11.3 Systemisk behandling vid spridd, icke-operabel sjukdom
11.3.7 Fertilitetsfrågor i samband med onkologisk behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-
Rekommendationer
Påverkan på fertiliteten bör diskuteras med både kvinnor och män i fertil ålder innan start av behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-hämmare. Om
patienten har barnönskan bör hon eller han remitteras till reproduktionsmedicinsk specialist för rådgivning och ställningstagande till fertilitetsbevarande åtgärder, som infrysning av ägg eller embryon resp. infrysning av spermier.
Säker preventivmetod bör rekommenderas till både kvinnor och män under behandling med immuncheckpointhämmare, BRAF- eller MEK-hämmare och till sex månader efter att sista behandlingen avslutats.
Amning rekommenderas inte under behandling med immuncheckpointhämmare BRAF- eller MEK-hämmare.
11.3.7.1 Evidensläge
Överlevnaden i avancerat melanom har förbättrats avsevärt med de nya onkologiska
behandlingarna, som nu även rekommenderas i adjuvant syfte till patienter som opererats för stadium III-melanom. Detta har inneburit att fertilitetsfrågor aktualiserats för fler
melanompatienter än tidigare. I nationella (RCC) och internationella riktlinjer (ESMO, ASCO) rekommenderas det att patienter som får cancerbehandlingar som kan påverka deras fertilitet bör erbjudas rådgivning hos reproduktionsmedicinsk specialist för ställningstagande till
fertilitetsbevarande åtgärder. Det finns dock begränsad kunskap om hur fertiliteten påverkas av godkända immuncheckpointhämmare och målsökande terapier. Det gäller även för
behandlingarnas påverkan på foster och barn vid graviditet och amning. Det finns inga stora studier på fertilitet med dessa behandlingar och den kunskap som finns baseras på bl.a.
djurstudier, fallbeskrivningar och antaganden utifrån läkemedlens kända biologiska mekanismer och biverkningar. Läkemedels påverkan på människors fertilitet är ett område som etiskt är svårt att studera och därför är det inte att vänta att det kommer tydliga svar på alla frågor. Nuvarande rekommendationer grundas därför till stor del på att man i dessa betydelsefulla frågor alltid bör ta det säkra för det osäkra. Här nedan sammanfattas nuvarande kunskapsläge och
rekommendationer om fertilitetsfrågor hos melanompatienter under onkologisk behandling.
11.3.7.2 Immuncheckpointhämmare
Kvinnlig fertilitet, graviditet och amning
Kvinnors fertilitet kan påverkas av behandling med immuncheckpointhämmare, framför allt då endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är vanliga. De förekommer hos ca 15 % av patienter som får PD-1-hämmare som singelbehandling och ca 30 % som får
kombinationsimmunterapi med ipilimumab och nivolumabre [188, 253-255]. Endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är dessutom betydligt vanligare hos premenopausala kvinnor jämfört med både postmenopausala kvinnor och män [256]
Hypotyreos är den vanligast förekommande endokrinologiska biverkan och ses hos ca 10 % av dem som behandlas med PD-1-hämmare och 15 % av dem som behandlas med
kombinationsimunterapi [188, 253-255, 257]. Hypotyreos (i normal population) påverkar kvinnlig fertilitet då störningar i sköldkörtelhormonerna påverkar menstruationscykel och ägglossning samt ökar risken för missfall [258]. Sköldkörtelhormonsubstitution (i normal population) återställer oftast fertiliteten[258]
Hypofysit är en mindre vanligt förekommande biverkan (1-2 % med PD-1-hämmare i
monoterapi och ca 5 % med kombinationsimmunterapi
) [
188,
253]
men kan ha en betydande påverkan på kvinnors fertilitet, [259, 260] . Hypofysens sekretion av LH och FSH, som är nödvändiga för en normal menstruationscykel och graviditet, påverkas ofta vid hypofysit, [254, 255, 259, 260]. En kvinna som får sådan svikt i sin gonadfunktion blir därför infertil och behöver reproduktionsmedicinsk behandling för att kunna bli gravid och för att kunna behållagraviditeten, [259, 260] .
Djurstudier har visat att immuncheckpointhämmarnas antikroppar kan binda till vävnader i
även visat att antikropparna passerar över placentan till fostret och att höga doser av nivolumab och ipilimumab kan orsaka missfall [261, 263]. Sannolik verkningsmekanism är att dessa
läkemedel som ökar immunsystemets kapacitet att känna igen och attackera främmande celler därigenom kan öka risk för avstötning av foster [261] . Hos levande född avkomma till ipilimumab-exponerade honor sågs ungar med missbildningar, medan det hos nivolumab-exponerade honor inte noterades några kliniska avvikelser, som missbildningar eller undervikt hos ungarna [264, 265]. Inga reproduktionstoxikologiska studier är gjorda med pembrolizumab [261].
I de enstaka fallrapporter som publicerats hittills om barn som fötts av mödrar som behandlats med immuncheckpointhämmare under graviditet har man inte sett missbildningar eller allvarliga sjukdomar [266-269]. Även om dessa fallbeskrivningar är intressanta är de för få för att man ska kunna dra några slutsatser om läkemedlens reproduktiva säkerhet. I kliniska prövningar för immuncheckpointhämmare har det krävts att inkluderade kvinnor i fertil ålder accepterar att använda säkra preventiva metoder under själva behandlingen samt upp till fem månader efter det att behandlingen avslutades. Här är det svårt att avgöra hur länge rekommendationen ska sträcka sig efter avslutad behandling, för även om halveringstiden för dessa antikroppar inte är längre än fyra veckor kan biverkningar uppträda under flera månader efter avslutad behandling och effektiv bindning till receptorerna finnas kvar i flera månader eller t.o.m. år [261].
Det finns inga studier av om någon av de godkända checkpointhämmarna utsöndras i bröstmjölk men eftersom det är känt att andra antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk kan en risk för barnet inte uteslutas [264, 265].
Manlig fertilitet
Endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är mindre vanliga hos män än hos kvinnor, men eftersom dessa biverkningar är så pass vanliga är det relativt många män som kan drabbas[261].
Hypotyreos (i normal population) kan påverka manlig fertilitet och t.ex. orsaka minskad spermakvalitet [270]. Hypofysit kan ha en betydande påverkan på mäns fertilitet då hypofysens sekretion av LH- och FSH-hormonerna ofta påverkas, med minskade testosteronnivåer och erektil dysfunktion och minskad spermakvalitet som följd [261]. Dessa patienter erbjuds substitution med testosteroninjektioner men det är inte säkert om fertilitetsfunktionen blir helt återställd. Djurstudier har även visat att antikropparna kan binda till vävnader i testiklar, vilket potentiellt kan påverka könsceller och fertilitet [261-263].
11.3.7.3 Målriktad terapi (BRAF- och MEK-hämmare)
Kvinnlig fertilitet, graviditet och amning
Det finns inga större studier som specifikt undersökt fertilitet och reproduktion hos patienter behandlade med BRAF- och MEK-hämmare. Djurstudier har dock visat påverkan på äggstockar och ägglossning vid exponering för dabrafenib, trametinib eller kobimetinib [271-275] . Det sågs även toxiska effekter på foster där honan exponerats för dabrafenib, trametinib, enkorafenib eller binimetinib [271-275].
I de enstaka fallrapporter som publicerats om barn som fötts av mödrar som behandlats med BRAF- och MEK-hämmare under graviditeten har man inte sett missbildningar eller allvarliga sjukdomar [276, 277]. I kliniska prövningar för BRAF- och MEK-hämmare har det krävts att inkluderade kvinnor i fertil ålder accepterar att använda säkra preventiva metoder under själva behandlingen samt upp till fyra månader efter det att behandlingen avslutades.
Det finns inga studier av om någon av de godkända BRAF- och MEK-hämmarna utsöndras i bröstmjölk men det är inte osannolikt att de små molekyler som dessa läkemedel utgör kan utsöndras. Risk för barnet kan därför inte uteslutas.
Manlig fertilitet
Djurstudier har visat att testiklarna skrumpnat vid exponering för dabrafenib, trametinib och kobimetinib [271-275]. I de fallrapporter som hittills publicerats finns en man där tydlig försämring i spermakvalitet noterades efter det att behandling med dabrafenib och trametinib initierades [278]. Hos ytterligare en man som behandlats med dabrafenib och trametinib sågs marginell påverkan på spermakvalitet, men denna man kunde trots detta, under pågående behandling, på naturligt sätt bli far till ett friskt barn som föddes efter en fullgången graviditet [279]. Det har även rapporterats om en man där det inte sågs någon skillnad i spermakvalitet under pågående behandling med vemurafenib och även denna man blev under pågående behandling far till ett för tidigt fött men friskt barn [278]. Även om dessa fallbeskrivningar är intressanta så är de för få för att man ska kunna dra några slutsatser om läkemedlens
reproduktiva säkerhet.