimestern. Vid inläggning på sjukhus med svår preeklampsi används magnesiumsulfat intravenöst och trombosprofylax vid behov. (1,9)
Kvinnor som har hög risk att drabbas av preeklampsi rekommenderas lågdos acetylsalicylsyra som sekundär prevention enligt nya riktlinjer efter vecka 12 men behandling kan även startas efter vecka 16. De rekommenderas även att motionera 30 minuter om dagen. (1,3)
1.5 Acetylsalicylsyra (ASA)
År 1979 publicerade Crandon en studie (10) som visade att kvinnor som använde ASA då och då hade mindre risk att utveckla preeklampsi. Sedan dess har det gjorts ett flertal studier för att fastställa effekten av ASA och om den verkligen har en profylaktisk effekt mot preeklampsi. (10)
Salicylsyra finns i barken hos vissa växttyper och har använts som läkemedel i århundraden. ASA introducerades som vara i slutet på 1800 talet med varunamnet Aspirin. (11)
ASA har två farmakologiska verkningsmekanismer som är klarlagda. Den första är att den hämmar ett enzym som heter tromboxan som minskar blodplättars förmåga att klumpa ihop sig och den andra verkningsmekanismen är att den blockerar ett enzym,
cykloxygenas som minskar risken att inflammatoriska ämnen bildas. ASA har alltså en effekt både på trombocyter och på endotelfunktion vilket är det som påverkas vid preeklampsi. (12)
Det finns även studier som säger att ASA har en effekt på tillväxthämning hos foster och för tidig födsel (<37 veckor) utöver effekten på preeklampsi (1).
2.Syfte
Syftet med denna studie är att undersöka den preventiva effekten av acetylsalicylsyra på preeklampsi genom att besvara dessa frågeställningar.
o Hur effektivt och säkert är acetylsalicylsyra som profylax mot preeklampsi?
o Vid vilken gravidvecka bör behandlingen starta?
o Vilken dos är mest effektiv?
o Vilken tid på dygnet bör tabletten tas?
3.Metod
Detta är en litteraturstudie som baseras på åtta originalartiklar hämtade från databasen PubMed. Andra dokument och relevanta hemsidor till introduktionen har hittats med vissa sökord i Google samt genom referenserna i orginalartiklarna. Sökord och antal träffar med originalartiklar redovisas i tabell 2 nedan.
De begränsningar som sattes var att det skulle vara randomiserade kliniska studier.
Studierna skulle inkludera en jämförelse med placebo och att studierna inte skulle vara äldre än 10 år. Då det inte fanns tillräckligt många nya studier inkluderades även äldre studier från 1993–2003. Exklusionskriterierna var studier som undersökte andra läkemedel i kombination med aspirin och studier som fokuserade på andra faktorer än preeklampsi. Dessutom exkluderades studier med färre än 350 deltagare för att få ett så tillförlitligt resultat som möjligt. De åtta studierna valdes ut genom att läsa abstraktet och exkludera de som inte besvarade den första frågeställningen.
Tabell 2: Sökning i PubMed inkluderande datum, sökord, filter, antal träffar, antal valda artiklar samt referenser.
Datum Sökord Filter Antal
träffar Antal valda
artiklar Referenser 210125 Preeclampsia
AND aspirin AND placebo AND
prevention
Clinical trial, randomized control trial
64 5 16,17,
18,19,20
210125 Preeclampsia AND aspirin AND placebo AND
prevention
Clinical trial, randomized control trial, 2011–2021
23 3 13, 14, 15
4.Resultat
Nedan presenteras en sammanfattning från de åtta originalartiklarna.
4.1 Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia (13).
I en dubbelblindad placebokontrollerad studie genomförd mellan 2015–2016 i 13 sjukhus i sex olika länder ville författarna undersöka hur effektivt aspirin var för att behandla förtidig preeklampsi hos kvinnor med hög risk att drabbas.
1776 kvinnor randomiserades till att inta 150 mg aspirin eller placebo en tablett på natten.
Behandlingen startade mellan graviditetsvecka 11–14 och pågick fram till vecka 36. Det primära utfallsmåttet som undersöktes var förlossning med preeklampsi före 37 veckor.
Kvinnor med hög risk att drabbas av preeklampsi identifierades genom screening, biomarkörer och patienthistoria.
Resultatet av studien visade en signifikant skillnad mellan de som fått aspirin och de som fått placebo när det gällde förekomsten av preeklampsi före 37 veckor (p=0,004). (tabell 3)
Tabell 3: Jämförelse mellan behandling av aspirin och placebo vid olika tidpunkter under graviditeten.
Gravidvecka Aspirin (n=798) Placebo (n= 822)
<34 3 (0,4%) 15 (1,8%)
<37 13 (1,6 %) 35 (4,3%)
≥37 53 (6,6%) 59 (7,2%)
Inga biverkningar rapporterades. Slutsatsen av studien var att aspirin minskade risken att få förtidig preeklampsi hos högriskkvinnor.
4.2 Effects of low-dose aspirin on the prevention of preeclampsia and pregnancy outcomes: A randomized controlled trial from Shanghai, China (14).
Detta var en randomiserad placebokontrollerad studie utförd i Kina mellan 2018–2019.
Syftet var att undersöka den preventiva effekten av lågdosaspirin mot preeklampsi hos kvinnor med hög risk.
1105 kvinnor med hög risk randomiserades att inta placebo eller aspirin en gång om dagen med start från vecka 12 innan läggdags. De högrisk faktorer som menas var minst två av riskfaktorerna i moderatkategorin eller minst en av riskfaktorerna i
högriskkategorin i (tabell 1). Aspirin gruppen delades in i tre undergrupper där kvinnorna gavs 25 mg, 50 mg respektive 75 mg. Det primära utfallsmåttet var förekomsten av
preeklampsi. Resultatet visade att det fanns ett linjärt samband mellan given dos och förekomsten av preeklampsi (p=0,005). Högre dos av aspirin gav lägre förekomst av preeklampsi jämfört med placebo (tabell 4). Av de 142 som fick preeklampsi kan man även vilka som fick det innan vecka 37 och vilka som finns det efter (tabell 4).
Tabell 4: Jämförelser mellan behandling av placebo och tre doser av aspirin. Doserna som användes var 25 mg, 50 mg respektive 75 mg. I de två nedre raderna jämförs det i vilka veckor som preeklampsin debuterade hos de 142 kvinnor som drabbades.
Placebo Aspirin 25 mg Aspirin 50 mg Aspirin 75 mg Andel med
preeklampsi
51 (18%) (n=284)
37 (13,6%) (n=272)
28 (10,1%) (n=278)
26 (9,6%) (n=271) Fick
preeklampsi
<37 veckor (n=142)
27,5% 13,5% 7,1% 3,8%
Fick
preeklampsi
≥37
gravidveckor (n=142)
72,5% 86,5% 92,9% 96,2%
Biverkningar av aspirin undersöktes inte i studien.
Slutsatsen av studien var att lågdosaspirin har en preventiv effekt hos gravida med högrisk att drabbas av preeklampsi samt att den effektivaste dosen var 75 mg. En tablett varje natt med start från 12 veckor motverkade preeklampsi samt tidig preeklampsi.
4.3 Chronotherapy with low-dose aspirin for prevention of complications in pregnancy (15).
Detta var en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie utförd i Spanien år 2012. Syftet med studien var att ta reda på ifall lågdosaspirin var effektivt mot olika graviditetsrelaterade besvär.
350 kvinnor med minst en riskfaktor från (tabell 1) randomiserades till att inta 100 mg aspirin eller placebo en gång om dagen med start från gravidvecka 12–16. Kvinnorna delades in i mindre grupper. Den första gruppen skulle ta aspirin eller placebo på morgonen, den andra åtta timmar efter uppvaknande och den tredje innan läggdags.
Totalt var det alltså sex grupper. Det primära utfallsmåttet var förekomsten av
preeklampsi. 12,6% av de som fick placebo drabbades av preeklampsi jämfört med 6,3%
av de som fick aspirin. Resultatet skiljde sig även vid de olika tidpunkterna. Att ta placebo eller aspirin direkt vid uppvaknande gav ingen signifikant skillnad (p=0,7). Däremot fanns en signifikant skillnad 8 timmar efter uppvaknande respektive innan läggdags (p=
<0,001). (tabell 5).
Tabell 5: Jämförelser mellan behandling av 100 mg placebo eller aspirin vid intag på olika tidpunkter på dygnet. De olika tiderna var direkt vid uppvaknande, 8 timmar efter uppvaknande samt innan läggdags.
Placebo direkt vid uppvaknande
Placebo 8 timmar efter uppvaknande
Placebo innan läggdags
Aspirin direkt vid uppvaknande
Aspirin 8 timmar efter uppvaknande
Aspirin innan läggdags Andel med
preeklampsi 11,9% 10,5% 15,5% 15,5% 1,7% 1,7%
Biverkningar av aspirin undersöktes inte i studien.
Slutsatsen av studien var att lågdosaspirin är effektivt hos kvinnor i riskgrupp mot preeklampsi samt att tidpunkten då tabletten tas har betydelse.
4.4 Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units
(16).Detta var en randomiserad dubbellindad, placebokontrollerad studie utförd i USA år 1993. Syftet med studien var att undersöka om aspirin fungerar som profylax mot preeklampsi hos förstagångsföderskor.
3135 kvinnor randomiserades att inta 60 mg placebo eller aspirin varje dag på morgonen med start från gravidvecka 13–25. Studien kom fram till att aspirin sänker chansen att drabbas av preeklampsi med 26% (p=0,05) (tabell 6).
Utöver det kunde det konstateras att aspirin var mest effektivast på de kvinnor som hade systoliskt blodtryck mellan 120–134 vid inskrivningen. I de grupper där kvinnor hade lägre blodtryck vid inskrivningen märktes ingen stor skillnad mellan placebo och aspirin.
Aspirin hade ingen effekt på perinatal morbiditet men däremot ökade risken att få
moderkaksavlossning. 0,7% av aspirin gruppen fick placentaavlossning jämfört med 0,1%
av placebogruppen (p=0,01) (tabell 6).
Tabell 6: Jämförelse mellan behandling av 60 mg placebo eller aspirin samt biverkningen moderkaksavlossning i respektive grupp.
Aspirin 60 mg
(n=1485) Placebo 60 mg
(n=1500) Andel med
preeklampsi
69 (4,6%) 94 (6,3%)
Andel med
moderkaksavlossning
11 (0,7%) 2 (0,1%)
Aspirin ökade risken för biverkningen moderkaksavlossning.
Slutsatsen av studien var att friska förstföderskor inte bör behandlas med aspirin då det inte gav någon effekt men att kvinnor i riskgrupp bör behandlas.
4.5 Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk.
National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units (17).
Detta var en randomiserad dubbellindad placebokontrollerad studie utförd i 13 sjukhus i USA år 1998. Syftet med studien var att ta reda på om aspirin var effektivt för kvinnor i fyra olika riskgrupper.
2539 kvinnor med högrisk för preeklampsi randomiserades att inta 60 mg aspirin eller placebo en tablett om dagen med start från gravidvecka 13–26. Kvinnorna delades in i fyra riskgrupper, 471 kvinnor hade diabetes som behandlades med insulin, 774 hade kroniskt högt blodtryck, 606 hade haft preeklampsi i sina tidigare graviditeter och 688 bar på mer än ett foster.
Resultatet var att 18% i aspirin gruppen drabbades av preeklampsi jämfört med 20% i placebogruppen. Incidensen av preeklampsi var ungefär lika stor i båda grupperna och skillnaden var inte signifikant (p=0,23) (tabell 7).
Tabell 7: Jämförelse av behandling av 60 mg aspirin eller placebo i fyra olika
riskgrupper. Riskgrupperna som jämfördes var diabetes, högt blodtryck, haft preeklampsi tidigare och flerbörd.
Andel med
preeklampsi i varje riskgrupp
Aspirin Placebo
Diabetes (n=462) 18% 22%
Högt blodtryck (n=763)
26% 25%
Tidigare preeklampsi
(n=600) 17% 19%
Flerbörd (n=678) 12% 16%
Biverkningar av aspirin undersöktes inte i studien.
Slutsatsen av studien var att lågdosaspirin var ineffektivt och minskade inte risken för preeklampsi hos högriskgravida kvinnor.
4.6 Barbados Low Dose Aspirin Study in Pregnancy (BLASP): a randomised trial for the prevention of pre-eclampsia and its complications(18).
Detta var en randomiserad dubbelblindad placebokontrollerad studie utförd i Barbados mellan 1992–1994. Syftet med studien var att ta reda på om lågdosaspirin har en profylaktisk effekt mot preeklampsi hos olika kvinnor i Barbados där 10–15% drabbas.
Det primära utfallsmåttet som undersöktes var förekomsten av preeklampsi.
3647 kvinnor randomiserades till 75 mg aspirin eller placebo en tablett om dagen med start mellan gravidvecka 12–32. Resultatet var att förekomsten av preeklampsi var låg i båda grupperna och att det inte var en signifikant skillnad (p>0,1) (tabell 8). Det var inte heller någon skillnad mellan vilken vecka behandlingarna startade.
Tabell 8: Jämförelse mellan behandling av 75 mg aspirin och placebo.
Aspirin (n=1819) Placebo (=1822)
Andel med preeklampsi 40 (2,2%) 46 (2,5%)
Biverkningar av aspirin undersöktes inte i studien.
Slutsatsen av studien var att inte rekommendera användningen av aspirin hos kvinnor som inte var i någon specifik riskgrupp för att motverka preeklampsi.
4.7 Low-dose aspirin therapy to prevent preeclampsia (19).
Detta var en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad studie utförd i USA år 1993. Syftet med studien var att ta reda på om aspirin minskar risken att utveckla preeklampsi hos friska förstagångsföderskor.
600 kvinnor randomiserades att ta 60 mg aspirin eller placebo en gång om dagen med start från 24:e gravidveckan fram till födseln. 7,3 % av kvinnorna drabbades av
preeklampsi. Resultatet var att det var en signifikant skillnad mellan aspirin och placebo (p=0,009) (tabell 9).
Tabell 9: Jämförelse mellan behandling av 60 mg aspirin eller placebo.
Aspirin (n=302) Placebo (n=302)
Andel med preeklampsi 5 (1,7%) 17 (5,6%)
Biverkningar av aspirin undersöktes inte i studien.
Slutsatsen av studien var att dagligt intag av aspirin med start från 24 veckor signifikant minskade förekomsten av preeklampsi.
4.8 Aspirin (100 mg) used for prevention of pre-eclampsia in
nulliparous women: the Essai Régional Aspirine Mère-Enfant study (Part 1) (20).
Detta var en randomiserad dubbelblindad placebokontrollerad studie utförd i 29 center i Frankrike och i Belgien mellan 1993–1998. Syftet med studien var att försöka minska förekomsten av preeklampsi hos friska förstagångsföderskor.
3274 kvinnor randomiserades att ta aspirin 100 mg eller placebo med start från
gravidvecka 14–20 fram till 34 veckor. Förekomsten av preeklampsi i studien var mindre än 2% (tabell 10)
Tabell 10: Jämförelse mellan behandling av 100 mg aspirin eller placebo.
Aspirin 100 mg
(n=1634) Placebo 100 mg (n=1640) Andel med
preeklampsi 28 (1,7%) 26 (1,6%)
Aspirin gruppen rapporterade fler biverkningar än placebogruppen. De vanligaste förekommande biverkningarna var allergiska reaktioner, gastrointestiala biverkningar samt mindre blödningar.
Slutsatsen av studien var att aspirin inte hade någon effekt på preeklampsi hos friska förstagångsföderskor.
4.9 Sammanfattning av de viktigaste resultaten från de åtta studierna presenteras i tabell 11 nedan.
Tabell 11: Sammanfattade resultat besvarade utifrån fem frågeställningar från alla åtta studier. Frågeställningar som besvaras är om aspirin är effektivt jämfört med placebo, vilken dos som användes i studierna, vid vilken gravidvecka behandlingen startades, om studierna undersökte biverkningar, vilken tid på dygnet som tabletten togs samt hur många som deltog i studien.
Frågeställningar Studie
(13) Studie
(14) Studie (15) Studie
(16) Studie
(17) Studie
(18) Studie
(19) Studie (20) Är aspirin
effektiv jämfört med placebo?
Ja Ja Ja Ja Nej Nej Ja Nej
Vilken dos
användes? 150 25, 5o,
75 100 60 60 75 60 100
Vid vilken gravidvecka startades behandlingen?
11–14 12 12–16 13–25 13–26 12–32 24 14–20
Undersöktes biverkningar?
Nej Nej Nej Ja Nej Nej Nej Ja
Vilken tid på dygnet togs tabletten?
Vid
läggdags Vid
läggdags På
morgonen, 8 timmar efter uppvaknande och innan läggdags
På
morgonen På
dagen På
dagen På
dagen På dagen
Hur många deltog i studien?
1776 1105 350 3135 2539 3647 600 3274
5.Diskussion
Preeklampsi drabbar 8,5 miljoner gravida kvinnor varje år och är en av de största
orsakerna till maternell och perinatal morbiditet runtom i världen. Trots den medicinska utvecklingen och förståelsen av preeklampsi de senaste åren är det enda botemedlet och den primära preventionen som finns att förlösa modern vilket kan leda till
komplikationer såsom prematur födsel, tillväxthämning och neonatal död. (15)
Andra läkemedel förutom aspirin som testas som sekundär prevention är kalciumtillskott och fiskolja men slutsatserna som drogs i dessa studier var att de inte var effektiva (21).
5.1 Metoddiskussion
Syftet med examensarbetet var att ta reda på effektiviteten av ASA som sekundär prevention av preeklampsi samt vid vilken vecka och dos som behandlingen gav mest effekt. För att besvara dessa frågeställningar har åtta originalartiklar analyserats. En litteraturstudie var den enda rimliga metoden att använda för att besvara
frågeställningarna. Fördelarna med att använda en litteraturstudie som metod är att informationen är lättillgänglig samt att studier med olika utformningar kan inkluderas och jämföras. Nackdelen med en litteraturstudie är att den som väljer studierna kan missuppfatta resultaten eller endast välja de studier som stödjer ens egen hypotes.
Anledningarna till att andra metoder såsom intervjuer eller enkäter valdes bort är att det inte skulle vara tillräckligt med information för att få ett statistiskt signifikant resultat att dra en slutsats om samt att det fanns en tidsbegränsning på 10 veckor.
Alla studier hade samma upplägg dvs randomiserade, dubbelblindade och
placebokontrollerade. Fördelarna med randomiserade kontrollerade studier (RCT) är att de har hög evidensstyrka samt att de är bra på att förklara orsakssamband. Nackdelarna med RCT är de kan medföra etiska problem samt att de kostar mycket. En fördel med detta arbete är att studierna som utgör ett underlag för resultatet har en stor andel deltagare vilket gör resultatet mer tillförlitligt.
En brist med detta arbete är att det är få nya studier och att majoriteten av de studier som arbetet baseras på är mer än 20 år gamla. Ytterligare en nackdel var att det som
undersöktes i de olika studierna var för det mesta lika men det fanns vissa skillnader.
Doserna som användes i studierna var allt mellan 25–150 mg och gravidveckorna sträckte sig mellan 12–32 gravidveckor. Detta var bra för jämförelsen samt för att besvara
frågeställningarna men på grund av det breda omfånget av dos och gravidveckor blev det svårt att dra någon generell slutsats. Alla studiers fokus var att jämföra endast placebo och aspirin men utöver det undersökte studie (14) tre olika doser av aspirin. Studie (15) jämförde tre olika tidpunkter på dygnet då läkemedlet togs och studie (17) jämförde fyra olika riskgrupper och effekten av aspirin hos dessa.
5.2 Resultatdiskussion
Hur effektivt och säkert är acetylsalicylsyra som profylax mot preeklampsi?
Resultatet av denna studiegenomgång visar att det finns en skillnad i slutsatserna om huruvida aspirin bör användas mot preeklampsi eller inte. Studierna (13,14,15,16,19) kom fram till att aspirin är effektivt för att motverka förtids preeklampsi respektive vanlig preeklampsi. I studierna (17,18,20) kunde det däremot inte påvisas någon signifikant skillnad mellan behandling med aspirin och placebo. Alla de nya studierna (13,14,15) som var mellan 2012–2020 kom fram till att aspirin var effektivt. Av de äldre studierna
(16,17,18,19,20) som var mellan 1993–2003 kom två studier (16,19) fram till att aspirin minskade risken att drabbas av preeklampsi.
Endast två av studierna (16,20) undersökte biverkningarna av aspirin och kom fram till att aspirin ökade risken för dessa men att förekomsten av biverkningar var låg. Däremot var de biverkningar som undersöktes i de två studierna olika och går därför inte att
jämföra. I studie (16) undersöktes biverkningen moderkaksavlossning och skillnaderna var 0,7 % i aspirin gruppen jämfört med 0,1% i placebogruppen där p=0,01 (tabell 6).
De vanligaste biverkningarna av ASA är magbesvär, ökad risk för blödningar, allergiska reaktioner och njurpåverkan (22). Användningen av ASA tycks inte ge fosterskador om inte dosen överstiger 150 mg. För höga doser av ASA (över 150 mg) kan ge minskat fostervatten samt nedsatt njurfunktion hos fostret (23). Detta är alltså ett relativt säkert läkemedel för både modern och fostret vid användning under graviditet.
Vilken dos är mest effektiv?
De stora skillnaderna i studierna är behandlingstiden samt dosen av aspirin. En
metaanalys från 2017 (24) som jämförde flera studier fann att en dos på 100 mg eller mer var mest effektiv. Endast studierna (13,15,20) hade en dos på 100 mg eller mer. Två av dessa (13,15) kom fram till att aspirin var effektivt. Det finns ingen konsensus gällande den dos som bör rekommenderas utan dosen varierade i de olika studierna mellan 25–
150 mg. WHO rekommenderar 75 mg och ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) rekommenderar 81 mg (15). I Sverige finns inte tabletter med 100 mg utan de tillgängliga doserna är 75 mg samt 160 mg (22).
Vid vilken gravidvecka bör behandlingen starta?
Samma analys (24) kom även fram till att aspirin hade sämre effekt eller inte någon effekt på preeklampsi om behandlingen startade efter 16 gravidveckor. Däremot hade aspirin en mycket bättre preventiv effekt när behandlingen startades tidigare men i vissa fall var den även effektiv efter 16 gravidveckor. Aspirin var 10% mer effektiv ifall behandlingen
startade innan 16 gravidveckor. Analysen visade även att det inte finns några jämförande studier utförda på kvinnor innan 16 gravidveckor jämfört med efter 16 gravidveckor och därför går det inte att dra en direkt slutsats. Gällande behandlingstiden startade den mellan 11–16 gravidveckor i de nya studierna (13,14,15). Däremot har behandlingsstarten varierat mellan gravidvecka 12–32 i de äldre studierna (16,17,18,19,20). Anledningen till att behandlingen bör starta innan 16 veckor är för att preeklampsi beror på defekt placentabildning och behandling bör därför startas innan placentan har utvecklats helt.
När preeklampsi väl har skett går det inte att återställa sjukdomen utan det går bara att försöka bromsa den (16).
Vid vilken tidpunkt på dygnet bör tabletten tas?
De tre nya studierna (13,14,15) rekommenderar att man tar aspirin innan läggdags för bäst effekt. Detta eftersom aspirin är en trombocytaggregionshämmare och
trombocytaggregationen följer den naturliga dygnsrytmen och når sin högsta punkt mellan 06.00-12.00. Dessutom är riskerna att drabbas av kardiovaskulära besvär högst under de timmarna. (25)
Studie (15) som testade tre olika tidpunkter bekräftade även att det var bättre att inte ta aspirin på morgonen. Enligt den studien var det bättre att aspirin åtta timmar efter uppvaknande eller innan läggdags (tabell 5). Skillnaderna i p värdet var (p=0,7) vid uppvaknande jämfört med p <0,001 vid de andra tidpunkterna. I de äldre studierna togs aspirin antingen på morgonen eller någon gång på dagen utan att specificera tidpunkten och detta kan ha haft en inverkan på resultatet.
Studierna hade olika studiepopulation och vilka grupper av kvinnor som fick behandling varierade mellan de olika studierna. De tre nya studierna som alla kom fram till att aspirin var effektivt använde kvinnor som var i en eller flera riskgrupper. Studie (17) som testade fyra olika enskilda riskgrupper kom fram till att aspirin inte var effektivt (p=0,23).
Tre av studierna (19,20) testade på friska förstagångsföderskor och kom fram till att denna grupp av kvinnor inte bör behandlas då aspirin inte gav någon effekt. Studie (16) testade på både friska förstagångsföderskor och kvinnor med lite högre risk att drabbas och kom även den fram till att friska förstagångsföderskor inte bör behandlas men att kvinnor med lite högre risk bör behandlas. I studie (18) testades slumpmässigt en mängd kvinnor och inte kvinnor i någon specifik riskgrupp. Slutsatsen som dras av detta är att de studier som testade kvinnor i riskgrupp med undantag för (17) kom fram till att aspirin var effektivt och de studier som testade friska förstagångsföderskor och kvinnor
slumpmässigt kom fram till att aspirin inte var effektivt. En möjlig anledning till att studie (17) som testade olika riskgrupper inte kom fram till att aspirin var effektivt kan vara att det endast var en riskgrupp i taget som testades. I de andra studierna var det kvinnor med flera riskfaktorer som testades.
Majoriteten av studierna kom fram till att aspirin var effektivt som profylax mot
preeklampsi. Det som kan ligga bakom skillnaden i resultaten mellan de nya och de äldre studierna är att doserna i de nya studierna var i regel högre samt att behandlingarna startade innan 16 gravidveckor. Doserna i de nya studierna (13,14,15) som var effektiva var 75–150 mg vilket stämmer överens med det som rekommenderas av WHO och ACOG.
Tre av de äldre studierna (16,17,19) hade en dos under 75 mg vilket är lägre än det som rekommenderas. Däremot kom två av dessa studier (16,19) fram till att aspirin var effektivt trots den låga dosen. Behandlingsstarten i fyra av de äldre studierna
(16,17,18,20) startade som tidigast mellan 12–14 gravidveckor men inkluderade även kvinnor som startade behandlingen mellan 20–32 gravidveckor. Den femte äldre studien (19) hade behandlingsstart vid 24 veckor.
Det är inte enkelt att dra en slutsats kring varför studierna (17,18,20) kom fram till att aspirin var ineffektivt då detta kan bero på en rad olika saker. Den troligaste förklaringen är dock att det beror på att dessa studier testade på en grupp kvinnor med endast en riskfaktor, friska förstagångsföderskor och en slumpmässig grupp kvinnor.
Vissa studier har funnit att rökning har minskat risken att drabbas av preeklampsi med 30–40% (21). Rökning är dock skadligt för både mor och foster och kan därför inte användas som prevention. Däremot kan mekanismerna bakom rökningens effektivitet vara till hjälp vid framtida studier.
Studierna (13,14) undersökte förtidspreeklampsi alltså före 37 gravidveckor men det gjorde inte någon av de andra studierna. Preeklampsi kan vara farlig oavsett när den sker men om den sker före 37 veckor kan det ha allvarliga konsekvenser såsom prematur födsel. Prematur födsel är väldigt kostsamt för samhället då förtidigt födda barn ofta behöver vård och lång sjukhusvistelse (1). Alla studier borde ha undersökt om
preeklampsin inträffade före 37 veckor eller veckor för att se hur vanligt det är samt för att kunna jämföra.
Begräsningarna med många av studierna var att det endast testades en dos och att behandlingsstarten varierade mycket. Framtida studier bör fokusera på att jämföra flera doser samt att testa att starta behandling före 16 veckor och efter 16 veckor. Utöver det bör framtida studier fokusera på att kartlägga orsaken bakom preeklampsi för att kunna upptäcka och behandla sjukdomen bättre och för att hitta andra effektiva läkemedel.
Sammanfattningsvis så är aspirin effektivt enligt majoriteten av studierna. Det är främst de nya studierna och två äldre studier som dragit slutsatsen att aspirin är effektivt som profylax mot preeklampsi. De övriga tre studierna fann att aspirin är ineffektivt och detta kan bero på en del faktorer såsom given dos, vilken vecka behandling startades,
tidpunkten på dygnet som medicinen togs samt vilken grupp av kvinnor som testades eller en kombination av dessa. Dessutom har det på senare år upptäckts placentans inverkan på preeklampsi och detta kan även förklara varför de nya studierna drog slutsatsen att aspirin är effektivt. Detta eftersom den ökade förståelsen av mekanismen bakom sjukdomen gör att behandlingen blir effektivare. Oavsett de olika resultaten i de olika studierna har många länder, däribland Sverige, de senaste åren börjat
rekommendera lågdosaspirin med start från början av andra trimestern (≥12 gravidveckor).
6.Slutsats
Slutsatsen som dras utifrån detta examensarbete och det som majoriteten av de åtta utvalda studierna funnit är att lågdos acetylsalicylsyra i de flesta fall kan motverka preeklampsi samt att det är ett relativt säkert läkemedel att använda under graviditeten.
Behandlingen med lågdos ASA fungerar bäst hos gravida kvinnor i riskgrupper om behandlingen startas före 16:e gravidveckan och om dosen är 75 mg eller högre samt att tabletten tas på kvällen.
7.Tack
Stort tack till min handledare Martin Burman som har gett mig bra feedback och goda tips.
8.Referenser
1. Olovsson M. Redaktör. Preeklampsi. [Internet] Svensk förening för obstetrik och gynekologi arbets- och referensgrupp för perinatologi. 2019. [citerad 2021-02-01]
Tillgänglig från: https://www.sfog.se/natupplaga/ARG72_komplett_LRbf4f5598-2309- 4013-8dea-3cbb534708ee.pdf
2. Komplicerad graviditet. bbstockholm.se. BB Stockholm AB. Hämtad från:
https://bbstockholm.se/content/komplicerad-graviditet [Citerad 2021-02-15]
3. Hansson S. Preeklampsi och eklampsi-Utredning. Internetmedicin.se. Internetmedicin AB. Hämtat från: https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/gynekologi- obstetrik/preeklampsi-och-eklampsi-utredning/ [Uppdaterad 2020-05-12, citerad 2021- 02-15]
4. Roberts JM, Cooper DW. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia. Lancet. 2001 Jan 6;357(9249):53-6. doi: 10.1016/s0140-6736(00)03577-7. PMID: 11197372.
5. Kim, Su-Mi, and Jong-Soo Kim. “A Review of Mechanisms of Implantation.” Development
& reproduction vol. 21,4 (2017): 351-359. doi:10.12717/DR.2017.21.4.351
6. Roberts JM. Endothelial dysfunction in preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol.
1998;16(1):5-15. doi: 10.1055/s-2007-1016248. PMID: 9654603.
7. Cerdeira, A. and S. Karumanchi. “Angiogenic factors in preeclampsia and related disorders.” Cold Spring Harbor perspectives in medicine 2 11 (2012): n. pag.
8. Hansson S. Preeklampsi och eklampsi-Utredning. Internetmedicin.se. Internetmedicin AB. Hämtat från: https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/gynekologi- obstetrik/preeklampsi-och-eklampsi-behandling/ [Uppdaterad 2020-05-12, citerad 2021- 02-15]
9. Hansson S. Hellgren M. Hjertberg R. Redaktörer. Svenska riktlinjer preeklampsi. Svensk förening för obstetrik och gynekologi arbets- och referensgrupp för perinatologi. 2019.
[citerad 2021-02-08] Tillgänglig från: https://www.sfog.se/media/336626/svenska- riktlinjer-preeklampsi-2019.pdf
10. Crandon AJ, Isherwood DM. Effect of aspirin on incidence of pre-eclampsia. Lancet. 1979 Jun 23;1(8130):1356. doi: 10.1016/s0140-6736(79)91996-2. PMID: 87824.
11. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation. 2000 Mar 14;101(10):1206-18. doi:
10.1161/01.cir.101.10.1206. PMID: 10715270.
12. Jacobson L. Ny mekanism upptäckt för ASA. Dagens Medicin. Hämtat från:
https://www.dagensmedicin.se/specialistomraden/hjarta-karl/ny-mekanism-upptackt- for-asa [Senast uppdaterad 2012-04-19, citerad 2021-02-22]
13. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O'Gorman N, Syngelaki A, de Paco Matallana C et al.
Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J
Med. 2017 Aug 17;377(7):613-622. doi: 10.1056/NEJMoa1704559. Epub 2017 Jun 28.
PMID: 28657417.
14. Gu W, Lin J, Hou YY, Lin N, Song MF, Zeng WJ, Shang J, Huang HF. Effects of low-dose aspirin on the prevention of preeclampsia and pregnancy outcomes: A randomized controlled trial from Shanghai, China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020 May;248:156-163. doi: 10.1016/j.ejogrb.2020.03.038. Epub 2020 Mar 19. PMID:
32217429.
15. Ayala DE, Ucieda R, Hermida RC. Chronotherapy with low-dose aspirin for prevention of complications in pregnancy. Chronobiol Int. 2013 Mar;30(1-2):260-79. doi:
10.3109/07420528.2012.717455. Epub 2012 Sep 24. PMID: 23004922.
16. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, Klebanoff M, McNellis D, Rocco L, Paul RH, Romero R, Witter F, Rosen M, et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med. 1993 Oct 21;329(17):1213-8. doi: 10.1056/NEJM199310213291701. PMID: 8413387.
17. Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer MD, Klebanoff M, Thom E, VanDorsten P, Landon M, Paul R, Miodovnik M, Meis P, Thurnau G. Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med. 1998 Mar 12;338(11):701-5. doi:
10.1056/NEJM199803123381101. PMID: 9494145.
18. Rotchell YE, Cruickshank JK, Gay MP, Griffiths J, Stewart A, Farrell B, Ayers S, Hennis A, Grant A, Duley L, Collins R. Barbados Low Dose Aspirin Study in Pregnancy (BLASP): a randomised trial for the prevention of pre-eclampsia and its complications. Br J Obstet Gynaecol. 1998 Mar;105(3):286-92. doi: 10.1111/j.1471-0528.1998.tb10088.x. PMID:
9532988.
19. Hauth JC, Goldenberg RL, Parker CR Jr, Philips JB 3rd, Copper RL, DuBard MB, Cutter GR. Low-dose aspirin therapy to prevent preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1993 Apr;168(4):1083-91; discussion 1091-3. doi: 10.1016/0002-9378(93)90351-i. PMID:
8475955
20. Subtil D, Goeusse P, Puech F, Lequien P, Biausque S, Breart G, Uzan S, Marquis P, Parmentier D, Churlet A; Essai Régional Aspirine Mère-Enfant (ERASME) Collaborative Group. Aspirin (100 mg) used for prevention of pre-eclampsia in nulliparous women: the Essai Régional Aspirine Mère-Enfant study (Part 1). BJOG. 2003 May;110(5):475-84. doi:
10.1046/j.1471-0528.2003.02096.x. PMID: 12742332.
21. Dekker G, Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet.
2001 Jan 20;357(9251):209-15. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03599-6. PMID: 11213110
22. FASS.se Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Hämtat
från:https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20150827000012#side- effects [Citerad 2021-03-08]
23. Källen K. Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. Acetylsalicylsyra-lågdos. JANUS.
Hämtat från: https://janusmed.sll.se/fosterpaverkan?nslIds=IDE1ABCDE111ABCDE1 [Senast uppdaterad 2018-11-28, citerad 2021-03-08]
24. Tong S, Mol BW, Walker SP. Preventing preeclampsia with aspirin: does dose or timing matter? Am J Obstet Gynecol. 2017 Feb;216(2):95-97. doi: 10.1016/j.ajog.2016.12.003.
PMID: 28148451.
25. Bonten TN, Saris A, van Oostrom MJ, Snoep JD, Rosendaal FR, Zwaginga J, Eikenboom J, van der Meer PF, van der Bom JG. Effect of aspirin intake at bedtime versus on awakening on circadian rhythm of platelet reactivity. A randomised cross-over trial. Thromb
Haemost. 2014 Dec;112(6):1209-18. doi: 10.1160/TH14-05-0453. Epub 2014 Sep 11.
PMID: 25208590.
Institutionen för intergrativ medicinsk biologi Umeå Universitet
901 87 Umeå www.umu.se
