Resultatet i anfallsfrekvensen i studie 1 (51) visade statistisk signifikans i
procentuell minskning i anfallsfrekvens samt en positiv dosrespons för alla typer av anfall under underhållsperioden i perampanelgruppen. För 50 % responder rate visades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan perampanel och placebo. Medan i
subanalysen av responder rate efter region fanns en statistiskt signifikant skillnad där Nordamerika hade p <0,05 för både grupperna 8 mg/dag samt 12 mg/dag jämfört med placebo. Däremot i Central- och Sydamerika kunde ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna påvisas. Detta kan bero på antal deltagare. Eftersom det var 30 % fler deltagare i Nordamerikagruppen jämfört med Central- och Sydamerikagruppen (51). Kan det bero på livsstilsskillnader? För att kunna få ett tydligt svar på dessa tydliga avvikelser som Central- och Sydamerikagruppen uppvisar behövs fler studier. En del patienter uppnådde minskad anfallsfrekvens vid långtidsbehandling med perampanel samt hos DB-PBO patienter som övergick till DB-PER i en
konverteringsstudie (52), se sammanställningen enligt tabell X. Det man inte vet i studie 4 (53) är varför fördelningen i perampanelgruppen som bestod av totalt 838 deltagare blev så ojämn. Majoriteten 356 deltagare var i 8 mg/dag-gruppen medan i de andra grupperna var antal deltagare 147, 154 och 181.
Medianens procentuella förändring och responder rate hos ungdomar och studiepopulation i studie 3 (49) var likvärdiga. Däremot är det tydligt att i
uppföljningsfasen avtog den positiva effekten observerad hos ungdomsgruppen (49). Ungdomsgruppen bestod av individer i puberteten vilka kännetecknas i sig av högre
aggressivitet, olydnad och revoltsbenägenhet. Ytterligare studier borde göras för att kunna dra bättre slutsatser.
Enligt studie 5 visade perampanelgruppen en signifikant procentuell förändring i både anfallsfrekvens och 50 % responder rate (54). Perampanel kan antas fungera bättre i denna studie på grund av storleken av testpoolen skiljer sig från andra studierna. Endast 164 patienter deltog i studie 5 medan 388 i studie 1 (51). Dosen kan även ha betydelse i samtliga studier där maximala dosen i studie 5 var 8 mg/dag medan ≤ 12 mg/dag i studie 1.
Sammanfattningsvis kan konstateras att perampanel som tilläggsbehandling ger bättre effekt vid 8 mg/dag men även vid upptitrering till 12 mg/dag svarar merparten av deltagare positivt.
Dosering
I samtliga studier undersöktes läkemedlets effekt i olika doseringar från den lägsta dosen 2 mg/dag upp till en maximalt tolererad dos ≤ 12 mg/dag förutom studie 5 (54) där högsta dosen var 8 mg/dag. Den maximala dosen som används i studierna var alltså 12 mg/dag förutom i studie 5 där det var 8 mg/dag. I studie 2 som var en
förlängningsstudie med dosen upp till 12 mg/dag var toleransen väldigt hög samt anfallsfrekvensen visade signifikant minskning, vilket också bibehölls vid långtidsbehandling, 1–2 år (52).
Studie 3 (49) visade att en dos på 8 mg/dag gav större effekt inte minst på grund av att toleransen av högre dos, 12 mg/dag, avtog. Studierna hade deltagare med olika typer av epilepsi. I uppföljningsstudierna fick patienter olika doser av perampanel men
majoriteten fick dosen 8–12 mg/dag (49, 52). I ungdomsgruppen i studie 3 (49)
utvecklades en ökning av aggressivt beteende. Medan deltagare i studie 1 uppvisade en liten försämring i toleransen av högre dos dvs 12 mg/dag (51). Skillnaden i
titreringsgraden i studie 4 visade att biverkningar var mindre vid en längre titreringstid (53).
Biverkningar
Anti-epileptiska läkemedel är effektiva mot epileptiska anfall. På grund av många bieffekter är AED inte alltid det första valet och användandet är begränsat. Den allra vanligaste biverkningen som rapporterats i alla studier var yrsel, följd av sömnighet och huvudvärk (49, 51-54). Sedan kommer irritation som redovisas i studie 1 (51), 2 (49), 4 (53) och 5 (54) som biverkning medan i studie 3 (49) talas det om aggression.
Aggression hos ungdomar är betydligt större än studiepopulationen. Biverkningarna visades förekomma i samtliga studier oberoende av vilken typ av epilepsi deltagarna hade. Däremot verkar studie 5 visa på något mindre biverkningar procentuellt sett, 81,7 % (n=81) jämfört med studie 1 som hade 88,0 % (n=133) vid 8 mg/dag perampanel (49, 51-54).Biverkningarna ökade också i takt med dosen 91,8 % (n=134) vid 12 mg/dag och 88,0 % (n=133) vid 8 mg/dag. Totalt sett tyder det på att perampanel gav utveckling av svåra biverkningar såsom irritation och aggression jämfört med placebo. Däremot
fanns det inte någon signifikant skillnad som tyder på att plasmakoncentration av perampanel skulle påverka de mest frekventa biverkningarna hos ungdomar (49).
Metoddiskussion
Litteraturstudien baserades på att studierna skulle ha så lika inklusionskriterier som möjligt för att kunna göra en sammanställning och bedömning. Fördelen med en litteraturstudie är att författaren kan själv göra begränsningar till sin studie genom att specificera inklusionskriterier samt exklusionskriterier. Effekt och säkerhet av
perampanel skulle undersökas endast hos deltagare som var 12 år eller äldre eftersom perampanels påverkan ännu inte är känt för patienter <12 år. Perampanel är ett godkänt läkemedel för vissa typer av epilepsi men framför allt används som tilläggsbehandling för farmakoterapiresistenta patienter. Därför fortsatte deltagarna att ta sina 1–3 andra AED preparat under studiens gång.
Urvalet av patienter gjordes med hjälp av diagnostisering baserat på 1981 och 1989 ILAE där patienter hade PGTC, IGE och partial-onset anfall när studien designades. Dessutom var alla diagnoser konfirmerade av oberoende granskare från The Epilepsy Study Consortium. Under studiens gång bedömdes effekten av läkemedlet utifrån patientens dagbok, Clinical and Patient Global Impression of Change (CGIC/PGIC) och frågeformuläret av Quality of Life in Epilepsy (QOLIE-31-P).
Mätning av säkerhet inkluderade tidigare och samtidig medicinering, biverkningar, utträde samt utträdesformulär, kliniska laboratoriska parametrar, vitalparametrar, fysiska och neurologiska undersökningar och fotosensitivitet.
Nackdelen vid inhämtning av material var deltagarens egna subjektiva upplevelser som återspeglas både i dagboken och frågeformulären. Deltagarna begränsades till att de är skrivkunniga och tillförlitliga nog för att kunna upprätthålla rutinerna runt att skriva dagbok. Här kan man även anta att andra närstående personer/vårdgivare har hjälpt till att både tolka biverkningarna och effekten samt föra dagbok. I studierna saknades ingångsvärde för biverkningar av de andra AED preparat för att kunna ha en rättvis jämförelse med och utvärdering av perampanels biverkningar. Enligt WHOs statistik 2019 har cirka 50 miljoner epilepsi över hela världen där 80 % lever i låg-och
medelinkomstländer (9). Urvalet av patienter talar inte om från vilka delar inom länderna patienterna kom. Länderna patienterna kom ifrån återspeglar inte 80 % låg- och medelinkomstländer samt etniciteten som undersöktes var främst kaukasiska. Studierna sponsrades av läkemedelsföretaget Elisai, som gör att oberoendegraden kan ifrågasättas dock är dessa studier väldokumenterade och granskade av oberoende kommittéer.
Framtiden
Upptäckten av perampanel kom lämpligt i en sådan tid där olika
AMPA-receptorantagonister visade sig ge otillräcklig effekt och låg löslighet. Det finns många olika typer av epilepsi och tillgängliga läkemedel har olika effekter på de olika typerna av epilepsi. Molekylära defekter i genetisk epilepsi kan utnyttjas i sjukdomsspecifikt inriktade terapier i framtiden (28). Genterapi framstår som en betydande möjlighet att
bota patogena defekter vid epilepsi, men än så länge befinner sig detta i forsknings- och utvecklingsstadiet. I nuläget är medicinering med olika AED-preparat med tillägg av perampanel nödvändigt. Perampanels användning kommer säkert ytterligare att öka i framtiden då man förutspår att farmakoresistensen kommer att öka. De olika
behandlingsmetoderna syftar till att minska anfallsfrekvensen men de botar inte själva sjukdomen.
Slutsats
Samtliga inkluderade studier analyserade effekt på anfallsfrekvens, tolerabilitet samt biverkningar. Studierna visade tydlig minskning i anfallsfrekvens. Men det visade även att det förekom skillnader mellan ungdomsgrupp och studiepool samt vid olika doser. Frågeställningen i denna litteraturstudie kan därmed besvaras med ja, perampanel har effekt som tilläggsbehandling mot terapiresistent epilepsi. Däremot är det av stor vikt att dosen och upptitreringen anpassas individuellt.
TACK
Jag vill tacka mina tålmodiga mentorer, min svärmor Sieglinde och min make Nils, för all hjälp och stöd under min utbildning.
Men framför allt vill jag tacka min handledare Marlene Norrby som gav goda råd, tips, synpunkter och stödet jag behövde i samband med mitt examensarbete.
Lyckeby, 2020-03-19 Margie Wiking
REFERENSER
1. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av epilepsi - behandlingsrekommendation. 2019 [cited 2020 01-20];
Läkemedelsbehandling av epilepsi - behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 2019;30(3):1-17.].
2. Yuan H, Low C-M, Moody OA, Jenkins A, Traynelis SF. Ionotropic GABA and Glutamate Receptor Mutations and Human Neurologic Diseases. Molecular Pharmacology. 2015;88(1):203-17.
3. Lippa N. Epilepsy and Genes. Epilepsy.com; 2019; Available from: https://www.epilepsy.com/learn/epilepsy-due-specific-causes/epilepsy-and-genes.
4. Pearson-Smith J, Patel M. Metabolic Dysfunction and Oxidative Stress in Epilepsy. Int J Mol Sci 2017;18(11):2365.
5. Zhao X, Zhou Z, Zhu W, Xiang H. Role of conventional magnetic resonance imaging in the screening of epilepsy with structural abnormalities: a pictorial essay. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2017;7(3):126-37. Epub 2017/07/20.
6. Miller JW, Goodkin HP, Dickinson S, Abou-Khalil BW. Epilepsy. Chichester, England: Chichester, England : Wiley; 2014.
7. Rang HPD, M. Maureen Ritter, James M.Flower, Rod J.Henderson, G. Rang and Dale's pharmacology. 8th Ed. ed. Churchill Livingstone: Elsevier Limited; 2016.
8. (SBU) Sbfmosu. Diagnos och behandling av epilepsi. Sverige: 2018. 9. WHO. Epilepsy Key Facts. World Health Organization; 2019 [updated
2019; cited 2020 2020-03-10].
10. Wyllie E, Gidal BE. Wyllie's treatment of epilepsy : principles and practice. [6th ed.]. ed. Philadelphia, [Pennsylvania]: Philadelphia, Pennsylvania : Wolters Kluwer; 2015.
11. Miller JW, Goodkin HP, Dickinson S, Abou-Khalil BW. Epilepsy. 1th ed. Chichester, England: John Wiley & Sons, Incorporated; 2014. 305 p. 12. Daniel SJIF. SUDEP FAQ. 2014 [updated 2019-11-12; cited 2020
2020-03-10].
13. Manolis TA, Manolis AA, Melita H, Manolis AS. Sudden unexpected death in epilepsy: The neuro-cardio-respiratory connection. European Journal of Epilepsy. 2019;64:65 - 73.
14. Wyllie E, Gidal BE. Wyllie's treatment of epilepsy : principles and practice. 6th ed. Philadelphia, [Pennsylvania]: Philadelphia, Pennsylvania : Wolters Kluwer; 2015. 2115 p.
15. Bjellvi J, Edelvik A. Epileptiska anfall/epilepsi (vuxna). i
nternetmedicin.se; 2019 [updated 2019; cited 2020 2020-01-25]. 16. Kiriakopoulos EM, Shafer PRM. Tonic-clonic Seizures. 2017 [updated
2017; cited 2020 2020-03-10].
17. Devinsky OM, Sirven JM. Myoclonic Seizures. Epilepsy Foundation; 2013 [updated 2014; cited 2020 2020-01-25].
18. Kiriakopoulos EM, Shafer PRM. Atonic Seizures. 2017 [updated 2017]. 19. Kiriakopoulos EM, Shafer PRM. Focal Onset Aware Seizures (simple
partial seizures). 2017 [updated 2017; cited 2020 2020-03-10]. 20. Kiriakopoulos EM, Shafer PRM. Focal Onset Impaired awareness
Seizures (complex partial seizures). 2017 [updated 2017; cited 2020 2020-03-10].
21. Seinfeld S, Goodkin HP, Shinnar S. Status Epilepticus. Cold Spring Habour Perspectives in Medicines. 2016;6:a022830.
22. Pearson-Smith NJ, Patel M. Metabolic Dysfunction and Oxidative Stress in Epilepsy. International journal of molecular sciences.
2017;18(11):2365.
23. Watkins JC, Jane DE. The glutamate story. The British Journal of Pharmacology. 2006;147:100 - 8.
24. Zhou Y, Danbolt NC. Glutamate as a neurotransmitter in the healthy brain. J Neural Transm (Vienna). 2014;121(8):799-817. Epub 2014/03/01. 25. Meldrum BS. Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of
Physiology and Pathology. The Journal of Nutrition. 2000;130(4).
26. Barker-Haliski M, White HS. Glutamatergic Mechanisms Associated with Seizures and Epilepsy. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicines. 2015;5(8):a022863.
27. Treiman DM. GABAergic mechanisms in epilepsy. Epilepsia. 2001;42:8 - 12.
28. Sills GJ, Rogawski MA. Mechanisms of action of currently used antiseizure drugs. Neuropharmacology. 2020;168:107966. Epub 2020/03/03.
29. Kaushik JS, Farmania R. Electroencephalography in Pediatric Epilepsy. Indian Pediatr. 2018;55(10):893-901. Epub 2018/11/15.
30. Tuominen P. Undersökningen med magnetkamera. 1177 Vårdguiden; 2018; Available from: https://www.1177.se/Blekinge/behandling-- hjalpmedel/undersokningar-och-provtagning/bildundersokningar-och-rontgen/magnetkameraundersokning/.
31. Pålhagen S. Kirurgi. Epilepsi.se; Available from: https://epilepsi.se/om-epilepsi/behandling/kirurgi/.
32. Zhao X, Zhou Z, Zhu W, Xiang H. Role of conventional magnetic resonance imaging in the screening of epilepsy with structural abnormalities: a pictorial essay. 2017;7 (3); 2017:126 - 37.
33. Baumgartner C, Koren JP, Britto-Arias M, Zoche L, Pirker S. Presurgical epilepsy evaluation and epilepsy surgery. F1000 Research. 2019;8:1818. 34. Tuominen P. Datortomografi. 1177 Vårdguiden; 2018 [updated
2018-09-03; cited 2020 01-20].
35. Cendes F, Theodore WH, Brinkmann BH, Sulc V, Cascino GD.
Neuroimaging of epilepsy. Handbook of clinical neurology. 2016;136:985 - 1014.
36. Gunthorpe MJ, Large CH, Sankar R. The mechanism of action of
retigabine (ezogabine), a first-in-class K+ channel opener for the treatment of epilepsy. Epilepsia. 2012;53(3):412-24. Epub 2012/01/10.
37. Jones S. Dopamine - Glutamate Interactions in the Basal Ganglia: CRC Press LLC; 2011.
38. FASS.SE. Fycompa. [cited 2020 2020-01-25]; Available from:
https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20110630000227#p ackages-prices.
39. Salvadé A, Ryvlin P, Rossetti AO. Impact of vagus nerve stimulation on sleep-related breathing disorders in adults with epilepsy. Epilepsy and Behavior. 2018;79:129-.
40. Friedmann I. Epilepsi. 1177 Vårdguiden; 2020 [updated 2020-02-26; cited 2020 2020-02-10].
41. Rang HP, Dale M, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang and Dale's Pharmacology. 8th ed. Churchill Livingstone: Elsevier Limited.
42. Oliveira TVHFd, Francisco AN, Demartini ZJ, Stebel SL. The role of vagus nerve stimulation in refractory epilepsy Arq Neuropsiquiatr. 2017;75:657 - 66.
43. Li MCH, Cook MJ. Deep brain stimulation for drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 2017;59:273 - 90.
44. Rathore C, Radhakrishnan K. Concept of epilepsy surgery and presurgical evaluation. Seminar in Epileptology. 2014;17(1):19 - 31
45. Sharma AK, Rani E, Waheed A, Rajput SK. Pharmacoresistant Epilepsy: A Current Update on Conventional Pharmacological and Non-Pharmacological Interventions. Journal of Epilepsy Research. 2015;5:1 - 8.
46. Läkemedelsförmånsverket T-o. Fycompa ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. TLV.SE; 2012; Available from:
https://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/begransad- subvention/arkiv/2012-12-11-fycompa-ingar-i-hogkostnadsskyddet-med-begransning.html.
47. Rogawski MA, Hanada T. Preclinical pharmacology of perampanel, a selective non-competitive AMPA receptor antagonist. Acta neurologica Scandinavica Supplementum. 2013;127(197):19-24.
48. Potschka H, Trinka E. Perampanel: Does it have broad-spectrum potential? Epilepsia. 2019;60 Suppl 1:22-36. Epub 2018/06/29. 49. Rosenfeld W, Conry J, Lagae L, Rozentals G, Yang H, Fain R, et al.
Efficacy and safety of perampanel in adolescent patients with drug-resistant partial seizures in three double-blind, placebo-controlled, phase III randomized clinical studies and a combined extension study. Eur J Paediatr Neurol. 2015;19(4):435-45. Epub 2015/04/01.
50. Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, Perucca E, Tomson T, White HS. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Eleventh Eilat Conference (EILAT XI). Epilepsy Research. 2013;103:2 - 30.
51. French JA, Krauss GL, Biton V, Squillacote D, Yang H, Laurenza A, et al. Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: randomized phase III study 304. Neurology. 2012;79(6):589-96. Epub 2012/07/31. 52. Krauss GL, Perucca E, Ben-Menachem E, Kwan P, Shih JJ, Squillacote D,
et al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia. 2013;54:126 - 34.
53. Montouris G, Yang H, Williams B, Zhou S, Laurenza A, Fain R. Efficacy and safety of perampanel in patients with drug-resistant partial seizures after conversion from double-blind placebo to open-label perampanel. Epilepsy Res. 2015;114:131-40. Epub 2015/06/20.
54. French JA, Krauss GL, Wechsler RT, Wang XF, DiVentura B, Brandt C, et al. Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy A randomized trial. Neurology. 2015;85(11):950-7. Epub 2015/08/25.
55. Vazquez B, Yang H, Williams B, Zhou S, Laurenza A. Perampanel efficacy and safety by gender: Subanalysis of phase III randomized
clinical studies in subjects with partial seizures. Epilepsia. 2015;56(7):e90-4. Epub 2015/06/23.
Linnéuniversitetet Kalmar Växjö Lnu.se