Examensarbete Epilepsi

Fakulteten för hälso- och livsvetenskap

Examensarbete

Epilepsi

Perampanel som tilläggsbehandling vid farmakoresistent

epilepsi

Namn: Margie Wiking Handledare: Marlene Norrby Termin: VT20

Perampanel som tilläggsbehandling vid farmakoresistent epilepsi

Universitetslektor, Marlene Norrby Inst. för Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet

391 82 Kalmar

Examinator:

Professor, Sven Tågerud Inst. för Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet

391 82 Kalmar

Sammanfattning

Epilepsi är en neurologisk sjukdom som orsakar hyperaktivitet av urladdningar i nervceller i centrala nervsystemet. Epileptiska anfall kan se olika ut beroende på vilka delar av hjärnan som är drabbade. Epileptiska anfall kan vara motoriska, sensoriska eller psykiska med eller utan

medvetandestörningar. Idag har mer än 50 miljoner människor över hela världen epilepsi. Tillståndet kan debutera när som helst och var som helst och drabbar människor i alla åldrar. En farmakoresistent epilepsi kan ge allvarliga konsekvenser för den drabbade. Dödligheten hos patienter med farmakoresistent epilepsi bedöms vara fem gånger högre jämfört med befolkningen i allmänhet. Idag används farmakologiska och kirurgiska behandlingar respektive diet, i form av ketogen kost, för att minska antalet epileptiska anfall eller bli anfallsfri. När en patient inte uppnår effekt efter första eller andra behandling med olika antikonvulsiva läkemedel vid daglig terapeutisk dos talas det om farmakoresistent epilepsi. Perampanel har sedan 2012 godkänts i Europa inklusive Sverige som tilläggsbehandling av fokal med eller utan sekundärt anfall samt primärt

generaliserade tonisk-kloniska anfall hos patienter 12 år eller äldre. Syftet med denna litteraturstudie var att utvärdera om perampanel som adjuvant terapi har effekt mot

farmakoresistent epilepsi. Fem randomiserade kliniska studier som hämtats ur databasen PubMed användes. I studie 1 och 5 undersöktes perampanels effekt och säkerhet hos patienter med partiella anfall samt generaliserad tonisk-kloniska anfall i idiopatisk generaliserad epilepsi. I studie 2 utvärderades effekten av långtidsbehandling med perampanel och i studie 3 undersöktes

perampanels effekt hos ungdomar med terapiresistent epilepsi. I studie 4 utvärderades effekt och säkerhet av perampanel genom en post hoc analys, hos patienter som hade fått placebo i tidigare studie samt patienter i en förlängningsstudie. Resultatet visade att perampanel har effekt mot farmakoresistent epilepsi. Efter behandling med perampanel kunde statistiskt signifikanta skillnader avseende procentuell förändring i anfallsfrekvensen observeras hos de som fått perampanel (p <0,05) jämfört med placebo. Ungdomar med farmakoresistent epilepsi svarar även positivt på tillägg av perampanel där median procentuella minskningen i anfallsfrekvensen är betydligt större för perampanel, 34,8 % för 8 mg och 35,6 % för 12 mg, jämfört med placebo 18,0 %. Resultatet visade att minskningen i anfallsfrekvens var konsekvent och upprätthölls hos patienter vid minst ett års behandling med perampanel.

Nyckelord

Perampanel, AMPA, alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolproprionsyra, terapiresistent epilepsi

ABSTRACT

Objective: The purpose of this literature study was to evaluate the effect of perampanel

as an adjunct therapy in patients, 12 years of age or older suffering from pharmacoresistant epilepsy.

Methods: This thesis is a literature work based on scientific articles sought and

obtained from the medical database PubMed. The five articles were selected with the criteria that perampanel is used for therapy-resistant epilepsy, as an adjunct therapy in patients who do not respond to other epileptic drugs, in patients using 1-3 anti-epileptic drugs, participants 12 years or older and the drug is used in humans. The result measured was the percentage change in seizure rate per 28 days and ≥ 50% responder rate.

Results: Study 1 and 5 compared the effect and safety of different doses of perampanel

with placebo. A statistically significant change in seizure rates was shown in the

perampanel group, 34.5% for 8 mg/day and 26.3% for 12 mg/day, compared to placebo 21.0%. The impact of perampanel in study 5 also showed a statistically significant difference in responder rate in perampanel group, 64.2% compared to placebo 39.5%, study 1 showed no statistically significant difference here. Study 2 evaluated the safety and tolerability of long-term treatment of perampanel up to 12 mg/day. In each 13-week interval of perampanel treatment, the overall median percentage reduction was 39.3% for 14-26 weeks (n=1,114), 46.5% for weeks 40-52 (n=731) and 58.1% for weeks 92-104 (n=59). Similarly, in the case of the decrease in the responder rate of 41.4%, 46.9% and 62.7% for the respective 13-week intervals. Study 3 compared the efficacy and safety of perampanel with placebo. A statistically significant change in seizure rates was shown in perampanel group, -34.8% for 8 mg/day and -35.6% for 12 mg/day compared to placebo who had -18.0%. An increase of the 50% responder rate was also seen in the perampanel group, 40.9% for 8 mg/day and 45.0% for 12 mg/day. In Study 4, the effect and safety of perampanel were evaluated in patients who had received placebo in previous Phase III double-blinded core studies and switched to perampanel in extension study 307. The percentage decrease in the overall seizure rate in double blinded studies increased from 18.6% to 44.3% for placebo group and from 31.7% to 41.4% for

perampanel group. Responder rate for placebo was 20.3% increased to 44.3% and perampanel was 34.0% increased to 43.4% in the double blinded studies.

Conclusions: All included studies analyzed the effect on seizure frequency, tolerability

FÖRKORTNINGAR

CNS Centrala nervsystemet

GABA Gamma-aminobutyric acid

NMDA N-metyl-D-aspartat

AMPA Alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolproprionsyra

MRT Magnetresonanstomografi

WHO World health organisation

SUDEP Plötsligt oväntad död i epilepsi

SE Status epilepticus EEG Elektroencefalografi MRT Magnetresonanstomografi fMRT Funktionell magnetresonanstomografi DT Datortomografi DT-undersökning Datortomografi-undersökning

AED Anti-epileptiska läkemedel

VNS Vagusnervstimulering

mtDNA Mitokondriell DNA

RCT Randomiserad kontrollerad studie ILAE International League Against Epilepsy ANCOVA Analys av kovarians

TEAE Treatment-emergent adverse event

AE Adverse event

DB Dubbelblindad

PBO Placebo

PER Perampanel

CP Komplex partiella anfall

SP Enkel komplexa anfall

SG Sekundär generaliserade anfall

PGTC Primär generaliserad tonisk-klonisk IGE Idiopatisk generaliserad epilepsi

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

INTRODUKTION ________________________________________ 1

Epidemiologi _____________________________________________________ 1 Mortalitet ________________________________________________________ 2 Plötsligt oväntad död i epilepsi, SUDEP _______________________________ 2 Olika typer av epileptiska anfall _____________________________________ 2 Generaliserade anfall ______________________________________________ 2 Toniskkloniska anfall ____________________________________________ 3 Absenser _______________________________________________________ 3 Myoklonala anfall ________________________________________________ 3 Atoniska anfall __________________________________________________ 3 Fokala anfall _____________________________________________________ 3 Fokala medvetandeanfall __________________________________________ 3 Fokala omedvetandeanfall _________________________________________ 3 Status epilepticus, SE ______________________________________________ 4 Oxidativ stress och epilepsi _________________________________________ 4 Glutamat vid epilepsi ______________________________________________ 4 Diagnostisering av epilepsi __________________________________________ 5 Behandlingsmetoder _______________________________________________ 6 Farmakologisk behandling _________________________________________ 6 Vagusnervstimulering _____________________________________________ 7 Ketogen kost ____________________________________________________ 7 Kirurgi ________________________________________________________ 8 Farmakoresistent epilepsi __________________________________________ 8 Perampanel ______________________________________________________ 8

SYFTE _________________________________________________ 9

FRÅGESTÄLLNING _____________________________________ 9

MATERIAL OCH METOD ________________________________ 9

RESULTAT ____________________________________________ 10

-Studie 1: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures.

Randomized phase III study 304 – French et al., 2012 (52) ______________ 11 Syfte _________________________________________________________ 11 Metod ________________________________________________________ 12 Resultat _______________________________________________________ 13 -Studie 2: Perampanel, a selective, noncompetitive alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures, extension study 307 – Krauss et al., 2012 (53) - 14

Resultat _______________________________________________________ 15 -Studie 3: Efficacy and safety of perampanel in adolescencent patients with drug resistant partial seizures in three double-blind, placebo-controlled, phase III randomized clinical studies and a combined extension study – Rosenfeld et al., 2015 (50) _______________________________________________________ 15

Syfte _________________________________________________________ 15 Metod ________________________________________________________ 16 Resultat _______________________________________________________ 16 -Studie 4: Efficacy and safety of perampanel in patients with drug-resistant partial seizures after conversion from double-blind to open-label perampanel – Montouris et al., 2015 (54) _________________________________________ 17

Syfte _________________________________________________________ 17 Metod ________________________________________________________ 17 Resultat _______________________________________________________ 18 -Studie 5: Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy – French et al., 2015 (55) __________________________________________ 19 Syfte _________________________________________________________ 19 Metod ________________________________________________________ 19 Resultat _______________________________________________________ 20 Sammanfattande resultat av alla studier _____________________________ 20

-INTRODUKTION

Epilepsi är en neurologisk sjukdom karakteriserad av plötslig och upprepad neuronal hyperaktivitet i centrala nervsystemet, CNS (1). Hjärnan består av neuron vilka är sammankopplade via excitatoriska och inhibitoriska synapser och förmedlar information till olika delar av kroppen. Inhibitorisk synaptisk signalering i hjärnan medieras av neurotransmittorn gamma-aminobutyric acid, GABA som påverkar jonkopplade receptorer. Majoriteten av den excitatoriska synaptiska signaleringen medieras av neurotransmittorn glutamat. Neurotransmittorn glutamat påverkar jonotropa och tetrameriska receptorer som,

alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolproprionsyra AMPA och N-metyl-D-aspartat NMDA samt kainat, i hjärnan (2).

Epilepsi beror på överstimulering av excitatoriska impulser, via glutamat-receptorer eller minskad inhibering av nervimpulser via tex GABAA-receptor. Epilepsi kan

förekomma i alla åldrar och uppstå efter stroke, trauma eller vid infektion, men orsaken kan även vara okänd (1). Vissa genetiska defekter kan också orsaka och öka risken för epilepsi (3). Epilepsi associerad med genetisk mutation är väldigt sällsynt och

representerar endast en liten del av alla fall (4). Sjukdomen kan vara ärftlig och det ger ökad risk att få epilepsi om sjukdomen finns i släkten. Enligt Zhao et al., (2017) så är infektion den vanligaste orsaken till epilepsi över hela världen. Atypiska organismer såsom parasitiska infektioner kan orsaka epilepsi i alla sjukdomsfaser (5).

Ett epilepsianfall beskrivs som tillfälliga störningar av hjärnfunktionen på grund av överaktivitet av urladdningar i kortikala neuroner. Den kliniska manifestationen av ett anfall beror på vilken del av hjärnan som är påverkad(6). Epileptiska anfall kan vara motoriska, sensoriska eller psykiska med eller utan medvetandestörningar(7).

Epidemiologi

Mellan 60 000 till 70 000 människor har epilepsi i Sverige varav cirka 50 000 är vuxna och cirka 10 000 barn. Omkring 7 000 människor genomgår utredning för misstänkt epilepsi varje år och 40 - 60 människor per 100 000 invånare beräknas insjukna varje år (1, 8). Incidensen är hög under det första levnadsåret men allra högst är den i äldsta delen av befolkningen, dvs över 65 år (1). Hos vuxna är de vanligaste orsakerna till epilepsi förekomsten av demenssjukdomar, hjärntumör, hjärninfektioner, skalltrauma eller stroke och dessa är vanligare i den äldsta delen av befolkningen (8). Epilepsi som debuterar i tidig ålder orsakas ofta av strukturella avvikelser i hjärnan under den första levnadsveckan (perinatalt) eller under graviditeten (prenatalt) (8). Terapiresistent epilepsi som debuterar under barndomen orsakas ofta av genetisk förändring i hjärnan (1). Trots utredningar hittasi omkring hälften av alla epilepsifall ingen känd orsak (1).

Idag lever mer än 50 miljoner människor med epilepsi över hela världen (7, 9). I

utvecklingsländer bor cirka 65 % utav de som har epilepsi på landsbygd och cirka 25 % i tätbebyggt område. Endast cirka 7 miljoner med epilepsi bor i industriländer vilket utgör cirka 10 % av alla epilepsidrabbade över hela världen (10). Idag betraktas epilepsi som en av de vanligaste neurologiska sjukdomarna näst efter cerebrovaskulära

Mortalitet

De flesta med epilepsi lever ett normalt liv men risken för tidig död är två till tre gånger större jämfört med den allmänna befolkningen (11). De riskfaktorer som bidrar till tidig död är symptomatisk epilepsi, anfall som är persistenta samt dålig följsamhet vid användning av anti-epileptiska läkemedel, AED (11).

Unga patienter som nyligen diagnostiserats med epilepsi har hög risk att utsättas för tidig död. Dödsorsaken behöver inte vara relaterad till epilepsin utan beror på

underliggande sjukdomar som tex. hjärt-kärlsjukdomar, lunginflammation eller cancer. Hos barn kan dödsorsaken vara andningskomplikationer på grund av betydande

påverkad neurologisk nedsättning. Det finns en ökad risk för självmord hos personer med epilepsi (11).

Förutom fysiska hälsoproblem tenderar patienter med epilepsi att utsättas för stigma och diskriminering som är bidragande till försämrad livskvalité. Mindre sysselsättning, minskad produktivitet och ökade sjukvårdkostnader bidrar till ytterligare försämrad livskvalité hos dessa patienter (11).

Plötsligt oväntad död i epilepsi, SUDEP

Plötsligt oväntad död i epilepsi, SUDEP är de fall där personer med epilepsi dör oväntat utan underliggande sjukdom, och trots utredningar och genomförd obduktion hittas ingen dödsorsak. SUDEP kan inträffa innan eller under ett epileptiskt anfall Risken för att få SUDEP är hög vid okontrollerat generaliserat epileptiskt anfall (12). SUDEP är den huvudsakliga orsaken till epilepsirelaterad tidig död hos yngre. Etiologin är dock okänd (13). Ofta hittas personen med epilepsi död i sängen och ofta liggande med ansiktet nedåt. Vissa forskare tror att ett epileptiskt anfall förorsakar arytmi medan andra forskare har konstaterat att andningssvårigheter efter anfall kan leda till döden. Anfallen kan variera hos olika patienter. Vissa forskare har även visat att personer som lider av krampaktigt anfall har risk till SUDEP. I vissa fall bidrar odiagnostiserade hjärtkanalopatier, sjukdomar som förorsakas av dysfunktion i jonkanaler till SUDEP (13). Risken att få SUDEP kan minimeras genom att minska och förebygga epileptiska anfall. Detta kan göras genom att ha en god medicinsk följsamhet, dietära behandlingar, nervstimulering i hjärnan samt kirurgiskt ingrepp för att nämna några (12).

Olika typer av epileptiska anfall

Epileptiska anfall uppdelas i två grupper beroende på var och vilken del av hjärnan som är påverkad och hur spridningsmönstret ser ut (14).

Generaliserade anfall

Generaliserade anfall uppstår i talamus och sprider sig över hela hjärnan, dvs båda sidor av hjärnan är påverkade. De vanligaste generaliserade anfallsformerna är

Tonisk-kloniska anfall

Vid anfallet fås medvetslöshet med ihållande muskelkramp och stelhet i kroppen, s.k. tonisk fas, som pågår under 10–30 sekunder (15). Tonisk fas övergår sedan till en klonisk fas, som pågår under 30–60 sekunder, där fås symmetriska ryckningar i kroppen vilka minskar i frekvens men ökar i amplitud. När anfallet upphört är muskulaturen helt slapp (15). Vid denna tidpunkt fås uttalad trötthet och/eller konfusion som varar allt från några minuter till flera timmar (15, 16). I samband med anfallet kan lateralt tungbett samt urin- och faecesavgång förekomma (16).

Absenser

Det är mest barn och ungdomar som drabbas av detta där de plötsligt får

medvetandestörningar med tom stirrande blick som kan pågå 5–30 sekunder utan postiktal konfusion (förvirring). Vid denna typ av anfall kan ryckningar och mindre automatismer förekomma, ofta är personen ovetande om anfallet (15).

Myoklonala anfall

Myoklonala anfall, karakteriseras av kortvariga, chockliknande muskelryckningar vanligen i armarna. Det sker en snabb växling mellan avslappning och sammandragning av muskler. Anfallet orsakar vanligtvis abnorma rörelser på båda sidor av kroppen samtidigt (17).

Atoniska anfall

Atoniska anfall är en typ av anfall där patienten får en förlust av muskeltonus så att deras huvud eller kropp blir slapp. Atoniska anfall, kallas också för droppattacker eftersom om personen står upp så faller personen ofta till marken och detta kan medföra skador. Skyddsutrustning kan behövas för att förhindra skador. Dessa anfall varar oftast under 15 sekunder. Denna typ av anfall kan börja i en sida av hjärnan, fokal-onset eller båda sidor, generaliserad-onset. I fallet med generaliserade-onset är personen oftast inte vid fullt medvetande vid ett anfall (18).

Fokala anfall

Fokala anfall, tidigare benämnt partiella anfall, är elektriska abnormaliteter som uppstår och drabbar avgränsat område i hjärnan (19). Anfallet kan ytterligare delas in i två olika typer, enkla anfall där medvetandet bevaras och komplexa anfall där förlust av

medvetandet sker (11).

Fokala medvetandeanfall

Fokala medvetandeanfall, tidigare benämnt enkla partiella anfall, uppstår i en avgränsad del av hjärnan som inte påverkar medvetande eller minne hos en drabbad (19). Personen kan interagera med sin omgivning under anfallet som vanligtvis pågår under mindre än två minuter. Enkla anfall kan drabba alla och kan förekomma hos personer som haft stroke, trauma, hjärninfektion eller hjärntumör, men ibland är orsaken okänd (19). När anfallet upphör kan normalt sett aktiviteten som personen gjorde innan anfallet fortlöpa. Enkla anfall kan vara en varning inför ett starkare anfall (19).

Fokala omedvetandeanfall

mållöst vandrande och anfallet kan inkludera automatism såsom plockning på kläder eller smacka med läpparna (20).

Status epilepticus, SE

Status epilepticus, SE är ett tillstånd som uppstår där återupprepade epileptiska anfall sker utan återhämtning mellan anfallen (21). Tillståndet är livshotande och kräver snabb behandling. Anfallet kan ske under en längre period, över fem minuter och kan orsaka skador som ger långtidskonsekvenser. Orsaken till SE varierar med åldern. Den vanligaste orsaken till SE hos vuxna är trauma, tumör, vaskulära sjukdomar och icke användning av AED medan hos barn är orsaken ofta okänd (21).

Det finns två olika tidpunkter vid SE, T1 och T2. T1 är tiden då konvulsiv SE pågår och

tillstånd kräver medicinsk intervention medan T2 definieras som tiden där långvariga

konsekvenser kan uppstå och är 30 minuter (21).

Oxidativ stress och epilepsi

Fria radikaler är en atom eller molekyl med en eller fler oparade elektroner i sitt yttersta skal och ämnet produceras naturligt vid aerob metabolism. Oxidativ stress är ett tillstånd som uppstår när nivåer av skadliga reaktiva syreradikaler är förhöjda. Det har visat sig vara bidragande till de neurologiska sjukdomarna såsom Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons, stroke, amyotrofisk lateralskleros och epilepsi. Neuronal excitabilitet påverkas genom förändring av neurotransmittor återupptag och frisättning som förstör normala jongradienter i hjärnan (22).

Oxidation av nödvändiga proteiner, via oxidativ stress, kan leda till att proteinet ändrar sin form, aktivitet och struktur vilket innebär att proteiner får försämrad funktion. Membranstrukturen kan ändras, vilket förstör membranproteiners normala aktivitet och funktion och det kan leda till bland annat hyperaktivitet i CNS. Mutationer i

mitokondriellt DNA, mtDNA kan orsakas av förhöjd oxidativ stress vilket kan resultera i myoklonisk epilepsi med ragged-red fibers MERRF. MERRF orsakas av förändring av en gen i mtDNA som påverkar elektrontransportskedja komplex I vilket kan leda till försämrad produktion av ATP, förändring i antioxidantgenuttryck och oxideringsskada (22).

Glutamat vid epilepsi

Glutamat upptäcktes hos däggdjur på slutet av 1950-talet och anses vara den

Glutamat kan överstimulera nervceller vilket kan leda till excitotoxicitet där cellen dör. För att förhindra överstimulering av nervcellerna finns glutamattransportörer som hela tiden tar upp glutamat från den extracellulära vätskan i hjärnan och GABA-frisättning som har inhibitorisk effekt vilket motverkar neuronal excitation (25, 27). Den högsta koncentrationen av glutamat återfinns i synaptiska vesiklar där det kan frisättas via exocytos (25). När glutamat frisätts i synaptiska klyftan binder det till AMPA-receptorer och stimulerar inflödet av natriumjoner i den postsynaptiska cellen vilket leder till cellmembranets depolarisering och excitatoriska postsynaptiska potentialer, EPSPs (28). Denna process blockeras av AMPA-receptorblockare, som t ex

perampanel, vid epilepsi.

Diagnostisering av epilepsi

Noggrann diagnos är det första steget och av stor vikt eftersom det finns många störningar som kan orsaka sjukdomen. Vad som händer under anfall är viktig information för att säkerställa vilken typ av epileptiska anfall som uppstår hos en drabbad. Förutom information om vad som händer under anfallet är det även viktigt att diagnostisera patienten med hjälp av elektroencefalografi, EEG där hjärnans elektriska aktivitet undersöks. Medicinering anpassas efter typen av epilepsi hos patienten och vid misstanke krävs avancerad utredning för terapiresistent epilepsi (1).

Elektroencefalografi

Elektroencefalografi, EEG genomförs hos patienter med misstänkt epilepsi för att hitta och undersöka avvikande elektriska aktiviteter i hjärnan. Metoden är lätt att använda, säker, smärtfri och en billig utredning för att mäta potentialskillnader mellan två punkter i hårbotten. Metoden går ut på att sätta remsor med elektroder på huvudet, för barn sätts 21 elektroder alternativt minimum 12 stycken på spädbarn (29). EEG inspelning på ytan av hårbotten kan vara korttid- eller långtidsinspelning vilket hjälper till att lokalisera ett anfall, skilja epileptiska från icke-epileptiska anfall, tex psykogena-epileptiska anfall samt klassificera typen av epilepsi (29).

Magnetresonanstomografi

Magnetresonanstomografi, MRT används också vid diagnostisering av epilepsi. Metoden är smärtfri och tar mellan 20–45 minuter där 100–300 bilder tas för att undersöka strukturella avvikelser/skador i hjärnan (30). MRT är en viktig utredning bland de som har misstänkt epilepsi för att hitta rätt behandling. I de fallen där etiologin är väl avgränsad kan det leda till kirurgisk behandling där MRT kan registrera mindre men betydelsefulla avvikelser som inte kan uppfattas vid datortomografi-, DT

undersökning (31).

Konventionell MRT används numera inte lika mycket på grund av att den har vissa begränsningar, medan funktionell magnetresonanstomografi, fMRT är en mer avancerad metod som används framförallt i utvecklade länder (32). Eftersom fMRT leder till bättre utvärdering ökar möjligheterna för patienter till epileptisk kirurgi (33).

Datortomografi

Datortomografi, DT är en undersökningsmetod med relativt låga kostnader som används för att undersöka skador i hjärnan (34). Det kan vara tumörer, stroke samt

att upptäcka sjukdomen i exempelvis hjärnan. Dessutom är metoden mycket lättare att använda för instabila patienter jämfört med MRT (35). DT har dock begränsad

känslighet i att upptäcka skador särskilt i kortikala områden. Därför är upptäckten av skador i fokala epilepsier låg, ca 30 %. DT kan användas i en nödsituation vid epilepsianfall men det är inget substitut till MRT (35).

Behandlingsmetoder

De olika behandlingsmetoderna som används vid epilepsi är farmakologisk behandling med anti-epileptiska läkemedel, vagusnervstimulering, kirurgi och ibland

dietbehandling i form av ketogen kost. Olika för olika typer av epilepsi ges olika behandlingsrekommendationer. Farmakologisk behandling syftar till att förebygga och minska anfall samt avbryta ett pågående anfall (8). Oftast utförs en diagnos efter två oprovocerade anfall men ibland räcker det med ett oprovocerat anfall. Målet med läkemedelsbehandlingen är att vara anfallsfri utan biverkningar. Behandlingen kan vara monoterapi av lägsta dos AED med kombinationsbehandling av AED och kirurgiskt ingrepp. Personer med epilepsi drabbas både kognitivt och psykiskt därför är det viktigt med noggrann diagnos och konkret undersökning för att hitta rätt behandlingsregim för varje person med epilepsi (1).

Farmakologisk behandling

Farmakologisk behandling bygger på att antingen hämma den excitatoriska signaleringen med hjälp av olika jonkanalreceptorantagonister eller förstärka den inhibitoriska signaleringen med hjälp av jonkanalreceptor-agonister i nervsystemet. AED förebygger ett epileptiskt anfall och behandlingen som sätts in är beroende på vilken typ av anfall och symptom som finns (8).

Natriumkanalhämmare (fenytoin)

Natriumkanalhämmare blockerar spänningsstyrda natriumkanaler, med ”use

dependence”, i postsynaptiska cellen. ”Use dependence” innebär att ju mer kanalerna är aktiva desto mer blockeras de. Det krävs inflöde av natriumjoner för depolarisering och om detta hämmas, sker ingen frisättning av neurotransmittor från den presynaptiska cellen (7). Fenytoin är en natriumkanalantagonist som används vid många olika typer av epilepsi förutom absenser. Metaboliseringen av läkemedlet varierar hos olika personer därför krävs det plasmaövervakning för att undvika oönskade effekter. Dessutom ger det många biverkningar och interagerar med andra läkemedel (7).

Kalciumkanalhämmare (gabapentin)

Kalciumjoner är nödvändiga vid cellsignalering då detta medverkar till frisättning av neurotransmittorer, via exocytos, såsom glutamat och GABA i post-synaptiska klyftan (7). Gabapentin penetrerar snabbt genom blodhjärnbarriären och binder till

Kaliumkanalagonister (retigabin)

Denna farmakologiska behandling går ut på att stimulera spänningsstyrda kaliumkanaler 2 - 5, KCNQ2-5 kanaler som finns i hjärnan. Läkemedlet binder till kaliumkanalerna vilket leder till konformationsförändring och därmed öppnas jonkanalen. Effekten av detta är ett ökat kaliumutflöde vilket i sin tur kan leda till neuronal hyperpolarisering och minskad retbarhet (36). Retigabin var godkänd i USA och Europa 2011 men drogs tillbaka på grund av svåra biverkningar (28).

GABA-förstärkning (klonazepam)

Bensodiazepiner är narkotikaklassade läkemedel som har centrala verkningsmekanismer genom att binda till ett speciellt bindningsställe på GABA-receptorer. Bindningen leder till ökad affinitet av receptorerna att binda in neurotransmittorn GABA vilket medierar inflödet av kloridjoner i postsynaptiska cellen (28). Utav bensodiazepiner så är det klonazepam som används mot epilepsi i Sverige (28).

AMPA-receptorhämmare (perampanel)

Det finns tre olika jonotropa glutamat subtyper AMPA, kainat respektive NMDA(37). Både AMPA- och kainatreceptorer är permeabla för natrium- och kaliumjoner och NMDA är permeabel till kalciumjoner. Läkemedlet perampanel är en

AMPA-receptorantagonist som används mot epilepsi i Sverige (38). Det är en selektiv och icke-kompetitiv AMPA-receptor-antagonist som blockerar glutamats möjlighet att öppna jonkanalen, vilket leder till minskat natriuminflöde och därmed begränsar

anfallsgenerering hos en drabbad (28, 38) .

Vagusnervstimulering

Vagusnervstimulering, VNS är en behandlingsmetod som är säker, väl tolererad, effektiv och används hos patienter med svårbehandlad epilepsi (39, 40). Vagusnerven även kallad tionde kranialnerven, är kroppens längsta nerv som reglerar det

parasympatiska nervsystemet (41). Årligen har cirka 60 personer med epilepsi fått nyimplantation av VNS i Sverige (8). Under nyckelbenet inopereras en liten batteridriven impulsgenerator, som sedan hjälper till att elektriskt stimulera

vagusnerven på halsen som går vidare till hjärnan och denna påverkas (40). Den exakta mekanismen är inte klarlagd men, vagusnervterapi ger variation i regionalt blodflöde i olika delar av hjärnan inklusive talamus, temporallob och limbiska systemet vilket kan leda till minskad anfallsfrekvens (42).

Ketogen kost

Ketogen kost rekommenderas ibland till barn med terapiresistent epilepsi. Kosten innehåller fettrik och kolhydratfattig diet och har börjat användas i Sverige. En del barn med intag av ketogen kost i kombination av AED har visats bli anfallsfria och ibland har de kunnat avsluta sin AED-behandling. Dessutom är behandlingen kostnadseffektiv (8). Den exakta verkningsmekanismen är dock inte klarlagd, men den kända effekt är minskat antal epileptiska anfall och ökat välbefinnande som i sin tur påverkar

Kirurgi

Patienter med epilepsi som inte svarar på läkemedelsbehandling kan genomgå resektiv kirurgi (8). Resektiv kirurgi innebär att den del av hjärnan som orsakar de epileptiska anfallen avlägsnas. Ingreppet utförs endast på patienter där anfallet börjar i ett väl avgränsat område. Det finns även ett kirurgiskt ingrepp som utförs i lindrande syfte. Vid genomgången resektiv kirurgi blir omkring 49 % fler av de utvalda patienterna med läkemedelresistent epilepsi anfallsfria vid ett till två års uppföljning, jämfört med de som endast har läkemedelsbehandling (8). Detta innebär att det finns en möjlighet för patienter med läkemedelsresistent epilepsi att bli anfallsfria. Om inte kirurgi

rekommenderas kan djup hjärnstimulering användas. Det innebär att djupa hjärnstrukturer stimuleras genom elektriska impulser via implanterade elektroder anslutna till en generator (43).

Farmakoresistent epilepsi

Epilepsi som är resistent mot någon form av behandling kan vara svår att behandla. Av alla som har epilepsi över hela värden är 40 % farmakoresistenta oavsett

tillgängligheten av olika AED (33, 44). När en patient inte uppnår effekt efter första eller andra behandling med olika antikonvulsiva läkemedel vid daglig terapeutisk dosering talas det om farmakoresistent epilepsi (45).

Orsakerna till farmakoresistent epilepsi är många. Det kan bero på svåra hjärnskador som resulterat i irreversibla förändringar till inhibitorisk funktion i nervcellerna, abnormalitet vid hjärnutveckling eller ärftlig förändring i transportproteiner i blodhjärnbarriären som resulterar i efflux av AED. Dödligheten hos patienter med farmakoresistent epilepsi bedöms vara fem gånger högre jämfört med befolkningen i allmänhet. Därför krävs viktiga strategier eller andra behandlingsmetoder för detta tillstånd (45).

Perampanel

Perampanel är en selektiv, icke kompetitiv AMPA-receptorantagonist, är subventionerat och används mot terapiresistent epilepsi (46). Genom att använda en kemisk struktur som mall så fann man perampanel efter att ha screenat en mängd substanser (47). Flera olika AMPA-receptorantagonister med olika strukturella klasser var redan kända vid upptäckten av perampanel men dessa hade otillräckligt effekt och dessutom låg

löslighet. Perampanel visade sig kunna penetrera blodhjärnbarriären, ge effekt och hade en bättre säkerhetsprofil än tidigare AMPA-receptorantagonister (47). Vid blockering av receptorn hämmas natriuminflöde. Natriumjoner behövs i postsynaptiska neuron för att fortleda signaleringen (38).

cerebrala cortex, amygdala, och talamus, områden som är kopplade till epilepsi. Perampanel har dock liten eller ingen effekt på NMDA-receptorer (47).

Perampanel (figur 1) absorberas snabbt och har hög biotillgänglighet hos människor (47). Halveringstiden i kliniska studier varierade mellan 53 och 136 timmar medan steady state kan uppnås efter 14 dagar (47, 50). Det terapeutiska dosområdet för perampanel är mellan 4 och 12 mg per dag. Högre grad AMPA-receptorinhibition kan förväntas leda till neurologisk nedsättning och allvarliga biverkningar. Läkemedlet metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 och CYP3A5 (47).

Figur 1. Kemisk struktur för perampanel (Wikipedia; public domain).

SYFTE

Syftet med detta examensarbete var att undersöka effekten av perampanel som adjuvant terapi hos patienter, 12 år eller äldre, med farmakoresistent epilepsi.

FRÅGESTÄLLNING

• Har perampanel effekt som tilläggsbehandling mot farmakoresistent epilepsi?

MATERIAL OCH METOD

Examensarbetet är en litteraturstudie som baseras på vetenskapliga artiklar som sökts och hämtats ur medicinska databasen PubMed. Vid sökningen användes orden

• perampanel används mot terapiresistent epilepsi

• används som tilläggsbehandling hos patienter som inte svarar på andra AED • tar 1–3 AED preparat

• används till patienter som är 12 år eller äldre • läkemedlet används på människa

Resultatet som mättes var procentuell förändring i anfallsfrekvens per 28 dagar

respektive ≥ 50 % responder rate. Måttet ≥ 50 % responder rate definieras som procent av patienter som hade ≥ 50 % minskning i anfallsfrekvens i studiefasen jämfört med studiestart (51).

RESULTAT

I denna del presenteras och analyseras de fem inkluderade studiernas syfte, metod och resultat. Nedan redovisas en sammanställning över samtliga studiers titel, syfte, design, läkemedel och primärutfallsvariabel (tabell I). Därefter redovisas studiernas syfte, metod och resultat. Avslutningsvis redovisas samtliga resultat för samtliga studier.

Studie 1 (51) har beteckningen 304, denna studie gick parallellt med studie 305 och 306. Efter dessa bedrevs en förlängningsstudie med beteckningen 307 (52) med

behöriga deltagare från de tre parallella studierna 304, 305 och 306 som också kallas för kärnstudier. Studie 2 (52) som beskrivs nedan är studie 307. Studie 3 (49) hämtade sina deltagare från 304, 305 och 306 med åldrarna 12–17 och var en förlängningsstudie av dessa tre kärnstudier. Studie 4 (53) var en post-hoc studie som analyserade

kärnstudierna och 307. Studie 5 (54) hör inte ihop med de andra fyra utan var en studie fristående från dessa, har en annan population samt utfördes på andra platser.

Tabell I. Sammanställning av inkluderade studiers syfte, design, läkemedel och utfallsvariabel.

Studie Syfte Design Läkemedel Primärutfallsvaria

bel Studie 1 (51) Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Randomized phase III study 304 Bedöma effektiviteten och säkerhet av läkemedel och högeffektiv dos (8 och 12 mg) perampanel Randomiserad, dubbelblindad placebokontrollerad studie, multicenter Oral perampanel

≤12 mg och placebo Procentuell förändring i

anfallsfrekvensen per 28 dagar och och ≥ 50 % responder rate Studie 2 (52) Perampanel, a selective, noncompetitive alpha-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures 307 Utvärdera säkerhet, tolerabilitet och anfallsutfallsdata vid långtidsbehandling med perampanel En förlängningsstudie bestående av open-label behandlingsfas (en 16 veckors blindad konverteringsperiod och en planerad 256 veckors open-label underhållperiod) samt 4 veckors uppföljningsfas Oral perampanel ≤12 mg

Ej uttalat att detta är primär utfallsvariabel i studien men procentuell förändring i anfallsfrekvensen per 28 dagar och och ≥ 50 % responder rate finns med

Efficacy and safety of perampanel in adolescencent patients with drug resistant partial seizures in three double-blind, placebo-controlled, phase III randomizes clinical studies and a combined extension study Bedöma perampanels effektivitet och säkerhet som tilläggsbehandling till ungdomar med terapiresistent epilepsi Randomiserad, dubbelblindad, placebo-kontrollerad studie Oral perampanel ≤12 mg och placebo Procentuell förändring från studiestart i anfallsfrekvensen över 28 dagar i dubbelblindad behandling för USA och andra icke EU länder. För EU länder var primär utfallsvariabeln ≥ 50 % responder rate, där minskning i anfallsfrekvensen ska vara ≥ 50 % per 28 dagar under underhållsperiod jämfört med studiestart

Studie 4 (53)

Efficacy and safety of perampanel in patients with drug-resistant partial seizures after conversion from double-blind to open-label perampanel Utvärdera effekten och säkerhet av perampanel hos patienter som hade fått placebo i Fas III core dubbelblindad studier och övergick till perampanel i den förlängda studien 307 Dubbelblindad placebo, dubbelblindad perampanel till endast perampanel Oral perampanel

≤12 mg och placebo Procentuell reduktion i median i

totala

anfallsfrekvensen, alla typer av anfall, per 28 dagar av behandling relaterad till dubbelblindad prerandomisering respektive procentuella patienter som hade ≥ 50 % minskning från baslinje i anfallsfrekvensen per 28 dagar av behandling Studie 5 (54) Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy Undersöka perampanels effektivitet och säkerhet som tilläggsbehandling hos patienter med läkemedelsresistent, primär generaliserad tonisk-klonisk (PGTC) anfall i idiopatisk generaliserad epilepsi (IGE) Randomiserad, dubbelblindad placebokontrollerad parallell-gruppstudie Oral perampanel ≤8 mg och placebo Procentuell förändring i PGTC anfallsfrekvens per 28 dagar. Den sekundära utfallsvariabeln var ≥ 50 % reduktion PGTC anfallsfrekvens

Studie 1: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures.

Randomized phase III study 304 – French et al., 2012 (51)

Syfte

Den primära utfallsvariabeln var procentuell förändring i anfallsfrekvens per 28 dagar under 19 veckor dubbelblindad fas jämfört med studiestart samt ≥ 50 % responder rate i anfallsfrekvens i underhållsperioden relativt till studiestart var den primära

utfallsvariabeln för EU registrering. Sekundära utfallsvariabeln var bland annat

procentuell förändring av antalet komplexa partiella anfall och sekundära generaliserade anfall i dubbelblindad fas relativt till utgångsvärdet och en dosresponsanalys av

procentuella förändringen under underhållsfasen.

Metod

Studien var en dubbelblindad placebokontrollerad studie. Studien utfördes mellan april 2008 och november 2010 på sammanlagt 68 olika ställen i Argentina, Canada, Chile, Mexico och USA. Studien utfördes enligt Declaration of Helsinki, Good Clinical Practice ICHE-E6 Guideline CPMP/ICH/135/95, European Directive 2001/83/EC och US Code of Federal Regulations Part 21. Patienter som deltog i studien gav sitt

medgivande i skriftlig form innan de fick delta, tillsynsmyndigheter i varje land och oberoende etiska kommittéer granskade informerat samtycke, tillägg och provprotokoll.

Studien bestod av 4 perioder, se tabell II; En sex veckor lång studiestart för att fastställa anfallsfrekvens före studien och ifall de var godkända att medverka i dubbelblindad fas. Titreringsfasen pågick i sex veckor och dosen ökades med 2 mg av perampanel per vecka. Underhållsfasen som pågick i 13 veckor med uppnådda dosen i

titreringsperioden. Uppföljningsfasen som bestod av fyra omedicinerade veckor för att samla in data över säkerhet och effekt. De patienterna som klarade av uppföljningsfasen gavs möjligheten att delta i förlängningsstudien 307.

Patienterna inkluderades om de var ≥ 12 år, diagnostiserade med partial onset-anfall med eller utan generalisering enligt 1981 International League Against Epilepsy, ILAE, hade misslyckad effekt av ≥ 2 AED, hade ≥ 5 partiella anfall under startfasen samt tog upp till 3 doser av godkända AED. Studiedeltagare har sammanställts i tabell III nedan.

Tabell II. Studieupplägg.

Period Metod Längd (veckor)

1 Studiestart Sex

2 Titreringsfas Sex

3 Underhållsfas Tretton

4 Uppföljningsfas Fyra

Under studiens gång bedömdes effekten av läkemedlet utifrån patientens dagbok, Clinical and Patient Global Impression of Change (CGIC/PGIC), and the Quality of Life in Epilepsy frågeformulär (QOLIE-31-P). Mätning av säkerhet inkluderade tidigare och samtidig medicinering, biverkningar, utträde samt utträdesformulär, kliniska

laboratorieparametrar, vitalparametrar, fysiska och neurologiska undersökningar och fotosensitivitet.

Tabell III. Studiedeltagare.

Perampanel

Placebo (n=121) 8 mg/dag (n=133) 12 mg/dag (n=134)

Mean (SD) 35,6 (14,7) 35,8 (14,2) 36,7 (14,6)

Kvinnor, n (%) 67 (55,4) 68 (51,1) 65 (48,5)

Anfallstyp, n (%) Simple partial utan motor signs, n (%)

Simple partial med motor sign, n (%)

41 (33,9) 47 (35,3) 40(29,9)

Komplex partial, n (%) 107 (88,4) 116 (87,2) 122 (75,4)

Anfallsfrekvens per 28 dagar under den inledande fasen, median (min,max)

13,7 (3,3 227,4) 14,3 (2,4 1 030) 12,0 (2,9 1 083,1)

Randomisering utfördes med en datorsekvens som allokerade patienterna slumpmässigt. Totalt 388 patienter randomiserades till 1:1:1 ratio med behandling av en gång dagligen placebo (n=121), 8 mg perampanel (n=133) respektive 12 mg (n=134).

Resultat

Det finns en statistiskt signifikant skillnad mellan perampanelgruppen och placebo där medianprocentförändring för anfallsfrekvens var 26,3 % p=0,026 (8 mg perampanel), -34,5 % p=0,016 (12 mg perampanel), -21 % (placebogruppen). Uppgifterna är baserade på the rank ANCOVA, analys av kovarians i situationer där antagandet om

normalfördelning inte gäller. Förändringen i ≥ 50% responder rate var 37,6 % för 8 mg, 36,1 % för 12 mg respektive 26,4 % för placebo, se tabell IV nedan. I subanalysen av responder rate efter region visas en statistiskt signifikant skillnad. I Nordamerika fick båda perampanelgrupper p <0,05. Medan i Central-och Sydamerika kunde ingen statistiskt signifikant skillnad påvisas mellan perampanelgrupper 33,9 % (8 mg perampanel) och 30,2 % (12 mg perampanel) och placebo 33, 3%. Den procentuella förändringen i anfallsfrekvens i komplext samt sekundärt partiellt anfall visas även i tabell V nedan.

Tabell IV. Resultat av 50 % responder rate.

Grupp 50 % responder rate (95 %

CI)

Placebo 26,4 % (18,6 34,3)

Perampanel 8 mg 37,6 % (29,4 45,8)

Perampanel 12 mg 36,1 % (27,9 44,3)

Tabell V. Procentuellt förändring i anfallsfrekvens i komplext samt sekundärt anfall.

Grupp Förändring anfallsfrekvens (p)

Placebo - 17,9 %

Perampanel 8 mg - 33,0 % (0,0020)

Perampanel 12 mg - 33,1 % (0,0081)

Treatment-emergent adverse event, TEAE, majoriteten av dessa bedömdes som milda eller måttliga i placebogruppen 95 % och i perampanelgruppen 83,9 %. Det fanns inga dödsfall som sammankopplades med studien. Sex patienter hade åtta allvarliga

biverkningar i placebogruppen, åtta patienter i 8 mg-gruppen hade nio allvarliga biverkningar samt nio patienter i 12 mg-gruppen hade totalt 15 allvarliga biverkningar. De vanligaste biverkningarna hos patienter under studiens gång var bland annat yrsel, huvudvärk och sömnighet, se tabell VI. Biverkningar ≥ 1 % som uppstod med

perampanel och som ledde till avbrott av deltagare var bland annat yrsel, ataxi, och aggression.

Tabell VI. Incidens av biverkningar hos patienter under studiens gång.

Antal patienter

Placebo (n=121) 8 mg/dag (n=133) 12 mg/dag (n=134)

Yrsel (%) 12 (9,9) 50 (37,6) 51 (38,1)

Sömnighet (%) 16 (13,2) 24 (18,0) 23 (17,2)

Fall (%) 8 (6,6) 13 (9,8) 17 (12,7)

Irritation (%) 6 (5,0) 10 (7,5) 19 (14,2)

Ataxi (%) 0 8 (6,0) 16 (11,9)

Studie 2: Perampanel, a selective, noncompetitive

alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as

adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures, extension study

307 – Krauss et al., 2012 (52)

Syfte

Syftet med studien var att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och antal anfall vid

långtidsbehandling med perampanel (upp till 12 mg) hos patienter med refraktär partial-onset anfall.

Metod

Studien är en förlängningsstudie som bestod av två faser en open-label behandlingsfas, där inkluderades en 16-veckors blindad konverteringsperiod och planerad 256 veckors underhållsperiod, samt 4-veckors uppföljningsfas, se tabell VII. I konverteringsfasen titrerades alla de som hade fått placebo i kärnstudierna till perampanel samt de som fått <12 mg /dag upp till sin maximalt tolererade dos. Dosen titrerades upp varannan vecka med 2 mg /dag. Studien pågick mellan oktober 2008 och december 2010. Studien utfördes enligt deklaration med International Conference on Harmonization/Good Clinical Practice riktlinjer och Declaration of Helsinki. Patienter som deltog i studien gav sitt medgivande i skriftlig form innan de fick delta, tillsynsmyndigheter i varje land och oberoende etiska kommittéer granskade informerat samtycke, tillägg och

provprotokoll.

Tabell VII. Studieupplägg.

Open-label behandlingsfas Uppföljningsfas

Blindad konverteringsperiod Underhållsperiod

Veckor 16 256 4

Patienter som avslutade den dubbelblindade fasen i studie 304, 305 eller 306 hade möjlighet att delta i denna studie. Inklusionskriterierna var 12 år eller äldre med okontrollerat enkelt eller komplext partiellt anfall (med eller utan sekundär

generalisering) oavsett behandling av 1–3 AED. Deltagare rekryterades från 249 platser i totalt 39 länder.

Totalt 1 218 patienter deltog i studien där 380 patienter tidigare randomiserades till placebo och 838 till perampanel i fas III studie (n=147) tidigare randomiserade till 2 mg/dag, n=154 till 4 mg/dag, n=356 till 8 mg/dag och n=181 till 12 mg/dag).

Resultat

Procentuell förändring i anfallsfrekvens per 28 dagar hos patienter behandlad med perampanel över 2 år var uppdelade i fyra grupper, minst 26, 39, 52 och 104 veckors behandling av perampanel. Anfallsfrekvensen minskade de 26 första veckorna med tilläggsbehandling av perampanel och upprätthölls under hela studien. Effekten av minskad anfallsfrekvens kunde observeras i alla fyra grupper.

I varje 13-veckorsintervall med perampanelbehandling var den totala

medianprocentuella minskningen 39,3 % för veckorna 14–26 (n=1,114), 46,5 % för veckorna 40–52 (n=731) och 58,1 % för veckorna 92–104 (n=59). På samma sätt, när det gäller minskningen av svarsfrekvensen på 41,4 %, 46,9 % och 62,7 % för respektive 13-veckorsintervall.

Median av pre-perampanel anfallsfrekvensen per 28 dagar var 11,2 och 11,5 under de föregående fas III studiernas inledningsfas för patienter som fick placebo i

dubbelblindad studie. I slutet av 16:e veckan med blindad konverteringsperiod fanns ingen procentuell förändring i median mellan patienter som tidigare blivit

randomiserade till placebo i den dubbelblindade studien, (-42,4 %, n=369) och till perampanel, (-41,5 %, n=817). Minskningen i anfallsfrekvensen vid slutet av konverteringsperioden bibehölls i båda grupper under hela open-label

underhållsperioden. Hos 588 deltagare med minst ett år av perampanel var median procentuell förändring i anfallsfrekvens per 28 dagar under de senaste 13 veckorna -47,2 % och med minst 2 år -56,0 %.

Hos patienter som hade minst 26, 39, 52 eller 104 veckors behandling med perampanel hade en minskning i anfallsfrekvensen observerats. Hos 588 patienter med minst ett år av perampanel var responder rate 47,6 % och med minst två år 63,2 %.

Totalt 1 307 patienter hade minst en TEAE i denna studie där 78,2 % var

behandlingsrelaterad och beskrevs som mild eller måttlig hos 73,0 % av patienterna. Patienter som hade TEAE fick följande konsekvenser, avbrott (n=157 13,2 %), dosjustering (n=428 36,1 %) eller dosavbrott (n=39 3,3 %).

Studie 3: Efficacy and safety of perampanel in adolescencent patients

with drug resistant partial seizures in three double-blind,

placebo-controlled, phase III randomized clinical studies and a combined

extension study – Rosenfeld et al., 2015 (49)

Syfte

Syftet med studien var att bedöma perampanels effektivitet och säkerhet som

Den primära utfallsvariabeln var procentuell förändring från studiestart i

anfallsfrekvensen över 28 dagar i dubbelblindad behandling för USA och andra icke EU länder. För EU-länder var primära utfallsvariabeln responder rate ≥ 50 % minskning i anfallsfrekvensen per 28 dagar under underhållsperiod jämfört med studiestart med Last Observation Carried Forward, LOGF.

Metod

Studien är en multinationell, dubbelblindad, placebokontrollerad studie. Studien utfördes enligt International Conference on Harmonisation eller Good Clinical Practice guidelines och Declaration of Helsinki.

Patienter (12–17 år) som deltog i de multinationella, dubbelblindade,

placebokontrollerade fas III studierna, (kärnstudierna studier 304, 305 och 306) och som avslutade 19 veckors dubbelblindad fas med en gång per dag perampanel eller placebo togs med i denna studie.

Studiepopulationen var 1 480 patienter, där 143 patienter som var 12 till 17 år valdes ut. Totalt var det 98 patienter som randomiserade till perampanel och 45 till placebo. Av 143 patienter var det 129 som avslutade kärnstudien och 124 av dessa gick vidare till förlängd studie som pågick från oktober 2008 till december 2010.

Denna förlängningsstudie började med en period om 16 veckors blindad konvertering som följdes med en period om 256 veckors open-label underhållsperiod med

perampanel samt en fyra veckors uppföljningsfas. Under konverteringsperioden

upptitrerades alla patienter till den maximalt tolererade dosen ≤ 12 mg perampanel/dag, inkluderat de som tidigare fått placebo. Under underhållsperioden var alla patienter kvar på maximalt tolererad dos som tidigare uppnåtts om inte speciella skäl fanns.

Resultat

Både median procentuella förändringen och responder rate var likvärdiga hos både ungdomar och studiepopulationen. Dessa visas i tabell VIII nedan. Den genomsnittliga procentuella minskningen i anfallsfrekvensen var 34,8 % för 8 mg/dag (n=44)

respektive 35,6 % för 12 mg/dag (n=20) hos ungdomar jämfört med placebo 18,0 % (n=45). Data som hämtades från kärnstudierna (304, 305 samt 306) visade minskningen på cirka dubbelt så mycket hos perampanelgruppen jämfört med placebo.

Responder rate hos ungdomsgrupper var 4,8 % för perampanel 2 mg (studie 306) följd av 23,1 % för 4 mg (studie 306) näst högst 40,9 % för 8 mg (alla kärnstudier) respektive 45,0 % för 12 mg (studier 304 och 305) jämfört med placebo 22,2 % (alla studier). I ungdomsgrupper med komplexa partiella anfall, CP och sekundära generaliserade anfall, SG var minskningen 42,9 % för 4 mg perampanel, 40,3 % för 8 mg, 39,2 % för 12 mg jämfört med placebo 4,4 %.

I förlängningsstudien 307 visades en medianminskning i anfallsfrekvens efter

konverteringsfasen med 35,8 % för ungdomar som konverterades över från placebo till perampanel. Detta var 40,9 % efter konverteringsfasen för ungdomar som hade

40,9 % till 54,8 % hos ungdomar som fick perampanel genom hela studien, både kärnstudie och förlängningsstudie.

Tabell VIII. Median procentuell förändring i anfallsfrekvens per 28 dagar samt responder rate under studiestart för ungdomar och

studiepoolen. Vecka Deltagare ungdomar Deltagare studiepool Median procentuell förändring i anfallsfrekvens per 28 dagar (%) ungdomar Median procentuell förändring i anfallsfrekvens per 28 dagar (%) studiepool ≥ 50 % responder rate (%) ungdomar ≥ 50 % responder rate (%) studiepool 1 - 13 122 1207 30,7 29,1 29,5 31,1 14 - 26 109 1114 33,1 39,2 36,7 41,4 27 - 39 97 979 44,8 44,0 45,4 45,3 40 - 52 77 731 41,7 46,5 39,0 46,9

Mest frekvent rapporterade biverkningar var yrsel, dåsighet, nasofaryngit, aggression, huvudvärk, konvulsion och feber. Incidensen av nasofaryngit, aggression, konvulsion och feber var minst två gånger så hög hos ungdomar som i studiepopulationen medan yrsel var något lägre. Under kärnstudiernas gång uppkom TEAE hos 71,4 % av patienter som tog perampanel och 68,9 % för placebo.

Studie 4: Efficacy and safety of perampanel in patients with

drug-resistant partial seizures after conversion from double-blind to open-label

perampanel – Montouris et al., 2015 (53)

Syfte

Studien designades för att utvärdera effekt och säkerhet av perampanel hos patienter som hade fått placebo i fas III dubbelblindade kärnstudier samt patienter i

förlängningsstudien 307. Ytterligare så har studien analyserat påverkan av titreringshastighet genom att jämföra titrering varje vecka med varannan vecka.

Den primära utfallsvariabeln var procentuell reduktion i median i totala

anfallsfrekvensen, alla typer av anfall, per 28 dagar av behandling relaterad till

dubbelblindad, DB prerandomisering respektive procentuella patienter som hade ≥ 50 % minskning från studiestart i anfallsfrekvensen per 28 dagar av behandling. Den

sekundära utfallsvariabeln var procentuell anfallsförändring i komplexa partiella anfall, CP och anfall med sekundärgeneralisering, SG per 28 dagar under behandling relaterat till studiestart.

Metod

Statistisk analys genomfördes på intent-to-treat (ITT) analys set vilket var alla patienter som gav medgivande och fick minst en dos perampanel i förlängningsstudien samt hade anfallsdata i kärnstudie eller förlängningsstudien.

DB-PBO var patienter som fick placebo i kärnstudien och sedan gavs perampanel i förlängningsstudien 307. Dessa patienter titrerades med en ökning av 2 mg/dag

varannan vecka upp till patientens maximalt tolererade dos upp till 12 mg/dag. DB-PER var patienter som gavs perampanel både i kärnstudien samt förlängningsstudien.

Patienter från studie 304 var 311 deltagare (DB-PBO=105, DB-PER=206), 312 från studie 305 (PBO=118, PER=194) och 595 från studie 306 (PBO=157, DB-PER=438). Av 1 218 deltagare var det 380 deltagare tidigare randomiserats till PBO och 838 till PER i dubbelblindade kärnstudierna. I säkerhetsanalysen deltog 1 216 patienter där 92,3 % av patienter fick maximal tolererad dos på 10 eller 12 mg/dag perampanel i förlängningsstudien 307.

Resultat

I början av uppföljningsstudien, studie 307, låg den procentuella minskningen i total anfallsfrekvens på 18,6 % för DB-PBO och 31,7 % för DB-PER. I slutet av vecka 16 hade gruppen PBO minskning av anfallsfrekvensen liknande den som gruppen DB-PER, 44,3 % respektive 41,4 %. Minskningen i anfallsfrekvens bibehölls under open-label underhållsperioden vecka 1–52 med 55,0 % i DB-PBO gruppen samt 53,9 % i DB-PER. Uppföljningsstudiens första 52 veckorna visade en anfallsfrekvensminskning som uppnådde samma värden i grupperna DB-PBO och DB-PER dock visade DB-PER i veckorna 40–52 en större minskning i SG.

Efter 16 veckors blindad konverteringsperiod i uppföljningsstudien så kunde en minskning i anfallsfrekvens konstateras. Responder rate för DB-PBO var 20,3 % som ökade till 44,3 % och DB-PER var 34,0 % som ökade till 43,4 %. Liknande responder rates bibehölls under hela uppföljningsstudiens 52 veckors underhållsperiod för båda grupperna.

Inverkan av en långsammare titreringsgrad analyserades genom jämförelse av patienter i DB-PER 12 mg, veckovis titrering, i kärnstudie DB och patienter i DB-PBO som

övergick till PER med varannan veckas titrering. Vid slutet av vecka 16 kunde 64,0 % i DB-PBO-gruppen slutföra titreringen upp till 10–12 mg perampanel jämfört med 78,4 % i DB-PER 12 mg-gruppen som titrerades över sex veckor. Vid slutet av den första 13 veckors underhållsperioden i uppföljningsstudien kunde 71,2 % av patienterna i DB-PBO och 74,2 % i gruppen DB-PER 12 mg i DB kärnstudie komma upp till dosen 10– 12 mg per dag.

Medianens procentuella förändring i anfallsfrekvens jämfördes under 13 veckors underhållsperiod av perampanelbehandling för både DB-PBO och DB-PER 12 mg- gruppen, 48,2 % och 33,4 % för respektive grupp. Responder rate i DB-PBO var 48,2% och 37,9 % i DB-PER 12 mg grupp.

kontra 10,3 %) och kräkningar (5,6 % kontra 8,9 %) var mindre frekvent i DB-PBO jämfört med DB-PER. Avbrott på grund av TEAE var liknande i DB-PBO gruppen i 16 veckors konverteringsperiod och DB-PER 12 mg gruppen i 6 veckors titreringsperiod (9,5 % kontra 9,8 %).

Studie 5: Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized

epilepsy – French et al., 2015 (54)

Syfte

Studien designades för att undersöka perampanels effektivitet och säkerhet som tilläggsbehandling hos patienter med läkemedelsresistent, primär generaliserad tonisk-klonisk (PGTC) anfall i idiopatisk generaliserad epilepsi (IGE).

Den primära utfallsvariabeln var procentuell förändring i PGTC anfallsfrekvens per 28 dagar (titrering plus underhåll kontra studiestart). Den sekundära utfallsvariabeln (primär utfallsvariabeln för EU-registrering) var 50 % responder rate, ≥ 50 % reduktion PGTC anfallsfrekvens (underhåll kontra studiestart).

Metod

Studien var en randomiserad, dubbelblindad placebokontrollerad parallell-gruppstudie som utfördes på 78 platser i 16 länder såsom Australien, Österrike, Kina, Tjeckien, Frankrike, Grekland, Tyskland, Indien, Israel, Japan, Lettland, Litauen, Polen, Serbien, Syd Korea, och USA. Studien utfördes enligt Declaration of Helsinki, Good Clinical Pratice ICH-E6 Guideline CPMP/ICH/135/95, European Good Clinical Practice Directive 2005/28/EC, Clinical Trial Directive 2001/ 20/EC och US Code of Federal Regulations Part 21.

Patienter som deltog i studien gav sitt medgivande i skriftlig form innan de fick delta, tillsynsmyndigheter i varje land och oberoende etiska kommittéer granskade informerat samtycke, tillägg och provprotokoll. Studien delades upp i fem faser, inledande fasen maximalt 4 veckor, studiestart beroende på dagbokens träffsäkerhet angående anfall under tiden patienter screenades, titreringsfasen 1 till 4 veckor, underhållsfasen 5 till 17 veckor samt uppföljningsfasen 18 till 21 veckor, se tabell IX. Uppföljningsfas skedde endast för patienter som inte gick i en förlängningsfas. Patienter titrerades upp från 2 mg/dag med en veckovis höjning av 2 mg/dag till den högst tolererade dosen eller maximalt 8 mg/dag.

Totalt 164 patienter randomiserades till placebogruppen (n=82) respektive perampanel (n=82). Totalt 163 patienter fick vara med i säkerhetsanalysuppsättning och 162 i full analysuppsättning. Patienterna inkluderades om de var 12 år eller äldre med PGTC anfall och IGE enligt 1981 ILAE och 1989 ILAE, hade ≥ 3 PGTC anfall under

studiestart samt tog 1 till 3 doser av godkända AED. Diagnos bekräftades av oberoende granskare från Epilepsy Study Consortium baserad på ålder vid studiestart, EEG data, Intelligence Quotient (IQ), magnetic resonance imaging (MRI) och anfallsdeskription.

Tabell IX. Studieupplägg

Inledandefasen ≤ 4 veckor

Studiestart 4 eller 8 veckor

Titreringsfas veckor 1 – 4

Underhållsfas veckor 5 – 17

Uppföljningsfas veckor 18 – 21

Resultat

Median i PGTC anfallsfrekvens per 28 dagar var 2,6 för perampanelgruppen och 2,5 för placebo vid prerandomisering men sjönk till 0,7 och 1,6 för respektive grupper under randomiseringsfasen. Det fanns en statistiskt signifikant skillnad i PGTC där

perampanelgruppen fick större procentuell minskning i median anfallsfrekvens per 28 dagar, 76,5 % p <0,0001 jämfört med placebo 38,4 %. Förändring i responder rate var också större i perampanelgruppen, 64,2 % jämfört med placebo, 39,5 % vid PGTC anfall. Resultatet i median procentuell förändring i anfallsfrekvensen per 28 dagar i alla anfall var -43,4 % för perampanel gruppen och -22,9 % för placebo vilket visade en statistisk signifikansskillnad, p=0,0018, mellan perampanel och placebo. Patienter som blev anfallsfria från PGTC anfall var betydligt större i perampanelgruppen 30,9 % jämfört med placebo 12,3 % och patienter som blev anfallsfria från alla typer av anfall var 23,5 % och 4,9 % för respektive grupper under underhållsperiod.

De rapporterade TEAE var större i perampanelgruppen 82,7 % jämfört med placebo, 72,0 % med majoriteten mild och måttlig intensitet. De mest rapporterade TEAE var yrsel, trötthet, huvudvärk, sömnighet och irritation. Allvarliga TEAE var likvärdiga i båda grupperna. En drunkningsolycka rapporterats i perampanelgruppen medan ett troligt fall av SUDEP i placebogruppen. Ett fall av status epilepticus rapporterades i varje grupp och totalt en patient fick avbryta perampanel.

Sammanfattande resultat av alla studier

En sammanställning av inkluderade studiers resultat visas i tabell X. Där presenteras genomsnittlig förändring i anfallsfrekvens samt 50 % responder rate. Därefter presenteras en sammanställning av de mest frekventa biverkningarna i tabell XI som rapporterades i samtliga studier, se tabell XI.

I studie 1 (51) och studie 5 (54) jämfördes effekt och säkerhet av olika doser av

perampanel med placebo. En statistiskt signifikant förändring i anfallsfrekvens visades i PER-grupp, 34,5 % för 8 mg/dag samt 26,3 % för 12 mg/dag, jämfört med placebo 21,0 % se tabell X. Inverkan av perampanel i studie 5 (54) visade även en statistiskt

signifikant skillnad i responder rate i PER-grupp 64,2 % jämfört med placebo 39,5 %. Dock inte i studie 1 (51), se tabell X.

I studie 2 (52) utvärderades säkerhet och tolerabilitet vid långtidsbehandling av perampanel upp till 12 mg/dag. Med 13 veckors intervall av behandling med

I studie 3 (49) jämfördes perampanels effekt och säkerhet med placebo. En statistiskt signifikant förändring i anfallsfrekvens visades i PER-grupp, -34,8 % för 8 mg/dag samt -35,6 % för 12 mg/dag jämfört med placebo 18,0 % se tabell X. Ökning av 50 %

responder rate sågs även i PER-gruppen, 40,9 % för 8 mg/dag samt 45,0 % för 12 mg/dag, jämfört med placebo, se tabell X.

I studie 4 (53) utvärderades effekt och säkerhet av perampanel hos patienter som hade fått placebo i fas III dubbelblindade studier och övergick till perampanel i

förlängningsstudien 307. Den procentuella minskningen i total anfallsfrekvens ökade från 18,6 % till 44,3 % för DB-PBO samt från 31,7 % till 41,4 % för DB-PER.

Responder rate för DB-PBO var 20,3 % som ökade till 44,3 % och DB-PER var 34,0 % som ökade till 43,4 %.

Tabell X. Sammanställande tabell över de fem studiernas resultat om anfallsförändring samt 50 % responder rate. I studie 2 fanns

det ingen placebogrupp.

Studie 1 (51) Studie 2 (52) Studie 3 (49) Studie 4 (53) Studie 5 (54)

PBO PER PBO PER PBO PERa

DB-PBO c DB-PERc PBO PERa 8 mg/d ag 12 mg/d ag 8 mg/d ag 12 mg/d ag 8 mg/d ag Genomsnitt lig minskning i anfallsfrekv ens (%) 21,0 26,3a _34,5a _{- 58,1}b _{18,0 34,8 35,6 18,6 31,7 38,4 76,5} 50 % responder rate (%) 26,4 37,6 36,1 - 62,7b _{22,2 40,9 45,0 20,3 34,0 39,5 64,2}

a _{Statistiskt signifikant (p <0,05).} b _{Exponering för perampanel under vecka 92 – 104.} c _{Innan förlängningsstudie 307.}

Tabell XI. Sammanställning av vanligaste Treatment-emergent adverse event vid användning av perampanel under studiens gång.

Studie 1 (51) Studie 2 (52) Studie 3 (49) Studie 4 (53) Studie 5 (54) 8 mg/dag (n=133) 12 mg/dag (n=134) >8 - 12 mg/dag (n=1 084) Ungdomar med PER (n=121) PER-grupp (n=838) PER-grupp (n=81) Yrsel (%) 37,6 38,1 42,5 30,6 47,5 32,1 Sömnighet (%) 18,0 17,2 19,7 24,0 22,4 11,1 Huvudvärk (%) 15,0 13,4 15,9 16,5 22,0 12,3 Irritation/aggression (%) 7,5 14,2 9,9 18,2 11,8 11,1

DISKUSSION

Epilepsi är en av de vanligaste neurologiska sjukdomarna förorsakad av hyperaktivitet av urladdningar i nervceller i CNS. Personer med epilepsi kan få anfall när som helst och var som helst och i värsta fall kan detta utgöra ett livshotande tillstånd. Det innebär att personen får försämrad livskvalité och måste anpassa sig till sin nya livssituation för att undvika allvarliga konsekvenser. Det finns olika behandlingsmetoder, såsom

andra terapeutiska metoder, tex kirurgi användas (8). Trots tillgängligheten av olika AED-preparat finns ändå en del patienter med anfall som är farmakoresistenta och detta kan vara ett växande problem (45). Farmakoresistensen tros bero på en ökad stimulering av postsynaptiska neuron där AMPA-receptorn är inblandad (45).

Syftet med detta examensarbete var att undersöka perampanels effekt som tilläggsbehandling hos patienter med farmakoresistent epilepsi. Det genom att

sammanställa och utvärdera fem RCT artiklar hämtade ur databasen PubMed. Enligt de fem artiklarna, som valdes i detta litteraturarbete, rekryterades deltagarna med

farmakoresistent epilepsi, 12 år eller äldre och diagnostiserad med PGTC, IGE, partial-onset, enkla anfall med motoriska signaler och CP eller CP med sekundär generalisering (49, 51-54). Övrigt inklusionskriterie var okontrollerat anfall oavsett användning av 1 - 3 AED. Läkemedlets effekt bedömdes utifrån patientens dagbok och anfallsfrekvensen mättes via 50 % responder rate. Det var relativt många deltagare i de fem studierna förutom studie 1 (51) som hade 388 deltagare och studie 5 (54) som hade 164 deltagare. Deltagarna i samtliga fem studier rekryterades på olika ställen i olika länder men det framkom inte var dessa patienter bodde och vilken samhällsgrupp de tillhörde. Majoriteten av patienter med epilepsi finns på landsbygd och enligt WHOs statistik 2019 bor 80 % av alla epilepsidrabbade i låg- och medelinkomstländer (9, 14). Enligt Vazquez et al., 2015 så visades en signifikant skillnad mellan män och kvinnor i anfallsfrekvens på 8 mg/dag doseringen, där kvinnor hade högre reduktion i

anfallsfrekvens. Denna studie var en post hoc analys av kärnstudierna beskrivna ovan. Studien kom dock fram till att ingen justering pga. kön behöver göras när det gäller titrering och startdos (55).

Effekt på anfallsfrekvens

Resultatet i anfallsfrekvensen i studie 1 (51) visade statistisk signifikans i

procentuell minskning i anfallsfrekvens samt en positiv dosrespons för alla typer av anfall under underhållsperioden i perampanelgruppen. För 50 % responder rate visades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan perampanel och placebo. Medan i

subanalysen av responder rate efter region fanns en statistiskt signifikant skillnad där Nordamerika hade p <0,05 för både grupperna 8 mg/dag samt 12 mg/dag jämfört med placebo. Däremot i Central- och Sydamerika kunde ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna påvisas. Detta kan bero på antal deltagare. Eftersom det var 30 % fler deltagare i Nordamerikagruppen jämfört med Central- och Sydamerikagruppen (51). Kan det bero på livsstilsskillnader? För att kunna få ett tydligt svar på dessa tydliga avvikelser som Central- och Sydamerikagruppen uppvisar behövs fler studier.

En del patienter uppnådde minskad anfallsfrekvens vid långtidsbehandling med perampanel samt hos DB-PBO patienter som övergick till DB-PER i en

konverteringsstudie (52), se sammanställningen enligt tabell X. Det man inte vet i studie 4 (53) är varför fördelningen i perampanelgruppen som bestod av totalt 838 deltagare blev så ojämn. Majoriteten 356 deltagare var i 8 mg/dag-gruppen medan i de andra grupperna var antal deltagare 147, 154 och 181.

Medianens procentuella förändring och responder rate hos ungdomar och studiepopulation i studie 3 (49) var likvärdiga. Däremot är det tydligt att i