Bengt Gårdlund
Bakgrund
Under senare år har antalet invasiva candidainfektioner ökat i västvärlden. Det är inte längre en komplikation som uteslutande drabbar transplanterade patienter eller patienter med hematologiska maligniteter och neutropeni utan även svårt sjuka patienter med andra komplicerade underliggande sjukdomar drabbas i ökande utsträckning
Dödligheten i candidasepsis är mycket hög, 40-88% men eftersom tillståndet är associerat till svåra underliggande sjukdomar med hög dödlighet kan det vara svårt att avgöra i vilken grad infektionen bidrar till dödligheten. I matchade case-control studier anges ”attributable mortality”, dvs. den andel av dödligheten till vilken infektionen bidrar, till 5-71%, den lägsta mortaliteten ses för intensivvårdspatienter och den högsta vid levertransplantation som kompliceras av candidasepsis. I en propensity score matchad analys fann González de Molina et al att skillnaden i sjukhusmortalitet mellan icke-neutropena patienter som fick candidasepsis jämfört med de med samma propensity score som inte fick svampsepsis inte var signifikant skild (54,3% mot 50,0%). Den ökade risk för död som svampinfektionen bidrar till skulle alltså vara ganska marginell.
Det finns ökande kunskap om den djupa nedreglering av immunsystemet som inträffar efter större trauma/kirurgi eller svår sepsis som är kopplat till ett långdraget komplicerat förlopp med hög risk för sekundära opportunistiska infektioner, bl.a. svampinfektioner, och död (Hotchkiss et al). Invasiv candidainfektion drabbar just denna patientgrupp på IVA och den höga dödligheten vid candidasepsis kan till stor del förklaras av det underliggande tillståndet snarare än av svampinfektionen. Även enbart kolonisering med candida i flera lokaler utgör ett allvarligt prognostiskt tecken och avspeglar sannolikt ett sviktande immunförsvar hos en svårt sjuk IVA-patient.
Är då candidasepsis hos icke-neutropena patienter bara en surrogatmarkör för ett havererat immunsystem hos en döende patient? Mot det talar det faktum att utebliven svampbehandling har rapporterats som en oberoende riskfaktor för död och att tidigt vs sent insatt behandling signifikant ökar överlevnaden vid invasiv svampinfektion i retrospektiva patientkohorter. Det finns emellertid kohortstudier som inte kunnat visa ett samband mellan fördröjd svampbehandling och sämre utfall. Det finns också prospektiva randomiserade placebokontrollerade studier av empirisk svampbehandling eller systemisk svampprofylax till högrisk patienter som inte kunnat visa någon signifikant
överlevnadsfördel med behandling.
Sammanfattningsvis bör vi inse att en invasiv candidainfektion är att allvarligt tillstånd som visserligen ska föranleda prompt diagnostik och behandling men att prognosen trots adekvat behandling är dålig på grund av svåra underliggande medicinska tillstånd (Pappas et al 2016).
Kateterrelaterad fungemi har en betydligt bättre prognos och är inte på samma sätt som annan invasiv svampinfektion associerat till nedreglering av immunsytemet.
Diagnostik
Svampblododling har dålig känslighet (50-70%). Att ta flera odlingar och användande av speciella svampblododlingsflaskor kan öka känsligheten, inte minst vid polymikrobiell sepsis där Candida ingår. Analys av mannan/anti- mannan i serum i kombination har hög sensitivitet och specificitet (>80%) och kan bli positiv flera dagar före blododlingar och rekommenderas i internationella guidelines som bästa indirekta metod för påvisande av invasiv infektion (Cuenca- Estrella et al 2012, Pappas et al 2016). Upprepade prover rekommenderas. Serumkoncentration av b-D-glukan som också är en del av svampars cellvägg används också för att påvisa invasiv candidiasis men är inte specifik för Candida. Verkar vara mer tillförlitligt för icke-neutropena än för hematologiska patienter. Även här rekommenderas prover flera gånger i veckan. Det positiva prediktiva värdet lågt men kan ev användas för att utesluta invasiv svampinfektion. Trots rekommendationer i internationella guidelines verkar dessa metoder inte kommit till allmän användning. Serum eller urinmätning av kvot D/L arabinitol har visat relativt gott diagnostiskt värde vid hematologisk sjukdom med neutropeni och hos nyfödda men betydligt sämre på andra patientkategorier. Det finns förhoppningar att direktpåvisning av candida-DNA i blodprover kommer att förbättra diagnostiken inom en snar framtid men PCR-analyserna har ännu inte standardiserats eller validerats för att kunna rekommenderas för klinisk diagnostik.
Brist på bra diagnostik och att det inte finns någon typisk klinisk bild vid candidasepsis gör att man inom intensivvården är hänvisad till olika profylaxstrategier och empirisk behandling.
Profylaxstrategier
1) Profylax till alla intensivvårdspatienter
Incidensen invasiv svampinfektion är mindre än 0,5% av IVA-patienter. Generell profylax med t.ex. flukonazol leder till en oerhörd överbehandling
med risk för biverkningar, resistensutveckling, selektion av resistenta arter och kostnader. Rekommenderas inte.
2) Profylax till högriskpatienter. Bygger på att det går att identifiera dessa patienter någorlunda säkert. Flera oberoende riskfaktorer och Candida koloniseringsstatus gör att man kan identifiera en högriskpopulation som kan vara betjänt av profylax:
Riskfaktorer:
Stor bukkirurgi speciellt om det förelegat anastomosinsufficiens eller reoperation Nekrotiserande pankreatit
Akut eller kronisk njursvikt med dialysbehov
Antibiotika (ju fler sorter och ju längre behandlingstid, desto högre risk) CVK, högre risk vid flerlumen
Tid på intensiven > 1 vecka Neutropeni
Kolonisering med Candida från minst en lokal. (luftvägar, svalg, urin, faeces, instick, drän, sår mm). Det negativa prediktiva värdet för invasiv candidos av negativa koloniseringsodlingar är högt.
Riskfaktorerna definierar i praktiken svårt sjuka patienter med lång vårdtid på IVA. Om flera riskfaktorer föreligger ökar troligen risken exponentiellt
Flera randomiserade kontrollerade studier av profylax med flukonazol till högriskpatienter inom intensivvården har visat en signifikant minskad risk för invasiv svampinfektion. I Läkemedelsverket workshop från 2005 rekommenderas ”Profylax med flukonazol kan övervägas till högriskpatienter, t.ex. återkommande episoder av tarmläckage. I de senaste europeiska guidelines rekommenderas flukonazolprofylax till patienter som genomgått bukkirurgi och haft upprepade episoder av tarmperforationer eller anastomosläckage (Cornely OA et al 2012) och i amerikanska guidelines rekommenderas profylax till högriskpopulation på IVA med risk för invasiv svampinfektion som är >5% (Pappas et al 2016). I den senaste Cohranesammanställningen av randomiserade studier (Cortegiani et al 2016) är slutsatsen det finns ett visst stöd för att profylax minskar risken för invasiv svampinfektion men att profylaxen inte minskar mortaliteten.
Profylaxrekommendation:
Profylax bör övervägas till högriskpatient med flera av ovanstående riskfaktorer, framför allt vid komplikationer efter bukkirurgi kan om de samtidigt är koloniserade med Candida. Om patienten är koloniserad med känslig Candidaart ges flukonazol 400 mg/d.
Intensivvård < 1 v eller negativa koloniseringsodlingar – ingen profylax.
3) Premptiv behandling (empirisk behandling styrd av någon biomarkör). Upprepade mätningar i serum av b-D-glukan eller mannan/anti-mannan som grund för svampbehandling har prövats i några mindre kliniska studier. Båda testerna verkar ha ett högt negativt prediktivt värde och kan ev. vara ett stöd för att avstå från onödig svampbehandling (Cornely et al 2012).