Lisa Svensson
Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå Nr: 2017:F20
Institutionen för Kemi och Biomedicin
Examensarbete
Hur skiljer sig effekt och säkerhet mellan natalizumab och
alemtuzumab vid multipel skleros (MS)?
Lisa Svensson Examensarbete i farmaci 15 hp Filosofie kandidatexamen 180 hp Farmaceutprogrammet 180 hp Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare
Kristina Nilsson Ekdahl, professor Inst. För Kemi och Biomedicin SE-391 82 Kalmar
Examinator
Sven Tågerud, professor Inst. För Kemi och Biomedicin SE-391 82 Kalmar
Sammanfattning
Multipel skleros (MS) är en kronisk sjukdom som drabbar det centrala nervsystemet, CNS. Sjukdomen karakteriseras av återkommande och periodvisa inflammationer som orsakar demyelinisering och påföljande skada på underliggande axon som finns i hjärna, synnerv och
ryggmärg. Vid demyelinisering så försämras ledningen av elektriska impulser vilket leder till störande effekt på fysisk, mental, sensorisk och känslomässig aktivitet i kroppen. I Sverige är incidensen ca 5 fall per 100 000 invånare per år och prevalensen ca 190 fall per 100 000 invånare. Det finns därmed ca 17 500 personer som är drabbade av MS i Sverige. Kvinnor drabbas dubbelt så ofta som män av MS och de flesta som insjuknar gör det i åldrarna 20–45 år. Det finns ingen behandling som botar sjukdomen och symptomen som uppstår vid MS behandlas symptomatiskt. Patienter med MS får också immunomodulerande behandling som interferon beta, fingolimod, glatirameracetat, dimetylfumarat, teriflunomid, natalizumab och alemtuzumab för att få kontroll över den
inflammatoriska aktiviteten och därmed minska risken för bestående funktionsnedsättning. Akuta skov av MS behandlas med metylprednisolon och där det ej gett effekt kan plasmaferes övervägas. Syftet med det här arbetet var att jämföra behandlingarna natalizumab och alemtuzumab vid skovvis förlöpande MS. Arbetet är ett litteraturarbete där sökningar gjordes i sökbasen PubMed med sökorden ”Alemtuzumab multiple sclerosis”, ”Natalizumab multiple sclerosis” och ”Natalizumab Alemtuzumab multiple sclerosis”. Det fanns inga kliniska studier där natalizumab och alemtuzumab jämfördes. Sex studier valdes ut, tre där alemtuzumab utvärderas och tre där natalizumab utvärderas. Resultatet visade att natalizumab var något mer effektivt avseende minskning i poäng på expanded disability status scale (EDSS) och resultat på magnetisk resonanstomografi (MRI). Alemtuzumab var däremot mer effektivt avseende sjukdomsprogression. Skovfrekvens och skovfria patienter var svårt att jämföra då definitionen på skov skiljde sig mellan studierna. Biverkningsmässigt var natalizumab mer
1
Abstract
Multiple sclerosis, MS, is a chronic disease affecting the central nervous system. The disease is characterized by periodic and refractory inflammation causing
demyelination and damage of axons. The damaged axons cause a decreased conduction of electrical impulses which leads to disturbing effects of physical, mental, sensory and emotional activity in the body. Some of the most common symptoms in MS are fatigue, chronic pain, agitation, tremors, numbness and tingling of extremities, visual impairment, decreased strength and coordination, depression and anxiety. Progression of multiple sclerosis may eventually lead to disability. In Sweden, approximately 17 500 people have the diagnosis MS. Women are affected twice as often as men and most people get the disease between the age 20-45. MS cannot be cured and damage of the axons cannot be reversed by any treatment. The symptoms of the disease are treated symptomatically and the relapses are treated with methylprednisolone or may be treated by plasmapheresis if methylprednisolone has no effect. Patients are also treated by immunomodulating therapy to decrease the inflammatory activity that can cause sustained progression of the disease.
Natalizumab is a humanized monoclonal antibody targeting the alfa-4-integrin, a subunit of the very late antigen -4, VLA-4, which is found on lymphocytes. Natalizumab prevents interaction between VLA-4 and its ligand vascular cell adhesion molecule, VCAM, that can be found on endothelial cells. This prevents auto aggressive lymphocytes to cross the blood brain barrier and cause
demyelination.
Alemtuzumab is a humanized monoclonal antibody that targets the surface antigen CD-52 expressed on T-cells and B-cells. Alemtuzumab causes lysis of the cells by activating complement and cell mediated cytotoxicity.
The aim of this study was to investigate the efficacy and safety of alemtuzumab compared to natalizumab. The searches were made in PubMed and the keywords used were” Alemtuzumab multiple sclerosis”,” Natalizumab multiple sclerosis” and” Natalizumab Alemtuzumab multiple sclerosis”. Three studies that examined
2
Förord
Det här examensarbetet omfattar 15 högskolepoäng och gjordes inom
Farmaceutprogrammet på Linnéuniversitetet vårterminen 2017 mellan vecka 13 och 22.
Tack till min handledare Kristina Nilsson Ekdahl för den hjälp jag fått vid skrivandet av arbetet.
3
Innehållsförteckning
Introduktion ... 6 Multipel Skleros ... 6 Symptom ... 6 Sjukdomsförlopp ... 7 Skovvis förlöpande MS ... 7 Sekundär progressiv MS ... 7 Primär progressiv MS ... 8 Progressiv skovvis MS... 8 Diagnostik ... 8 Magnetisk resonanstomografi ... 9 Likvoranalys ... 11 McDonald-kriterierna ... 12 Differentialdiagnoser ... 13 Behandling ... 14Interferon beta-1a och interferon beta-1b ... 14
Fingolimod ... 14 Glatirameracetat ... 15 Dimetylfumarat ... 15 Teriflunomid ... 16 Natalizumab ... 16 Alemtuzumab ... 16 Funktionsskalor ... 16
EDSS- Expanded disability status scale ... 17
MSFC- Multiple sclerosis functional composite ... 18
Syfte ... 19
Material och metod ... 19
Resultat ... 20
Studie 1: Alemtuzumab vs. Interferon Beta-1a in early multiple sclerosis: Coles et al. 2008 ... 20
Syfte ... 20
Metod ... 20
4
Studie 2: Alemtuzumab versus interferon beta 1 a as first-line treatment for
patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized controlled phase
3 trial: Cohen et al. 2012 ... 22
Syfte ... 22
Metod ... 23
Resultat ... 24
Studie 3: Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomized controlled phase 3 trial: Coles et al. 2012 ... 24
Syfte ... 24
Metod ... 24
Resultat ... 26
Studie 4: A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis: Polman et al. 2006 ... 27
Syfte ... 27
Metod ... 27
Resultat ... 28
Studie 5: Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results: Butzkueven et al. 2014 ... 28
Syfte ... 29
Metod ... 29
Resultat ... 30
Studie 6: Efficacy of natalizumab in second line therapy of relapsing-remitting multiple sclerosis: results from a multi-center study in German speaking countries: Putzki et al. 2010 ... 30
Syfte ... 30
Metod ... 30
Resultat ... 31
Resultat av studiernas gemensamma effektmått... 32
Sammanfattning av biverkningar ... 35
Diskussion ... 36
Slutsats ... 39
5
Förkortningar
ADL= Allmän daglig livsföring AML= Akut myeloisk leukemi
BDNF= Brain derived neurotrophic factor CIS= Clinically isolated syndrome
CSF= Cerebrospinal fluid DIS= Dissemination in space DIT= Dissemination in time
EDSS= Expanded disability status scale FLAIR= Fluid attenuated inversion recovery IFNB= Interferon beta
MRI= Magnetic resonance imaging MS= Multiple sclerosis
MSFC= Multiple sclerosis functional composite NRF2= Nuclear factor E2-related factor 2 RRMS= Relapsing-remitting MS
TNF = Tumor necrosis factor
6
Introduktion
Multipel Skleros
Multipel skleros (MS) är en kronisk sjukdom som drabbar det centrala nervsystemet, CNS. Sjukdomen karakteriseras av återkommande och periodvisa inflammationer som orsakar demyelinisering och påföljande skada på underliggande axon som finns i hjärna, synnerv och ryggmärg. Även om etiologi och mekanismen vid MS inte är helt fastställd så föreslår nuvarande kunskap att det är en autoimmun process där T-celler aktiveras och angriper myelinskidor. Myelinskidorna som är lipidbaserade täcker axonerna och har som funktion att underlätta ledningen av elektriska impulser som går till och från hjärnan via ryggmärgen från övriga delar av kroppen. Vid demyelinisering så försämras ledningen av de elektriska impulserna. När delar av myelinskidorna har brutits ner så ersätts de av förhårdnad ärrvävnad och denna ärrvävnad eller lesioner försämrar ledningen av impulser ännu mer. Det är den försämrade förmågan att leda elektriska impulser som kan ha störande effekt på all fysisk, mental, sensorisk och känslomässig aktivitet i kroppen (1). En definitiv orsak till MS har ej kunnat fastställas men miljöfaktorer och genetiska riskfaktorer har identifierats (2). Av de som drabbas av MS har 20 % en nära släkting med MS. Livsstils- och miljöfaktorer som kan påverka risken att drabbas av MS är vitamin-D status/solljusexponering, infektion med Epstein-barr virus, övervikt och cigarettrök (3). I Sverige är incidensen ca 5 fall per 100 000 invånare per år och prevalensen ca 190 fall per 100 000 invånare. Det finns därmed ca 17 500 personer som är drabbade av MS i Sverige (1). Kvinnor drabbas dubbelt så ofta som män av MS och de flesta som insjuknar gör det i åldrarna 20–45 år (2).
Symptom
De vanligaste symptomen vid MS är utmattning, kronisk smärta, rörelsesvårigheter, spasticitet, domningar och stickningar i extremiteter, darrningar, minskad styrka och koordination, överkänslighet mot värme, synskador (1) som t.ex. ensidig
7
Symtom som synskador orsakas på grund av direkt skada på synnerven eller optiska loben (1).
Sjukdomsförlopp
Ett MS-skov utgörs av nya eller förvärrade symptom som varar i minst 1–2 dygn. Skoven kan pågå i dagar till veckor och övergår sedan i perioder med symtomfrihet (2). Det första skovet som uppvisar symptom på en inflammatorisk demyeliniserande sjukdom som kan vara MS men som inte uppfyller kriterierna för spridning i tid och rum kallas för CIS, kliniskt isolerat skov. Symptomen är opticusneurit, symtom från hjärnstam eller cerebellär symptom, ryggmärgsymtom eller symptom från
storhjärnshemisfärerna (3).
Skovvis förlöpande MS
Skovvis förlöpande MS är den vanligaste typen av MS och står för ca 85 % av fallen. Skovvis förlöpande MS karakteriseras av diskreta attacker som utvecklas över dagar till veckor som följs av en viss grad av återhämtning över veckor till månader. Mellan skoven har den drabbade ingen försämring i neurologisk funktion (4). Efter många genomgångna skov sker en successiv försämring och sjukdomen övergår till sekundär progressiv MS. I genomsnitt drabbas patienten av 0,5-1 skov per år (2).
Sekundär progressiv MS
8 Primär progressiv MS
Vid primär progressiv MS har den drabbad en jämn funktionell försämring som inte föregås av skov (4). Det är ca 10-20 % av de drabbade som får primär progressiv MS och sjukdomsdebuten uppstår senare vid primär progressiv MS. Fler män drabbas av denna typ av MS och funktionsförsämring är snabbare än vid sekundär progressiv MS (2).
Progressiv skovvis MS
Progressiv skovvis MS karakteriseras av en jämn funktionsförsämring från sjukdomsdebuten som följs av skov (4). Det drabbar ca 5 % av de som insjuknar i MS (1).
Diagnostik
9 Magnetisk resonanstomografi
MRI, magnetisk resonanstomografi, nyttjas vid diagnostiken av MS för att uppskatta belastning av lesioner och sjukdomsaktivitet (9). MRI ger stöd för MS-diagnosen i 90–95 % av fallen. Vid en MRI-undersökning så nyttjas T2-viktade, fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) -sekvenser och T1-viktade bilder (3). Vid MRI nyttjas inte röntgenstrålning utan magnetiska fält och radiovågor. Ett starkt magnetfält gör att väteprotoner som finns i vattenmolekyler riktas mot magnetfältets riktning. Andelen av väteprotoner som radar upp sig mot magnetfältet är liten men tillräcklig för att bild skall kunna tas. När protonerna är uppradade så nyttjas radiovågor och ett svagare magnetfält för att de ska slås ur led. När radiovågorna sedan stoppas så relaxerar protonerna tillbaka och sänder ut resonanssignaler som kan översättas till en dator. T2- och T1-viktade bilder tolkar tiden för relaxation olika vilket ger olika typer av bilder. Datorprogram kan översätta dessa resonanssignaler till
tvärsnittsbilder över vatten i kroppsvävnader. När myelin som är fett och repellerar vatten är skadat så kan det synas på MRI eftersom vävnaden då ansamlar mer vatten. T2-viktade bilder ger information om totalt antal lesioner, både nya och gamla (10). T1-viktade bilder ger information om nya lesioner då de tas tillsammans med gadoliniumkontrast vilket markerar områden med pågående inflammation (10). En ny MS-lesion som syns med hjälp av gadoliniumkontrast kan ses ca 4–6 veckor och aldrig mer än 3 månader. En MRI-undersökning som utförts vid diagnos och
10
Figur 1. En MRI-bild som är tagen med hjälp av T2/FLAIR-sekvenser som visar samtliga
11
Figur 2. En MRI-bild som är tagen med hjälp av gadolinium-förstärkt T1-sekvens som endast visar de
nyare MS-lesionerna patienten har (11). (Bild publicerad med tillstånd från tidskriften)
Likvoranalys
12
primär progressiv MS rekommenderar McDonald 2010 kriterierna att inkludera en analys av cerebrospinalvätskan som komplement till MRI (6, 12). Vid en
likvorsanalys vid misstankar om MS skall alltid en cellräkning göras, tester på protein, borreliaserologi och en proteinelektrofores med isoelektrisk fokusering, IEF, på proteiner i serum. Hos 90–95 % av de med MS ses intratekal IgG-produktion med oligoklonala band som inte finns i serum. Även förhöjt IgG-index i kombination med oligoklonala band eller enbart förhöjt IgG-index förekommer (3). Ett positivt
resultat av analysen av cerebrospinalvätska innebär minst två oligoklonala band som inte är närvarande i serum, förhöjt IgG eller både och (6).
McDonald-kriterierna
Det har publicerats flera olika kriterier för diagnostik av MS men de senaste som används är McDonald-kriterierna som publicerades år 2010 där man tar mer hänsyn till MRI än vad man gjort i tidigare kriterier. Diagnosen man kan erhålla då dessa kriterier tillämpas är ”möjlig MS”, ”MS” eller ”primär progressiv MS”. (7). McDonalds 2010 kriterier för disseminering i rum, DIS, vid MRI innebär att det krävs T2-lesioner i minst två av de fyra områden i CNS som typiskt drabbas vid MS och de är periventrikulärt, juxtakortikulärt, infratentorialt eller ryggmärgen (12). McDonalds 2010 kriterier för disseminering i tid, DIT, vid MRI innebär att det krävs att CNS-lesioner har utvecklats över tid. DIT kan påvisas genom antingen en ny T2 och/eller gadolinium-förstärkta lesioner vid en uppföljnings-MRI med en tidigare MRI som referens oavsett tidpunkt för den tidigare gjorda MRI. Alternativt kan DIT påvisas genom en samtidig närvaro av asymtomatiska gadolinium-förstärkta och icke-förstärkta lesioner när som helst (12). I tabell I redovisas McDonald kriterierna från 2010 (9).
Tabell I. McDonald 2010 kriterierna som nyttjas vid diagnostik av MS (9).
Kliniska attacker Lesioner Ytterligare kriterier för
att ställa diagnos 2 eller fler Objektiva kliniska bevis av
2 eller fler lesioner eller objektiva kliniska bevis av 1 lesion med rimliga
13
historiska bevis på tidigare attack
2 eller fler Objektiva kliniska bevis på 1 lesion
DIS, eller vänta på ytterligare klinisk attack som drabbar ett annat område i CNS
1 Objektiva kliniska bevis på
2 eller fler lesioner
DIT, eller vänta på en andra klinisk attack
1 Objektiva kliniska bevis på
1 lesion
DIS, eller vänta på ytterligare klinisk attack som drabbar ett annat område i CNS och DIT, eller vänta på en andra klinisk attack
0 (progression från start) 1 år efter
sjukdomsprogression (retrospektiv eller
prospektiv) OCH minst två av följande:
*DIS, i hjärnan baserat på 1 eller fler T2-lesioner i periventrikulär,
juxtakortikal, eller infratentoriala regioner *DIS, i ryggmärgen baserat på 2 eller fler T2-lesioner
*Positiv CSF
Differentialdiagnoser
Vissa av sjukdomarna som ofta misstas för MS är icke-specifika neurologiska
symptom som migrän, funktionella neurologiska sjukdomar, fibromyalgi och ischemi i små blodkärl ensamt eller i kombination. Andra demyeliniserande sjukdomar t.ex. neuromyelitis optica, idiopatisk transversell myelit och akut disseminerad
14 Behandling
Idag finns det inga godkända läkemedel för behandling av primär progressiv MS eller sekundär progressiv MS utan pålagrade skov. Symptomen som uppstår vid MS som t.ex. depression, urinträngningar, neurogen smärta, gångsvårigheter,
förstoppning etc. behandlas symptomatiskt för att öka patientens funktionsförmåga och livskvalitet. Det finns sjukdomsmodifierande behandling som är godkänd för skovvis förlöpande MS och för sekundär progressiv MS om det fortfarande finns skovaktivitet. Valet av behandlingsstrategi beror på antal och svårighetsgrad av skov, antal och typ av lesioner på MRI, sjukdomsförlopp och ålder. Målet med den
sjukdomsmodifierande läkemedelsbehandlingen är att få kontroll över den
inflammatoriska aktiviteten och därmed risken för bestående funktionsnedsättning. De godkända sjukdomsmodifierande läkemedel som finns i Sverige med MS som indikation är interferon beta-1a, pegylerat interferon beta-1a, interferon beta-1b, glatirameracetat, dimetylfumarat, teriflunomid, fingolimod, natalizumab och
alemtuzumab (13). Akuta skov av MS behandlas med metylprednisolon och där det ej gett effekt kan plasmaferes övervägas (14).
Interferon beta-1a och interferon beta-1b
Interferon beta, IFNB, är ett naturligt förekommande cytokin som binder till receptorer på cellytan på målceller, som vanligtvis är T-celler, och inducerar transkription av många gener som är involverade i befrämjandet av
anti-inflammatorisk respons inom immunsystemet. IFNB-1a och IFNB-1b skiljer sig åt i kompositionen av aminosyror och glykosylering men de har generellt samma effekt och orsakar samma reaktioner genom att de binder till samma receptor. IFNB-preparaten administreras antingen intramuskulärt eller subkutant med intervallen 2 dagar eller 1 vecka. Effekten av preparaten är en minskning av skov på ca 30 % jämfört med placebo och en något högre siffra när det gäller sjukdomsaktivitet som syns vid MRI (15).
Fingolimod
15
frisättning av aktiverade lymfocyter från lymfkörtlarna förhindras (13). Fingolimod ges peroralt i dosen 0,5 mg en gång dagligen. I en placebokontrollerad studie har Fingolimod reducerat den årliga skovaktiviteten med 48–55 %. I en annan studie där fingolimod jämförts med IFNB-1a reducerades skovaktiviteten med 52 % årligen (15).
Glatirameracetat
Glatirameracetat är en komplex blandning av polypeptider som är sammansatta av fyra aminosyror med en varierande längd mellan 10 och 100 aminosyror. Läkemedlet inducerar proliferation av anti-inflammatoriska th2-cellerna i periferin. När th2-celler exponeras för glatirameracetat aktiveras de och kan ta sig in i CNS och utöva sin anti-inflammatoriska effekt. Cellerna frisätter också neurotrofiska faktorn brain derived neurotrophic factor, BDNF, som kan ha konsekvenser som neurologiskt skydd eller reparation av myelin. Det administreras subkutant och antingen ges det i dosen 20 mg en gång dagligen eller i dosen 40 mg tre gånger per vecka. Effekten på skovaktivitet anses vara likvärdig med interferoner dvs. en minskning på ca 30 % (15).
Dimetylfumarat
Dimetylfumarat reducerar produktion och frisättning av anti-inflammatoriska molekyler samt har anti-inflammatoriska egenskaper. Dimetylfumarat aktiverar transkriptionsfaktorn nuclear factor E2-related factor 2, NRF2, vilket leder till inducering av uttrycket av endogena antioxidativa faktorer vilket kan skydda CNS från reaktiva syreradikaler som kan vara skadliga. Dimetylfumarat inhiberar också transkriptionsfaktorn NF-kappa-β som är viktigt i uttrycket av flera
pro-inflammatoriska cytokiner (15) som t.ex. interleukin 1 och tumörnekrosfaktor, TNF (16). Dimetylfumarat ges peroralt i dosen 240 mg två gånger dagligen. Läkemedlet reducerar skov-aktiviteten med ca 50 % jämfört med placebo. Effekten på
16 Teriflunomid
Teriflunomid inhiberar dihydro-oratatdehydrogenas som är det
hastighetsbestämmande steget i pyrimidin-syntesen vilket leder till att proliferation av autoreaktiva T- och B-celler inhiberas (15). Läkemedlet administreras peroralt i dosen 14 mg en gång dagligen (13). I två placebokontrollerade studier har
teriflunomid visat sig minska den årliga skovaktiviteten med 32 % och 36 % (15).
Natalizumab
Natalizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som är riktad mot alfa-4-integrin som är en komponent av antigenet very late antigen-4, VLA-4, som återfinns på lymfocyter. När natalizumab binder till VLA-4 så förhindras interaktionen mellan VLA-4 och dess ligand VCAM, vaskulär cell adhesionsmolekyl, som återfinns på ytan av endotelceller. Det förhindrar därmed att autoaggressiva lymfocyter kan passera blod-hjärnbarriären. Natalizumab ges intravenöst i dosen 300 mg med fyra veckors intervall. I en placebokontrollerad fas III studie minskade natalizumab den årliga skovaktiviteten med 68 %, effekten på MRI var ännu mer uttalad och
försämring av symptom minskade med 42 % (15).
Alemtuzumab
Alemtuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp som är riktad mot CD-52 som är ett ytantigen som uttrycks på T-och B-celler. Det leder till lysering av cellerna genom en aktivering av komplement och cellmedierad cytotoxicitet. Alemtuzumab administreras intravenöst i dosen 12 mg dagligen under två behandlingscykler på fem respektive tre dagar med ett års intervall mellan behandlingarna. Alemtuzumab har jämförts med IFNB-1a i två fas III studier och i båda studierna visade alemtuzumab minska den årliga skovaktiviteten med 50 % (13).
17 EDSS- Expanded disability status scale
EDSS är en bedömningsskala som redovisas i tabell 2 och nyttjas av kliniker för att utvärdera de funktionella systemen i CNS. EDSS nyttjas för att beskriva
sjukdomsprogression hos patienter med MS och för att bedöma effektivitet av behandlingar vid kliniska studier. Bedömningsskalan på EDSS är från 0 till 10 där 0 är normal neurologisk status och 10 innebär död på grund av MS (17). EDSS-stegen 0–4,5 erhålls genom att man väger samman FS-poäng dvs. poäng i
funktionssystemen. De stegen gäller patienter som rör sig fritt och är uppegående. När FS-poäng vägs samman tas hänsyn till pyramidbanefunktioner, cerebellära funktioner, hjärnstamsfunktioner, sensoriska funktioner, tarm- och blåsfunktioner, synfunktioner, högre cerebrala funktioner och andra funktioner. FS-poängen
inkluderar olika grader där 0 är normal funktion förutom vid cerebrala funktioner där graderingen börjar på 1 som är normal funktion och försämring sker gradvis uppåt till graden 5 eller 6. EDSS-stegen 5 och uppåt beror på förmågan att förflytta sig men även FS-poäng som föreligger anges i dessa steg (18).
Tabell 2. EDSS-stegen som nyttjas vid bestämning av sjukdomsprogression vid MS (18).
EDSS-steg Status vid undersökning
0 Normal nervstatus föreligger, grad 0 i samtliga FS.
1,0 Ingen funktionsinskränkning, minimala fynd i ett FS, dvs grad 1.
1,5 Ingen funktionsinskränkning, minimala fynd i mer än ett FS dvs. grad 1 i
två eller flera FS.
2,0 Minimal funktionsinskränkning i ett FS, grad 2 i ett FS och grad 1 eller 0 i
övriga.
2,5 Minimal funktionsinskränkning i två FS, grad 2 i två FS och grad 1 eller 0
i övriga.
3,0 Måttlig funktionsinskränkning i ett FS, grad 3 i ett FS och grad 1 eller 0 i
övriga. Eller mild funktionsinskränkning i 3–4 FS dvs. grad 2 i 3–4 FS men grad 1 eller 0 i övriga, men patienten förflyttar sig utan inskränkning.
3,5 Förflyttar sig fritt med måttlig funktionsinskränkning i ett FS dvs. grad 3 i
ett FS och 1–2 FS grad 2. Eller två FS grad 3. Eller fem FS grad 2 och övriga FS grad 1 eller 0.
4,0 Förflyttar sig fritt utan hjälpmedel oberoende, uppe och verksam ca 12 h
per dygn trots relativt svår funktionsinskränkning bestående av en FS grad 4 och övriga FS grad 1 eller 0. Eller en kombination av lägre grader som överstiger gränserna för föregående steg; kan gå 500 meter utan
hjälpmedel eller vila.
4,5 Förflyttar sig fritt utan hjälpmedel, uppe och verksam merparten av dagen,
18
funktionsinskränkning, vanligen bestående av en FS grad 4 och övriga FS grad 1 eller 0 eller en kombination av lägre grader som överstiger
gränserna för föregående steg. Kan gå 300 meter utan hjälpmedel eller vila.
5,0 Kan gå 200 meter utan hjälpmedel eller vila. Funktionsinskränkningen är
tillräckligt svår för att klara en hel dags aktivitet. Vanliga FS är en ensam grad 5 och övriga FS grad 1 eller 0. Eller en kombination av lägre grader som överstiger kriterierna för steg 4–4,5.
5,5 Kan gå 100 meter utan hjälpmedel eller vila. En tillräckligt svår
funktionsinskränkning för att utesluta en hel dags aktivitet. Vanliga FS-motsvarigheter är en ensam FS grad 5 och övriga FS 1 eller 0. Eller en kombination av lägre FS-grader som överstiger kriterier för föregående steg.
6,0 Gånghjälpmedel krävs som t.ex. kryckkäpp eller käpp bilateralt av och till
eller unilateralt kontinuerligt krävs för gång 100 meter med eller utan vila. Vanlig FS-motsvarighet är kombinationer med mer än två FS i grad tre eller högre.
6,5 Krävs bilateralt gånghjälpmedel för gång ca 20 meter utan vila. Vanlig
FS-motsvarighet är kombinationer med mer än två FS i grad tre eller högre.
7,0 Har inte förmågan att gå 5 meter trots hjälp. Huvudsakligen
rullstolsbunden som den själv kan köra samt förflyttar sig från stolen på egen hand. Uppe och verksam ca 12 h per dag. Vanlig FS-motsvarighet är kombinationer med mer än en FS i grad fyra eller mer. Mycket sällsynt är enbart pyramidbanefunktion grad 5.
7,5 Har förmågan att gå ca ett par steg och annars rullstolsbunden. Behöver
eventuellt hjälp att flytta sig från stolen. Kör rullstolen på egen hand men orkar generellt inte vara uppe en hel dag. Kan behöva elrullstol. Vanlig FS-motsvarighet är kombinationer, vanligen alla FS är grad 4 eller högre.
8,0 Huvudsakligen bunden till stol. Rullstol körs av annan person. Har flera
funktioner bibehållna för ADL. Har i stora drag användbara funktioner i armarna. Vanlig FS-motsvarighet är kombinationer, vanligen alla FS är grad 4 eller högre.
8,5 Huvudsakligen sängbunden större delen av dagen. Vissa armfunktioner är
bibehållna samt några funktioner för ADL. Vanlig FS-motsvarighet är kombinationer, vanligen alla FS är grad 4 eller högre.
9,0 Hjälpbehovet är totalt. Kan kommunicera och äta. Vanlig FS-motsvarighet
är kombinationer, vanligen alla FS är grad 4 eller högre.
9,5 Hjälpbehovet är totalt. Oförmåga att kommunicera att äta/svälja samt
kommunicera. Vanlig FS-motsvarighet är kombinationer, vanligen alla FS är grad 4 eller högre.
10,0 Död på grund av MS.
19
MSFC utvecklades för att det skulle finnas ytterligare ett verktyg att mäta
funktionsprogression vid MS. MSFC tar hänsyn till tre funktioner och det är benens funktion, armarnas funktion och kognitiv funktion (17).
Då benens funktion testas mäts tidsåtgången det tar för patienten att gå 7,6 meter två gånger och medelvärdet av tidsåtgången blir resultatet. Armarnas funktion testas genom tidsåtgången för ett 9-hålspinntest. Patienten får då plocka ut 9 pinnar i sänder ur en grund skål och sedan lägga varje pinne i ett litet hål och sedan lägga tillbaka pinnarna igen en i sänder. Detta görs totalt fyra gånger, två gånger med varje hand, och medelvärdet av tidsåtgången för de fyra försöken blir resultatet. Kognitiv förmåga mäts via ett ”paced auditory serial addition test”. Vid ett sådant test så får patienten ett ensiffrigt tal uppläst från ett band var tredje sekund. Testet innebär att patienten skall addera det senast givna talet till det omedelbart tidigare givna talet. Totalt blir det 60 additioner då testet pågår i tre minuter. Varje delresultat vägs sedan mot ett referensmaterial där avvikelsen från referensmaterialet uttrycks som Z-score. För att funktionsförbättringar skall få positiva värden så inverteras tidsvärdet för testet för armfunktion innan det omvandlas till z-värde samtidigt som värdet för benens funktion ges omvänt tecken. Ett medelvärde av de tre testens z-värde beräknas sedan för att ge patientens resultat (18).
Syfte
Syftet med denna litteraturstudie var att jämföra hur effektiv och säker behandling med natalizumab är jämfört med alemtuzumab vid RRMS. Detta anses intressant då alemtuzumab som tillhör tredje linjens behandling jämfört med natalizumab som tillhör andra linjens behandling kan ha en bättre effekt men anses ha en större risk för allvarliga biverkningar (14).
Material och metod
Detta arbete är en litteraturstudie som gjordes genom sökningar i databasen PubMed där studier valdes ut för att besvara studiens syfte. De sökord som nyttjades var” Alemtuzumab multiple sclerosis”,” Natalizumab multiple sclerosis” och”
20
”alemtuzumab multiple sclerosis” gav 22 resultat och tre studier valdes utifrån abstrakt. Sökningen ”natalizumab multiple sclerosis” gav 86 resultat och tre studier valdes utifrån deras abstrakt.
Urvalskriterierna vid valet av studier var att:
1. natalizumab eller alemtuzumab skulle vara singel-behandling och inte kombineras med andra behandlingar i studierna;
2. minsta antal patienter skulle vara 100 patienter; 3. studierna skulle inte vara äldre än 10 år; 4. studierna skulle ha likvärdiga effektmått
Kriterierna 2 & 3 kunde inte helt fullföljas vilket gjorde att en studie med 97 patienter, respektive, en studie som var 11 år inkluderades.
Resultat
Studie 1: Alemtuzumab vs. Interferon Beta-1a in early multiple sclerosis: Coles et al. 2008
Syfte
Studiens syfte var att jämföra behandlingarna alemtuzumab och interferon beta-1a vid skovvis förlöpande MS, RRMS, hos patienter som inte tidigare behandlats för sjukdomen (19).
Metod
21
sjukdomsmodifierande behandling, tidigare klinisk signifikant autoimmunitet eller antityrotropin-receptor antikroppar i serum. Patienter randomiserades i ett 1:1:1 förhållande för att få 12 mg alemtuzumab, 24 mg alemtuzumab eller interferon Beta-1a enligt Pockock och Simon minimeringsalgoritm för att studiegrupperna skulle balanseras avseende ålder, kön och EDSS-poäng vid start. Alemtuzumab gavs 5 dagar i rad under den första månaden och sedan 3 dagar i rad månad 12 och månad 24. Interferon beta gavs subkutant tre gånger per vecka i dosen 44 mikrogram. Samtliga patienter erhöll 1 g metylprednisolon dagligen i tre dagar vid studiens start samt månad 12 och 24 vilket sammanföll som premedicinering för de som erhöll alemtuzumab intravenöst. EDSS poäng bedömdes varje kvartal på ett blint sätt utav en neurolog som dessutom bedömde möjliga skov. Patienterna kläddes så att injektionsplatser var täckta. Säkerheten med behandlingen bedömdes också varje kvartal av den behandlande neurologen som var medveten om studiefördelningen bland patienterna. MRI utfördes årligen och tolkades av neuroradiolog som inte var medveten om gruppindelningen. Varje kvartal mättes sköldkörtelfunktion och nivåer av antityrotropin-receptor antikroppar samt subpopulationer av lymfocyter.
De primära effektmåtten var tid till ihållande ackumulering av funktionsnedsättning och skovfrekvensen. Funktionsnedsättning bedömdes enligt EDSS-poäng. En ihållande ackumulering av funktionsnedsättning definierades som en ökning i minst 1.5 poäng på EDSS hos patienter som hade EDSS-poäng 0 initialt och en ökning med minst 1 poäng på EDSS hos patienter som initialt hade EDDS-poäng som var 1 eller mer. Uppkomsten av ihållande funktionsnedsättning ansågs vara när EDSS-poängen först ökade bortsett från skov. Ett skov definierades som nya eller förvärrade
symptom som kunde hänföras till MS och varade i mer än 48 timmar och vid en normal kroppstemperatur samt föregick av minst 30 dagars klinisk stabilitet. Sekundära effektmått var proportionen av patienter som var fria från skov,
förändring i lesionsbörda mätt i T2-viktade MRI scanningar och hjärnvolym sett på T1-viktade MRI-scanningar (19).
Resultat
22
Ihållande ackumulering av funktionsnedsättning över 6 månader var 9 % bland de som fick alemtuzumab och 26,2 % bland dem som fick IFNB-1a (P <0,001). I båda alemtuzumab-grupperna var medel EDSS-poäng 1,9 vid studiens start och
förbättrades med 0,39 poäng under de 36 månaderna i gruppen för alemtuzumab 12 mg var det 0,32 poäng (95% konfidensintervall -0,55 till - 0,10; P=0,006) och för gruppen alemtuzumab 24 mg var det 0,45 poäng (-0,68 till -,022; P=0,001) samtidigt som EDSS-poängen försämrades med 0,38 poäng (0,13 till 0,63; P=0,03) i interferon beta-1a gruppen. Jämfört med interferon beta-1a reducerade alemtuzumab
skovfrekvensen med 74 % (P <0,001). Den årliga skovfrekvensen var 0,36 för interferon beta-1a (0,29 till 0,44) och 0,10 för alemtuzumab (0,07 till 0,12; P
<0,001). De patienter som förblev fria från skov under de 36 månaderna var 52 % för de som erhöll interferon beta-1a och 80 % för de som erhöll alemtuzumab (P
<0,001).
Volymen på lesioner i hjärnan sett på T2-viktade MRI-scanningar minskade
procentuellt med en median på -13,3 (interkvartilavstånd -28,5 till 19) bland de som fick IFNB-1a, -18,2 (-35,7 till 5,3; P=0,21) bland de som fick alemtuzumab 12 mg och -13,5 (-34,9 till 10,0; P=0,40). bland de som fick alemtuzumab 24 mg. Det var ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Hjärnans volym sett på T1-viktad MRI minskade med en procentuell median på -1,8 (-5,0 till 0,9) bland de som fick IFNB-1a och -0,9 (-2,9 till 1,4; P=0,16) bland de som fick alemtuzumab 12 mg och 0 (-2,7 till 1,5; P=0,04) bland de som fick alemtuzumab 24 mg. Reduktionen var alltså signifikant mindre hos de som fick alemtuzumab gentemot IFNB-1a.
I tabell VI redovisas en sammanfattning av de viktigaste biverkningarna (19).
Studie 2: Alemtuzumab versus interferon beta 1 a as first-line treatment for
patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized controlled phase 3 trial: Cohen et al. 2012
Syfte
23 Metod
Studien var en randomiserad, blindad,kontrollerad fas III studie som pågick i två år. Patienter från 101 medicinska center och kliniska mottagningar i 16 olika länder rekryterades mellan 7 september 2007 och 17 april 2009. Det var 581 patienter som randomiserades och i åldrarna 18–50 år som randomiserades i ett 2:1 förhållande och av de var det 563 patienter som erhöll minst en dos där 376 erhöll 12 mg
alemtuzumab per dag via intravenös infusion i fem dagar vid baslinjen och sedan 12 mg alemtuzumab per dag i tre dagar vid 12 månader och 187 patienter erhöll 44 mikrogram IFNB-1a subkutant tre dagar per vecka. Patienterna erhöll 1 gram metylprednisolon intravenöst i tre dagar vid baslinjen och sedan vid 12 månader. Inkluderingskriterier var åldern 18-50 år med diagnosen RRMS enligt
McDonaldkriterierna 2005, sjukdomen hade pågått i upp till fem år med minst två skov de sista två åren varav minst det ena skovet skulle ha varit det sista året, EDSS-poäng skulle vara 3 eller mindre och de skulle ha abnormalitet i kraniet på MRI till följd av MS. Exkluderingskriterier var progressivt sjukdomsförlopp, tidigare behandling mot MS, tidigare immunosuppressiv behandling, utrednings- eller monoklonal antikroppsbehandling samt klinisk signifikant autoimmunitet annat än MS. Enligt en protokollförändring i januari 2009 så fick de patienter som erhöll alemtuzumab peroralt aciklovir i dosen 200 mg två gånger per dag vid infusion av alemtuzumab och sedan ytterligare 28 dagar profylaktiskt för att förebygga herpes. Studiens primära effektmått var skovfrekvens och tid till 6 månaders ihållande ackumulering av funktionsnedsättning. Ett skov definierades som nya eller
förvärrade symptom på grund av MS som varade i minst 48 timmar, utan feber och efter minst 30 dagars klinisk stabilitet samt en objektiv förändring vid neurologisk undersökning. Ihållande ackumulering av funktionsnedsättning definierades som ökning i minst 1 EDSS-poäng från baslinjen eller 1,5 EDSS-poäng eller mer om EDSS-poäng vid baslinjen var noll som bekräftades över 6 månader. Sekundära effektmått som mättes över 24 månader var proportionen av patienter fria från skov, förändring i EDSS-poäng, procentuell förändring i volym av T2-lesioner samt förändring i MSFC. EDSS-poängen bedömdes var tredje månad och även vid misstänkta skov av bedömare som inte var medvetna om patienternas
gruppindelning. MSFC testades tre gånger före baslinjen och sedan var sjätte månad. Årliga MRI granskades av specialister som inte heller kände till gruppindelningen bland patienterna. För att kunna utvärdera säkerhet så gjordes en uppföljning med frågeformulär, blodstatus, serum-kreatinin, urinprov samt mikroskopi månadsvis för de som erhöll alemtuzumab och var tredje månad för de som erhöll IFNB-1a. Var tredje månad gjordes tester på funktionen av sköldkörteln. Delmängder av
lymfocyter bedömdes var tredje månad samt en månad efter infusion av
24 Resultat
Av de patienter som randomiserades var det 526 som avslutade behandlingen dvs. 93 %. Ihållande ackumulering av funktionsnedsättning bekräftad över 6 månader var 8 % bland de som fick alemtuzumab och 11 % bland de som fick IFNB-1a (P=0,22). Båda grupperna förbättrade sina EDSS-poäng med i genomsnitt 0,14 poäng
(P=0,97). Antalet patienter med något skov i gruppen där patienterna erhöll
alemtuzumab var 22 % jämför med 40 % i gruppen med de som erhöll IFNB-1a (P <0,0001). Den årliga skovfrekvensen var 0,18 bland de som fick alemtuzumab och 0,39 bland de som fick IFNB-1a (P <0,0001). Antalet skovfria patienter var 77,6 % bland de som fick alemtuzumab jämfört med 58,7 % bland de som fick IFNB-1a (P <0,0001).
Minskningen av volymen T2-viktade lesioner skiljde sig inte signifikant mellan grupperna. Förändringen var -6,5 % för de som erhöll IFNB-1a och -9,3 % för de som erhöll alemtuzumab (P=0,31). Patienter med nya eller förstorade T2-viktade lesioner drabbade 58 % av de som fick IFNB-1a och 48 % av de som fick
alemtuzumab (P=0,04). Patienter med gadolinium-förstärkta lesioner vid 24 månader var 19 % av de som fick IFNB-1a och 7 % av de som fick alemtuzumab (P <0,0001). I tabell VI redovisas de viktigaste biverkningarna från studien (20).
Studie 3: Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomized controlled phase 3 trial: Coles et al. 2012
Syfte
Syftet med studien var att utvärdera effekt och säkerhet hos alemtuzumab jämfört med interferon beta-1a hos patienter som fått skov trots första linjens behandling (21).
25
Studien var en randomiserad, blindad, fas III studie där patienter rekryterades från 194 akademiska mediciniska center och kliniska praktiker i 23 länder mellan 20 oktober 2007 och 18 september 2009. Patienterna som rekryterades var 18–55 år och inkluderingskriterier var RRMS enligt McDonald-kriterierna 2005, sjukdom som varat i 10 år eller mindre, minst två skov de senaste två åren och minst ett skov det sista året, minst ett skov vid samtidig behandling med interferon beta 1a eller glatiramer efter minst 6 månaders behandling, EDSS-poäng som var 5 eller mindre, lesioner som synts på MRI. Exkluderingskriterier var progressiv MS, tidigare användning av cytotoxiska läkemedel eller patienter under utredning, behandling med natalizumab, metotrexat, ciklosporin eller azatioprin de senaste 6 månaderna eller tidigare klinisk signifikant autoimmunitet annat än MS. Det var 840 patienter som randomiserades i ett 2:2:1 förhållande där de erhöll alemtuzumab 12 mg per dag, alemtuzumab 24 mg per dag eller IFNB-1a 44 mikrogram. Alemtuzumab gavs via intravenös infusion 5 dagar i rad vid baslinjen och sedan 3 dagar i rad vid 12 månader. IFNB-1a gavs subkutant i dosen 44 mikrogram 3 gånger per vecka. En protokollförändring skedde i december 2008 då randomisering till gruppen
alemtuzumab 24 mg avbröts för att accelerera rekrytering till de andra två grupperna. En 2:1 randomisering skedde mellan alemtuzumab 12 mg och IFNB-1a. Vid denna ändring skulle patienter i alemtuzumab-gruppen också erhålla aciklovir 2 gånger per dag vid infusion av alemtuzumab och sedan i 28 dagar som profylax mot herpes simplex virus. Av de patienter som erhöll 12 mg alemtuzumab vid baslinjen fick 43 % aciklovir som profylax mot herpes simplex virus och 57 % erhöll inte aciklovir. Av de som erhöll alemtuzumab 12 mg vid månad 12 erhöll 66 % aciklovir och 34 % fick det inte.
En EDSS-bedömning gjordes var tredje månad och vid misstanke om skov, MSFC bedömdes var sjätte månad. Samtliga patienter erhöll 1 gram metylprednisolon per dag i 3 dagar vid baslinjen och vid månad 12. De primära effektmåtten var
skovfrekvens och tid till 6 månaders ihållande ackumulering av
funktionsnedsättning. Ett skov definierades som nya eller förvärrade symptom på grund av MS som varade i minst 48 timmar, utan feber och efter minst 30 dagars klinisk stabilitet samt en objektiv förändring vid neurologisk undersökning. Ihållande ackumulering av funktionsnedsättning definierades som en ökning från baslinjen med minst 1 EDSS-poäng eller 1,5 EDSS-poäng från baslinjen om EDSS vid
baslinjen var noll bekräftat över 6 månader. MSFC testades tre gånger före baslinjen. Årliga MRI utfördes som granskades av specialister. Att vara fri från
sjukdomsaktivitet definierades som frånvaro av skov och ihållande ackumulering av funktionsnedsättning. För att vara fri från klinisk sjukdomsaktivitet krävdes också att det inte fanns gadolinium-förstärkta T1-viktade lesioner på MRI eller nya eller förstorade lesioner på T2-viktade bilder vid MRI. Säkerheten utvärderades genom att det gjordes en uppföljning med frågeformulär, blodstatus, serum-kreatinin, urinprov samt mikroskopi månadsvis för de som erhöll alemtuzumab och var tredje månad för de som erhöll IFNB-1a och var tredje månad gjordes tester på funktionen av
26 Resultat
När rekryteringen stängt inkluderades 667 patienter i randomiseringen och 840 patienter om alemtuzumab 24 mg inkluderas. Det var 436 patienter som tilldelades 12 mg alemtuzumab, 173 patienter som tilldelades 24 mg alemtuzumab och 231 patienter som tilldelades IFNB-1a. Av de 840 patienter som randomiserades var det 90 % som slutförde studien och det var fler som slutade av de som erhöll IFNB-1a, 13 %, än alemtuzumab där det var 2 %.
Ihållande ackumulering av funktionsnedsättning bekräftad över 6 månader var 13 % bland de som fick alemtuzumab jämfört med 20 % av de som fick IFNB-1a
(P=0,0084). EDSSpoängen minskade med 0.17 (95% konfidensintervall 0,29 till -0,05; P <0,0001) vid behandling med alemtuzumab 12 mg jämfört med IFNB-1a där det skedde en ökning av EDSS-poängen med 0.24 (0,07 till 0,41).
Bland de som fick alemtuzumab 12 mg var det 65,4 % (P <0,0001) av patienter som var fria från skov och bland de som fick IFNB-1a var det 46,7 % som var skovfria vid 24 månader. Den årliga skovfrekvensen var 0.52 (0,41 till 0,66) med IFNB-1a och 0.26 (0,21 till 0,33; P <0,0001) med Alemtuzumab 12 mg. Alemtuzumab 12 mg reducerade även risken av ihållande ackumulerad funktionsnedsättning mer än IFNB-1a gjorde.
MSFC-poängen förbättrades med 0.08 (0,04 till0,12; P=0,0021) från baslinjen vid behandling med alemtuzumab 12 mg men försämrades med 0.04 (-0,10 till 0,02) vid behandling med IFNB-1a.
Volymen på T2-viktade lesioner minskade med 1.23 % (interkvartilavstånd -11,13 till 11,39) i IFNB-1a gruppen och 1.27 % (-12,70 till 7,78; P=0,14) i Alemtuzumab-gruppen. Resultatet skiljde sig inte signifikant mellan grupperna. Patienter med nya eller förstorade T2-lesioner var 68 % bland de som fick IFNB-1a och 46 % av de som fick alemtuzumab 12 mg (P <0,0001). Patienter med gadolinium-förstärkta lesioner var 23 % bland de som fick IFNB-1a och 9 % bland de som fick alemtuzumab 12 mg (P <0,0001).
Patienter som var fria från sjukdomsaktivitet var 41 % av de som fick IFNB-1a och 60 % av de som fick alemtuzumab 12 mg (<0,0001).
27
Studie 4: A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis: Polman et al. 2006
Syfte
Studien gjordes för att bekräfta effekten av natalizumab och för att utvärdera säkerheten vid långtidsanvändning (22).
Metod
Studien var en randomiserad, placebo-kontrollerad fas III studie som pågick under 24 månader. Det var 942 Patienter som rekryterades vid 99 olika kliniska center i
Europa, Nordamerika, Australien och Nya Zeeland med start 6 november 2001. Patienterna randomiserades i ett 2:1 förhållande där 627 patienter fick 300 mg natalizumab var fjärde vecka och 315 patienter fick placebo var fjärde vecka. All studiepersonal, patienter, sponsorer som var involverade under studiens gång och rådgivande utredningskommitté var inte medvetna om hur patienterna fördelats i grupperna.
Inkluderingskriterier var män och kvinnor i åldern 18–50 år med diagnosen RRMS, EDSS-poäng mellan 0–5, hade lesioner som synts vid MRI som var förenliga med MS och hade minst ett skov inom 12 månader före studiens start.
Exkluderingskriterier var primär progressiv MS, sekundär progressiv MS eller progressiv skovvis MS, skov de senaste 50 dagarna innan administration av första dosen, behandling med cyklofosfamid eller mitoxantron inom det senaste året, behandling med IFNB, glatirameracetat, ciklosporin, azatioprin, metotrexat eller intravenöst immunoglobulin de senaste 6 månaderna eller patienter som fått behandling med IFNB eller glatirameracetat eller båda i mer än 6 månader.
Vid år 1 var det primära effektmåttet skovfrekvens och de sekundära var antalet nya eller förstorade T2-lesioner vid MRI, antalet lesioner vid gadolinium-förstärkt MRI och proportionen patienter fria från skov. Vid år två var det primära effektmåttet kumulativ sannolikhet av ihållande progression av funktionsnedsättning definierat som en ökning av ett eller mer EDSS-poäng om EDSS-poängen var ett eller mer vid baslinjen alternativt en ökning i EDSS-poäng med 1.5 om EDSS-poäng var noll vid baslinjen. Detta skulle vara ihållande i 12 veckor och vid skov kunde inte
28
återkommande neurologiska symptom som inte associerades med feber eller infektion som varade i mer än 24 timmar och åtföljdes av nya neurologiska tecken som neurolog upptäckt.
Patienter besökte kliniken var tolfte vecka för bedömning av EDSS-poäng, blod- och hematologiska analyser, utvärdering av biverkningar och test för anti-natalizumab antikroppar. Patienter träffade en behandlande neurolog inom 72 timmar vid
uppkomst av nya neurologiska symptom eller inom 5 dagar vid misstanke om skov. MRI utfördes vid baslinjen, vecka 52 och vecka 104.
Resultat
Det var totalt 856 patienter dvs. 91 % som slutförde den 120 veckor långa studien, det var 9 % av de som erhöll natalizumab och 10 % av de som fick placebo som hoppade av studien.
En ihållande progression av funktionsnedsättning bekräftad över 12 veckor var år två signifikant mindre trolig bland de som fick natalizumab. Vid två år var den
kumulativa sannolikheten till progression 17 % bland de som fick natalizumab och 29 % bland de som fick placebo (P <0,001) vilket representerar en minskning i 12 % i poäng eller 42 % i en relativ minskning i risken att drabbas av ihållande progression av funktionsnedsättning.
Efter ett års behandling minskade natalizumab den årliga skovfrekvensen till 0,26 (95% konfidensintervall 0,21 till 0,32; P <0,001) jämfört med placebo där den årliga skovfrekvensen var 0,81 (0,67 till 0,97) och efter ett år var det 80 % av patienterna som inte hade något skov bland de som fick natalizumab och 60 % bland de som fick placebo.
Patienter som drabbades av nya eller förstorade T2-lesioner var 43 % vid 24 månader för de som fick natalizumab och 85 % för de som fick placebo (P <0,001). Patienter som hade gadolinium-förstärkta lesioner vid 24 månader var 3 % för de som fick natalizumab och 28 % för de som fick placebo (P <0,001).
I tabell VI redovisas en sammanfattning av de viktigaste biverkningarna som redovisas i studien (22).
29 Syfte
Studiens syfte var att utvärdera säkerheten på lång sikt vid användning av
natalizumab samt dess påverkan på den årliga skovfrekvensen och EDSS-progression hos patienter med RRMS (23).
Metod
Studien är en pågående, öppen, multinationell, prospektiv, observationsstudie som genomförs i kliniker i Europa, Australien, Canada och Argentina. Studien presenterar resultat från data som insamlats mellan juli 2007 och december 2012. Lämpliga patienter med RRMS rekryterades och hade haft tre eller färre infusioner med natalizumab före registreringen i studien. Kvinnliga deltagare var antingen postmenopausala, sterila efter kirurgi eller villiga att använda effektiva
preventivmedel under studien. EDSS-poäng var i medelvärde 3,5 vid baslinjen. Det var 37 % av patienterna som hade EDSS-poäng under 3 och 63 % av patienterna som hade EDSS-poäng som var 3 eller över. Det var 10 % av patienterna som inte
tidigare behandlats mot MS, 47 % hade tidigare behandlats med enbart IFNB, 9 % hade behandlats med enbart glatirameracetat, 19 % hade skiftat mellan IFNB och glatirameracetat och 15 % hade behandlats med tidigare immunosuppressiv behandling som inkluderade azatioprin, cyklofosfamid, ciklosporin, metotrexat, mitoxantron, mykofenolatmofetil, rituximab och takrolimus. Patienterna fick
natalizumab 300 mg intravenöst var fjärde vecka. Insamling av data skedde var sjätte månad vid besök på klinikerna.
30 Resultat
Det var 4821 patienter som registrerades i studien och 77 % följdes upp i 1 år, 52 % följdes upp i minst 2 år, 25 % följdes upp i minst 3 år och 10 % följdes upp i minst 4 år. Median-uppföljningstiden var 26 månader.
Den årliga skovfrekvensen (varierade varje år) vid behandling med natalizumab varierade från 0,21 till 0,30 och vid år fem var den 0,24. Den kumulativa
sannolikheten att vara fri från skov var 44,4 % vid fem år. Medelvärdet på EDSS var 3,5 vid baslinjen och sedan var det 3,3 efter ett, två, tre och fyra år. Den kumulativa sannolikheten av bekräftad EDSS-progression var 14 % vid fyra och fem år. Vid nyttjande av definitionen av EDSS-progression som nyttjas vid kliniska studier så var den kumulativa sannolikheten av bekräftad EDSS-progression vid 5 år 16 %.
I tabell VI redovisas en sammanfattning av de viktigaste biverkningarna från studien (23).
Studie 6: Efficacy of natalizumab in second line therapy of relapsing-remitting multiple sclerosis: results from a multi-center study in German speaking countries: Putzki et al. 2010
Syfte
Studiens syfte var att utreda effekten av natalizumab efter misslyckad behandling med IFNB eller glatirameracetat och högaktiv MS (24).
Metod
Studien var en retrospektiv multi-center studie som gjordes i Tyskland och Schweiz. Data insamlades från fyra MS-center i Tyskland och från ett MS-center i den
31
Av de rekryterade patienterna var 6,2 % inte tidigare behandlade mot MS, 75,3 % hade fått IFNB, 10,3 % hade tidigare behandlats med glatirameracetat och 7,2 % hade behandlats med immunosuppressiv behandling. Patienterna hade startat sin behandling minst 12 månader före studiens start. Antalet skov var dokumenterade två år före behandling med natalizumab samt under behandling med natalizumab. T2-viktade och T1-T2-viktade gadolinium-förstärkta MRI scanningar utfördes före inledning och efter 12 månaders behandling med natalizumab. Alla allvarliga biverkningar dokumenterades. Studiens primära effektmått var årlig skovfrekvens bekräftad av neurolog. Ett skov definierades som nya eller återkommande symptom som varat i minst 24 timmar vid frånvaro av höjd kroppstemperatur och infektion som uppstått minst 30 dagar efter föregående skov. Ytterligare effektmått var förändring i EDSS-poäng, antalet nya T2-lesioner och antalet gadolinium-förstärkta lesioner efter 12 månader och anledningar till att avsluta behandlingen (24).
Resultat
Den årliga skovfrekvensen var efter 12 månader 0,2 (+0,1standardavvikelse; P <0,001) hos den totala studiepopulationen och 80,4 % av patienterna var fria från skov. Medelvärdet på EDSS-poäng var vid baslinjen 3,6 och efter 12 månader var det 3,2 (+0,8; P <0,01). alltså en minskning i EDSS-poäng på 0,4 poäng. Antalet
progressionsfria patienter som definierades på en ökning i EDSS-poäng mindre än 1 var 89,7 %.
MRI scanningar gjordes på 69,1 % av patienterna vid 12 månader. Medelvärdet på gadolinium-förstärkta lesioner minskade från 0,8 (+ 0,9) till 0,1 (+ 0,1) alltså en minskning på 87,5 %. Det var 4,1 % av patienterna som hade gadolinium-förstärkta lesioner. Inga patienter hade nya T2-lesioner vid 12 månader.
Vid 12 månader var 63,9 % av patienterna kliniskt fria från aktiv sjukdom, alltså varken skov eller EDSS-progression. Det var 64,9 % av patienterna som var sjukdomsfria avseende radiologi och 48,5 % var fria från både klinisk och radiologisk aktivitet.
32 Resultat av studiernas gemensamma effektmått
I tabell III redovisas studiernas resultat avseende skov per år och andel patienter fria från skov. I tabell IV redovisas studiernas resultat avseende förändring i EDSS-poäng och ihållande ackumulering av funktionsnedsättning. I tabell V redovisas resultat från MRI om gjorts i studierna.
Tabell III. Studiernas resultat av antal skov per år samt patienter fria från skov.
Antal skov per år Patienter fria från skov (%) Studie 1: Alemtuzumab 12 mg 0,10***¨ 80***¨ Studie 1: IFNB-1a 44 µg 0,36*** 52 %*** Studie 2: Alemtuzumab 12 mg 0,18**¨ 77,6**¨ Studie 2: IFNB-1a 44 µg 0,39** 56,7 %** Studie 3: Alemtuzumab 12 mg 0,26**¨ 65,4**¨ Studie 3: IFNB-1a 44 µg 0,52** 46,7** Studie 4: Natalizumab 300 mg 0,26*¨ 80* Studie 4: Placebo 0,81* 60* Studie 5: Natalizumab 300 mg 0,24 **** 44,4**** Studie 6: Natalizumab 300 mg 0,2 *¨ 80,4* *12 månader; ** 24 månader; ***36 månader; **** 5 år;
33
Tabell IV. Studiernas resultat av förändring i EDSS-poäng samt ihållande ackumulering av
funktionsnedsättning. Förändring i EDSS-poäng Ihållande ackumulering av funktionsnedsättning^ Ihållande ackumulering av funktionsnedsättning^^ Studie 1: Alemtuzumab 12 mg -0,39***¨ - 9 %***¨ Studie 1: IFNB-1a 44 µg +0,38*** - 26,2 %*** Studie 2: Alemtuzumab 12 mg -0,14** - 8 %** Studie 2: IFNB-1a 44 µg -0,14** - 11 %** Studie 3: Alemtuzumab 12 mg -0,17**¨ - 13 %**¨ Studie 3: IFNB-1a 44 µg +0,24** - 20 %** Studie 4: Natalizumab 300 mg - 17 % **¨ - Studie 4: Placebo - 29 %** - Studie 5: Natalizumab 300 mg -0,2**** - 16 %**** Studie 6: Natalizumab 300 mg -0,4* - - *12 månader; ** 24 månader; ***36 månader; **** 5 år; - Anges ej i studien; ^ bekräftat över 12 veckor; ^^ bekräftat över 6 månader;
34
Tabell V. I tabellen presenteras studiernas resultat på MRI.
Median förändring i T2-lesioner Patienter med nya eller förstorade T2-lesioner Patienter med gadolinium-förstärkta lesioner Patienter med nya T2-lesioner Studie 1: Alemtuzumab 12 mg -18,2 %*** - - - Studie 1: IFNB-1a 44 µg -13,3 %*** - - - Studie 2: Alemtuzumab 12 mg -9,3 %** 48 %**¨ 7 %**¨ - Studie 2: IFNB-1a 44 µg -6,5 %** 58 %** 19 %** - Studie 3: Alemtuzumab 12 mg -1,27 %** 46 %**¨ 9 %**¨ - Studie 3: IFNB-1a 44 µg -1,23 %** 68%** 23 %** - Studie 4: Natalizumab 300 mg - 43 %**¨ 3 %**¨ - Studie 4: Placebo - 85 %** 28%** - Studie 5: Natalizumab 300 mg - - - - Studie 6: Natalizumab 300 mg - - 4,1 %* 0 %* *12 månader; ** 24 månader; ***36 månader; **** 5 år; - Anges ej i studien;
35 Sammanfattning av biverkningar
I tabell VI presenteras en sammanfattning av de viktigaste biverkningarna som redovisas i studie 1–5.
Tabell VI. En sammanfattning av de viktigaste biverkningarna som presenterats i studierna.
36 Sköldkörtelavvikelser – antal patienter (%) 28 (25,9) 3 (2,8) 68 (18) 12 (6) 69 (16) 10 (5) - - Allvarlig sköldkörtelavvikelse – antal patienter (%) 1 (0,9) 0 4 (1) 0 2 (<1) 0 0 0
Blod- och lymfatiska systemsjukdomar – antal patienter (%) 2 (1,9) 1 (0,9) 66 (18) 36 (19) 59 (14) 28 (14) - -
Allvarliga blod- och lymfatiska systemsjukdomar – antal patienter (%) 1 (0,9) 0 5 (1) 0 3 (1) 0 0 0 -immun trombocytopen purpura 1 (0,9) 0 3 (1) 0 3 (1) 0 0 0 -agranulocytos 0 0 2 (1) 0 0 0 0 0 - Anges ej i studien; A – alemtuzumab; N – Natalizumab; I – IFNB-1a
Diskussion
I arbetet användes sex olika studier och de tre studier som gjordes på alemtuzumab och en av studierna, studie 4 (22), som gjordes på natalizumab var randomiserade. I en randomiserad studie har undersökningspopulationen slumpmässigt fördelats i exponeringsgrupper. Detta styrker randomiserade studier eftersom riskfaktorer utöver den studerade exponeringen som skulle kunna påverka resultatet har slumpmässigt fördelats mellan grupperna (25).
De tre studier som gjordes på alemtuzumab har gjorts med stöd av eller finansierats av Genzyme och Bayer Schering pharma. Genzyme är ett dotterbolag till Sanofi AB som idag är det bolag som tillverkar Lemtrada vars verksamma substans är
37
gjordes utan något stöd från läkemedelsindustrin men ett par av författarna har tagit emot utmärkelse, resebidrag, forskningsbidrag samt personlig kompensation från Bayer healthcare, Biogen idec, GSK, TEVA, Sanofi Aventis, Merek serono och Novartis. Biogen är det företag som tillverkar Tysabri som innehåller den verksamma substansen natalizumab (27).
Syftet med arbetet var att jämföra effektivitet och säkerhet med behandlingarna natalizumab och alemtuzumab vid RRMS. I studie 1 (19) och studie 2 (20)
utvärderades effekt och säkerhet av alemtuzumab jämfört med IFNB-1a då patienter inte behandlats för MS tidigare. I studie 3 (21) granskades effekt och säkerhet av alemtuzumab jämfört med IFNB-1a hos patienter som tidigare behandlats med immunomodulerande behandling för MS. I studie 4 (22) som granskade effekt och säkerhet hos natalizumab jämfört med placebo var det ett krav att patienterna inte skulle ha behandlats för MS med annan immunomodulerande behandling inom sex månader före studiens start. I studie 5 (23) som främst utvärderade långsiktig säkerhet av natalizumab var det endast 10 % av patienterna som inte tidigare behandlats för MS och i den sjätte studien (24) var effekten av natalizumab som andra linjens behandling som undersöktes. I den sjätte studien (24) redovisades alltså inga biverkningar av natalizumab. I de olika studierna skiljde sig alltså tidigare behandling åt mellan patienterna. Antalet patienter skiljde sig också åt i de olika studierna och var mellan 97 patienter till 4821 patienter.
Bland de gemensamma resultaten för studierna redovisas endast resultat med dosen alemtuzumab 12 mg eftersom det är den dosen som är godkänd för behandling av MS i Sverige (14).
I studie 1 (19) och studie 2 (20) som granskades med alemtuzumab som behandling var EDSS-poäng 3 eller mindre för samtliga patienter som inkluderades i studierna. I studie 3 (21) var det patienter med EDSS-poäng 5 eller mindre. I studie 4 (22) ingick inkluderingskriterier som EDSS-poäng mellan 0–5. I studie 5 (23) och 6 (24) fanns det inget krav på ett visst intervall på EDSS-poäng utan i studie 5 (23) var
medelvärdet på EDSS-poäng 3,5 och i studie 6 (24) var medelvärdet på EDSS-poäng 3,6. I studie 5 (23) var det 63 % av patienterna som hade EDSS-poäng som var 3 eller högre. Detta visar alltså att patienter med större progression av MS kan ha deltagit i de studier där natalizumab granskades.
Ihållande ackumulering av progression definieras något annorlunda i studie 5 (23) men de har också redovisat ihållande ackumulering av progression mätt i samma mått som övriga studier och det var då 16 % på fem år. I studie 4 (22) var ihållande progression 17 % på 24 månader men här var det endast bekräftat över 12 veckor vilket skiljer sig från övriga studier där det var bekräftat över 6 månader. På de studier som gjorts på alemtuzumab var ihållande ackumulering av
38
EDSS-poäng var 0,39 i studie 1 (19), i studie 2 (20) var det 0,14 och i studie 3 (21) var det 0,17 hos de som fått alemtuzumab. Hos de som fick natalizumab var
minskningen i EDSS-poäng 0,2 i studie 5 (23) och 0,4 i studie 6 (24). Bland de som fick alemtuzumab var minskningen mellan 0,14–0,39 och för de som fick
natalizumab var minskningen 0,2–0,4. Minskningen i EDSS-poäng skiljer sig inte mycket åt mellan studierna men natalizumab visar en något större minskning än alemtuzumab. Både natalizumab och alemtuzumab visar sig dock effektiva och särskilt om man jämför med IFNB-1a där EDSS-poängen ökade i både studie 1 (19) och studie 3 (21).
Ett skov definierades likadant på de tre alemtuzumab-studierna där skulle
symptomen vara i minst 48 timmar och i de tre studierna där natalizumab granskades behövde symptomen endast vara i minst 24 timmar. I övrigt var det samma kriterier för skov på samtliga studier.
Antal skov per år var 0,10 i studie 1 (19) och studien pågick i 36 månader, 0,18 i studie 2 (20) som pågick i 24 månader, 0,26 i studie 3 (21) som pågick i 24 månader, 0,26 i studie 4 (22) som pågick i 12 månader, 0,24 i studie 5 (23) som pågick i fem år och 0,2 i studie 6 (24) som pågick i 12 månader. Antalet patienter som var fria från skov var endast 44,4 % i studie 5 (23) men studien pågick under 5 år vilket är en mycket längre tid än för den närmast längsta studien som pågick i 36 månader. I studie 1 (19) var 80 % av patienterna fria från skov, i studie 2 (20) var det 77,6 % som var skovfria, i studie 3 (21) var det 65 %, i studie 4 (22) var det 80 % och i studie 6 (24) var det 80,4 % av patienterna som var fria från skov. Eftersom definitionen på skov skiljer sig åt kan det vara svårt att jämföra resultatet eftersom det kan ha varit fler bland de som fick alemtuzumab som hade symptom mellan 24– 48 timmar och ändå klassades det inte som skov vilket det gjorde bland de som fick natalizumab.
39
allvarliga biverkningar över 5 år. I studierna där natalizumab utvärderats har inte några allvarliga händelser av blod- och lymfatiska sjukdomar rapporterats vilket det gör i samtliga studier för alemtuzumab dock är det endast maximalt 1 % av
patienterna som drabbats. Allvarlig levertoxicitet drabbade upp till 1 % av de som fick alemtuzumab i samtliga studier och ingen patient av de som fick natalizumab. Allvarliga infusionsreaktioner drabbade mellan 1–1,9 % av de som fick alemtuzumab och ingen patient som fick natalizumab. Natalizumab har lägre andel patienter med allvarliga biverkningar i studie 5 (23) än samtliga studier för alemtuzumab och i studie 4 (22) visar natalizumab att andelen patienter med allvarliga biverkningar är lägre än patienter som behandlats med alemtuzumab i studie 1 (19) och studie 3 (21).
Slutsats
I arbetet var syftet initialt att hitta kliniska studier där alemtuzumab och natalizumab jämförs. Då det inte fanns några sådana studier fick studier väljas där de jämfördes med andra läkemedel eller placebo. Både alemtuzumab och natalizumab anses effektiva då alemtuzumab för sig är mer effektivt än IFNB-1a som är första linjens behandling och som det jämförs med i sina studier. Natalizumab är också mer effektivt än placebo som det jämförs med i studie 4 (22). Natalizumab gav något bättre resultat på MRI än alemtuzumab. Alemtuzumab gav däremot ett bättre resultat på sjukdomsprogression än natalizumab. Minskning i EDSS-poäng skiljde sig inte mycket mellan studierna men natalizumab visade sig något mer effektivt än
40
Referenser
1. Bishop M, Rumrill PD. Multiple sclerosis: Etiology, symptoms, incidence and prevalence, and implications for community living and employment. Work. 2015;52(4):725-34.
2. Lycke J, Elm M. Multipel Skleros. 2015 [updated 2015-08-27; cited 2017 03-28]. Available from:
https://lakemedelsboken.se/kapitel/neurologi/allman_neurologi_och_multipel_skleros.ht
ml#r1_58.
3. Nilsson P. Multipel Skleros (MS), utredning. 2017 [updated 2017-01-17; cited 2017 03-28]. Available from: http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=717.
4. Loma I, Heyman R. Multiple Sclerosis: Pathogenesis and Treatment. Curr Neuropharmacol. 92011. p. 409-16.
5. Schwenkenbecher P, Sarikidi A, Wurster U, Bronzlik P, Suhs KW, Raab P, et al. McDonald Criteria 2010 and 2005 Compared: Persistence of High Oligoclonal Band Prevalence Despite Almost Doubled Diagnostic Sensitivity. Int J Mol Sci. 2016;17(9).
6. Brownlee WJ, Hardy TA, Fazekas F, Miller DH. Diagnosis of multiple sclerosis: progress and challenges. Lancet. 2016.
7. Svenningsson A. Diagnostik av multipel skleros. Svenska Ms-sällskapet.2016 [updated 2016-03-06; cited 2017 03-31]. Available from:
http://www.mssallskapet.se/metodbok/diagnostik.pdf.
8. Hilborn G. Övriga undersökningar. [updated 2016-02-18; cited 2017 04-24]. Available from:
http://www.akademiska.se/sv/Verksamheter/Klinisk-neurofysiologi-neurokirurgi-och-neurologi/Klinisk-neurofysiologi/Vara-undersokningar/Ovriga-undersokningar/.
9. Hunter SF. Overview and diagnosis of multiple sclerosis. Am J Manag Care. 2016;22(6 Suppl):s141-50.
10. Magnetic Resonance Imaging (MRI). [cited 2017 05-02]. Available from:
http://www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis/Diagnosing-Tools/MRI.
11. Understanding Your MRI. [cited 2017 05-10]. Available from:
http://www.mslivingwell.org/learn-more-about-ms/understanding-your-mri/.
12. Katz Sand I. Classification, diagnosis, and differential diagnosis of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2015;28(3):193-205.
13. Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)- behandlingsrekommendation. Information från läkemedelsverket2015:26(6). p. 13-25.
14. Nilsson P. Multipel skleros (MS), behandling. [updated 2017-02-05; cited 2017 04-04]. Available from: http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=5637.
15. Soelberg Sorensen P. Safety concerns and risk management of multiple sclerosis therapies. Acta Neurol Scand. 2016.
16. Lawrence T. The Nuclear Factor NF-κB Pathway in Inflammation. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2009;1(6):a001651.
41
18. Fagius J. Funktionsskalor- EDSS och MSFC: MS-sällskapet; [updated 2016-03-20; cited 2017 04-07]. Available from: http://www.mssallskapet.se/metodbok/Funktionsskalor.pdf. 19. Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH, et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;359(17):1786-801. 20. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856):1819-28. 21. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856):1829-39.
22. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9):899-910.
23. Butzkueven H, Kappos L, Pellegrini F, Trojano M, Wiendl H, Patel RN, et al. Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(11):1190-7.
24. Putzki N, Yaldizli O, Maurer M, Cursiefen S, Kuckert S, Klawe C, et al. Efficacy of
natalizumab in second line therapy of relapsing-remitting multiple sclerosis: results from a multi-center study in German speaking countries. Eur J Neurol. 2010;17(1):31-7.
25. Ahlbom A, Alfvén T, Alfredsson L, Bennet A. Grunderna i epidemiologi.2006. Studentlitteratur. p.
26. Läkemedelsföretag inom LIF - Sanofi AB. [cited 2017 05-01]. Available from:
http://www.fass.se/LIF/companydetails?organisationId=IDLHOLYP8BODKXSRV0.
27. Läkemedelsföretag inom LIF - Biogen Sweden AB. [cited 2017 05-01]. Available from:
