Examensarbete
Hur påverkar johannesört farmakokinetiken utav warfarin, ciklosporin, digoxin, preventivmedel och teofyllin? Vad har detta för klinisk betydelse?
Elida Gashi
Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå Nr: 2012: F5
1
Hur påverkar johannesört farmakokinetiken utav warfarin, ciklosporin, digoxin, preventivmedel och teofyllin? Vad har detta för klinisk betydelse?
Elida Gashi
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen
Handledare Institutionen för naturvetenskap Peter Brodelius Linnéuniversitetet
Professor SE-391 82 Kalmar
Examinator Institutionen för naturvetenskap Ann-Christin Koch-Schmidt Linnéuniversitet
Universitetslektor SE-391 82 Kalmar
Arbetet ingår i Farmaceutprogrammet 180hp
Sammanfattning
Johannesört består av ca 150 substanser, varav de mest studerade och intressanta substanserna är hyperforin och hypericin. Örten har en lång historia för sin farmakologiska effekt vid olika indikationer. Den är mest känd för sin verkan mot lindrig oro/depression. Hyperforin är den substans av johannesört som ger den antidepressiva effekten genom hämmat återupptag av neurotransmittorer såsom noradrenalin, serotonin, dopamin, GABA och L-glutamat. Samtidig användning av johannesört och andra läkemedel kan leda till oönskade effekter. Det är välkänt att johannesört interagerar med ett stort antal läkemedel men det är läkemedel med snävt terapeutiskt spektrum som är av störst betydelse. Mekanismen bakom detta är en interaktion mellan johannesört och enzymer, specifikt enzymsystemet P450 i levern. I arbetet beskrivs hur johannesört påverkar farmakokinetiken av warfarin, digoxin, teofyllin, ciklosporin och perorala preventivmedel, och vad det kan ha för kliniska konsekvenser. Sju studier, med olika antal deltagare, utförda i olika länder, sammanställdes för att redogöra för effekten av johannesört på samtliga läkemedel. Resultatet från dessa studier visade att johannesört utövar effekt genom minsking i plasmakoncentrationen av warfarin, ciklosporin, digoxin och perorala preventivmedel.
Resultat på teofyllin visade den motsatta effekten och stämde inte med tidigare data. Snabbare eliminering av samtliga läkemedel kan leda till olika komplikationer bl.a. koagulation av blodet, avstötning av transplanterade organ, vilket innebär att man ska vara uppmärksam och ge noggrann anamnes för att undvika allvarliga biverkningar.
2 ABSTRACT
St. John’s wort extract is composed of a large number of components, about 150, but the most studied and interesting substance are hyperforin and hypericin. The herb is very popular and it is known for its pharmacological efficacy in numerous disorders. It is used for treatment of mild to moderated depression as an alternative to synthetic antidepressants. The St. John’s wort products are available in several preparations, as tablets, capsules, tea, fresh plant juice etc. Hyperforin is the part of St. John’s wort that gives the antidepressant effect through inhibition of reuptake of neurotransmitters such norepinephrine, serotonin, dopamine, GABA and L-glutamate.
Since 1999, several case reports and clinical studies have demonstrated the interactions of St.
John’s wort extract with other medical products, resulting in a decreased plasma concentration and potential therapeutics failure. The mechanism behind this is an interaction between St. John’s wort with intestinal and hepatic cytochrome P450 and P-glycoprotein, resulting in inducing these enzymes. In vitro investigations indicated that this induction is medicated by an interaction of hyperforin with the pregnane X receptor.
Long-term co-medication of St. John’s wort extract reduces the bioavailability of wide variety of drugs, including digoxin, warfarin, cyclosporine, oral contraceptive and theophylline.
The object of the present thesis was to investigate and describe the influence of St. John’s wort extract on the pharmacokinetics of the drugs mentioned above and what this pharmacokinetic interaction has for clinical consequences.
Seven studies, with different numbers of participants, performed in different countries, were compiled to describe the effect of St. John’s wort on the drugs.
The results from these studies showed that St. John’s wort extract affects the metabolism of these drugs by significant reducing theirs pharmacological effect. This decrease of the bioavailability and plasma concentration can be the results of intestinal and hepatic induction of CYP enzymes
and p-glycoprotein.
From these results I conclude that St. John’s wort should be used with caution and patients receiving these drugs should regularly monitory theirs plasma concentration.
3 FÖRORD
Det här litteraturarbetet omfattar ca 10 veckors arbete och ingår i Farmaceutprogrammet 180hp vid den Naturvetenskapliga institutionen, Linnéuniversitet i Kalmar.
Stort TACK till alla NI som har gjort det möjligt för mig att klara det här med stor framgång.
Jag vill tacka min familj, vänner och lärare som varit ett stort stöd under hela den här resan.
Kalmar, 15 mars 2012 Elida Gashi
4 INNEHÅLLSFÖRTECKING
Abstract ….……… 2
Förord ……….... 3
Innehållsförteckning ……….. 4
Introduktion ………... 5
Biverkningar ………. 7
Interaktioner mellan johannesört och andra läkemedel ………... 8
Cytokrom P450 monooxygenas systemet ……… 8
Tansportproteinet p-glykoprotein ……… 9
Warfarin ………. 10
Ciklosporin ………. 11
Perorala kombinerade hormonella preventivmedel ………... 11
Digoxin ……….. 12
Teofyllin ………. 12
Mätverktyg och analysmetoder ……….. 13
Farmakokinetik ………. 13
HPLC (High-performace liquid chromatography) ……… 14
Praktisk statistik ……… 15
Syfte ……… 16
Metoder ………... 17
Resultat ……… 18
Studie 1 ……….. 18
Studie 2 ……….. 21
Studie 3 ……….. 22
Studie 4 ……….. 24
Studie 5 ……….. 26
Studie 6 ……….. 29
Studie 7 ……….. 31
Diskussion ………... 33
Slutsats ……… 36
Referenslista ……… 37
5 INTRODUKTION
Johannesörter, tillhörande släktet Hypericum (familj Clusiaceae, johannesörtväxter), är fleråriga växter som trivs bäst hemma i norra halvklotets tempererade område och på högre nivåer av tropiska berg. Till släktet hör olika arter bl.a. bergjohannesört, dvärgjohannesört, fyrkantig johannesört, hedjohannesört, luden johannesört, olympisk johannesört, turkisk johannesört och äkta johannesört, Hypericum perforatum (1).
Johannesörter har ofta rödaktiga stjälkar, 50-80 cm, som grenar sig upptill och utbreder sig så att blommorna blir solexponerade. Blommorna är guldgula, sitter i flock och är omgivna av en grön kalk, täckt av svartröda körtlar. Bladen är ovalt långträckta, mottsatta och helbräddade (1,4).
Extraktet av äkta johannesörtinnehåller över 150 olika substanser och grupper av substanser med diverse synergiska, additiva och delvis även antagoniska, farmakologiska effekter har hittills identifierats (6). De mest kända ämnena är flavonoider, mucilago, tanniner, flyktiga oljor, hypericin och hyperforin (7), tabell I. Hypericin och hyperforin, figur 1, är de mest studerade och farmakologiskt karakteristiska beståndsdelarna i johannesört (6).
Figur 1. Hypericin och Hyperforin
Koncentrationen av hypericin i johannesörtextrakt beror på utvecklingsstadiet hos växten och brukar ligga mellan 0,03 till 0,3 % medan halten hyperforin varierar starkt mellan 0 till 6 % (6).
6 Tabell I. Biologiskt aktiva, viktiga komponenter i johannesört (6).
Substansgrupper Exempel Växtdel Verkan
Naftodiantroner (lipofil)
hypericin
pseudohypericin cyklopseudohypericin isohypericin
protohypericin
blomma, knopp antidepressiv, antiviral, ljuskännslighet
Floroglukinoler (lipofil)
hyperforin adhyperforin
blomma, knopp antidepressiv, antibakteriell Flavonoider
(lipofil/hydrofil)
quercetin hyperosid isoquercentrin rutin
quercetrin kamferol luteotin mangiferin
blad stjälk knopp
antidepressiv, antiflogistisk
Biflavoner (lipopfil)
biapigenin amentoflavon
blomma sederande, antiflogistik Proantocynaidiner
(hydrofil)
Procyanidin B2 ketechin
epikatechin
blomma, knopp
antiflogistisk, antioxidant Eterisk olja
(lipofil)
terpenes alcohols
blomma, blad Aminosyraderivat
(hydrofil)
GABA melatonin
blomma, blad antidepressiv Fenylpropaner
(hydrofil)
caffeic acid chlorogenic acid
blomma, blad Xantoner
(lipophilic)
Norathyriol 1,3,6,7-
tetrahydroxanton
blomma, blad antidepressiv
Johannesört är en av de äldsta medicinalväxterna i Europa och användes redan under antiken och medeltiden och fortsätter vara en av de mest sålda medicinväxterna i både Europa och USA (6, 8). I Tyskland är johannesört de mest förskrivna antidepressiva medlet med över 2,7 millioner förskrivningar varje år (10).
Johannesörtextrakt ingår i de godkända naturpreparaten Movina, Hyperimin, Calmigen, Neurokan, Kira och Esbericum (2).
7 Johannesört är känd växt för diverse farmakologiska effekter, inklusive antidepressiv och antiviral effekt. Johannesört antidepressiva effekt har kunnat påvisas i många kontrollerade, dubbel-blinda, randomiserade studier. I en systematisk översikt på 17 studier (n=1168), har bevisats att johannesört är mer effektiv än placebo och lika effektiv som de tricykliska antidepressiva medlen och benzodiazepiner vid behandling av mild och måttlig depression.
Örten är dessutom känd för sin antiinflammatoriska, antimikrobiella, ångestdämpande och antioxidativa effekt. Den används även på sår och brännskador (5).
Hyperforin bidrar till den antidepressiva effekten genom hämning av återupptag av ett antal neurotransmittorer såsom serotonin, noradrenalin, dopamin, GABA och L-glutamat (9). Den antidepressiva effekten kan även bero på reduktion av det kortikotropinfrisättande hormonet (CRH) eller genom suppression av interleukin-6 frisättningen. Den antiinflammatoriska effekten kan bero på hämmad frisättning av arakidonsyra från fosfolipidmembraner, hämmad nukleär faktor kappa B (NF-κB) och inhiberat proteinkinas C. Johannesörtens
ångestdämpande effekt kan bero på aktivering av benzodiazepin-receptorer. Hyperforin har visats ha effekt mot Staphylococcus aureus och Helicobacter pylori, se tabell II. (5,11).
Tabell II. Indikationer som johannesört används för och de olika ämnenas verkning vid de olika tillstånden (5).
Indikationer Ämne
Depression/Lindrig oro hyperforin
Ångest hyperforin?
Inflammation i huden flavonoider, hypericin
Bakteriellinfektion hyperforin
Antioxidant hyperforin?, hypericin?
Biverkningar
Johannesörtextrakt har visat sig ge ett antal biverkningar. Beståndsdelen tannin i johannesört kan ge besvär vid matsmältning genom att ge mättnadskänsla. Andra bieffekter såsom ödem i hjärtat, rastlöshet, trötthet, neurologiska besvär (huvudvärk), urogenitala besvär, psykiatriska besvär har rapporterats på ett antal randomiserade studier (5). Johannesört kan även ge
8 upphov till serotonergt syndrom, som beror på en överstimulering av serotonin-receptorer, och är ett potentiellt livsfarligt tillstånd (3).
Interaktioner mellan johannesört och andra läkemedel
Relativt lite är känt om interaktioner mellan johannesört och andra läkemedel. Kraven för interaktionsstudier är inte aktuellt vid godkännande av ett naturläkemedel såsom johannesört, vilket har lett till att bara ett få tal rapporter om interaktioner kommit in till
Läkemedelsverket. Idag är det känt att johannesört interagerar med enzymsystemet cytokrom P450, specifikt isoenzymet CYP3A4, genom att öka dess aktivitet (3). Johannesört ökar även uttrycket av transportproteinet p-glykoprotein (2). Störst betydelse vid sådana interaktioner har de läkemedel med känt snävt terapeutiskt spektrum.
Cytokrom P450 monooxygenas systemet
Cytokrom P450 är ett enzymsystem, som finns bundet till endoplasmatiska nätverket i levern och även i tarmväggen. Enzymerna är katalysatorer vid bildning ett antal viktiga ämnen i kroppen, som gallsalter och steroidhormoner. Cytokrom P450 har även en nyckelroll vid metabolism av kroppsfrämmande substanser. Substanserna omvandlas till mer vattenlösliga produkter vilket gör att de lättare kan utsöndras i urinen (1). Enzymsystemet är uppbyggt av 27 olika sub-familjer som på ett eller annat sätt är inblandade i metabolismen av
kroppsfrämmande ämnen, inklusive läkemedel. CYP1, CYP2 och CYP3 är tre av de största sub-familjerna i systemet som är inblandade i läkemedelsmetabolismen. Sub-familjerna delas sedan in i ännu mindre subgrupper så kallade isoenzymer (CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7…) (13). Det beräknas att isoenzymet CYP3A4 står för mer än 50 % av all läkemedelsmetabolism (14).
Tabell III. Exempel på läkemedel som interagerar med johannesört som är substrat för olika P450 isoenzymer.
Isoenzymer P450 Läkemedel
CYP1A2 Teofyllin, Perorala preventivmedel
CYP2C19 Amitryptilin, Nortryptilin
CYP2C9 Warfarin (S-form)
CYP3A4 Ciklosporin, Indinavir, Warfarin (R-form)
9 Verkningsmekanismen för hur johannesört interagerar med CYP3A4 är inte klarlagd ännu, men i flera studier antyds det att hyperforin är en ligand för en ”föräldralös” nukleär receptor, steroid-X-receptorn (SXR). SXR förekommer i både lever och tarmvägg och den reglerar uttrycket av CYP3A4 (10). SXR binder till retinoid-X-receptor (RXR) (transkriptionsfaktor) och bildar en heterodimer, som sedan binder till promotorn i CYP3A4 genen och transkription av CYP3A genen sker, figur 2 (12).
Transportproteinet p-glykoprotein
P-glykoprotein är ett transportprotein inom den s.k. superfamiljen ABC-transporters. P- glykoproteinet är aktör i efflux-pumpen, som finns utryckta i gränsytor mellan organens inre och deras lumen. De skyddar celler från främmande ämnen genom transport av främmande ämnen tillbaka till ex. tarmens lumen.
P-glykoprotein förekommer i bl.a. mag-tarmkanalen, gallgångar, njurtubuli, blod- hjärnbarriären och placenta. Ökad aktivitet hos detta protein innebär en minskad
plasmakoncentration läkemedel. MDR-Genen, för proteinet finns lokaliserad nära CYP3A4 genen och båda induceras av samma substanser. Det finns ett antal läkemedel som ökar och andra som minskar aktiviteten hos proteinet. Johannesört ökar halten p-glykoprotein i tarmen och det leder till att digoxin absorptionen minskar.
Figur 2. Schematisk bild på hur hyperforin anses inducera transkription av CYP3A4 genen i levern (23) (med tillstånd).
10 Tabell IV. Indikationer på vad de olika läkemedlen, som utvärderas i det här arbetet, används för (15).
Medicin Verkan Indikation
Warfarin Antikuagulantia, Vitamin K- antagonist
Akut ventrombos och lungemboli (initialt tillsammans med heparin eller
lågmolekylärt heparin).
Ventrombosprofylax. Förvärvad hjärtsjukdom med särskild embolirisk, t.ex. kroniskt förmaksflimmer,
kardiomyopati och stor transmural hjärtinfarkt. Klaff- och kärlproteser.
Ciklosporin Immunosuppressivum vid transplantation
Organtransplantation, benmärgstransplantation Perorala
(kombinerade) preventivmedel här Desogestrel och
Etinylestradiol
Antikonceptionsmedel – gestagen + östrogen
Antikonception
Digoxin Hjärtglykosid med medellång verkningstid
Hjärtinsufficiens. Reglering av
kammarfrekvensen vid förmaksflimmer, eller paroxysmal supraventrikulär takykardi.
Teofyllin Bronkdilaterande medel Bronkialastma, kronisk bronkit och bronkobstruktion i samband med emfysem.
Warfarin
Warfarin är ett kumarinderivat som verkar genom hämning av enzymet K-epoxireduktas, vilket är nödvändigt vid bildning av vitamin K. Vitamin K krävs vid syntes av
koagulationsfaktorerna, II, VII, IX och X i levern. Warfarin är det enda kumarinderivatet som finns i det svenska läkemedelssortimentet idag. Det registrerade preparatnamnet är Waran®
och det innehåller warfarin i racemisk form (R/S 1:1) (15, 16).
(S)-warfarin är substrat för CYP2C9 och (R)-warfarin för CYP1A2 och CYP3A4. Enligt
farmakokinetiska/farmakodynamiska studier utövar (S)- warfarin hela den antikoagulativa effekten eftersom den är 1000 ggr mer potent än (R)-warfarin (15, 16).
Figur 3. Warfarin [Waran] (15)
11 Ciklosporin
Ciklosporin (A), som är en polypeptid innehållande 11 aminosyror, är ett potent
immunosuppressivum, vilket motverkar avstötnings-reaktionen efter transplantationer av t.ex.
njure, hjärta eller benmärg. Ciklosporin utför sin funktion genom reversibel inhibering av T- lymfocyternas aktivitet genom blockad av vilande lymfocyter i G0-fas och tidigt G1-fas i cellcykeln. Blockaden uppnås genom hämmad produktion och frisättning av interleukiner, inklusive interleukin 2 (15). Ciklosporin är en polypeptid innehållande 11 aminosyror, fig.4.
Figur 4. Ciklosporin [Sandimmun Neoral] (15)
Perorala kombinerade hormonella preventivmedel
Kombinerade hormonella preventivmedel innehåller två olika kvinnliga könhormoner, ett gestagen och ett östrogen. Medlet hämmar ovulationen och påverkar slemhinnan i livmoder och livmoderhals så att graviditet förhindras. Etinylestradiol är det östrogen som ingår i alla kombinerade hormonella preventivmedel medan gestagener varierar mellan olika produkter (2).
Desogestrel är en gestagen, figur 5, ett syntetiskt tillverkat hormon, med liknande kemisk struktur som det kvinnliga könshormonet progesteron. Hormonet påverkar sekretet i
livmoderhalsen så att genomträngningen av spermier försvåras. Desogestrel finns kombinerat med etinylestradiol och det registrerade är Desolett® och de ingår i det s.k. tredje
generationens p-piller (2, 15).
Etinylestradiol är ett halvsyntetiskt östrogenhormon, figur 6.
Figur 5. Desogestrel (15) Figur 6. Etinylestradiol (15)
12 Digoxin
Digoxin är en glykosid och renframställs ur blad från Digitalis lanata, figur 7. Digoxin ökar hjärtmuskelns kontraktionskraft och minskar hjärtfrekvensen genom stimulering av vagusnerven och förlängd
överledningstid på AV-knutan. Digoxin är substrat till transportproteinet P-glykoprotein och därför
absorberas bara till 50 % av tarmepitelceller.
Eliminering av digoxin sker till stor del genom glomerulär filtration (15).
Figur 7. Digoxin [Lanoxin] (15) Teofyllin
Teofyllin är en 1,3-dimetylxantin, figur 8, ett purinderivat, som relaxerar glatt muskulatur och därigenom ger
bronkdilatation.
Teofyllin har snävt terapeutiskt fönster. Omkring 90 % av teofyllinet metaboliseras i levern och resten utsöndras ut i urinen i oförändrad form (15, 16).
Figur 8. Teofyllin [Theo-Dur] (15)
13 Mätverktyg och analysmetoder
Farmakokinetik och farmakodynamik
Farmakokinetik handlar om hur läkemedel absorberas i kroppen, fördelas i kroppen, elimineras från kroppen och hur läkemedel interagerar med varandra.
Farmakodynamik handlar om läkemedels effekt, hur läkemedel verkar på kroppen.
Läkemedel interagerar med varandra på olika sätt och påverkar varandras farmakokinetik. De klinisk betydelsefulla interaktionerna innefattar ofta interaktioner som påverkat läkemedlets absorption och metabolism.
Ett läkemedlets farmakokinetiska egenskaper beskrivs ofta med hjälp av tre termer, nämligen biologisk tillgängligheten (f), skenbar distribueringsvolym (Vd) och plasma clearance.
Med biologisk tillgänglighet (f) menas hur stor andel av läkemedlet som har nått blodbanan i oförändrad form och med vilken absorptionshastighet detta skett. Den biologiska
tillgängligheten är beroende på läkemedels beredningsform, löslighet och molekylvikt.
Absolut biologisk tillgänglighet beräknas genom ytan under plasmakoncentrationkurvan (AUC = Area Under Curve). Ett bra sätt att kunna bedöma absorptionshastigheten är att bestämma den tid det tog för läkemedlet att nå den högsta plasmakoncentrationen, (tmax) och vilken storlek den hade (Cmax).
Distributionsvolymen (Vd) är den mängd vätska i vilken den biologiskt tillgängliga dosen måste lösas för att koncentrationen ska bli lika med plasmakoncentrationen.
Distributionsvolym beräknas som följer:
Vd = dosiv/C0 dosiv = den intravenösa dosen (mol)
C0 = den extrapolerade plasmakoncentrationen (µ) vid tiden 0
Levern och njurarnas förmåga att avlägsna ett ämne är ett mått på clearance. Clearance bestäms som den blodvolym som fullständigt befrias från läkemedel per tidsenhet (mL/min).
Kreatininclearance är ett fysiologiskt exempel och kan variera mellan 80-120 mL/min.
CL= Dos/AUC
Ett mått på elimineringshastigheten brukar anges av halveringstiden (t1/2) (16, 17).
14 HPLC (High-performance liquid chromatography)
HPLC (engelska High-performance liquid chromatography) eller högupplösande
vätskekromatografi är en kromatografisk analysteknik som används för separation av olika prover med avsikt att kunna analysera dem.
Instrumentet är uppbyggt av olika delar, i vilka prov som mäts strömmar igenom, se fig.9.
Figur 9. Schematisk bild på ett HPLC-instrument.
1. Elueringsmedel: kallas också för den mobila fasen är ofta en relativt opolär vätska.
2. Pump: här pumpas ut den mobila fasen med ett högt tryck eftersom de mycket små gelkulorna i kolonnen bildar en avsevärd resistans.
3. Injektor: här injiceras materialet som ska separeras i sina beståndsdelar.
4. Separationen sker i denna del som kallas för kolonn, vilket också är den karakteristiska delen för kromatografi. Inuti kolonnen finns den stationära fasen som är relativt polär.
Den stationära fasen är i form av små gelpartiklar. Gelmaterialet utgörs ofta av kiseloxid men aluminium- och magnesiumoxid förekommer också. Partiklarna är sfäriska eller av oregelbunden form, 3-10 µm i diameter.
Olika typer av molekyler i den mobila fasen adsorberas olika av den stationära fasen, vilket innebär att olika molekyler rör sig med olika hastighet genom kolonnen. Detta ger separationseffekten.
5. Efter att ett prov har passerat igenom kolonnen avkänns de av detektorn, oftast med hjälp av IR- och UV-ljus.
6. Avfallsmaterial uppsamlas i ett uppsamlingskärl.
7. Detektorn skickar resultatet i form av elektriska signaler till datorn och data registreras (18, 19).
15 Praktisk statistik
Metoder som behövs för att tolka, analysera och sammanställa data som samlats in genom mätningar, enkätfrågor eller provtagningar, studeras av statistikläran.
Man brukar skilja på beskrivande (deskriptiv) och analytisk statistik. Vid beskrivande statistik används tabeller, diagram men även sammanfattande mått som medel- och medianvärden, för att redovisa insamlade data. Analytisk statistik, vilket har används i studier som används i detta arbete, beskriver osäkerheter som kan förekomma i undersökningsresultatet samt ange en rimlig slutsats som kan dras.
Kunskap i statistik är viktig för att man ska kunna tolka resultatet i en vetenskaplig
undersökning och bedöma i vilken utsträckning resultatet gäller även andra individer än de som deltar i undersökningen. Man vill kunna dra slutsatser om större befolkningsgrupper utanför undersökningen s.k. målpopulationer. Vid varje undersökning ska det så kallad konfidensintervallet (CI) redovisas. Konfidensintervallet är ett intervall inom vilken den statistiska osäkerhetsgraden, felmarginalen, i ett resultat finns. CI kan beräknas kring medelvärden, medianvärden, andelar och incidens. Konfidensintervallet kring medelvärdet användes och anges i samtliga studier i detta arbete.
Medelvärdet, det aritmetiska medelvärdet, beräknas som summan av samtliga observerande värden dividerat med antalet observationer.
Konfidensintervallet brukar anges med 90 respektive 95 procent säkerhet. ”95 procents säkerhet” innebär att man är 95 % ”säker” på att det verkliga medelvärdet för
målpopulationen ligger inom konfidensintervallets gränser.
Standardavvikelse, SD, är ett mått på genomsnittlig avvikelse från medelvärdet.
Beroende på hur många grupper som undersöks exempelvis i en klinisk studie, används olika analysmetoder för att beskriva den statistiska osäkerheten (20, 21).
16 SYFTE
Syftet med detta arbete var att genom litteraturstudie beskriva påverkan av johannesört på farmakokinetiken av digoxin, ciklosporin, warfarin, perorala preventivmedel och teofyllin, samt ange vad detta kan ha för klinisk betydelse.
17 METODER
Detta är ett litteraturarbete. Artikelsökningen till det här arbetet gjordes i databasen om biomedicinska och biovetenskapliga ämnen Pubmed. Sökningen utfördes under vissa inklusions- och exklusionskriterier. Inklusionskriterier var att artiklarna skulle vara på engelska, utförda på människor. Sökorden som användes till att hitta artiklarna var
”hypericum”, ”drug interactions”, ”warfarin”, ”cyclosporine”, ”oral combined contracepties”,
”digoxin” och ”theophyllin”.
Exempel på hur artiklarna söktes (här om warfarin):
(("Hypericum"[Mesh]) AND "Drug Interactions"[Mesh]) AND
"Warfarin/pharmacokinetics"[Mesh]
Samma metod, som exemplifierats ovan, av artikelsökning användes för samtliga läkemedel.
Artiklarna som uteslöts vara sådana som inte ansågs vara relevanta för arbetets frågeställning.
18 RESULTAT
Artikelsökningen gav olika antal träffar, beroende på läkemedel. Totalt hittades 15 artiklar och 7 av dessa valdes ut att användas i arbetet. En studie jämför effekten av johannesört på farmakokinetiken av warfarin. Två studier utvärderar effekten av digoxin vid samtidig behandling med johannesört. Två studier handlar om hur teofyllin och perorala
preventivmedel påverkas av johannesört, respektive. Ytterligare två studier evaluerar effekten av johannesört på farmakokinetiken av ciklosporin.
Studie 1
Effect of the St John’s wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects
Syfte
Syftet med denna studie var att utreda effekten av johannesört och ginseng (redovisas inte i detta projekt) på farmakodynamiken och farmakokinetiken av warfarin.
Metod
Studien var en öppen, tre-vägs, ”cross-over” randomiserad studie och utfördes på 12 friska män. Alla försökspersoner gav skriftligt samtycke innan studiens start. Studieupplägget godkändes av sjukhusets och universitetets etiska kommitté, där studien utfördes.
Försökspersonerna var mellan 20-40 års ålder med olika etnisk härkomst, åtta kaukasier och fyra asiater. Försökspersonerna var icke-rökare och skulle inte tagit någon medicinering sedan två veckor innan studien påbörjade. Exklusionskriterier var något nuvarande eller tidigare medicinskt tillstånd som kunde påverka farmakodynamiken och farmakokinetiken av warfarin.
Försökspersonerna delades in i tre gruppen som fick olika behandlingar, se Tabell.4.
19 Tabell V. Beskrivning av medicin som administrerats i studien.
Grupp 1 Grupp 2 (Kontroll grupp) Grupp 3
Johannesört 1 x 3ggr 2 veckor
- - -
Ginseng 1 x 3ggr 1 vecka
14 dagar ’’wash out’’
Warfarin 25 mg
(rac-warfarin)
Warfarin 25 mg (rac-warfarin)
Warfarin 25 mg (rac-warfarin)
Johannesört/ 1 vecka Johannesört/ 1 vecka
Blodprov samlades från alla försökspersoner och blodproven användes för att mäta trombocytaggregationshastigheten, plasma-proteinbindningen och INR (international
normalized ratio). Blodprovtagandet i relation till warfarin administrering var: -48, -24, 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 120, 144 och 168 timmar.
Warfarin- enantiomerernas farmakokinetiska parametrar analyserades med hjälp av
farmakokinetikens matematiska formler. INR beräknades som arean under koncentration-tid kurvan för INR, AUCINR.
Urin samlades före och efter administrering av warfarindosen under tre dagar. Urinen användes för att mäta halten S-7-hydroxywarfarin.
Resultat
Farmakokinetiken av S- och R- warfarin
AUC, t½ och CL/F skildes sig signifikant för båda enantiomererna (S)- och (R)-warfarin efter behandling med johannesört. Johannesört påverkade varken Cmax eller tmax , se tabell VI .
20 Tabell VI. Farmakokinetiska parametrar för enkeldos rec-warfarin 25mg och enkeldos
warfarin 25 mg rec-warfarin i kombination med johannesört (medelvärde ± SD, n = 12).
Warfarin Warfarin + Johannesört S-warfarin
AUC0-∞ (µg ml-1 h-1) t½ (h)
CL/F (ml min-1) tmax (h)
Cmax (µg ml-1)
65,4 ± 13,8 31,7 ± 4,5
198 ± 38 1,29 ± 0,51 1,89 ± 0,26
47,7 ± 8,3 25,1 ± 4,3 270 ± 44 1,26 ± 0,46 1,82 ± 0,34 R- warfarin
AUC0-∞ (µg ml-1 h-1) t½ (h)
CL/F (ml min-1) tmax (h)
Cmax (µg ml-1)
120,9 ± 32,9 51,7 ± 9,6
110 ± 25 1,34 ± 0,48 1,92 ± 0,32
91,1 ± 15,4 40,3 ± 3,9
142 ± 29 1,34 ± 0,48 1,84 ± 0,36
Exkretionshalten av S-7- hydroxywarfarin i urin
Det fanns ingen signifikant skillnad mellan halten (S)-7-hydroxywarfarin utsöndrat i urinen efter administrering av bara warfarin (40 ± 22 µg h-1) och halten S-7-hydroxywarfarin
utsöndrat i urinen efter administrering av warfarin i kombination med johannesört (31 ± 19 µg h-1).
Bindning av protein
Obunden fraktion, fu (%), (S)- och (R)-warfarin var 0,34 ± 0,11 % och 0,48 ± 0,06 %, för bara warfarin, respektive 0,36 ± 0,10 % och 0,47 ± 0,09 %, för warfarin i kombination med
johannesört.
Farmakodynamik
I studien kunde visas att det fanns en signifikant skillnad i farmakodynamiken mellan warfarin (AUC0-168: 111,0 ± 49,3) och warfarin i kombination med johannesört (AUC0-168: 88,3 ± 30,7).
Johannesört påverkande inte INR baslinjen och trombocytaggregering.
Biverkningar
Inga signifikanta biverkningar noterades. Tre försökspersoner rapporterade förändringar i sömnvanorna under behandlingstiden med johannesört.
21 Studie 2
Effect of St John’s wort on the pharmacokinetics of theophylline in healthy volunteers
Syfte
Syftet med denna studie var att undersöka vilken effekt johannesört har på teofyllinets farmakokinetik.
Metod
Studien var en öppen-, ”cross-over”, randomiserad studie och gjorde på 12 friska, frivilliga, japanska män. Alla deltagarna gav skriftligt samtycke innan studiens start och studiens protokoll godkändes av lärosätets granskningsnämnd.
Studiens deltagare (ålder: 25,0 ± 6,4 år, längd: 171,9 ± 4,6 cm, vikt: 63,3 ± 8,6 kg,
medelvärde ± SD) var i god hälsotillstånd, icke-rökare och gick inte på någon medicinering.
Deltagarna var uppdelade i två grupper. En grupp fick johannesörtstabletter, 300 mg (0,3 % hypericin), en tablett tre gånger om dagen i 15 dagar, och den andra gruppen var en kontroll grupp, ingen behandling. Dag 14 av 15 dagar behandling med johannesört, gavs en dos 400 mg till båda grupperna. Därefter kom ”wash-out” perioden, som varade mellan 19-35 dagar.
Efter denna period växlades behandlingen mellan grupperna, vilket fortsatte i ytterligare 15 dagar.
Deltagarna ombads att avstå från att använda grapefruit och johannesört för två veckor före studiens start och under studiens gång. Drycker som innehöll alkohol och koffein-
innehållande föda var inte tillåtet i fyra dagar före studiens start och under tiden studien pågick.
Det togs blodprover från deltagarna före administrering av teofyllin och efter administrering av teofyllin: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36 och 48 timmar. Dessutom togs det urinprover under 48 timmar.
Med hjälp av HPLC mättes halten oförändrat teofyllin i blodet och koncentrationen av oförändrat teofyllin, 1,3-dimetyurinsyra (13U), 1-metylurinsyra (1U) och 3-metylxantin (3X) i urinen.
Data som man fick från HPLC-mätningarna användes till att beräkna Cmax (µg/mL), tmax (h), t½
(h), AUC0-∞ (µg • h/mL) och AUMC (arean under det första momentet kurvan). MRT (h), CL/F (L/h/kg), och Vd/F (L/kg) beräknades som följer:
MRT = AUMS0-∞/AUC0-∞
CL/F = Dose/AUC0-∞
22 Vd/F = Dose • MRT/AUC0-∞
Halten oförändrat teofyllin och teofyllin-metaboliter i urinen beräknades som följer:
Total urinary excretion ratio = (unchanged theofylline + 13U + 1U + 3X) / (dose theofylline) Urinary unchanded theophylline or metabolite ratio = unchanged theophylline or metabolite / (unchanged theophylline + 13U + 1U +3X).
All data angavs som medelvärde ± SD.
Resultat
Alla deltagarna slutförde studien. Både teofyllin och johannesört tolererades väl av alla deltagare utan några biverkningar.
Behandling med johannesört visade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken av teofyllin i blodet vid baslinjen och efter johannesörtbehandling
Värden vid baslinjen: Cmax (7,5 ± 1,0), tmax (9,0), t½ (9,7 ± 1,4), AUC0-∞ (179,9 ± 34,0), MRT (20,1 ± 2,2), CL/F (0,037 ± 0,009), Vd/F (0,74 ± 0,11),
Värden efter behandling: Cmax (7,4 ± 1,1), tmax (11,0), t½ (9,1 ± 1,3), AUC0-∞ (171,1 ± 25,7), MRT (19,3 ± 1,6), CL/F (0,038 ± 0,009), Vd/F (0,73 ± 0,14).
Den totala halten teofyllin utsöndrat i urinen förändrades inte med johannesörtsbehandling.
72,3 % ± 11,3 % vid behandling av johannesört, respektive 74,8 % ± 15,5 % utan johannesört, (p = 0,31). Johannesörtbehandlingen visades ha tendens att öka halten av den urinärga
metaboliten av teofyllin 1U. 14,9 ± 3,1 utan johannesört, 17,1 ± 3,3 med johannesört, (p = 0,06)
Studie 3
Gauging the clinical significance of P-glycoprotein-mediated-herb-drug interactions:
Comparative effects of St. John’s wort, Echinacea, clarithromycin, and rifampicin on digoxin pharmacokinetics
Syfte
Syftet med denna studie var att evaluera effekten av johannesört och Echinacea (redovisas inte här) på farmakokinetiken av digoxin, ett känt p-glykoprotein substrat.
23 Metod
Studien var en öppen, randomiserad studie. Deltagarna randomiserades till antingen tillskott- eller medicineringsfasen. Tillskottfasen innebar att deltagarna antigen fick johannesört eller Echinacea och medicineringsfasen innebar att de fick antingen klaritromycin eller rifampicin.
Deltagarna delades in i fyra grupper. De fick johannesört (300 mg, tre gånger om dagen, innehållande 3 % hyperforin), Echinacea (195 mg, tre gånger om dagen) i 15 dagar,
rifampicin (300 mg, två gånger om dagen) och klaritromycin (500 mg, två gånger om dagen) i 7 dagar, respektive. Digoxin, 25 mg, administrerades 24 timmar innan
tillskott/medicineringsfasen började och sista dagen i tillskott/medicineringsfasen. Varje tillskott/medicineringsfas följdes av 30 dagars ”wach-out” period.
Tillskott/medicineringsfasen upprepaeds tills alla deltagare hade fått alla fyra produkterna.
Blodprov togs före och 0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, och 24 timmar efter administrerat digoxin. Hjärtfrekvens, blodtryck och andningsfrekvens undersöktes hos varje deltagare i intervallet 1, 2, och 6 timmar efter digoxin hade administrerats.
Det man mätte i studien var arean under koncentration-tid kurvan från 0 till 24 timmar (AUC0- 24) och även från 0 till 3 timmar (AUC0-3). Den sist nämnda mätningen gjordes pga.
rifampicin, klaritomycin och andra p-glykoprotein modulatorer påverkar digoixn under absorptionsfasen. Halveringstid (t1/2), maximal plasmakoncetration (Cmax) och tiden till maximal plasmakoncentration uppnås (tmax) för digoxin var andra farmakokinetiska parametrar som beräknades.
Resultat
Alla deltagare slutförde alla faser i studien. Två deltagare upplevde dåsighet under behandling med johannesört. Illamående, matsmältningsproblem och metallsmak i munnen upplevdes under behandlingstiden med klaritromycin. Milda matsmältningsbesvär och rödaktig missfärgning av urinen förekom vid användning av rifampicin. Inga allvariga biverkningar rapporterades och inga kliniska signifikanta förändringar sågs vad det gällde blodtryck, hjärtfrekvens eller andningsfrekvens efter digoxin administreringen.
Johannesört påverkade koncentrationen digoxin i plasman. Den hade statistiskt signifikant effekt på reduktionen av digoxin (medelvärde ± SD):
Utan johannesört: AUC0-3 (2,5 ± 0,6), AUC0-24 (7,8 ± 1,6) och Cmax (1,4 ± 0,3)
Med johannesört: AUC0-3 (1,8 ± 0,5), AUC0-24 (6,0 ± 1,3) och Cmax (0,9 ± 0,2), (p < 0,05).
24 Studie 4
Interaction of St. John’s wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial
Syfte
Syftet med denna studie var att evaluera effekten av johannesört på farmakokinetiken och farmakodynamiken av oralt preventivmedel (etynylestradiol och desogestrel) av låg dos.
Metod
Studien var randomiserad kontrollerad och gjordes i enlighet med principerna i Helsinki- deklarationen. Studiens protokoll godkändes av den lokala etikkommittén.
Studien urfördes på 18 kvinnor mellan 18-35 år. Kvinnorna fick inte delta i studien om de var gravida eller ammade, hade använt oralt preventivmedel under de sista tre månaderna eller hade blivit injicerad med någon typ av hormonellt preventivmedel under de senaste fem månaderna. Ytterligare exklusionskriterier var om kvinnorna rökte, var allergiska mot något av medlen som skulle användas i studien, led av kardiovaskulära sjukdomar, lever- eller njursjukdomar, diabetes, okontrollerade sköldkörtelssjukdomar eller av alkoholmissbruk.
Deltagarna undersöktes om de hade regelbunden menstruationscykel innan endosonografisk undersökningen utfördes, (follikel med diameter ≥12 mm dag 10 -12 i menstruationscykeln), och hormon mätningarna gjordes under den follikulära och luteala fasen, östradiol (> 90 pmol-
1) och progesteron (> 4,9 nmol-1), respektive.
Deltagana genomgick en pre-studie cykel, då de inte fick någon behandling och efteråt gick de in i en annan cykel, kontrollcykeln (n=18). Under denna cykel fick deltagarna en daglig dos oralt preventivmedel (etinylestradiol 0,02 mg och desogestrel 0,150 mg) mellan dag 1-21 av deras menstruationscykel. Därefter delades de in i två andra cykler, cykel A (n=9) och B (n=8). Under dessa två cykler fick deltagarna johannesört (0,3 % hypericinextrakt i etanol 80
%), behandlingstillägg, två och tre gånger om dagen.
Det primära effektmåttet var den genomsnittliga diametern på den största follikel-liknande strukturen (FLS) i äggstockarna, som undersöktes med endosonografi, dag 11 eller 12 i menstruationscykeln och koncentrationen östradiol i plasma undersöktes under samma dag.
Koncentrationen progesteron i plasma undersöktes dag 23 vid varje menstruationscykel.
Det sekundära effektmåttet var uppkomsten av blödningsepisoder (vaginalblödning mellan dag 3-21 i menstruationscykeln) och arean under koncentration-tid kurvan (AUC(0,24 h)), maximal plasmakoncentrationen (Cmax) av etinylestradiol och 3-ketodesogestrel. Resultat anges i medelvärde ± SD.
25 Venöst blodprov togs från alla deltagarna och med hjälp av HPLC bestämdes
plasmakoncentrationen av etinylestradiol och 3-ketodesogestrel.
Alla deltagare bads att notera deras blödningsepisoder under alla de tre olika faserna, cyklerna. Blödningsepisoderna poängsattes som 0 (ingen blödning, inget sanitetsskydd krävdes), 1 (blödningar, inget eller lite sanitetsskydd krävdes), 2 (blödningar mindre än vanligt, sanitetsskydds krävdes), 3 (blödningar som i vanliga fall, sanitetsskydd krävdes) och 4 (blödningar mer än vanligt, sanitetsskydd krävdes).
Resultat A-cykel
Dag 11-12 i menstruationscykel var östradiolkoncentrationen i plasman högre än 90 pmol-1 hos fyra deltagare. Det förekommer ingen signifikant skillnad mellan A-cykeln och
kontrollcykeln. Endosonografiska undersökningen visade större FLS hos tre deltagare, 21,6 mm, 21,3 mm och 12,3 mm i diameter.
B-cykel
5 av 17 hade högre koncentration av östradiol > 90 pmol-1. Denna koncentration var signifikant högre än i kontrollcykeln (p=0,011). Tre deltagare hade FLS >12 mm (20 mm, 17,6 mm och 16,3 mm) men det fanns ingen signifikant skillnad från de i kontrollcykeln.
Progesteronkoncentrationen var lägre än 4,6 nmol-1 hos alla deltagare (både i A och B-cykeln) och det förekom ingen signifikant skillnad från de i kontrollcykeln.
Blödningsepisoder
Signifikant fler deltagare i A- och B-cykel fick fler blödningsepisoder i jämförelse med kontrollcykel (A 13/17 = p < 0,015 och B 15/17 = p < 0,001).
Farmakokinetik
Det fanns ingen signifikant skillnad på farmakokinetiken av etinylöstradiol mellan A och B- cykel i jämförelse med kontrollcykel.
- 3-ketodesogestrel
AUC (0-24) minskades signifikant under A-cykel (17,7 ± 6,4, p < 0,001) och B-cykel (18,4 ± 8,4, p < 0,001) i jämförelse med kontrollcykel (31,2 ± 13,3).
Cmax minskades signifikant under A-cykel (3,0 ± 0,9, p < 0,005) och B-cykel (2,9 ± 1,0, p <
0,001) i jämförelse med kontrollcykel (3,6 ±1,3).
26 Biverkningar
Alla biverkningar var milda och måttliga. Tre deltagare i kontrollcykel fick milda gastrointestinala symptom, fem fick huvudvärk, en kände sig trött och en fick
humörsvängningar. Två deltagare i A-cykel gruppen fick gastrointestinala obehag, en kände trötthet, en fick klåda och en klagde på viktökning (2 kg). Två deltagare i B-cykel gruppen fick gastrointestinala störningar, en kände trötthet, en fick fototoxiskt hudreaktion och en hade yrsel.
Studie 5
Effect of St. John’s wort dose and preparations on the pharmacokinetics of digoxin
Syfte
Studiens syfte var att evaluera möjligheten för en farmakokinetisk interaktion av olika beredningar och doser av johannesört med digoxin.
Metod
Studien var randomiserad, placebo-kontrollerad, parallell-grupp studie. Studiens protokoll godkändes av lärosätets etikkommitté i Rostock, Tyskland och studien utformades i enlighet med ICH (Internation Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use) Good Clinical Practice. I studien deltog 96 frivilliga personer, både kvinnor och män, i åldrarna 18-40 med kroppsmassaindex mellan 18 och 36 kg/m2. Deltagarna gav en skriftlig informerat samtycke innan studien påbörjades.
Deltagarna var friska och de var tillåtna att vara måttliga rökare (1-10 cigaretter om dagen).
Exklusionskriterier var: hepatit B, C, HIV-infektion, någon medicineringshistoria,
akutinfektion under de senaste fyra månaderna, användning av licenspreparat under de senaste två månaderna, användning av naturläkemedel. Grapefrukt var inte heller tillåtet att användas från och med 1 vecka innan studiens start och under tiden studien pågick. Kvinnliga deltagare fick använda preventivmedel under studiens gång.
Studiens utformades i tre olika delar (grupper) med samma design men medicineringen skilde sig åt i de olika delarna. I studie del 1 fick deltagarna placebo (3x4), LI 160 (3x1),
johannesörtextrakt typ A, 4g/dag (3x4), johannesörtextrakt typ A (3x4), 2g/dag. Studie del 2 fick placebo (3x1), johannesörtextrakt typ A, 1 g/dag (3x1), johannesörtextrakt typ A,
0,5g/dag (3x1), johannesörtoljesextrakt (3x2), te (2x1). Deltagarna i studie del 3 fick placebo (3x2), johannesörtextrakt typ B, 2g/dag (3x2), fräsch växtsaft (2x10 mL) och ZE 117 (2x1), se tabell VII.
27 De första 7 dagarna fick deltagarna bara digoxin administrerat, 0,2 till 0,3 mg, 3 gånger om dagen. Efter dessa 7 dagar lades till johannesört i ytterligare 14 dagar. Blodprov togs dag 7, dagen innan johannesörtbehandlingen sattes in, och dag 21, den 14:e dagen av samtidig administrering. Blodproven togs före och efter administrering av digoxin (0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 och 24 timmar).
Tabell VII. Beredningar av johannesört och halten hyperforin, hypericin och flavonoider (medelvärde ± SD).
Substans Hyperforin
(mg/dag)
Hypericin (mg/dag)
Flavonoider (mg/dag)
Placebo - - -
LI 160 28,9 ± 0,77 2,5 ± 0,04 95,4 ± 0,6
Johannesörtextrakt typ A, 4g/dag
21,1 ± 0,99 4,8 ± 0,29 117,8 ± 0,34 Johannesörtextrakt
typ A, 2g/dag
10,6 ± 0,49 2,4 ± 0,14 58,9 ± 0,17 Johannesörtextrakt
typ A, 1g/dag
5,3 ± 0,25 1,2 ± 0,07 29,5 ±0,85
Johannesörtextrakt typ A, 0,5g/dag
2,6 ± 0,13 0,6 ± 0,004 14,7 ± 0,43 Johannesörtextrakt
typ B, 2 g/dag
0,3 ± 0,01 2,4 ± 0,01 58,92 ± 0,17
Te 0,04 ± 0,01 0,6 ± 0,03 71 ± 1,14
Johannesörtoljesextrakt 0,13 ± 0,005 0,016 ± 0,0001 0,007 ± 0,0001 Fräsch växtsaft 3,56 ± 1,15 0,58 ± 0,03 93,6 ± 1,50
ZE 117 0,38 ± 0,01 0,34 ± 0,01 55,8 ±0,16
Farmakokinetiska parametrar för digoxin, såsom t½, Cmax, AUC(0-24) och plasma
koncentrationen efter föregående dosering (Ctrough), beräknades med hjälp av data som fåtts från HPLC. Värden på de farmakokinetiska parameterna uttrycks i medelvärde och SD.
Den relativa skillnaden av farmakokinetiska parametrar av digoxin före och efter samtidig administrering med johannesört utvärderades av medelvärdet och konfidensintervallet (CI) 95
%.
Resultat
93 av 96 deltagare fullföljde studien. Två hoppade av i studie del 1 och en fick lämna studien eftersom den spydde en halv timme efter administrering av digoxin.
Johannesört, LI 160, och johannesört typ A, 4 g/dag, som gavs i studie del 1, påverkade digoxinets tidsförlopp av plasmakoncentrationen, 0,75 ng/mL och 0,68 ng/mL, respektive, i
28 jämförelse med placebo, 0,98 ng/mL, (p < 0,05). Ingen effekt upptäcktes i studie del 2 och studie del 3.
Samtidig administrering av johannesört och digoxin i studie del 1, under 14 dagar, ledde till reducering av digoxin AUC0-24 med -24,8 % (95 % CI, -28,3 till -21,3), Cmax med -37 % (95
% CI, -42 till -32) och Ctrough med -19 % (95 % CI, -27 till -11), se tabell VIII. Medicineringen som användes i studie del 2 påverkade inte digoxinets farmakokinetik. I studie del 3, efter 2 veckors samtidig administrering med digoxin och johannesört, innehållande låg halt
hyperforin, ledde till en måttlig digoxinpåverkan genom reducering av AUC0-24 med -9 % (95
% CI, -18 till 0,01), Cmax -14 % (95 % CI, -24 till -4) och Ctrough 0,4 % (95 % CI, -7 till 8).
Fräsch växtsaft påverkade bara digoxinets AUC0-24 med -7,3 % (95 % CI, -13,4 till -1,3) medan Cmax och Ctrough blev oförändrade.
Tabell VIII. AUC0-24, Cmax och Ctrough vid samtidig administrering av digoxin och johannesört, före och efter 14 dagar behandlingstid (Studiens del 1).
Beredning Före samtidig
administrering
Dag 14 vid samtidig administrering
Δ (%)
Placebo AUC0-24 (ng/mL•
h)
Cmax (ng/mL) Ctrough (ng/mL)
32,6 ± 1,9 3,14 ± 0,2 0,95 ± 0,1
31,8 ± 0,34 3,13 ± 0,34 0,95 ± 0,13
-2,4 0,1 -0,5 LI 160 AUC0-24
Cmax Ctrough
31,0 ± 1,7 3,17 ± 0,4 0,91 ± 0,1
23,3 ± 1,8 2,0 ± 0,2 0,74 ± 0,06
-24,8 -37 -19 Johannesört
pulver typ A, 4g/dag
AUC0-24
Cmax Ctrough
31,4 ± 4,5 3,22 ± 0,4 0,85 ± 0,16
22,9 ± 4,0 2,03 ± 0,5 0,68 ± 0,1
-26,6 -38 -19 Johannesört
pulver typ A, 2g/dag
AUC0-24
Cmax Ctrough
32,9 ± 3,1 3,47 ± 0,2 0,94 ± 0,13
27,1 ± 2,7 2,75 ± 0,6 0,81 ± 0,07
-17,7 -21,0 -13
Biverkningar
150 milda biverkningar rapporterades under tiden studien pågick. Gastrointestinala symtom involverade 40 % av fallen, huvudvärk 20 % och palpitation (onormal hjärtverksamhet) 12 %.
29 Studie 6
Hyperforin content determines the magnitude of the St. John’s wort – cyclosporine drug interaction
Syfte
I denna studie jämförs effekten av två olika bredningar av johannesörtextrakt, nämligen johannesörtextract med hög och låg halt hyperforin, på farmakokinetiken av ciklosporin (CSA).
Metod
Studien var en ”cross-over” studie och i studien deltog 10 njurtransplanterade patienter, nio män och en kvinna. Patienterna gav ett skriftligt samtycke innan studiens start och studien godkändes av lärosätets etikkommitté i Berlin, Tyskland.
Patienterna var i åldrarna 25-65 (43,6 ± 12,5), med en vikt mellan 70-101 kg (81,6 ± 11,3).
Inklusionskriterier var: oförändrad dos av ciklosporin under två månader före studiens start, den lägsta plasmakoncentrationen av ciklosporin skulle ligga mellan intervallen 80 till 150 µg/L i minst 4 veckor före studiens start och stabila transplantfunktioner (kreatinin-
”clearance” skulle vara större än 30 mL/min under 6 månader före studiens start). Broccoli, grapefrukt/juice, alkohol och koffein var inte tillåtet att brukas under studiens gång.
Patienterna använde förutom ciklosproin även metylprednisolon, metoprolol, torasemide, benazepril, atorvastatin, torsemid, alfakalcidol, benzbromarone och kalcium, som del av deras ordinarie behandling.
Patienterna randomisreades in i två grupper och de fick låg-hyperforin johannesörtextrakt (n=6) och hög-hyperforin johannesörtextrakt (n=4), 300 mg tre gånger om dagen. Studiens behandlingstid varade i 57 dagar. Mellan dag 1-15 fick patienterna, förutom deras ordinarie medicinering, även johannesörtextrakt. Därefter ägde ”wash-out” perioden rum, dag 16-42.
Efter ”wash-out” perioden växlade patienterna till den andra behandlingen. Denna period varade mellan dag 43 och 57.
Farmakokinetiska parametrar för ciklopsorin mättes dagen innan johannesört-behandlingen sattes in (dag 1) och efter 14 dagar behandling med johannesört (dag 15). Venöst blodprov (5 mL) togs i tidsintervallet 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 12 timmar efter administrering av CSA. Ciklosporinkoncentrationen i blodet mättes var 3:e eller 4:e dag. I enlighet med protokollen, framtagna av Departament of Nephrology, Charite-University Medicine Berlin, beräknades förändingen som kliniskt signifikant om koncentrationen av ciklosporin hade sjunkit med mer än 20 % och dosjustering krävdes.
30 Det man mätte här var koncentrationen av monoklonal CSA (bara CSA) och polyklonal CSA (CSA och dess metaboliter).
Det primära effektmåttet i denna studie var att evaluera effekten av olika halter johannesörtextrakt på steady-state koncentrationen (AUC0-12) för CSA.
Resultat
CSA monoklonal, farmakokinetik
Studien visade att olika koncentrationer johannesörtextrakt påverkade signifikant
farmakokinetiken av CSA. AUC0-12 var mindre för hög- HYP johannesörtextrakt (1671 ± 313 ng • h/mL) till skillnad från det för låg-HYP johannesörtextrakt (3110 ± 527 ng • h/mL) (45
%, p<0,05). Även de sekundära parametrarna, Cmax och Ctrogh, påverkades i samma
utsträckning, med en reduktion på 36 % och 45 %, respektive, medan tmax inte förändrades emellan behandlingarna.
Behandlingen med hög-HYP johannesört minskade signifikant AUC0-12 med 52 %, 3473 ± 715 ng • h/mL vid baslinje till 1671 ± 313 ng • h/mL efter 2 veckor administrering av hög- HYP johannesörtextrakt. (p < 0,05). Cmax och Ctrough minskades med 43 % och 55 %, 979 ± 199 ng/mL vid baslinje till 562 ± 117 ng/mL, 102 ± 18 ng/mL vid baslinje till 47 ± 11 ng/mL, efter 2 veckors administrering av hög-HYP johannesörtextrakt, respektive, medan tmax förblev oförändrat, 1,2 ± 0,2 till 1,1 ± 0,2 h.
I motsats gav behandling med låg-HYP johannesörtextrakt ingen signifikant reduktion i medelvärdet AUC0-12 för CSA, 3333 ± 699 ng • h/mL vid baslinje till 3110 ± 527 ng • h/mL efter 2 veckors administrering med låg-HYP johannesört.
CSA polyklonal, farmakokinetik
Studien visade uttalade förändringar i farmakokinetiken av CSA vid behandling med hög- HYP johannesörtextrakt men förändringarna var liknande CSA-monoklonal värden. AUC0-12
för hög-HYP johannesörtextrakt var mindre, 55 %, än för låg-HYP johannesörtextrakt, 3166 ± 468 ng • h/mL och 7205 ± 540 ng • h/mL, respektive. I liknande utsträckning påverkades även de sekundära parametrarna, Cmax, 858 ± 159 ng/mL och 1453 ± 275 ng/mL (40 %) och Ctrogh, 115 ± 21 ng/mL och 295 ± 55 ng/mL (60 %), respektive.
Behandlingen med hög-HYP johannesört minskade signifikant AUC0-12 med 55 %, 8264 ± 1272 ng • h/mL vid baslinje till 3166 ± 468 ng • h/mL efter 2 veckor administrering av hög- HYP johannesörtextrakt. (p < 0,05). Även de sekundära parametrarna, Cmax och Ctrough, minskades med 47 % och 66 %, 1629 ± 199 ng/mL vid baslinje till 858 ± 159 ng/mL, 336 ± 63 ng/mL vid baslinje till 115 ± 21 ng/mL efter 2 veckors administrering av hög-HYP johannesörtextrakt, respektive, medan tmax inte förändrades, 1,4 ± 0,2 till 1,1 ± 0,2 h.
Låg-HYP johannesört hade ingen signifikant effekt på CSA:s farmakokinetik.
31 Biverkningar
Inga biverkningar rapporterades.
Studie 7
Alternations in cyclosporine A pharmacokinetics and metabolism during treatment with St.
John’s wort in renal transplant patients
Syfte
Studien undersökte effekten av johannesörtextrakt på farmakokinetiken och metabolismen av det immunosuppressiva läkemedlet ciklosporin, samt dess primära (AM1, AM9, AM4N) och sekundära metaboliter (AM19, AM1c), på njurtransplanterade patienter.
Metod
I denna öppna studie deltog 11 njurtransplanterade patienter (9 män, 2 kvinnor) mellan åldrarna 34-59 med kroppsmasseindex 64-95 kg. För att kunna delta i studien skulle patienterna använt samma dos ciklosporin under 3 månader före studiens start, deras lägsta plasmakoncentration av ciklosporin skulle ligga mellan intervallen 100-150 µg/L och de skulle ha en stabil transplantfunktion (kreatinin-”clearance” >30 ml/min). Grapefrukt, koffein och alkohol fick inte användas under tiden studien pågick.
De fick 600 mg (300 mg x 2) johannesörtextrakt innehållande hypericin, pseudohypericin och hyperforin, utöver deras ordinarie kur med ciklosporin, i 14 dagar.
Utöver studiebehandlingen med johannesört användes samtliga läkemedel som anges i tabell IX.
Tabell IX. Läkemedelslista på de läkemedel som ingick i patienternas ordinarie behandling utöver ciklosporin och johannesört.
Metylprednisolon (n=11) Benazepril (n=1)
Nisoldipin (n=1) Benzbromaron (n=2)
Atenolol (n=1) Felodipin (n=1)
Furosemid (n=2) Losartan (n=1)
Cerivastatin (n=3) Nitrendipin (n=4)
Azatioprin (n=1) Amlodipin (n=3)
Metoprolol (n=1) Allopurinol (n=1)
Celiprolol (n=2) Ranitidin (n=1)
Doxzosin (n=2) Mykofenolatmofetil (n=1)
32 Det primära effektmåttet var att utvärdera påverkan av johannesörtextrakt på ”steady-state”
AUC0-12 av ciklosporin.
Farmakokinetiska parametrar för ciklosporin och dess metaboliter mättes dagen före
insättning av johannesörtbehandlingen (dag 1 i studien) och efter 14 dagar administrering av johannesörtextrakt (dag 15 i studien). Blodproven togs i tidsintervallen 0,0,5 1, 2, 3, 4, 6, 8 och 12 timmar, i relation till ciklosporinadministrering.
Den lägsta koncentrationen ciklosporin i blodet undersöktes dag 4, 8, 11, 22 och 29 och dosen justerades för att hålla det inom det terapeutiska förhållandet, 70-150 µg/L.
Farmakokinetiska parametrar som mättes var arean under koncentration-tid kurvan inom ett dosintervall, AUC0-12 (µg/h • L), koncentrationen av läkemedlet vid slutet av dosintervallet, Ctrough (µg/L), den maximala koncentrationen i plasma, Cmax (µg/L) och tiden till maxinal koncentration, tmax (h).
Resultat
Den lägsta koncentrationen ciklosporin i plasma minskades med behandlingen av johannesörtextraktet. För att hålla det inom det terapeutiska intervallet höjdes dosen
cikosporin från 2,7 mg/dag • kg, basdos, till 4,2 mg/dag • kg, efter 10 dagars användning av johannesört. Redan dag 3 efter johannesörtbehandling behövdes justering av
ciklosporindosen.
Värden på de farmakokinetiska parametrarna av ciklosporin föreändrades signifikant efter behandling med johannesörtextrakt, AUC0-12 (1447-2274 µg/h • L), Cmax (503-831 µg/L), Ctrough (44-70 µg/L) i jämförelse med de värden patienterna hade utan behandling med
johannesört, AUC0-12 (3034-3606 µg/h • L), Cmax (955-1275 µg/L) och Ctrough (74-121 µg/L).
Johannesörtbehandling påverkade signifikant även farmakokinetiken av några primära och sekundära ciklosporinmetaboliter. AM1 och AM1c minskades med 60 %, medan AM9 och AM19 förblev oförändrade. AM4N, AUC (efter dosjustering) och Ctrogh minskades med -23 % och -42 %, respektive, medan Cmax var oförändrat.
33 DISKUSSION
Johannesört är ett traditionellt växtbaserat läkemedel som används mycket vid olika sjukdomstillstånd men den är mest känt för sin antidepressiva effekt. Det är välkänt att samtidig användning av johannesört och andra läkemedel ställer till problem. Anledning till detta är att johannesört interagerar med enzym, specifikt CYP450 enzymsystemet, vilket metaboliserar samtliga läkemedel (warfarin, ciklosporin, digoxin, preventivmedel och teofyllin) och påverkar därför deras farmakokinetik och farmakodynamik.
I vissa in vitro studier har man kunnat visa att johannesört inhiberar CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4 och tvärtom i in vivo studier, där det paradoxalt har visats sig att johannesört inducerar samtliga enzymer (studie 1). Resultatet i studie 1 tyder på att johannesört inducerar enzymerna, CYP2C9 och CYP3A4, eftersom både (R)-och (S)-warfarin elimineras snabbare ur kroppen hos patienter som blivit behandlade med johannesört. I och med att warfarin har relativt snävt terapeutiskt intervall betyder det att patienterna som använder warfarin och som samtidigt vill bli behandlade med johannesört måste vara uppmärksamma och försiktiga.
Eftersom johannesört minskar plasmakoncentrationen av warfarin innebär det att warfarin måste dosjusteras. Snabbare eliminering av warfarin innebär större koagulantionsförmåga, vilket är något som absolut inte vill erhålls hos de patienter som behandlas med warfarin.
Indikationer, som warfarin används för idag, är mest förekommande hos den äldre befolkningen. Äldre har en försämrad leverfunktion, vilket också betyder att de även har sämre metabolism av läkemedel. Således deltog bara män i åldrarna 20-40 år i den studien om warfarin och att det bara fanns en studie om detta, betyder att det behövs flera och större studier.
Enlig Läkemedelsverket finns det en farmakokinetisk interaktion mellan johannesört och teofyllin och man bör vara observant vid samtidig användning av dessa två preparat (2).
Denna interaktion tyder på att johannesört inducerar CYP1A2. Resultatet i studie 2 visar att johannesört påverkar farmakokinetiken av teofyllin. Utifrån detta resultat kan man spekulera att den effekt som johannesört har på CYP1A2 är kanske inte tillräckligt stor för att
farmakokinetiken av teofyllin ska påverkas. En anledning till varför inte teofyllinet påverkades kan vara att deltagarna i studien var av japanskt påbrå och det är välkänt att etniskt genetiska variationer i metaboliseringsförmågan finns och asiater har generellt sett en långsammare metabolism (enligt Läkemedelsvärlden). I studien redovisas data bara på halten hypericin (0,3 %). Man kan spekulera att halten av de andra substanserna, vilka kan vara aktiva vid enzyminduktion, inte var tillräckligt stor för att få en effekt.
Behandling med johannesört under mer än tio dagar sänker plasmakoncentrationen av digoxin med 25-30%. Mekanismen bakom detta förklaras vara en inducering av transportproteinet p- glykoprotein eftersom digoxin elimineras endast till en mycket liten del via metabolism (2).
Denna förklaring kunde styrkas även i studie 3 och 5, eftersom man fick minskning av digoixnkoncentrationen i plasman, både efter 3 och 24 timmar efter administrering. Utöver detta kunde man i studie 5 även påvisa att induktion av p-glykoprotein är
34 koncentrationsberoende, dvs. att bara en viss koncentration hyperforin inducerar
transportproteinet p-glykoprotein. Exakt vilken koncentration hyperforin ger induktion är lite svårt att säga utifrån denna studie, men sannolikt kring 10 mg/d och det över. Effekten av johannesört kvarstår i åtminstone 2 veckor efter avslutad behandling med johannesört, vilket betyder att man ska vara försiktig med dosering av digoxin. Efter avslutad behandling finns risken att digoxin ökar i koncentration i plasman, därför ska man vara uppmärksam och kontrollera digoxinnivåerna under hela den tid behandlingen med johannesört pågår.
Kliniskt betydelsefulla interaktioner mellan johannesört och p-piller har beskrivits, dvs. att vid samtidig behandling med johannesört och p-piller kan oönskad graviditet inträffa (3). Två olika doser johannesört, 600 mg och 900 mg om dagen, undersöktes om de utövar någon effekt på p-piller metabolismen samt om johannesört påverkade de fysiologiska egenskaperna under menstruationscykeln. Studieresultaten visade att samtidig användning av johannesört ledde till bildningen av follikel liknande strukturer i livmoder/livmoderslemhinna under den follikulära fasen vilket var en påföljd av ökad koncentration av östradiol. Eftersom mängden progesteron under den luteala fasen inte föreändras tyder det på att ingen ovulation har skett.
Johannesörtsbehandlingen påverkade metabolismen av 3-ketogestrel medan etinylestradiol inte påverkades. Den opåverkade metabolismen av etinylestradiol strider mot tidigare data från andra studier (samma studie) (22). Både etinylestradiol och 3-ketogestrel metaboliseras av CYP3A4 vilket gör det svårt att säga vad som kan ha lett till att man fått ett sådant resultat.
Det kan kanske bero på att 3-ketodesogestrel kan ha konkurrerat ut etinylestraviod vid bindning till CYP3A4.
Det som med säkerhet kunde konstateras i denna studie och som man bör vara observant på vid behandling med johannesört, var att blödningsepisoderna under menstruationscykeln ökade. I båda grupperna som fick johannesört rapporterades ökade blödningsepisoder.
Kortfattade data om att johannesört inte påverkar farmakokinetiken av p-piller anges även i studie 5, där patienterna fick använda p-piller under sin behandling med johannesört och digoxin. Enligt dessa data finns det ingen risk med oönskad graviditet vid samtidig
användning av johannesörtpreparat och perorala preventivmedel, låg dos. Den låga dosen av preventivmedel innebär att studier på andra och högre doser hormonella preventivmedel behövs.
Interaktion mellan ciklosporin och johannesört har beskrivits i många fallrapporter och med hjälp av detaljerade farmakologiska studier har man demonstrerat att en sådan interaktion finns. Enligt resultatet från studie 6 och 7 förekommer denna interaktion och redan dag 3 efter använd johannesörtextrakt har man sett en föreändring i farmakokinetiken av ciklosporin, (40- 45 % minskad AUC0-12). Minskad koncentration ciklosporin i plasman tyder på en interaktion mellan johannesört och leverenzymet CYP3A4 samt transportproteinet p-glykoprotein. Lägre nivåer ciklosporin i blodet än de terapeutisk rekommenderade betyder att risken för
organavstötning finns. Därför skall man vara uppmärksam och dosjustera CSA dosen under den tid som patienter även får johannesört. Denna minskning kan kräva en dosökning med 60- 65 %.
35 I studierna användes lämpliga doser på de olika läkemedlen. Doserna stämde med
rekommenderade doser enligt fass.se.
Av den orsaken att effekten av johannesört kan kvarstå i åtminstone 2 veckor efter avslutad behandling, har författarna i alla studier varit försiktiga genom att ”wash-out” perioden gjordes tillräckligt lång så att risken för kvarstående johannesörteffekt hos patienterna undveks.
Grapefrukt användning var också något som undveks i alla samtliga studier. Grapefrukt är också en inducerare av leverenzymer.
Otillräckligt med klinisk kontrollerade studier och det ringa antalet patienter i de befintliga studierna har lett till problematiken angående generaliserbarheten av de värden som finns idag.
Idag vet man inte ännu med säkerhet vilka och hur mycket av just en viss del av johannesört behövs för att få effekt på en indikation. Mer kännedom inom detta hade kanske lett till att man hittar den adekvata mängden johannesörtextrakt så att man både kan få en verkan på den indikation som är syftet med behandlingen och samtidigt undvika en interaktion med andra läkemedel fr.a. läkemedel med snävt terapeutiskt spektrum. Dessutom lever vi i en tid där utvecklingen av nya läkemedel går i ett snabbt tempo och i framtiden med säkerhet lär komma läkemedel med väldigt litet terapeutiskt intervall. Naturläkemedel är också något som man jobbar mycket på och mycket forskning pågår i området. Därför är interaktionsproblematiken något som vi kommer behöva handskas mycket med i framtiden.
