Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Examensarbete
Jämförelse av effekten av letrozol och klomifen vid behandling av kvinnlig infertilitet
Namn: Kamola Sobirova
Handledare: Kristina Nilsson-Ekdahl Termin: VT21
Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E
Jämförelse av effekten av letrozol och klomifen vid behandling av kvinnlig infertilitet
Kamola Sobirova
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare Institut. för Kemi- och Biomedicin
Kristina Nilsson-Ekdahl Linnéuniversitetet
Professor SE-391 82 Kalmar
Examinator Institut. för Kemi- och Biomedicin
Kristina Magnusson Linnéuniversitetet
Farm. Dr SE-391 82 Kalmar
Nyckelord
Infertilitet; kvinnlig infertilitet; behandling vid kvinnlig infertilitet, PCOS, klomifen, letrozol
Sammanfattning
Bakgrund: Infertilitet är ett sjukdomstillstånd som innebär att ett par inte kan uppnå en klinisk graviditet under mer än ett år av försök. Det är mellan 10-15 % av alla par i fertil ålder som drabbas av tillståndet i varje land. Orsaken som hittas i 90 procent av fallen är antingen manliga, kvinnliga eller gemensamma faktorer. När ingen orsak hittas kallas det för oförklarlig-, eller idiopatisk infertilitet. Innan diagnostisering och eventuell behandling utförs därför noga utredningar med analyser på både kvinnan och mannen. Behandlingen bestäms därefter utifrån orsak. Vid kvinnlig infertilitet är in vitro-fertilisering (IVF) den mest vanliga icke-farmakologiska proceduren som används framför allt vid oförklarlig infertilitet och åldersfaktorer. Antiöstrogenet klomifencitrat har i många decennier varit farmakologiska förstahandsbehandlingen vid anovulatorisk infertilitet men vid de senaste 10 åren har den ersätts med aromatashämmaren letrozol som med en liknande mekanism kunnat ge upphov till ovulationsstimulering. Syfte: Syftet med examensarbetet var att utvärdera och jämföra effekterna av antiöstrogenet klomifencitrat med aromatashämmaren letrozol vid infertilitetsbehandling hos kvinnor. Metod: För att uppnå syftet utfördes litteratursökningar av relaterade vetenskapliga studier i den medicinska databasen PubMed. Nyckelorden som användes vid sökning var “female infertility”, “clomiphene” och “letrozole” och därefter hämtades fem randomiserade kontrollerade vetenskapliga artiklar (RCT) som granskades i resultatdelen av arbetet. Resultat: Samtliga studier, utom studie 5, visade att aromatashämmaren letrozol hade bättre effekt på ovulationstimuleringen och därmed också att uppnå klinisk graviditet än vad klomifencitrat hade. Administrering av letrozol ledde också till större tjocklek av endometrium och fler antalet mogna folliklar. Å andra sidan visade sig letrozol ge högre sannolikhet till multipla graviditet i studie 5. Det förekom ett par fall av allvarliga biverkningar under administrering av samtliga läkemedel, dock var majoriteten av biverkningarna milda och förekom i form utav huvudvärk, illamående, gastrointestinala besvär, trötthet och värmevallningar. Slutsats: Resultaten tyder på att letrozol är ett mer effektivt alternativ till infertilitetsbehandling av kvinnor. Eftersom den dessutom har mycket lägre halveringstid än klomifencitrat gör den mer säker att använda då det låg östrogennivå är ej optimal hos kvinnor i fertil ålder.
ABSTRACT
Background
Infertility is a condition that is based on a couple not being able to achieve a clinical pregnancy for more than a year of trying. Between 10-15 % of all heterosexual couples of childbearing age are affected by the condition in each country. The cause that is found in 90 percent of cases is either male-, female- or common factors. When no cause is found, it is called unexplained or idiopathic infertility. Before diagnosis and possible treatment, careful investigations are therefore performed with analysis on both the woman and the man. The treatment is then determined based on the cause. In female infertility, in vitro fertilization (IVF) is the most common non-pharmacological procedure used primarily for unexplained infertility and age factors. The antiestrogen clomiphene citrate has for many decades been the first-line parmacological treatment for anovulatory infertility, but in the last 10 years it has been replaced by the aromatase inhibitor letrozole, which with a similar mechanism have effect on ovulation
stimulation.
Aim
The aim of this thesis was to evaluate and compare the treatment effects of the antiestrogen clomiphene citrate with the aromatase inhibitor letrozole in female infertility.
Method
A literature search of related scientific studies was implemented in the medical database PubMed. The keywords used in the searchfield were ”female infertility”, ”clomiphene”
and ”letrozole” and then five randomized controlled trial articles (RCT) were selected to be reviewed in the results part of the thesis.
Results
All studies, except for study 5, showed that the aromatase inhibitor letrozole had a better effect than clomiphene citrate on ovulation stimulation and thus also to achieve a clinical pregnancy. Administration of letrozole also led to greater endometrial thickness and increased numer of mature follicles. In study 5 on the other hand, letrozole was shown to increase the likelihood of multiple pregnancies. There were a couple of cases of serious side effects during the administration of these drugs, however, the majority of the side effects were mild and occured in the form of headaches, nausea, gastrointestinal disorders, fattigue, and hot flashes.
Conclusion
In conclusion, the results suggest that letrozole is a more effective alternative to infertility treatment for women. In addition, since it has a much lower half-life than clomiphene citrate, it is safer to use as low estrogen levels are not optimal in women of childbearing potential.
FÖRKORTNINGAR
AH – Aromatashämmare
AMH – Anti-Müllerian hormon
BMI – Body Mass Index (Kroppsmaxindex) DF/GF – Dominant follikel/Graafs follikel ET – Embryo transfer
FSH – Follikelstimulerande hormon
GnRH – Gonadotropinstimulerande hormon hCG – Human chorion gonadotropin
hMG – Human menopausal gonadotropin HSSG – Hysterosalpinosonografi
ICSI – Intracytoplasmatisk sperminjektion ITT – Intention-to-treat (avsikt-att-behandla) IUI – Intrauterin insemination
IVF – In vitro-fertilisering LH – Luteiniserande hormon
PCOS – Polycystiskt ovariesyndrom PMS – Premenstruala symptom POI – Prematur ovariell insufficiens STI – Sexuellt överförbara sjukdomar TSH – Tyroidea-stimulerande hormon
WHO – Världshälsoorganisationen (World Health Organisation)
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION ________________________________________ - 1 -
Om infertilitet ____________________________________________________ - 1 - Etiologi och patogenes _____________________________________________ - 1 - Livsstilsfaktorer _________________________________________________ - 1 - Kvinnliga faktorer _______________________________________________ - 2 - Manliga faktorer _________________________________________________ - 4 - Utredning och diagnostisering _______________________________________ - 5 - Behandlingar _____________________________________________________ - 5 - Assisterad befruktning ____________________________________________ - 6 - Farmakologisk behandling _________________________________________ - 6 - Klomifen _______________________________________________________ - 6 - Letrozol ________________________________________________________ - 7 -
SYFTE _________________________________________________ - 8 - MATERIAL OCH METOD ________________________________ - 8 -
RESULTAT _____________________________________________ - 9 -
Studie 1: Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome (2014) (27) _____________________________________________ - 11 -
Syfte _________________________________________________________ - 11 - Metod ________________________________________________________ - 11 - Resultat _______________________________________________________ - 12 - Studie 2: Double-blind randomized controlled trial of letrozole versus
clomiphene citrate in subfertile women with polycystic ovarian syndrome (2017) (29) ____________________________________________________________ - 13 - Syfte _________________________________________________________ - 13 - Metod ________________________________________________________ - 13 - Resultat _______________________________________________________ - 13 - Studie 3: Comparing the effect of clomiphene and letrozole on ovulation
induction in infertile women with polycystic ovary syndrome (2020) (30) __ - 15 - Syfte _________________________________________________________ - 15 - Metod ________________________________________________________ - 15 - Resultat _______________________________________________________ - 15 - Studie 4: Letrozole versus clomiphene citrate for superovulation in Egyptian women with unexplained infertility: a randomized controlled trial (2012) (31)__ - 16 -
Syfte _________________________________________________________ - 16 - Metod ________________________________________________________ - 16 - Resultat _______________________________________________________ - 16 - Studie 5: Letrozole, Gonadotropin, or Clomiphene for Unexplained Infertility (2015) (32) ______________________________________________________ - 18 -
Syfte _________________________________________________________ - 18 - Metod ________________________________________________________ - 18 - Resultat _______________________________________________________ - 18 -
DISKUSSION __________________________________________ - 20 -
SLUTSATS ____________________________________________ - 23 -
TACK _________________________________________________ - 24 -
REFERENSER _________________________________________ - 25 -
INTRODUKTION
Om infertilitet
Infertilitet, eller ofrivillig barnlöshet som det också benäms, är ett sjukdomstillstånd som innebär att ett par som trots regelbundet oskyddat samlag inte kan uppnå en klinisk graviditet under perioden av 12 månader eller mer (1). Prevalensen i varje land ligger mellan 10-15 procent av alla par i fertil ålder och i Sverige är det cirka 3 procent av män och kvinnor över 30 år som är ofrivilligt barnlösa (2, 3). Tillståndet uppdelas i två undergrupper; primär infertilitet som innebär att en klinisk graviditet aldrig har uppnåtts tidigare och sekundär infertilitet varvid infertilitet har uppstått efter att tidigare fött barn (4). Orsaken kan hittas i cirka 90 procent av fallen där fördelningen ligger på en
tredjedel för vardera manlig, kvinnlig och gemensam infertilitet. I de tio procenten av fallen där ingen orsak framkommer benäms det idiopatisk infertilitet (2, 4). Andra relaterade begrepp till infertilitet är sterilitet (fullständig oförmåga att uppnå graviditet) och fekundititet (sannolikhet för befruktning per menstruationscykel).
Etiologi och patogenes
Livsstilsfaktorer
Livsstilsfaktorer har sannolika påverkande roller på fekunditeten. Tobak, alkohol, droger samt koffeinintag är kända bidragande faktorer till infertilitet där speciellt tobak har påvisats i 13 procent av fallen (5). Rökning har inte bara negativ påverkan på fosterutvecklingen under graviditeten, utan den kan även förvärra den ovulatoriska funktionen hos kvinnan samt bidra till kromosomförändringar i spermaproduktionen hos mannen och därmed också spermiernas kvalité och funktion (6).
Droger som kokain och marijuana kan försämra fertiliteten och minskar även
framgången av fertilitetsbehandlingarna. Marijuana har främst visat sig ha påverkan i den manliga reproduktiva potentialen med förändringar i morfologi och motilitet med hyperaktivitet av spermier och en reduktion i deras befruktningsförmåga (5, 7). Hos kvinnor har bland annat rubbningar av menstruationscykeln, prematurna oocyter samt misslyckade in vitro-befruktningar observerats (6, 8).
Vikten är ofta associerad med individens matvanor och aktivitetsfrekvens. Body Mass Index (BMI) är en viktskala där vikten i kilogram divideras med kroppslängden i kvadrat där enheten är kg/m2. Skalan anger om individen är underviktig (<18,5), normalviktig (18,5-24,9), överviktig (≥25) eller lider av fetma (≥30) (9). Kroppsvikten har signifikanta effekter på hälsan och såväl höga som låga BMI-värden är associerade med infertilitet (4). Flera studier hittills har visat att övervikt och fetma har betydande konsekvener för fertiliteten hos både kvinnor och män (10). Enligt studier tar det längre tid för både överviktiga som underviktiga kvinnor jämfört med normalviktiga att uppnå graviditet oavsett karaktären på samtligas menstruationscykler.
Kvinnliga faktorer
Förutom livsstilsfaktorer har både kvinnliga och manliga faktorer, var för sig och gemensamt, betydande roller till varför infertilitet uppstår. Hos kvinnan sjunker fertiliteten med åldern och beror på att äggcellsreserven och kvaliteten på äggen minskar (4, 10). Vid cirka 35-årsåldern sker en mer accelererande minskning vilket leder till att kvinnor som är 35 år eller äldre och som försöker bli gravida får en utredning och behandling redan efter 6 månader av oskyddat samlag som inte har lett till graviditet (11, 12). Vid undersökning av orsaker till utebliven graviditet läggs huvudsakligt fokus på kvinnans ovulatoriska funktion.
Menstruationscykeln
En menstruationscykel mellan 22 och 35 dagar i samband med premenstruala symptom (PMS) och dysmonorré anses vara relaterade till med normal ovulatoriska cykler (5).
Cykeln är reglerad av komplexa feedback mekanismer genom hypotalamus-hypofys- äggstock axeln. Perioden börjar med en menstruation och delas sedan upp i två faser;
den follikulära fasen och den luteala fasen. Menstruationen varar mellan 3-6 dagar och är orsakat av att det mest ytliga lagret av livmoderns endometrium stöts bort (13).
Endometriet kommer därefter att återuppbyggas i den follikulära fasen när blödningen har avslutats. Från hypotalamus kommer en frisättande faktor, gonadotropin-frisättande hormon (GnRH), att frisläppas på ett pulserande sätt av ungefär ett stöt per timme.
GnRH kommer i sin tur att stimulera frisättningen av follikelstimulerande hormon (FSH) och luteinisierande hormon (LH) från adenohypofysen. Hormonerna, framförallt FSH, har verkan på utvecklingen av den så kallade Graafs follikel (GF) som utvecklas snabbare än de andra folliklarna och utsöndrar östrogen. GF består av granulosa och thecaceller som omger ett ovum i GF. Östrogen har som funktion att återuppbygga endometriet och öka dess förtjocknad från dag 5-6 och t.o.m halva cykeln. Östrogen har även en negativ feedback effekt på adenohypofysen och hypotalamus.
Vid halva menstruationscykeln kommer LH stimuleras och frisättas i stor mängd från hypofysen (13). Det kommer leda till att Graafs follikel svullnar och brister och ger en ägglossning. Om ägget befruktas av en spermie kommer den passera äggledaren samtidigt som den delar sig. Den brustna follikeln kommer att stimuleras av LH och utvecklas till corpus luteum som kommer frisätta progesteron. I den luteala fasen kommer progesteronet att förtjocka livmoderslemhinnan och göra den redo för implantation av det befruktade ägget. Progesteron har också, likt östrogen, en negativ feedbackeffekt på hypotalamus och hypofysen, som sänker frisättningen av LH. Om implantation ej sker kommer sekretionen av progesteron att stoppas, vilket kommer att resultera i menstuation och cykeln börjar om igen. Om ägget fäster in kommer corpus luteum att fortsätta frisätta progesteron och därmed också indirekt förhindra fler ägglossningar. Placentan kommer utsöndra human chorion gonadotropin (hCG) som kommer upprätthålla näringen till livmodern under graviditeten. Av en del skäl som inte är fysiologiskt uppenbara har hormonet en ytterligare farmakologisk verkan, som
terapeutisk utnyttjas vid behandling av infertilitet, för att stimulera ägglossningen. En av huvudfaktorerna i ovulationen är storleken av folliklarna där den optimala storleken för att en ägglossning ska ske anses vara mellan 17-26 mm (14).
Utebliven ägglossning, också kallad anovulation, uppstår vid kommunikationsstörningar av dessa hormonnivåer och är associerad med ett antal olika orsaker (5).
Rubbningar i hypotalamus-hypofys-äggstock axeln
Hypogonadism, hyperprolaktemi och dysfunktion av sköldkörteln är ett par av de hypofysrubbningar som kan ha inducerat anovulationen som oftast beror på en störd FSH- och LH-utsöndring från hypofysen (4, 5). Hypogonadism kan vara medfödd och kallas då för medfödd hypogonadotrop hypogonadism, eller CHH på engelska
(congenital hypogonadotropic hypogonadism), och orsakar nedsatt sekretion av både FSH och LH från hypofysen, vilket leder till nedsatt stimulering av äggstockarna (15).
Detta tillstånd definieras som ägglossningsstörning typ I enligt
Världshälsoorganisationen (WHO) (1). Speciellt brist på GnRH leder till försämrad utveckling och mognad av follikel vilket resulterar i kronisk anovulation. Däremot kan förhöjda nivåer av framförallt FSH tillsammans med låga nivåer av östrogen tyda på hypergonadotropisk hypogonadism som även definieras som ägglossningsstörning typ III (16). Orsaken till detta är att ovariet inte svarar korrekt på signaler från hypofysen vilket medför att follikeltillväxten uteblir och ingen ägglossning sker. Om tillståndet förekommer tillsammans med amenorré, d.v.s. utebliven menstruation under 3 månader, är det tecken på prematur ovariell insufficiens (POI). POI har tidigare kallats för
”förtida klimakterium” och kan orsakas av kirurgi, cytostatika, strålning samt autoimmunaa sjukdomar eller andra genetiska faktorer.
Ett tillstånd som också påverkar äggstockarna är polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) som även är känt som ägglossningsstörning typ II. För tillståndet finns en betydlig ärftlighet och 5-10 procent av alla kvinnor i fertil ålder drabbas, vilket gör det till detta vanligaste orsaken till ägglossningsstörningar (2, 4, 5). Kvinnan kan uppleva
infrekventa eller fördröjda menstuationsblödningar och ha förhöjda androgena nivåer (12). Ovarierna kan utveckla ett antal vätskeansamlingar (folliklar) och därmed förhindra regelbundna ägglossningar. Syndromet diagnosticeras genom att patienten uppfyller minst två av tre kriterier; hyperandrogenism i form av akne eller hirsutism, anovulation som oligomenorré (mer än 35 dagars och mindre än 6 månaders
menstruationsintervall) eller amenorré i mer än 6 månader. Det sista kravet är själva polycystiska ovarier där folliklar är förstorade vilket syns vid undersökning med ultraljud (4, 17). Symptomen av PCOS framstår som mer allvarliga om patienten är överviktig (12). Andra komplikationer av PCOS inkluderar missfall eller för tidig födsel, hypertension, diabetes typ 2 och ökad risk för endometriecancer.
Hyperprolaktinemi orsakas oftast av hypofysadenom som frisätter prolaktin, men kan även bero på en tumör i hypofysen eller hypotalamus så ingen domaponhämning av prolaktinfrisättningen sker (13). Höga nivåer av prolaktin minskar östrogen
produktionen genom att påverka utsöndringen av både FSH och LH och även ovariet direkt vilket leder till anovulation (4, 12, 18).
Även tyroidearubbningar, framför allt hypotyreodism, kan orsaka infertilitet hos kvinnor (12). Låga nivåer av tyroideahormoner stör bland annat menstruationscykeln, ovulationen, befruktningen och implantationen (19). Dessutom kan även en del
bakomliggande orsaker till hypotyreodism, exempelvis autoantikroppar eller störningar i hypofysen bidra till en försämrad fertilitet. Det anses vara viktigt att ha normala nivåer av tyroidea-stimulerande hormonet (TSH) och sköldkörtelhormonet T4 vid försök att uppnå graviditet.
Tubarskador och uterusstörningar
Skador eller blockering av äggledare kan förhindra spermier att nå ägget eller stoppa passagen av ett redan befruktat ägg till livmodern (12). Orsakerna till tubarskada är bl.a.
bäckeninflammation uppstår till följd av sexuellt överförbara sjukdomar (STI). Framför allt leder klamydia- och gonorré-infektioner till sammanväxningar inne i äggledarlumen och anses orsaka subfertilitet hos kvinnor (4, 18). Risken till infertilitet ökar med varje påföljande infektion och är mer vanlig hos äldre kvinnor (5). Även tidigare kirurgi vid appendicit eller i bäckenet, inklusive operation för ektopisk graviditet, d.v.s. där ett ägg befruktas, implanteras och utvecklas i själva äggledaren istället för livmodern, orsakar tubarskador (12).
Endometrios är en annan typ av bäckeninflammation som är associerad med infertilitet (18). Det är en smärtsam kronisk sjukdom som innebär att endometrievävnaden växer utanför livmoderhålan, oftast i bukhålan (2, 4, 12, 20). De vanligaste lokalisationerna där endomtrios förekommer är äggstockar, cervix, vagina, vulva, urinblåsa och tarmar (5). Den tillväxande extra endometrievävnaden, och den kirurgiska borttagningen utav det, kan skapa ärr som kan blockera äggledaren och förhindra föreningen mellan ett ägg och en spermie (12). Sjukdomstillståndet kan även påverka själva livmoderslemhinnan och försvåra en implantation av ett befruktad ägg. Endometrios kan dessutom påverka fertiliteten på ett indirekt sätt, genom exempelvis skada äggvävnaden eller spermierna i deras passage. Endometrios är ärftligt och medför bland annat svåra smärtsamma rikliga och långdragna menstruationer (4).
Förekomst av abnormalitet i livmodern eller livmoderhalsen kan påverka fertiliteten genom att förhindra eller avbryta en implantation eller öka risken för missfall (12).
Benigna polyper eller tumörer (myom) är vanligt förekommande i livmodern och kan i vissa fall blockera äggledare eller störa implantationen vilket kan påverka fertiliteten (18). Trots detta blir många kvinnor som har myom eller polyper gravida. Medfödda livmoderavvikelser från födseln, till exempel en onormal formad livmoder i form av septat uterus, kan också orsaka problem att bli eller förbli gravid (12). En förträngning av livmoderhalsen, s.k. cervikal stenos, kan ge upphov till permanent missbildning eller skada på livmoderhalsen. Cervix’ oförmåga att producera optimal slem för att
spermierna ska kunna ta sig igenom livmoderhalsen kan också vara problematiskt.
Manliga faktorer
Även hos mannen förekommer hypofysrubbningar som hyperprolaktemi och
hypogonadotropisk hypogonadism i form av pre-testikulär azoospermi vilket, precis som hos kvinnan, kan ge upphov till infertilitet (10, 18). Manlig infertilitet kan ofta orsakas av testikulär azoospermi, d.v.s. nedsatt spermie-produktion, -funktion och - kvalitet på grund av exempelvis ärftliga sjukdomar, missbildningar eller infektioner (2, 5). Låg spermieproduktionen minskar chansen att en av spermierna befruktar ägget. Det inkluderar även nedsatt funktion och kvalitet av spermierna, om motiliteten är
begränsad kan det försvåra deras transport och penetration i ägget (12). Nedsatt spermieproduktion kan vara ett tecken på testosteronbrist från kryptorkism (tillståndet där ena eller båda testiklarna ej har vandrat ner från buken till scrotum),
kromosomavvikelser, tidigare testikulär trauma, malign sjukdom; kirurgi, kemoterapi, strålbehandlingstrålning, antiandrogena läkemedel; eller okänd genes (5, 10).
Ett annat tillstånd som försämrar spermiekvantiteten och -kvaliteten är varikocele, även kallad pungåderbråck, som utgörs av svullna åderbråck i scrotalvener (10, 12, 20). Det
är den vanligaste reversibla orsaken till infertilitet hos män (12). Exakt hur och varför varikocele orsaker infertilitet är okänd, men det kan vara relaterat till onormalt
blodflöde. Post-testikulär azoospermi beror antingen på blockering av spermier eller ejakulatorisk dysfunktion (18). Inflammationer i bitestiklar (epididymit) eller testiklar (orchit) genom sexuellt överförbara infektioner, exempel gonorré eller HIV, kan störa spermieproduktionen eller orsaka ärrbildning som blockerar sädesgångarna (4, 12).
Ejakulatorisk dysfunktion förekommer som erektil dysfunktion, anejakulation eller retrograd ejakulation (10).
Utredning och diagnostisering
Vid utredning utförs en noggrann anamnes av båda i paret som inkluderar sexualanamnes, tidigare fertilitet, tidigare och aktuella sjukdomar, medicinering,
eventuella strålbehandlingar, operationer, infektioner, kost, motion, ätstörningar, droger inklusive anabola steroider, intag av alkohol, tobak och kaffe, arbetsomständigheter etc (4, 21).
Anamnes för kvinnan ska inkludera tidpunkt för menarche och detaljerat
menstruationsmönster (5, 10). En menstruationsintervall kortare än 22 dagar eller längre än 35 dagar kan indikera på anovulation, rikliga blödningar kan associeras med
eventuella myom och svåra dysmenorré eller samlagssmärtor kan vara tecken på endometrios (21). Sedan utförs en undersökning av kvinnan som omfattar BMI-värde, gynekologisk ultraljudsundersökning där uterus, endometriet, storlek av äggstockarna och antal antralfolliklar bedöms. Ett cervixsekretprov tas för eventuella sexuellt överförbara infektioner som klamydia och/eller gonorré. En egenkontroll av ovulation med LH stickor utförs. Serumprover tas för undersökning av FSH, AMH (anti-müllerian hormon), TSH, T4, östradiol, prolaktion och progesteron. Dessa prover tas en vecka innan förväntad menstruation för kontroll av lutealfas (4, 10). Sist utförs en
hysterosalpingosonografi (HSSG) där röntgenkontrast injiceras i uterus och en röntgenbild tas för bedömning av avvikelser i livmoderhålan (12). Undersökningen kontrollerar även om vätskan passerar ut från uterus och läcks ut ur äggledarna. Hos en del kvinnor kan själva testet förbättra fertiliteten genom spolning och öppning av äggledarna. Eventuellt kan en laparoskopi (titthålsoperation) bli aktuell för vidare examination.
Mannen lämnar endast spermaprov för analys. Vidare undersökning vidtas om spermaproverna, vid två tillfällen med 1-2 månaders intervall, inre är normala (21).
Undersökningen omfattar då palpation av testiklarna, evetuell testikelbiopsi,
kromosomanalys och hormonell kontroll av FSH, LH, androgener och prolaktin. Ett normalt spermaprov innebär en volym på >2 ml, koncentration av spermier på ≥20 miljoner/ml; totalantal ≥40 miljoner per ejakulat, motilitet ≥50 procent, morfologi ≥30 procent normala och leukocytantal <1 miljon (4).
Behandlingar
Val av behandlingsmetod ser olika ut beroende patogenesen, kvinnans ålder, infertilitetsperioden och personliga preferenser och ibland krävs en kombination av olika typer av behandlingar (12, 22). Oavsett behandlingsmetod rekommenderas paret att uppnå och behålla en normalvikt (BMI 18,5-24,9), undvika alkohol, tobak, illegala substanser, och begränsa kaffeintaget (5). Kvinnan bör ta ett dagligt tillskott som innehåller 400-800 mikrogram folsyra för att minska risken för neuralrörsdefekter när en graviditet väl inträffar. Utebliven menstruation orsakad av låga nivåer av östrogen är
ofta associerat med kvinnor som har anorexi eller överdriven fysisk aktivitet (23). I samband med detta syftar behandlingen i första hand på förändring i livsstilen.
Assisterad befruktning
In vitro-fertilisering (IVF) är den vanligaste proceduren vid kvinnlig infertilitet och används även vid de flesta typer av manlig infertilitet för att kunna utföra direkt
spermieinjektion i oocytens cytoplasma (intracytoplasmic sperm injection, ICSI) (4, 12, 21, 22). Vid IVF injiceras höga doser av FSH hos kvinnan för att mogna fram flera preovulatoriska folliklar från en av äggstockarna (2, 4, 12). De mogna äggcellerna uthämtas därefter med hjälp av ultraljudsledd vaginal punktion. I en odling tillförs relativ stor volym av spermier för att befrukta de mogna äggcellerna in vitro. Efter befruktning odlas de befruktade äggen i ytterligare 2-5 dagar innan dem införs livmodern livmodern ett embryo i taget i s.k. embryo transfer (ET) där de fäster sig i endometrium. IVF proceduren används framför allt vid oförklarad infertilitet,
åldersfaktor, tubarskada och avvikelser av uterus. Den används även vid endometrios, PCOS, undervikt, ätstörning eller överdriven träning. Proceduren anses vara den mest effektiva assisterade befruktningsmetoden och en IVF cykel tar flera veckor och kräver regelbundna blodprover och dagliga injektioner med hormoner (12, 22). Dessutom kan överblivna ägg frysas in och långtidsförvaras i flytande kväve. En annan assisterande befruktningsmetod är intrauterin insemination (IUI) vilket innebär att en stor mängd friska spermier sprutas in i uterus nära intill tiden för ägglossning.
Farmakologisk behandling
Vid anovulatorisk infertilitet, d.v.s. vid störningar i hypotalamus-hypofys-äggstock axeln, ges behandling utifrån orsaken till störningen (23). Amenorré orsakad av hypotyreos, höga nivåer av prolaktin eller övervikt/fetma kan med fördel behandlas genom att angripa grundorsaken. Vid bevisad hyperprolaktemi exempelvis, skall i första hand dopaminagonist som bromokriptin erbjudas (4, 10, 12). Behandlingen kan pågå fram till konstaterad graviditet. Eftersom dopaminagonister passerar placentan och påverkar fostret ska det sättas ut under graviditeten. Metformin är känd som
förstahandsbehandling vid typ 2 diabetes, d.v.s. vid insulinresistens (13). Den används även när insulinresistens är en bekräftad eller misstänkt orsak för infertilitet, vanligtvis hos kvinnor med PCOS (12). Metformin förbättrar insulinupptaget vilket kan öka sannolikheten för ägglossning. Det används ofta i kombination med
ovulationsstimulerande, selektiva östrogenreceptor modulatorn klomifencitrat (CC) vid PCOS (5). Klomifencitrat, aromatashämmare (AH) samt gonadotropiner (GnRH analoger) är de oftast använda preparaten vid anovulatorisk infertilitet.
Klomifen
Farmakologisk förstahandsbehandling för anovulatorisk infertilitet, speciellt vid PCOS, har i mer än 60 år varit klomifencitrat som administreras oralt, och år 1961 publicerades det första resultatet av ovulationsinduktion med klomifencitrat av Greenblatt et al. (10, 24, 25). I Sverige var läkemedelssubstansen känd under namnet Pergotime® (från läkemedelsföretaget Merck) som blev avregistrerad i slutet av 2016, men den kan förskrivas på licens idag (26). Klomifen tillhör gruppen selektiva östrogenreceptor modulatorer (SERM) och som östrogenantagonist inducerar ovulation genom att
inhibera negativ feedback effekt av östrogen till hypotalamus och hypofysen (se figur 1) (13). Detta gör de genom att binda till östrogenreceptorer i kroppen under en mycket längre period än kroppens eget östrogen som endast binder in i timmar (24). En sådan lång inbindning orsakar kraftig reducering av östrogenreceptor-koncentrationer genom att interagera med receptorernas normala process i kroppen. På så sätt signaleras falskt
för låga östrogennivåer i blodet till hypotalamus som kommer att frisätta mer FSH och LH, vilket kommer att öka aktiviteten i ovarierna och stimulera tillväxt och mognad av folliklar (12, 23).
Figur 1. Ovan visas förenklad version av klomifens verkningsmekanism och hur den inhiberar den negativa feedbacken av östrogen (de röda pilarna). Figuren är modifierad från (13).
Letrozol
På senare år har dock aromatashämmare med en annan mekanism men med liknande effekt konkurrerat med klomifencitrat (10). Aromatashämmare, letrozol i fallet, är nyare läkemedelsgrupp som introducerades för ovulationsinducering år 2001 och har i
välkontrollerade studier under de senaste 10 åren visat ha lika god effektivitet som klomifen (27). Enzymet aromatas omvandlar androstenedion till östron och testosteron till östradiol i äggstockarna (figur 2) (5). Aromatashämmare minskar östrogennivåerna genom att binda in till enzymet och blockera omvandlingen, vilket leder till ökad gonadotropinsekretion och utveckling av folliklar. Den höga androgenkoncentrationen som återfinns i äggstocken kommer öka follikulär känslighet för FSH och bidrar till ytterligare utveckling.
Figur 2. Ovan visas hur enzymet aromatas omvandlar bl.a. testosteron till östradiol och även hur aromatashämmaren letrozol verkar på enzymet. Figuren är modifierad från (13).
En tredje läkemedelsgrupp är gonadotropiner som administreras genom injektion för att direkt stimulera ovarierna att producera fler ägg (5, 12, 13). De extraheras från urinen från gravida kvinnor (human chorion gonadotropin, hCG) eller postmenopausala kvinnor (human menopausal gonadotropin, hMG, som innehåller en blandning av FSH och LH). hCG och hMG används för att mogna äggen och utlösa frisläpp vid tiden för ovulation (12). Gonadotropiner är effektiva men kan ge upphov till ovariellt
hyperstimuleringssyndrom och därför används de endast efter noggrant övervägande (13).
SYFTE
Syftet med examensarbetet var att med hjälp av ett antal vetenskapliga studier undersöka och jämföra effekterna av aromatashämmaren letrozol med antiöstrogenet klomifencitrat vid behandling av infertilitet hos kvinnor. Frågeställningen är om den nyare behandlingsvarianten letrozol är mer effektiv och säker än den tradionella klomifencitrat då dessa två har olika verkningsmekanismer och halveringstider.
MATERIAL OCH METOD
I detta examensarbete användes litteratursökning av relaterade vetenskapliga studier och artiklar i den medicinska databasen PubMed mellan januari-februari 2021. Nyckelorden som användes vid sökning var ”female infertility clomiphene letrozole” med
sökbegränsningar på text tillgänglighet ”abstract” och artikeltyper ”randomized controlled trials” och ”clinical trials”, vilket resulterade i 72 träffar. Vid läsning av abstrakten var inklusionskriterierna kvinnor i fertil ålder, d.v.s. mellan 18-40 år, med regelbundna menstruationer, som led av antingen oförklarlig infertilitet eller infertilitet orsakad av diagnostiserad PCOS och som hade en manlig partner med normal
spermieproduktion. I studierna fick även IUI ingå i samband med behandlingen.
Exklusionskriterierna var kvinnor som hade anovulation orsakad av hyperprolaktinemi, hyper-/hypotyreoidism, eller som behandlades med andra liknande eller motsatt
läkemedel. Till vidare analys valdes därefter fem artiklar som var publicerade inom de senaste 10 åren. De fem studierna valdes främst utifrån kriterierna, och att de hade utförts i olika länder var en fördel för att få en större generalisering av resultaten.
RESULTAT
Tabell 1. Översikt av samtliga studier som analyserades under arbetet.
Studie Syfte Utfallsvariabler Resultat
1: Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome (2014)
Testa hypotesen att letrozol skulle ha bättre effekt än klomifen som infertilitetsbehandling och även ha en liknande
säkerhetsprofil hos kvinnor med PCOS.
I: Levande födsel under
behandlingsperioden.
II: Ovulation, singel- födsel,
graviditetsförlust, medfödda
missbildningar.
I: Kvinnor som fick letrozol hade högre andtal levande födda gentemot klomifen.
II: Ovulation och singel-graviditet var statistikt signifikant högre med letrozol.
Graviditetsförlust var lika i båda grupperna.
2: Double-blind randomized controlled trial of letrozole versus clomiphene citrate in subfertile women with polycystic ovarian syndrome (2017)
Undersöka om letrozol som
förstahandsbehandling för
ovulationsstimulering skulle leda till ökade graviditeter än klomifen hos kvinnor med PCOS. Även med en crossoverdesign utvärdera effekten av läkemedlen som andrahandsval.
I: Klinisk graviditet per patient vid primär behandling (innan crossover)
II: Ovulation, levande födsel, mono-ovulation, graviditet per ovulerande patient, endometrisk
utveckling (tjocklek och kvalitet), komplikationer
I: ITT-analysen visade ett signifkant högre graviditetstal för letrozol (61,2%) i jämförelse med klomifen (43,0%) vid den första behandlingen.
II: Graviditet per ovulerande patient och graviditetstal i strata ett (icke- fetma, BMI <30) skiljde sig statistiskt signifikant högre med letrozol.
3: Comparing the effect of
clomiphene and letrozole on
ovulation induction in infertile women with polycystic ovary syndrom (2020)
Undersöka effekten av klomifencitrat i jämförelse med
effekten av letrozol hos kvinnor med PCOS.
I: Klinisk graviditet
II: Tjocklek av endometrium, antal och storlek av folliklar, multipla graviditet
I: Fler kliniska graviditeter uppnåddes i letrozolgruppen (40,9%) än i klomifengruppen (24,5%).
II: Tjockleken av endometrium var statistiskt signifikant högre i
letrozolgruppen än klomifengruppen, 3 multipla graviditeter förekom i
letrozolgruppen och ingen statistiskt signifikant skillnad sågs i antal och storlek av folliklar
4: Letrozole versus clomiphene for superovulation in Egyptian women with unexplained infertility: a randomized controlled trial (2012)
Utvärdera effekten av letrozol i jämförelse med effekten av klomifencitrat hos egyptiska kvinnor med oförklarlig infertilitet.
I: Klinisk graviditet
II: Antal mogna folliklar, tjocklek av endometrium, Dopplerflödesindex av kärl i livmoder och subendometrium
I: Graviditetstalet var statistiskt signifikant högre i letrozolgruppen än klomifengruppen.
II: Medelvärdet av antal mogna folliklar var högre med klomifen, tjockleken av endometrium var statistiskt signifikant högre med letrozol.
5: Letrozole, Gonadotropin, or Clomiphene for Unexplained Infertility (2015)
Bedöma om
ovulationsstimulering med letrozol, i jämförelse med
klomifen/gonadotropin, skulle resultera i lägre antal multipla
graviditeter hos kvinnor med
oförklarlig infertilitet.
I: Antalet multipla graviditeter bland gravida kvinnor
II: Antalet levande födslar, multipla graviditeter med levande födslar, graviditetsförlust;
graviditetslängd, komplikationer hos modern, fostret eller det nyfödda barnet
I: Antalet kliniska graviditeter skiljde sig inte i
letrozolgruppen. I jämförelse med letrozol och klomifen var förekomsten av multipla gravideter statistiskt signifikant högre med letrozol än klomifen.
Studie 1: Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome (2014) (28)
Syfte
Syftet med studien var att testa hypotesen att effekten av letrozol skulle vara bättre än effekten av klomifen som infertilitetsbehandling och även skulle ha en liknande säkerhetsprofil.
Metod
Denna dubbelblindande, multicenter, randomiserade studie utfördes mellan februari 2009 och januari 2012 och bygger vidare på en tidigare studie ”Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome” (29) gjord av samma författare.
Inklusionskriterierna var kvinnor mellan åldern 18-40 år med PCOS enligt Rotterdams kriterium, som hade minst en fungerande äggledare och en normal livmoderhåla (som säkerställdes med HSSG, laparoskopi eller genom intrauterinär graviditet under de senaste 3 åren). Det krävdes även att kvinnan hade en manlig partner som hade påvisad spermiekoncentration på ≥14 miljoner per milliliter och att paren var överens om att ha regelbundna samlag under studiens gång med befruktning som mål.
Exklusionskriterierna var bland andra att kvinnan inte skulle ha några andra större pågående medicinska behandlingar eller liknande läkemedel som kunde bli förväxlas med de aktuella läkemedlen i behandlingen (exempel könssteroider, andra
infertilitetsläkemedel eller insulinsensibiliserande medel). Även kvinnor med andra störningar som liknar PCOS, inklusive tyroidea störningar och hyperprolaktinemi, uteslöts.
Efter spontan menstruation eller blödning som inducerades med hjälp av ett progestin (Provera® 5 mg per dag i 10 dagar), randomiserades kvinnorna till antingen ena gruppen som fick 50 mg klomifencitrat dagligen eller den andra gruppen som fick 2,5 mg
letrozol dagligen i en 1:1 förhållande. Behandlingen startades från dag 3 av
menstruationscykeln och administrerades i 5 dagar och upp till 5 cykler. Dosen höjdes om ingen respons skedde eller vid låg ovulatorisk respons och den maximala dagliga dosen var 150 mg för klomifen och 7,5 mg för letrozol (tre tabletter). Om ingen blödning uppträdde spontant var alternativet att inducera blödning med
medroxiprogesteronacetat och paren instruerades att ha regelbundna samlag två till tre gånger per vecka. Utfallsvariabler följdes genom granskning av moderns samt
spädbarnets journaler. För att mäta skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna användes ett chi-kvadrat-test med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05.
Den primära utfallsvariabeln var födelse av levande barn under behandlingsperioden.
Andra utfallsvariabler inkluderar ovulation, singelgraviditet, graviditetsförlust och medfödda missbildningar.
Deltagande kvinnor som födde fick därefter alternativet att vara med i en separat register av FDA (Food and Drug Administration, USA) där det nyfödda barnet följdes upp i 3 år för att upptäcka eventuella förseningar i utvecklingen som möjlig konsekvens av läkemedlen.
Resultat
Totalt 750 kvinnor med PCOS deltog i behandlingsstudien och var randomiserade till administrering av klomifen eller letrozol. Av dem var det 158 kvinnor (22,6 % i
klomifengruppen och 19,5 % i letrozolgruppen) som hoppade av eller exkluderades från vidare deltagande. Kvinnor som fick letrozol hade ett statistiskt signifikant högre
kumulativt levande födelsetal än kvinnor som fick klomifen (27,5 % respektive 19,1 %, P = 0.007) vilket visas i figur 3. Ingen statistiskt signifikant skillnad upptäcktes mellan grupperna i antal födslar av levande barn gällande antalet behandlingscykler. Levande födslar efter en ovulatorisk cykel var lika både med och utan progestin-inducerad blödning i båda grupperna.
Figur 3. Diagrammet visar Kaplan-Meier kurvor över levande födelsetal (%) proportionellt med dagar från randomiseringen till levande födsel i enlighet med behandlingsgrupperna letrozol och klomifen.
Diagrammet är modifierad från studien (28).
Antalet graviditetsförluster efter befruktning var lika i båda grupperna och ingen statistiskt signifikant skillnad upptäcktes. Antalet ovulationer var statistiskt signifikant högre med letrozol än med klomifen vid varje månadskontroll (P<0.01 för alla
jämförelser) med start vid andra besöket. Bland de kvinnor som fick ägglossning var det signikant högre chans till singel-graviditet med letrozol än klomifen (P = 0.03).
Under behandlingens gång skedde tre allvarliga biverkningar relaterade till bildande av äggstockscystor; två i samband med letrozol och ett i samband med klomifen. Andra biverkningar som förekom mer med klomifen var incidenser av värmevallningar, medan i letrozol var det huvudsakligen trötthet och yrsel. Under graviditetens gång noterades att den mest förekommande komplikationen var graviditetsdiabetes följt av pre-
eklampsi eller eklampsi, för tidig förlossning eller för tidig bristning av membran, utan statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna. Det noterades även att klomifen var associerad med en förbättring av hyperandrogenemi och hirsutism, medan letrozol associerades med en större minskning av antalet antralfolliklar (och en minskning i AMH nivåer), en mindre ökning av endometrisk tjocklek samt en statistiskt signifikant lägre nivå av östradiol i midluteal fasen.
Studie 2: Double-blind randomized controlled trial of letrozole versus clomiphene citrate in subfertile women with polycystic ovarian syndrome (2017) (30)
Syfte
Det primära syftet med studien var att undersöka om letrozol som första-
handsbehandling för ovulationsstimulering skulle generera bättre graviditetstal än klomifen hos subfertila kvinnor med PCOS. En crossover design skulle utföras i syfte med att utvärdera effekten av var och ett av läkemedlen som andrahandsval.
Metod
Studiedesignen var en mono-centrer, två gånger dubbelblindad, randomiserad
kontrollerad studie som ägde rum på en fertilitetsenhet ”Derby Teaching Hospitals NHS Foundation Trust” mellan april 2007 och juni 2014. Kriterier för deltagande i studien var anovulatorisk infertila kvinnor mellan 18 och 39 år med BMI ≤35 kg/m2 och som hade diagnostiserad PCOS enligt Rotterdam concensus (två av tre kriterier).
Ultraljudskriterier inkluderade ≥12 folliklar mellan 2-9 mm och/eller en ovarievolym på
>10 ml. Alla deltagare skulle ha åtminstone en bevisat öppen äggledare och deras manliga partner skulle ha normal spermieanalys. Exklusionskriterierna var om kvinnan under den närmaste 6 månaders perioden hade fått ovulationsinducerande (OI)
behandling och/eller hade okontrollerad tyroidea-sjukdom eller hyperprolaktemi.
Letrozol och klomifen var utskrivna att tas oralt under 5 dagar med start på dag 2-4 i menstruatinscykeln eller efter en progesteron-inducerad blödning. Startdosen var en tablett om dagen (letrozol 2,5 mg eller klomifencitrat 50 mg) och om ingen ovulation skedde skulle dosen förhöjas i den andra cykeln. Ägglossningen skulle observeras med follikelspårande ultraljud och progesteronnivån i lutealfasen. Indikationer på
ägglossning var progesteronnivå ≥25 nmol/l, follikeldiameter ≥17 mm och/eller graviditet (positiv urin hCG). När ägglossningen hade uppnåtts skulle det övervakas med progesteronnivåer med follikelspårning och om amenorré och ingen ägglossning skedde under mer än 6 veckor skulle blödningen induceras med progesteron. Deltagarna instruerades till att ha regelbundna samlag under behandlingscyklerna.
Behandlingen pågick tills graviditet uppstod eller under upp till sex ägglossningscykler.
Deltagare som ej fick ägglossning trots den maximala dosen (två tabletter) eller ej blev gravida under sex ägglossningingscykler fick övergå till det andra läkemedlet (efter 6 veckors wash-out) och fullfölja samma procedur som för det första läkemedlet.
Den primära utfallsvariabeln av studien var klinisk graviditet (diagnostiserad genom ultraljudsbesämning av en graviditetssäck) räknat per deltagare vid den primära behandlingen (innan crossover). Sekundära utfallsvariabler inkluderade ovulation, levande födelse, mono-ovulation, graviditet per ovulerande patient, endometrisk utveckling (tjocklek och kvalitet), graviditetsresultet och komplikationer. För att mäta skillnaden mellan de grupperna användes ett chi-kvadrat-test med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05.
Resultat
Totalt 159 kvinnor randomiserades till de två behandlingsgrupperna, av dem fick 79 klomifen och 80 fick letrozol. Fyra kvinnor, två i vardera gruppen, blev gravida innan behandlingen påbörjade och sex kvinnor (tre i vardera gruppen) bortföll vid
uppföljningen innan första behandlingen slutfördes. Resterande 149 kvinnor (74 med klomifen och 75 med letrozol) fullföljde åtminstone första behandlingen. Under den första behandlingen blev totalt 79 kvinnor gravida (47 med letrozol och 32 med
klomifen) och 76 kvinnor (31 i letrozolgruppen och 45 i klomifengruppen) övergick till behandlingen med det andra läkemedlet.
Avsikt-att-behandla (intention-to-treat, ITT) analysen visade ett statistiskt signifikant (P=0,022)högre graviditetstal för letrozol i jämförelse med klomifen under den första behandlingen (se tabell 2). Efter crossovern delades 45 kvinnor med klomifenresistens eller misslyckade behandling till letrozol och 31 kvinnor från letrozolgruppen till behandling med klomifen, som andrahandsval. Medianen av antal behandlingscykler tills en graviditet skedde var statistiskt signifikant lägre med letrozol (4 cykler) jämfört med klomifen (6 cykler) (P = 0,038).
Sekundära utfallsvariabler visade att frekvensen graviditet per ovulerande patient var betydligt högre (P = 0.024) med letrozol än med klomifen (tabell 2). I strata 1 (icke- fetma, BMI <30) uppnådde kvinnor som behandlades med letrozol högre (P = 0.0025) graviditetstal än kvinnor som fick klomifen. I strata 2 (fetma, BMI 30-35) var det ingen statistiskt signifikant skillnad i graviditetstal mellan grupperna. Inte heller vad gäller levande födda och ovulation per patient var det någon statistiskt signifikant skillnad.
Trots att studien inte var utförd till undersökning av levande födslar specifik mellan strata 1 och strata 2 observerades en ökning med letrozol i jämförelse med klomifen hos normalviktiga kvinnor med PCOS.
Tabell 2. Nedan visas resultaten (%) för både den primära och de sekundära utfallsvariablerna i förstahandsbehandlingen med samtliga läkemedel.
Letrozol (n=80) Klomifencitrat (n=79) P-värde
Graviditetstal 61,2 % 43,0 % 0,022
Graviditet/ovul. patient 70,1 % 50,8 % 0,024
Graviditetstal – stata 1 68,5 % 47,2 % 0,025
Graviditetstal – strata 2 46,2 % 34,6 % 0,397
Levande födsel – strata 1 53,7 % 37,7 % 0,122
Levande födsel – strata 2 38,5 % 30,8 % 0,771
Biverkningar som noterades för letrozol var huvudvärk, cystbildning, illamående, kräkningar, diarré, muskelvärk, urinvägsinfektion och hudfläckar. I klomifengruppen förekom biverkningar som cystbildning, värmevllningar, migrän, nedstämdhet och hudutslag. Det förekom tre allvarligare bieffekter relaterade till cystbildningar i klomifengruppen som krävde inläggning på sjukhus.
Studie 3: Comparing the effect of clomiphene and letrozole on ovulation induction in infertile women with polycystic ovary syndrome (2020) (31)
Syfte
Syftet med studien var att undersöka effekten av klomifencitrat i jämförelse med effekten av letrozol hos kvinnor med PCOS.
Metod
Denna dubbelblindade randomiserade studie utfördes mellan september 2012 och mars 2013 på ett universitetssjukhus i Mashhad, Iran med godkännande från den
institutionella ettikkommittén. Inklusionskriterierna var infertila kvinnor med diagnostiserad PCOS i åldrarna 18 till 40 år som hade anovulation i form av
oligomenorré/amenorré, symptom som indikerade ökade androgennivåer i blodet (akne, hirsutism osv.) och laboratorisk uppvisade symptom på ökade androgennivåer (ökning av testosteron (TST) och dehydroepiandrosteron (DHEA)) och ett BMI <35.
Exkluderade från studien var par som hade andra orsaker på infertilitet såsom infertilitet hos den manliga partnern, infertilitetsperiod på mer än 5 år, kvinnor med äggstockscyst och inre endometriumpatologi, maligna tumörer i bröst eller äggstock, samt sådana som undvek användning av östrogenreceptor modulatorer och aromatashämmare.
Patienterna randomiserades in i två grupper, grupp A som administrerades med 5 mg letrozol och grupp B som fick 50 mg klomifencitrat. Innan behandlingen startade utfördes sonografi på dag 3 av menstruationen, för att kontrollera tjockleken på endometriet. Därefter administrerades två tabletter per dygn av respektive läkemedel från dag 3 till dag 7 av menstruationscykel. På dag 13 av menstruationscykeln utfördes transvaginal sonografi för kontroll av antalet och storleken av follikeln och tjockheten på endometriet. När DF blev >18 mm administrerades hCG (5000 IU ampull)
intramuskulärt och samlag rekommenderades mellan 24-36 timmar efter injektionen.
Beta hCG (βHCG) undersöktes med en immunanalysteknik 16 dagar efter injektionen och patienterna följdes upp under 12 månader. Konfidensintervall (CI) på 95% och P<0.05 ansågs statistiskt signifikant. Mann Whitney test användes för att jämföra tjockheten av endometrium i grupperna.
Utfallsvariablerna var, förutom klinisk graviditet, tjocklek av endometrium, antal och storlek av folliklar och även nivåer av TST, TSH, PRL (prolaktin), och DHEA som noterades separat.
Resultat
Totalt rekryterades 240 kvinnor i studien, men 8 var exkluderade eftersom de inte uppfyllde inklusionskriterierna och 12 lämnade studien under behandlingen. Det slutliga totalantalet var 220 kvinnor som delades jämt upp i grupp A och grupp B.
Fler kliniska graviditet uppnåddes i grupp A än i grupp B (40,9 % respektive 24,5 %, P=0,007). Alla uppnådda graviditeter i grupp B var singelgraviditeter medan i grupp A var det 42 som hade singelgraviditeter och 3 hade multipla graviditeter (P = 0.02).
Grupp A hade en statisktiskt signifikant högre tjocklek av endometrium än grupp B;
11.8 ± 2.7 respektive 8.3 ± 2.6 (P = 0,001) beräknat med Mann Whitney test.
Studie 4: Letrozole versus clomiphene citrate for superovulation in Egyptian women with unexplained infertility: a randomized controlled trial (2012) (32)
Syfte
Syftet var att utvärdera effekten av letrozol i jämförelse med klomifencitrat hos egyptiska kvinnor med oförklarig infertilitet.
Metod
En randomiserad kontrollerad studie utfördes på ett universitetssjukhus och ett annat sjukhus i Kairo, Egypten mellan februari 2010 och maj 2011 med ett godkännande från etikkommittéerna på båda sjukhusen. Inklusionskriterierna var infertilitet trots att alla kända orsaker till infertilitet hade uteslutits. Ovulationen följdes genom follikulär övervakning med transvaginal sonografi (TVS), mätning av estradiol under en naturlig cykel, och/eller mid-luteal progesteron på ≥5 ng/ml associerad med en regelbunden menstruationscykel. Äggledarnas öppenhet verifierades med HSSG och/eller bäcken- laparoskopi och infertilitet hos den manliga partnern uteslöts genom normala värden för spermieanalyser. Exklusionskriterierna var kända infertilitetsfaktorer inklusive PCOS, endometrios, hypo- eller hypertyreoidism, hyperprolaktemi och diabetes mellitus.
De deltagande kvinnorna randomiserades i två grupper; grupp I fick letrozol (Femara) 2,5 mg/dag från dag 3 till 7 i menstruationscykeln medan grupp II fick komifencitrat (Clomid) 100 mg/dag från dag 3 till 7. Nivåerna av LH och östradiol kontrollerades varannan dag och sedan dagligen när DF var ≥16 mm och fram tills dagen då LH-topp syntes. Sju dagar efter LH-toppen fick kvinnorna komma in för ultraljud och kontroll av östradiol och progesteronnivåer. Varannan dag fr.o.m. dag 9 i menstrautionscykeln utfördes TVS för kontroll av antal och storlek av folliklar, tjocklek av endometrium och Dopplerflödesindex för blodkärl i livmordern och subendometrium. När åtminstone en mogen follikel blev ≥18 mm i diameter administrerades hCG intramuskulärt. Beta hCG utfördes 2 veckor efter för diagnostisering av graviditet och TVS utfördes 4 veckor efter ett positiv graviditetstest för säkerställning av graviditetssäck med fetalt pulseko och uteslutning av ektopisk graviditet.
Den primära utfallsvariablen var klinisk graviditet och sekundära utfallsvariabler inkluderade antalet mogna folliklar, endometrisk tjocklek och Dopplerflödesindex av blodkärl i livmodern och subendometrium. För analyser av numeriska variabler
användes oberoende t-test och om normal datadistribution inte konstaterades användes Mann-Whitney U test istället. I studien ansågs P <0,05 vara statistisk signifkant.
Resultat
Totalt 270 kvinnor med oförklarad infertilitet deltog i studien och delades randomiserad in i två grupper. Grupp I bestod av 136 kvinnor som fick letrozol 2,5 mg/dag medan grupp II på 134 kvinnor fick klomifencitrat 100 mg/dag. Totalt 9 kvinnor drog sig ur studien, sex från grupp I och tre från grupp II.
Antalet uppnådda kliniska graviditeter var statistiskt signifikant högre i letrozolgruppen än i klomifengruppen (se tabell 3). Deltagarna som blev gravida följdes upp fram till vecka 8 i graviditeten. Antalet spontana aborter och multipla graviditeter var statistiskt signifikant högre i klomifengruppen än i letrozolgruppen.
Tabell 3. Resultat av primära utfallsvariabeln, spontana aborter samt multipla graviditeter i varje grupp.
Tabellen är reviderat från studie 4 och värdena är angivna som n/n (%).
Letrozol (n=130) Klomifencitrat (n=131) P-värde Graviditetstal 30/130 (23,07 %) 14/141 (10,68 %) <0,001 Spontana aborter 2/30 (6,66 %) 5/14 (35,71 %) <0,001 Multipla graviditeter 1/30 (3,33 %) 3/14 (21,42 %) <0,001
Medelvärdet av mogna folliklar var statistiskt signifikant högre i klomifengruppen än i letrozolgruppen (tabell 4). Medelvärdet av endometrisk tjocklek dagen när hCG
administrerades var statistiskt signifikant högre i letrozolgruppen än i klomifengruppen.
Östradiolnivåerna var statistiskt signifikant högre i klomifengruppen än letrozolgruppen medan ingen statistiskt signifikant skillnad syntes i medelvärdet av progesteronnivåer i ovulatoriska fall mellan grupperna. Däremot blev det en statistiskt signifikant skillnad i Dopplerflödesindexen mellan grupperna.
Tabell 4. Resultat av sekundära utfallsvariablerna. Tabellen är reviderat från studie 4 och värdena är angivna i medelvärdet ± standardavvikelse.
Letrozol (n=130) Klomifencitrat (n=131) P-värde Antal folliklar
>18mm
1 ± 0.0 2 ± 0.9 0,02
Endometriskt tjocklek (mm)
9.48 ± 0.3 7.11 ± 0.21 <0,001
Östradialnivåer (pg/ml)
364 ± 149 817 ± 299 <0,001
Mid-luteal
progesteronnivåer (ng/ml)
8,8 ± 4,9 9,7 ± 4,0 0,14
Biverkningar som illamående, kräkningar, magsmärtor och konstipitation uppstod hos 20 kvinnor i letrozolgruppen (15.38%) medan 8 kvinnor (6.15%) upplevde
värmevallningar, rodnad och ökade svettningar. I klomifengruppen förekom gastrointestinala biverkningar hos 22 (16.79%) kvinnor och 8 (6.10 %) kvinnor upplevde sig generell sjuka. Biverkningar försvann efter läkemedelsbehandlingarna.
Studie 5: Letrozole, Gonadotropin, or Clomiphene for Unexplained Infertility (2015) (33)
Syfte
Syftet med studien var bedöma om ägglossningsstimulering med letrozol, i jämförelse med klomifen eller gonadotropin, skulle resultera i lägre antal multipla graviditeter utan att minska sannolikheten för att graviditet skulle inträffa.
Metod
I denna multicenter randomiserade kliniska studien deltog 900 par med oförklarad infertilitet från 12 kliniker igenom USA. Kvinnorna var mellan 18 och 40 år med regelbundna menstruationer, normal livmoderhåla med åtminstone en öppen äggledare, och en manlig partner med normala värden för spermieanalyser.
Under studien fick kvinnor gonadotropin (Menopur) genom subcutan injektion, eller klomifen eller letrozol som administrerades oralt i form av filmdragerade tabletter.
Gonadotropin försågs via läkemedelsföretaget Ferrings Pharmaceuticals medan letrozol och klomifen försågs via ett tredje parts företag. Inget av företagen hade verkan i studien. Dosen av vardera läkemedel angavs ej i studien. Klomifen och letrozol
utdelades dubbelblindat och medicineringen började på tredje, fjärde, eller femte dagen av menstruationscykeln. Randomiseringen ordnades efter studieplats och åldersgrupp (18-34 år eller 35-40 år) med ovariestimulering upp till 4 behandlingscykler och IUI.
Kvinnor som blev gravida uppföljdes genom hela graviditeten och förlossningen.
Den primära utfallsvariabeln var antalet multipla graviditeter bland de kvinnor som blev gravida varvid fostrets hjärtljud har konstaterats genom ultraljud utförd cirka 4-6 veckor efter befruktningen. Detta jämfördes mellan letrozolgruppen och gruppen som vid normal standardbehandling (kombination av klomifen och gonadotropin) och därefter mellan var och en av behandlingsgrupperna; letrozol vs. klomifen och letrozol vs.
gonadotropin. Andra utfallsvariabler inkluderade antalet levande födslar, multipla graviditeter med levande födda, graviditetsförlust; graviditetslängd, samt
komplikationer hos modern, fostret eller det nyfödda barnet.
ITT-analyser utfördes primärt i syfte att jämföra letrozolgruppen med gruppen som fick en kombination av klomifen och/eller gonadotropin (standard ovariestimulerande medel) och sekundärt för att jämföra letrozolgruppen separat med varje annan
behandlingsgrupp. För att mäta skillnaden användes medelvärdet av chi-kvadrat-test och kontinuerlig data uttryckdes med medelvärde ± SD med Wilcoxon rankningstest för skillnader mellan två grupper, och Kruskal-Wallis test för skillnader mellan de tre grupperna.
Resultat
Totalt 900 par randomiserades till en av de tre behandlingsgrupperna varav 746
fullföljde och ingen statistiskt signifikant skillnad upptäcktes i antalet avhoppande från vardera gruppen (gonadotropin, 17.3%; klomifen, 16.3%; letrozol, 17.7%).
Antalet kliniska graviditet (bekräftad hjärtrörelse av fostret) och antalet levande födda i letrozolgruppen (22,4 % respektive 18,7 %) var statistiskt sett inte sämre och var inom den förutbestämda icke-underlägsenhetsmarginalen. Däremot var den statistiskt
signifikant lägre än standard-behandlingsgruppen (gonadotropin och klomifengruppen i kombination). Bland kvinnor med multipla kliniska graviditeter fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de som fick kombinerad gonadotropin/klomifen och de som fick letrozol (P = 0.14). Däremot i jämförelse med varje individuell behandling var förekomsten av multipla graviditeter var betydligt högre i gonadotropingruppen än i klomifen- eller letrozolgruppen. Det förekom, förutom tvillingar, även trillingar i gonadotropin gruppen medan det bara förekom tvillingar i de andra två grupperna.
Förekomsten av multipla kliniska graviditeter var högre i letrozolgruppen än i klomifengruppen men skillnaden var inte statistiskt signifikant (P = 0.44).
Biverkningar som var vanligt förekomna med både letrozol och klomifen innan konception var huvudvärk, uppblåshet i buken, värmevallningar, spänningar i brösten och konstipation. Det uppstod ingen statistiskt signifikant skillnad i icke-allvarliga biverkningar mellan grupperna.
DISKUSSION
Samtliga studier som har granskats i det aktuella examensarbetet är av typen randomiserande kontrollerade studier som har utförts inom de senaste 10 åren.
Anledningen till att de utvalda studierna är relativt nya kan vara att aromatashämmaren letrozol har börjat användas mer frekvent inom infertilitetsbehandlingar för kvinnor jämfört med klomifencitrat. Mer om detta diskuteras senare i detta avsnittet.
I samtliga studier utom studie 5 visade sig letrozol ha statistiskt signifikant bättre effekt i de primära utfallsvariablerna, d.v.s. klinisk graviditet bland infertila par där orsaken främst låg hos kvinnans oförmåga till ovulation. I studierna 1-3 behandlas kvinnor med PCOS och vid litteratursökning i PubMed med nyckelorden ”female infertility”,
”clomiphene” samt ”letrozole” var det tydligt att majoriteten av de RCT-studier som har utförts relaterade till kvinnlig infertilitet har behandlat kvinnor med PCOS. Anledningen till det är, som tidigare nämnt, att PCOS drabbar 5-10 % av kvinnor i fertil ålder och utgör en stor del av infertiliteten där ägglossningsstörningar är orsaken hos kvinnor i fertil ålder (2, 4, 5).
I studie 1 undersöktes hypotesen om att letrozol skulle ha en bättre effekt än klomifen vid infertilitetsbehandling genom att kvinnorna med PCOS randomiserades till letrozol samt klomifengrupp. Resultatet visade att kvinnor som fick letrozol hade högre
kumulativt levande födelsetal än kvinnor som fick klomifencitrat. Även ovulation, uppnådd befruktning, graviditet, och levande födsel var statistiskt signifikant mer
sannolikt efter behandling med letrozol. Graviditetsförlust och medfödda missbildningar hos spädbarnen skiljde sig inte statistiskt signifikant mellan de två
behandlingsgrupperna. Trots att multipla graviditeter inte var en av utfallsvariablerna och ingen statistiskt signifikant skillnad kunde detekteras så kunde ett lägre antal tvillingar ses i letrozolgruppen än i klomifengruppen. Skälet till att det uppstod låga nivåer av östradiol och höga progesteron nivåer med letrozol under midlutealfasen kan ha att göra med ihållande hämningen av aromatas i lutealfasen, vilket kan även ha lett till ett tunnare endometrium än förväntat baserat på resultat från andra studier (24). En potentiell nackdel med studien var den höga andelen avhopp på 21% vilket kan leda till felaktiga uppskattningar av den verkliga effekten av interventionen, s.k. bias. En
eventuell förklaring till att bortfall förekommer i infertilitetsstudier kan vara att kvinnan eller hennes manliga partner väljer var för sig att avbryta deltagandet, eller att många misslyckade behandlingscykler kan leda till att man vill försöka ett annat alternativ.
I studie 2 undersöktes om letrozol som förstahandsbehandling vid ovulationinducering skulle generera ett bättre graviditetstal än klomifen som förstahandsbehandling hos kvinnor med PCOS. Därefter skulle en crossover design undersöka om läkemedlen skulle ha bättre effekt som andrahandsalternativ. Totalt fullföljde 149 kvinnor första behandlingen innan crossovern, varav totalt 79 kvinnor blev gravida. ITT-analysen visade en statistiskt signifikant högre graviditetstal för letrozolgruppen medan mindre än hälften i klomifengruppen blev gravida vid den första behandlingen. Trots att studien inte var utförd för att undersöka enskilt levande födelsetal och beräkna en statistisk signifikant skillnad så kunde ett ökande fall observeras med letrozol jämfört med klomifen (49 % respektive 35 %). Letrozol hade även statistiskt signifikant färre behandlingscykler till graviditet än klomifen. Vid crossovern syntes ingen statistiskt signifikant skillnad men det observerades relativt låga graviditetstal när båda
läkemedlen användes som sekundärt behandlingsalternativ. Resultaten anses
