Jämförelse mellan substanser och läkemedelsgrupper avseende kardiovaskulär effekt

Den tredje frågeställningen behandlade huruvida en jämförelse mellan preparaten inom respektive läkemedelsgruppgrupp eller en jämförelse av grupperna sinsemellan är möjlig, och i sådana fall, vilken läkemedelsgrupp är effektivast i fråga om kardiovaskulär

riskreduktion? För att en jämförelse mellan preparat eller läkemedelsgrupper som jämförts med placebo skall vara möjlig och rättvis så bör patientpopulationerna och studieupplägget vara så lika som möjligt. Likheter kan ses i studieupplägget samt den statistiska analysen för samtliga studier. Samtliga studier är i form av

överlevnadsanalyser (time-to-event). I studieplaneringen har samtliga studier baserat antalet studiepersoner och studielängd på liknande önskad statistisk styrka (ca 80-90%) samt använt sig utav signifikansnivån ~5%. Studieupplägget är liknande då samtliga studier är dubbelblinda, randomiserade och placebokontrollerade och utförs på flertalet centra i flera länder, vilket även kan bidra till generaliserbarhet. De flesta av studierna påbörjas med en run-in period och behandlingsläkemedlet används som tillägg till patienternas befintliga diabetes- samt riskfaktorbehandling.

Trots att samtliga studier använt sig av samma primära utfallsmått, så föreligger vissa skillnader, exempelvis så har vissa studier valt att inkludera eller exkludera tyst

hjärtinfarkt. Skillnader kan även ses i inklusions- samt exklusionskriterier som används i studierna, vilka var avsevärt många fler än de som nämns i denna litteraturgenomgång.

Bland det urval som nämns i denna litteraturstudie föreligger skillnader i bland annat vilka åldrar som inkluderats, HbA1c-intervall, begränsningar i antal antihyperglykemiska läkemedel vid studiestart, eGFR samt BMI, vilka riskfaktorer som inkluderats, om

patienterna drabbats av kardiovaskulära händelser inom ett visst tidsintervall innan studiestart med mera. Här kan exempelvis nämnas ELIXA-studien, där endast patienter som genomgått ett akut koronart syndrom inom 180 dagar innan studiescreening inkluderats, medan patienter i CANVAS-programmet exkluderats om de genomgått en kardiovaskulär händelse inom tre månader innan studiescreening.

Ett försök att jämföra studiepopulationerna ses i tabell 4, där ett urval av

patientparametrar och egenskaper vid behandlingsstart är listade. Värt att nämna här är att spridningsmått (standardavvikelse, kvartiler) ej finns med i denna tabell och att det därför utefter denna tabell inte går att jämföra spridningen i de fall centralmåtten är lika.

Bortses detta faktum så ser patientpopulationerna trots skillnader i inklusionskriterier relativt lika ut avseende ålder, andel män, diabetesduration, HbA1c, BMI, blodtryck samt andel med eGFR <60 ml/min/1.73 m². Andelen rökare är okänt för ett flertal studier och det finns som redan nämnt en del skillnader i andelen patienter med eller utan

kardiovaskulär sjukdom eller hjärtsvikt. Det är även spridning i studielängd (mellan 1,3-5,4 år) samt antal studiedeltagare (3183-10142 stycken).

Utöver detta finns ytterligare egenskaper där skillnader föreligger som skulle vara intressanta att jämföra, exempelvis patienternas etnicitet, vilka kardiovaskulära sjukdomar som representeras i patientpopulationen, kolesterolvärden samt andra riskfaktorer. Något som kan tänkas vara av kliniskt värde skulle vara att undersöka vilka andra antihyperglykemiska läkemedel samt läkemedel för riskfaktorer som används av patienterna. Detta skulle möjligtvis ha en inverkan på reduktion av kardiovaskulära händelser där vissa kombinationer av läkemedel kanske är gynnsammare för olika patientpopulationer. Exempelvis visade subgruppsanalyser för kanagliflozin att de patienter som använde diuretika vid behandlingsstart upplevde färre kardiovaskulära händelser (34). För att kunna göra en rättvis jämförelse mellan dessa studier krävs alltså en ingående analys kring inklusions/ exklusionskriterier, patientpopulationernas kliniska egenskaper samt en utvärdering av de kliniska konsekvenserna dessa medför för

behandlingen. Detta ligger dock utanför omfattningen av denna litteraturstudie. Baserat på de begränsade data som inkluderats i denna litteraturstudie så kan följande slutsats dras: trots att statistisk signifikans visats avseende effekt för ett flertal substanser och riskreduktionen antar olika värden, så är studierna inte exakt jämförbara. Att rangordna substanserna efter effekt må därför inte vara av kliniskt värde, utan ytterligare aspekter bör tas i åtanke vid behandlingsval av patienter med typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom eller riskfaktorer. En aspekt att ha i åtanke är biverknings- samt

säkerhetsprofilerna, vilket inte behandlats i denna litteraturstudie. Även andra utfallsmått som inte behandlats här är renala utfall, mikrovaskulära utfall samt

riskfaktorutfall som blodtryck, viktnedgång med mera, vilket har kliniskt värde vid val av behandling.

5.2 Metoddiskussion

För att besvara frågeställningarna som behandlats ovan utformades detta arbete som en litteraturstudie, vilket var passande med tanke på att frågeställningarna behandlar händelser som kräver längre observationer. Då detta arbete utfördes under

tidsbegränsning ansågs ej metoder som intervjuer eller enkäter passande. För att kunna dra några statistiskt signifikanta slutsatser skulle det krävas relativt många

studiedeltagare, vilket är en fördel med litteraturstudier, då resultat från studier på tusentals personer över hela världen blir lättillgängliga och kan analyseras.

I syfte att besvara frågeställningarna valdes 10 originalartiklar ut där respektive läkemedelsubstans jämfördes med placebo. För att kunna avgöra vilken av

läkemedelsklasserna som är effektivare så skulle det egentligen varit lättare att titta på studier där de jämförts direkt mot varandra och inte placebo, vilket inte fanns att tillgå då denna litteraturstudie utfördes. Sådana studier skulle dock kunna medföra svårigheter att utföra, av följande anledning: I studierna som inkluderats i denna litteraturstudie

används respektive läkemedel som tillägg till standardbehandling, vilket innebär att patienter i en studie på GLP-1-receptoragonister kanske redan använder en SGLT2-hämmare. För att patienterna skall få en så bra diabetesbehandling som möjligt måste den etiska aspekten tas hänsyn till i kliniska studier. Detta skulle kunna medföra problem då det kan vara att föredra att patienter i en studie som direkt jämför dessa

läkemedelsklasser med varandra endast använder läkemedel ur en av grupperna. Uppnås inte tillfredsställande glukossänkning kan ett läkemedel ur en annan läkemedelsgrupp

behöva läggas till behandlingen och det skulle då krävas kunskap kring möjliga additiva effekter mellan läkemedelklasserna.

En brist vid val av studier var att dessa läkemedel i skrivande stund är relativt nya och att det därför inte funnits fler studier på samma substans med stora studiepopulationer. Om en substans ger signifikant effekt eller inte baseras därför på resultat från en studie per substans i detta arbete, dock kan den stora studiepopulationen samt relativt långa uppföljningstiden tänkas kompensera för denna brist. Ännu en brist var som redan nämnt att det skulle ha varit en fördel att basera arbetet på enbart studier där patienter med kardiovaskulär sjukdom behandlats och inte riskgrupper, vilket inte fanns att tillgå.

En felkälla vid litteratursökningen var att ad-hocanalyser av de valda studierna inte inkluderades och att det sedan visade sig att statistiska analyser för hjärtsviktsutfall inte fanns inkluderade i en av originalartiklarna (CANVAS-programmet). Skulle de

kardiovaskulära utfallen (hjärtinfarkt, stroke, död samt hjärtsvikt) varit specificerade som inklusionskriterier vid litteratursökningen så skulle dessa analyser möjligen inkluderats redan vid detta steg. Vidare kan även nämnas att det skulle ha varit intressant att utföra en metaanalys på dessa studier, vilket inte varit möjligt då det krävs avancerade

statistiska metoder. Dock finns nackdelen med metaanalyser att de inte tar hänsyn till ingående skillnader och jämförbarhet mellan de inkluderade studierna.

Samtliga studier inkluderade i denna litteraturstudie är sponsrade av de

läkemedelsföretag som står bakom de läkemedel som innehåller dessa substanser. Detta är dock inte förvånande, då studier som utvärderar kardiovaskulär säkerhet varit

obligatoriska för glukossänkande läkemedel enligt FDAs bestämmelser från 2008, se introduktionen. Detta kan ändå vara värt att nämna, då det faktum att studieresultat som visar på säkerhet och effekt ligger i respektive läkemedelsföretags intresse och detta faktum kan påverka studieresultatens trovärdighet.

Slutligen kan påpekas att de valda studierna hade olika utgångspunkt avseende syftet. För vissa av studierna var syftet formulerat som så att de ville undersöka ifall

behandlingsläkemedlet medförde någon ökad risk jämfört med placebo. Resterande studier ville undersöka den kardiovaskulära effekten alternativt kardiovaskulära effekten och säkerheten vid användning av behandlingsläkemedlet relativt placebo. Detta medför att slutsatsen formulerats annorlunda beroende av utgångspunkt, vilket kan orsaka förvirring då slutsatsen skall tolkas.

6. Slutsats

Denna litteraturstudie baserades på 10 originalartiklar, där 4 olika substanser ur gruppen SGLT2-hämmare samt 5 olika substanser ur gruppen GLP-1-receptoragonister jämförts med placebo avseende kardiovaskulär effekt vid behandling av patienter med typ 2-diabetes och hög kardiovaskulär risk. Dessa studier visade en statistiskt signifikant effekt relativt placebo för SGLT2-hämmarna kanagliflozin och empagliflozin samt

GLP-1-agonisterna liraglutid, dulaglutid samt semaglutid (i injicerbar form) avseende färre utfall av det sammanslagna utfallet kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke. Vidare sågs en signifikant effekt i reduktion av icke dödlig stroke för nämnda GLP-1-receptoragonister. SGLT2-hämmarna kanagliflozin, empagliflozin samt dapagliflozin visade även signifikant färre utfall av hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar. Baserat på underlaget av data i denna litteraturstudie är en rangordning av substanserna som visat effekt avseende kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke riskabel, både inom respektive grupp eller då grupperna jämförs mot varandra. Detta då det föreligger skillnad i bland annat inklusionskriterier samt studiepopulationer. Dessa studier visar trots detta på att SGLT2-hämmare är effektivare för att förhindra

hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar och GLP-1-receptoragonister fördelaktigare för att förhindra icke dödlig stroke vid behandling av patienter med typ 2-diabetes samt hög risk för kardiovaskulär sjukdom.

7. Tack

Ett stort tack till min handledare Maria Gustafsson för värdefull vägledning och alla goda råd längs vägen.

Referenser

1. Läkemedelsbehandling för glukoskontroll vid typ 2-diabetes – bakgrundsdokumentation.

Läkemedelsverkets hemsida. Hämtat från:

https://www.lakemedelsverket.se/sv/behandling-och-

forskrivning/behandlingsrekommendationer/sok- behandlingsrekommendationer/lakemedel-for-glukoskontroll-vid-typ-2-diabetes---behandlingsrekommendation [uppdaterad 2017-10-27, citerad 2021-05-09]

2. Susanna palmer, Maja Wahlström..Diabetes typ 2 i primärvård – utredning och uppföljning Internetmedicin.se. Internetmedicin AB. Hämtat från:

https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/allmanmedicin/diabetes-typ-2-i-primarvard-utredning-och-uppfoljning/ [uppdaterad 2020-09-24, citerad 2021-05-09]

3. Berne Christian, Fritz Tomas. Diabetes Mellitus. I: Läkemedelsboken [Internet]. Uppsala:

Läkemedelsverket;2018 [citerad 2021-05-09] Hämtad från:

https://lakemedelsboken.se/kapitel/endokrinologi/diabetes_mellitus.html#Behandling-av-typ-2-diabetes

4. Åke Sjöholm. Insulinresistens. Internetmedicin.se. Internetmedicin AB. Hämtat från:

https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/diabetes/insulinresistens/

[uppdaterad 2020-06-04, citerad 2021-05-09]

5. Åke Sjöholm. Diabetesdyslipidemi. Internetmedicin.se. Internetmedicin AB. Hämtat från:

https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/diabetes/diabetesdyslipidemi/

[uppdaterad 2021-03-07, citerad 2021-05-09]

6. Martin Carlsson. HbA1c. Vårdriktlinjer Region Kalmar län.

https://vardriktlinjer.regionkalmar.se/sv/Diabetes/Diagnostik/Utredning--provtagning/Laboratorieanalyser/HbA1c/ [uppdaterad 2014-07-28, citerad 2021-05-14]

7. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferović PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323

8. Ritter J. Rang and Dale’s pharmacology. Ninth edition. Edinburgh: Elsevier; 2020.

9. Rubin E, Reisner HM. Essentials of Rubin’s pathology. 6. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2014.

10. Åke Sjöholm. Diabetes, makrovaskulära komplikationer. Internetmedicin.se.

Internetmedicin AB. Hämtat från:

https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/diabetes/diabetes-makrovaskulara-komplikationer/ [uppdaterad 2021-03-29, citerad 2021-05-09]

11. Åke Sjöholm. Diabeteskardiomyopati. Internetmedicin.se. Internetmedicin AB. Hämtat från:https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/diabetes/diabeteskardiomyop ati/ [uppdaterad 2020-06-05, citerad 2021-05-13]

12. Hans Persson, Björn Eriksson. Hjärtsvikt. I: Läkemedelsboken [Internet]. Uppsala:

Läkemedelsverket;2018 [citerad 2021-05-14] Hämtad från:

https://lakemedelsboken.se/kapitel/hjarta-karl/hjartsvikt.html

13. Göran K Hansson. Ateroskleros. Internetmedicin.se. Internetmedicin AB. Hämtat från:

https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/hypertoni/ateroskleros-aderforkalkning/ [uppdaterad 2020-07-12, citerad 2021-05-13]

14. Claes Held. Hjärtinfarkt med ST-höjning, akut. Internetmedicin.se. Internetmedicin AB.

Hämtat från:

https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/geriatrik/hjartinfarkt-med-st-hojning-akut-stemi/ [uppdaterad 2020-09-28, citerad 2021-05-13]

15. Per Wester, Margareta Norberg . Cerebrovaskulära sjukdomar. I: Läkemedelsboken [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket;2018 [citerad 2021-05-14] Hämtad från:

https://lakemedelsboken.se/kapitel/hjarta-karl/cerebrovaskulara_sjukdomar.html 16. Wilcox T, De Block C, Schwartzbard AZ, Newman JD. Diabetic Agents, From Metformin to

SGLT2 Inhibitors and GLP1 Receptor Agonists. Journal of the American College of Cardiology. 2020;75(16):1956–74

17. Sattar N, Petrie MC, Zinman B, Januzzi JL Jr. Novel Diabetes Drugs and the Cardiovascular Specialist. J Am Coll Cardiol. 2017 May 30;69(21):2646-2656.

18. Terapirekommendationer Typ-2 Diabetes. Region Västerbottens hemsida. Hämtat från:

https://www.regionvasterbotten.se/for-vardgivare/behandlingsstod-och- vardriktlinjer/lakemedel/behandlingsrekommendationer/terapirekommendationer/typ-2-diabetes [uppdaterad 2021-02-05, citerad 2021-05-03]

19. Läkemedel för glukoskontroll vid typ 2-diabetes - behandlingsrekommendation.

Läkemedelsverkets hemsida. Hämtat från:

https://www.lakemedelsverket.se/sv/behandling-och-

forskrivning/behandlingsrekommendationer/sok- behandlingsrekommendationer/lakemedel-for-glukoskontroll-vid-typ-2-diabetes---behandlingsrekommendation [uppdaterad 2017-10-27, citerad 2021-05-03]

20. Terapirekommendationer Diabetes typ 2. Region Dalarnas hemsida. Hämtat från:

https://www.regiondalarna.se/plus/vard/lakemedel/lakemedelsbehandling-och-rekommendationer/terapirekommendationer-a-o/endokrina-sjukdomar/diabetes-typ-2/

[uppdaterad 2021-01-01, citerad 202105-03]

21. Kloka listan 2021 Diabetes mellitus. Janusinfo Region Stockholms hemsida. Hämtat från:

http://klokalistan2.janusinfo.se/20211/Endokrinologi/ [uppdaterad 2021-01-19, citerad 2021-05-03]

22. ATC-register Natriumglukossamtransportör2-hämmare. Fass.se.

Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Hämtat från:

https://www.fass.se/LIF/atcregister?userType=0&atcCode=A10BK [citerad 2021-05-15].

23. Lopaschuk GD, Verma S. Mechanisms of Cardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors: A State-of-the-Art Review. JACC Basic Transl Sci. 2020 Jun 22;5(6):632-644

24. Kalra S, Sahay R. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2020 Sep;11(9):1965-1982.

25. ATC-register Glukagonlikpeptid-1-receptor. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF.

Hämtat från: https://www.fass.se/LIF/atcregister?userType=0&atcCode=A10BJ [citerad 2021-05-15].

26. Rybelsus. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Hämtat från:

https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20190429000089 [uppdaterad 2020-11, citerad 2021-05-15]

27. Brody T. Clinical trials : study design, endpoints and biomarkers, drug safety, FDA and ICH guidelines . 1st ed. London: Academic Press; 2012.

28. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

29. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, Probstfield J, Riesmeyer JS, Riddle MC, Rydén L, Xavier D, Atisso CM, Dyal L, Hall S, Rao-Melacini P, Wong G, Avezum A, Basile J, Chung N, Conget I, Cushman WC, Franek E, Hancu N, Hanefeld M, Holt S, Jansky P, Keltai M, Lanas F, Leiter LA, Lopez-Jaramillo P, Cardona Munoz EG, Pirags V, Pogosova N, Raubenheimer PJ, Shaw JE, Sheu WH, Temelkova-Kurktschiev T; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130.

30. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.

N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.

31. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, Jeppesen OK, Lingvay I, Mosenzon O, Pedersen SD, Tack CJ, Thomsen M, Vilsbøll T, Warren ML, Bain SC; PIONEER 6 Investigators. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851.

32. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1228-1239.

33. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57.

34. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657.

35. Rådholm K, Figtree G, Perkovic V, Solomon SD, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Barrett TD, Shaw W, Desai M, Matthews DR, Neal B. Canagliflozin and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus: Results From the CANVAS Program. Circulation. 2018 Jul 31;138(5):458-468.

36. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators.

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.

2015 Nov 26;373(22):2117-28.

37. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357.

38. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, Charbonnel B, Frederich R, Gallo S, Cosentino F, Shih WJ, Gantz I, Terra SG, Cherney DZI, McGuire DK; VERTIS CV Investigators. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1425-1435.

39. Hupfeld C, Mudaliar S. Navigating the "MACE" in Cardiovascular Outcomes Trials and decoding the relevance of Atherosclerotic Cardiovascular Disease benefits versus Heart Failure benefits. Diabetes Obes Metab. 2019 Aug;21(8):1780-1789.

40. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Furtado RHM, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS.

Comparison of the Effects of Glucagon-Like Peptide Receptor Agonists and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Prevention of Major Adverse Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation. 2019 Apr 23;139(17):2022-2031.

Institutionen för intergrativ medicinsk biologi Umeå Universitet

901 87 Umeå www.umu.se