Examensarbete, 15 hp Apotekarprogrammet, 300 hp Rapporten godkänd: VT 2021
Handledare: Maria Gustafsson, Examinator: Sofia Mattsson
SGLT2-hämmare och GLP-1-receptoragonister
vid typ 2-diabetes med samtidig kardiovaskulär
sjukdom
Aina Gidemar
Sammanfattning
Introduktion
Typ 2-diabetes är en folksjukdom med omfattande komplikationer med påverkan på både små och stora blodkärl, så kallade mikro- respektive makrovaskulära komplikationer.
Avseende makrovaskulära komplikationer har typ 2-diabetiker relativt icke-diabetiker en förhöjd risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, som hjärtinfarkt och ischemisk stroke, samt ökad risk för att utveckla hjärtsvikt. Dessa kardiovaskulära sjukdomar är den främsta orsaken till förtida död hos denna patientgrupp. God glukoskontroll har visats minska risk för mikrovaskulära komplikationer, men inte för makrovaskulära
komplikationer. Livsstilsförändringar och läkemedelsbehandling med metformin utgör basen vid typ 2-diabetesbehandling, där metformin fram till det senaste decenniet varit det enda glukossänkande läkemedlet som visats reducera kardiovaskulär risk. Under de senaste åren har flertalet studier utförts där kardiovaskulär säkerhet utvärderats för glukossänkande läkemedel, och utifrån dessa studier har två grupper visats reducera kardiovaskulär risk för patienter med typ 2-diabetes och hög kardiovaskulär risk. Dessa är grupperna natrium-glukos-kotransportör 2 hämmare (SGLT2-hämmare) samt glukagonlik peptid-1-receptoragonister (GLP-1-receptoragonister).
Syfte
Syftet med denna litteraturstudie är att undersöka den kardiovaskulära effekten då läkemedelsgrupperna SGLT2-hämmare och GLP-1-receptoragonister används vid behandling av patienter med typ 2-diabetes och samtidig kardiovaskulär sjukdom. De substanser som ämnas undersökas är kanagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin samt ertugliflozin som tillhör gruppen SGLT2-hämmare och liraglutid, exenatid, dulaglutid, lixisenatid och semaglutid som tillhör gruppen GLP-1-receptoragonister.
Metod
Denna litteraturstudie baseras på tio originalartiklar, där samtliga hittades via sökningar i databasen PubMed.
Resultat
Samtliga studier använde sig av det sammanslagna utfallet kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke. Ännu ett kardiovaskulärt utfallsmått som användes var hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar. Statistiskt signifikant färre händelser av det sammanslagna utfallet relativt placebo sågs för substanser ur båda grupper: kanagliflozin, empagliflozin, liraglutid, dulaglutid samt semaglutid. Avseende hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar sågs signifikanta skillnader relativt placebo endast för substanser ur gruppen SGLT2-hämmare: kanagliflozin, empagliflozin samt dapagliflozin. Studiepopulationen i samtliga studier bestod av patienter med typ 2- diabetes och antingen manifest kardiovaskulär sjukdom eller flertalet riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom.
Diskussion och slutsats
Då det föreligger skillnader mellan studierna avseende inklusionskriterier samt
studiepopulation, anses en rangordning av läkemedelsgrupper eller substanser riskabel och ej av kliniskt värde trots varierande effekt. Vid val av behandling bör ytterligare faktorer tas i anspråk, däribland säkerhets- och biverkningsprofil samt ytterligare utfall, som renala och mikrovaskulära effekter. Trots detta ses en tydlig trend där enbart SGLT2- hämmare reducerar risk för hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar och GLP1-
receptoragonister främst ger effekt på aterosklerotiska utfall relativt placebo vid behandling av patienter med typ 2-diabetes och hög risk för kardiovaskulär sjukdom.
Nyckelord: typ-2 diabetes, kardiovaskulär sjukdom, SGLT2-hämmare, GLP-1 receptoragonist
1.Introduktion
1.1 Typ 2-diabetes
Typ 2-diabetes är en utbredd folksjukdom där prevalensen ligger på 4-6% i Sverige och 9-10% globalt. 10-15% av befolkningen lider dessutom av prediabetes, vilket är ett
förstadium till diabetes definierat av nedsatt glukostolerans och/eller förhöjt fasteglukos.
Sjukdomen är vanligast förekommande hos personer över 30-40 år och risken att insjukna ökar sedan med stigande ålder. Typ 2-diabetes har en stark ärftlig komponent och 20-25% av befolkningen anses ha denna genetiska risk. Drygt ett 150-tal riskgener har identifierats, de flesta kopplade till de insulinproducerande pankreatiska
betacellernas funktion. Utöver den genetiska risken så är flertalet riskfaktorer påverkbara och kopplade till livsstilen, däribland rökning, fysisk inaktivitet, onyttig kost, hög
alkoholkonsumtion samt stress. Det metabola syndromet ökar även risken för att utveckla typ 2-diabetes. Detta omfattar hypertoni, bukfetma, övervikt, glukosintolerans samt dyslipidemi (1,2,3).
Vid typ 2-diabetes ses en nedsatt insulinkänslighet i cellerna (insulinresistens) i kombination med att betacellernas funktion gradvis avtar. Insulinresistens innebär ett minskat upptag av glukos i målcellerna, särskilt i skelettmuskulatur. Insulinresistens har ett nära samband med övervikt, särskilt bukfetma, där överviktiga patienter med typ 2 - diabetes ofta har en uttalad insulinresistens. Sambandet mellan bukfetma och
insulinresistens är inte helt känt, men produktion av insulinantagonistiska substanser från viscerala fettceller (fettceller i buken) tros vara av betydelse. Vid insulinresistens förekommer även hyperglykemi, hyperinsulinemi och så kallad diabetesdyslipidemi.
Hyperinsulinemi uppstår då betacellerna överproducerar insulin som svar på
hyperglykemin och den nedsatta insulinkänsligheten. Diabetesdyslipidemi karakteriseras av sänkt HDL-kolesterol (high density lipoprotein), förhöjda triglyceridnivåer och
förlängd postprandiell (efter måltid) hyperlipidemi. Hyperglykemin och hyperlipidemin medför en toxisk effekt på betacellerna, vilket tros vara anledningen till den gradvis avtagande betacellsfunktionen, som brukar visa sig efter cirka 10-15 års
sjukdomsduration. Hyperlipidemin leder även till ökad glukosproduktion i levern och minskat glukosupptag i fettvävnad och muskler (4,5,1).
Typ 2-diabetes diagnosticeras baserat på plasmaglukoskriterier enligt rekommendation av Världshälsoorganisationen (WHO) (3). Här används värden på HbA1c, glykerat hemoglobin, definierat som andelen hemoglobin som är bundet till glukos. Andelen är därför beroende av koncentrationen glukos i blodet. HbA1c ger ett mått på den
genomsnittliga glukoskoncentrationen i blodet under de senaste 2-3 månaderna och anges som en andel i enheten % eller mmol/mol (sistnämnda används i Sverige medan vissa andra länder använder %) (6). Värden ≥ 6.5% (48 mmol/mol) brukar användas som diagnoskriterier för typ 2-diabetes (2,15). Diagnosen baseras även på plasmaglukosvärden i fasta eller efter två timmars glukosbelastning, där diagnos kan ställas vid P-glukos ≥ 7,0 mmol/l vid fastande samt P-glukos ≥ 11,1 mmol/l två timmar efter glukosbelastning (värden vid venöst blodprov) (3).
Symtomen som uppträder vid typ 2-diabetes är oftast lindriga tidigt i sjukdomsförloppet men ger mer uttalade besvär då sjukdomen fortskrider och blodglukosnivåerna stiger. Vid höga glukoskoncentrationer (den så kallade njurtröskeln) klarar inte njurarna av att reabsorbera glukos tillbaka till blodet, utan det utsöndras istället med urinen tillsammans med vatten, då glukos är en osmotiskt aktiv molekyl. Detta ger en ökad urinutsöndring, vilket resulterar i symtom på uttorkning som ökad törst, trötthet och kraftlöshet (8). Då dessa symtom av många kan upplevas diffusa så upptäcks typ 2-diabetes oftast av en slump eller vid screening av patienter med riskfaktorer (2).
1.2 Diabeteskomplikationer
Det är högst angeläget att diagnostisera och behandla patienter med typ 2-diabetes i ett tidigt skede, då sjukdomen innebär en förhöjd risk för utvecklande av mikro- samt makrovaskulära komplikationer. Mikrovaskulära komplikationer innebär skador på kroppens små blodkärl, där de vanligaste som uppstår vid typ 2-diabetes är retinopati (förändringar i näthinnans blodkärl), nefropati (njurskada som kan leda till terminal njursvikt) och neuropati (nervskada). Mikrovaskulära komplikationer uppstår som resultat av hyperglykemin och risken för dessa komplikationer minimeras därför genom god kontroll av blodglukos (9).
Makrovaskulära komplikationer innebär skador på de större blodkärlen och utgörs av ischemisk hjärtsjukdom (hjärtinfarkt och angina pectoris), ischemisk stroke, hypertoni, diabeteskardiomyopati (hjärtmuskelsjukdom) samt perifer kärlsjukdom. Perifer
kärlsjukdom, särskilt i underbenen, kan leda till ischemi och risk för amputation. Ett annat vanligt exempel på perifer kärlsjukdom är claudicatio intermittens, vilket innebär ansträngningsutlösta vadsmärtor, så kallad “fönstertittarsjuka” (10). Vid
diabeteskardiomyopati orsakar hyperglykemi, hyperinsulinemi och insulinresistens en patologisk form- och volymförändring av hjärtat (remodellering), vilket leder till bland annat vänsterkammarhypertrofi (förstoring av musklerna i vänster kammare),
fibrosutveckling (ärrbildning) och diastolisk dysfunktion.
Diabetiker har även en 2-5 gånger ökad risk för att utveckla hjärtsvikt jämfört med icke- diabetiker. Hjärtsvikt utgör en stor del av den sjuklighet och dödlighet som ses hos denna patientgrupp då 5-årsöverlevnaden är mindre än 25% för patienter med typ 2-diabetes och hjärtsvikt (11). Den ökade risken kommer av att de vanligaste orsakerna till
utvecklande av hjärtsvikt innefattar ischemisk hjärtsjukdom, hypertoni samt kardiomyopatier, vilket alla är tillstånd typ 2-diabetiker har ökad risk för (12).
Kardiovaskulära komplikationer är den främsta orsaken till förtida död hos patienter med typ 2-diabetes, då sjukdomen medför en 2-4 gånger ökad risk för kardiovaskulär sjukdom jämfört med för icke-diabetiker. Även mortaliteten efter en hjärtinfarkt är förhöjd jämfört med för icke-diabetiker. Flertalet av dessa komplikationer är ett resultat av ateroskleros, vilket utvecklas enligt samma mekanismer som för icke-diabetiker. Skillnaden ligger i att förloppet för typ 2-diabetiker påbörjas vid yngre åldrar, är mer omfattande och
aggressivare. Typ 2-diabetiker har ofta flertalet riskfaktorer ur det metabola syndromet, vilket ytterligare ökar risken för utvecklande av ateroskleros. Det är inte helt känt huruvida kronisk hyperglykemi har ett samband med högre risk för kardiovaskulär sjukdom, men studier visar på att god glukoskontroll faktiskt inte medför lägre risk för makrovaskulära komplikationer (9).
Möjliga mekanismer bakom det omfattande, förtidiga aterosklerosförloppet är bland annat den tidigare nämnda hyperinsulinemin, då insulinet har tillväxtfaktorliknande effekter som stimulerar aterosklerosprocessen. Även diabetesdyslipidemin är en bidragande faktor, då LDL-partiklarna (low density lipoprotein) vid detta tillstånd tenderar att vara mindre och tätare och därför mer aterogena, vilket även bidrar till ett snabbare aterosklerosförlopp (10).
1.3 Kardiovaskulära sjukdomar
Nedan beskrivs kortfattat de kardiovaskulära sjukdomar som behandlas i de studier som ingår i denna litteraturstudie.
1.3.1 Ateroskleros, hjärtinfarkt och ischemisk stroke
Ateroskleros kallas även i vardagligt tal för åderförkalkning och innebär i grova drag att kolesterol, inflammatoriska celler och bindväv lagras in i artärväggarna och gör dem tjockare och stelare, vilket försvårar blodets passage. Denna inlagring kallas för plack.
Processen drabbar främst stora och medelstora artärer (kroppspulsådern, kranskärlen, halskärlen), påbörjas redan i ungdomen och fortlöper sedan symtomfritt i många år.
Det är kärlväggens innersta vävnadslager (intiman) som drabbas, där LDL-partiklar ansamlas och utlöser en kronisk inflammation, inflammatoriska celler rekryteras och plack bildas. Dessa växer gradvis och det bildas till slut en kapsel av bindväv runt omkring (fibrotisering). Vid ökad inflammation hämmas kapselbildningen och placken kan då spricka (så kallad plackruptur), då blodtrycket medför en mekanisk påfrestning på plackets yta. Plackrupturen orsakar att en tromb bildas, framförallt av trombocyter och andra inflammatoriska celler (13). Detta eftersom trombocyter uppfattar rupturen som en kärlskada och då stimulerar koagulationsmekanismer så att tromben bildas. Rupterar ett plack i kranskärlen kan en hjärtinfarkt inträffa. Tromben täpper då till kärlet och orsakar ischemi i hjärtmuskulaturen i det drabbade kärlområdet som sedan inom minuter
drabbas av ökande celldöd (14). Drabbas istället ett blodkärl i hjärnan leder detta till en ischemisk stroke. Tromben kan även uppstå i en halspulsåder eller i kranskärlen och sedan transporteras till hjärnan med blodet. Täpper en mindre tromb till cirkulationen i ett mindre kärl i hjärnan under en begränsad tid kallas detta för en transitorisk ischemisk attack (TIA) och då finns risk för en ischemisk stroke inom de närmsta dygnen (15).
1.3.2 Hjärtsvikt
Hjärtsvikt är ett kliniskt syndrom där hjärtat inte kan tillstå kroppens organ med en tillräcklig blodförsörjning vid normalt fyllnadstryck. Hjärtsvikt indelas efter bevarad eller nedsatt ejektionsfraktion (EF) samt i funktionsklasser enligt New York Heart Association (NYHA-klass I-IV), där högre klasser medför svårare symtombild och sämre prognos. De främsta orsakerna till hjärtsvikt är hypertoni och ischemisk hjärtsjukdom. Andra orsaker som inte beror på ateroskleros är kardiomyopati (inklusive diabeteskardiomyopati) och klaffel. Vid hjärtsvikt med nedsatt EF ses minskad systolisk sammandragningskraft samt en förstoring av vänster kammare. Vid hjärtsvikt med bevarad EF ses ej denna förstoring, men här ses ökad stelhet i kammaren och diastolisk dysfunktion (12).
1.4 Diabetesbehandling
Behandlingen vid typ 2-diabetes ämnar, förutom att minska diabetessymtom, även till att förhindra akuta och långsiktiga komplikationer. Akuta komplikationer utgörs främst av hyperglykemiskt, hyperosmolärt syndrom och laktacidos.De långsiktiga
komplikationerna utgörs av de nämnda mikro- samt makrovaskulära komplikationerna, däribland kardiovaskulär sjuklighet, terminal njursvikt som följd av nefropati, blindhet som följd av retinopati samt amputationer. Ett syfte med behandlingen är även att bromsa redan påbörjad utveckling av dessa tillstånd. Behandlingsmålen är
individualiserade avseende glukoskontroll och riskfaktorbehandling. Här tas hänsyn till samsjuklighet, ålder, förväntad återstående livslängd och risk för hypoglykemi. Att påverka riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom är av hög prioritet, och därför är livsstilsförändringar en del av basen för diabetesbehandlingen. Vid övervikt och fetma uppmuntras viktnedgång på minst 5% för att metabola riskfaktorer och hypertoni skall påverkas. Detta uppnås genom kostförändringar med minskat fettintag, ökad andel långsamma kolhydrater och större andel frukt, fibrer och grönsaker. Detta ger även en positiv inverkan på HbA1c samt lipidvärden. Motion ger effekter som viktnedgång samt minskning av blodglukos genom att insulinkänsligheten ökar. Fysisk aktivitet ökar även upptag av syre och HDL-kolesterol i cellerna, samt minskar blodtryck, LDL-kolesterol och triglycerider. Rökning bidrar till lägre insulinkänslighet samt är en riskfaktor för
kardiovaskulär sjukdom, varför även rökstopp rekommenderas.
Utöver livsstilsförändringar så påbörjas typ 2-diabetesbehandlingen i Sverige även med läkemedelsbehandling med metformin, förutsatt att inte kontraindikationer föreligger (däribland nedsatt njurfunktion och hög ålder). Detta utgör basbehandling där sedan ytterligare läkemedel kan användas som tilläggsbehandling utefter individualiserade faktorer som samsjuklighet och riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom (3). Att
metformin används som förstahandsval baseras för det första på att det visats förbättra blodglukosvärden och därmed minskar risk för mikrovaskulära komplikationer. Det har även visats minska risk för kardiovaskulär sjuklighet (dock endast dokumenterat för högre BMI - body mass index) och orsakar heller inte viktuppgång.
Metforminbehandling är även associerad med låg risk för hypoglykemi, tolereras generellt väl med många års säkerhetsdata som underlag, samt är fördelaktigt ur ett ekonomiskt perspektiv då det är relativt billigt (1, 16).
Före 2008 baserades godkännande av nya antidiabetiska läkemedel enbart på dess glukossänkande förmåga. Då glukossänkning inte signifikant visats reducera
kardiovaskulär risk så beslutade under 2008 U.S. Food and Drug Administration (FDA) om att även kardiovaskulär säkerhet måste utvärderas för nya glukossänkande läkemedel.
Detta resulterade i ett stort antal kliniska studier där den kardiovaskulära säkerheten prövats för patienter med typ 2-diabetes och hög kardiovaskulär risk. Baserat på utfallen av dessa studier så har förändringar skett i behandlingsrekommendationerna för typ 2- diabetes. Detta då kardiovaskulär säkerhet och även kardiovaskulär samt renal
riskreduktion visats för två läkemedelsklasser, natrium-glukos-kotransportör 2 hämmare (sodium-glucose linked transporter 2, SGLT2-hämmare) samt glukagonlik peptid-1- receptoragonister (GLP-1-receptoragonister) (16). Innan dessa studier var metformin det enda glukossänkande läkemedlet som visats minska kardiovaskulär risk (17). 2013
godkändes den första SGLT2-hämmaren av FDA för behandling av typ 2-diabetes och den första studien som utvärderade kardiovaskulär säkerhet publicerades 2015. GLP-1-
receptoragonister godkändes för första gången 2005 och den första kardiovaskulära säkerhetsstudien publicerades 2015 (16).
SGLT2-hämmare samt GLP-1-receptoragonister rekommenderas i Sverige vid typ 2- diabetes med samtidig aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, och SGLT2-hämmare rekommenderas även vid samtidig hjärtsvikt (18,19,20,21). Detta som tillägg till metforminbehandling. Ytterligare glukossänkande läkemedelsgrupper och substanser som används vid typ 2-diabetes är sulfonuerider, sulfonueridliknande preparat
(repaglinid), akarbos, glitazoner samt DPP4-hämmare (dipeptidylpeptidas-4-hämmare).
Behandlingen måste regelbundet följas upp och trappas för de flesta patienter upp då sjukdomen fortskrider. Eftersom betacellernas insulinproduktion minskar med tiden så behöver patienter med typ 2-diabetes förr eller senare behandling med
insulinsubstitution (3).
1.5 SGLT2-hämmare
Hos personer med normal glukosreglering utsöndras inte glukos via urinen utan
reabsorberas till blodet via natrium-glukos ko-transportörer (SGLT). Dessa är proteiner som aktivt transporterar glukos och natriumjoner mot koncentrationsgradienten i renala tubuli. Det finns två varianter, där SGLT2 reabsorberar kring 90% av filtrerat renalt glukos och resterande 10% reabsorberas av SGLT1. SGLT2 finns endast i njuren medan SGLT1 även transporterar glukos i hjärtat, lungorna och magtarmkanalen. SGLT2- hämmare binder till SGLT2, vilket leder till att glukos utsöndras med urinen och
mängden glukos i blodet minskar. Då SGLT2-hämmare verkar i njuren krävs en tillräcklig njurfunktion och dessa läkemedel ger därför begränsad effekt hos personer med kronisk njursvikt. Studier har visat förbättring av fasteglukos, postprandiella (efter måltid) glukoskoncentrationer samt HbA1c. Då glukos och natrium utsöndras via urinen så leder detta förutom glukossänkning även till viktnedgång och blodtryckssänkning.
Bland biverkningarna finns högre risk för urinvägsinfektion och svampinfektioner i underlivet, vilket tros bero på glukosutsöndringen i urinen. Utöver detta kan
natriumutsöndringen leda till ökade urinmängder och hypotension (8). De substanser som tillhandahålls i Sverige är kanagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin samt
ertugliflozin (22). Samtliga administreras som orala beredningar. Kanagliflozin är den enda substansen som även hämmar SGLT1 i mag-tarmkanalen, dock kortvarigt och vid höga doser (1).
Hur SGLT2-hämmare utövar sin skyddande kardiovaskulära effekt är inte helt känt. De ger upphov till flertalet effekter som möjligen är fördelaktiga för hjärta, kärl och njurar, däribland den ökade diuresen, sänkning av blodtrycket, viktreduktion,
antiinflammatoriska effekter och förbättrad energimetabolism (23).
1.6 GLP-1-receptoragonister
Vid oralt glukosintag stimuleras frisättning av inkretinhormon (metabola hormon) från celler i tunntarmen, däribland hormonet glukagonlik peptid 1 (GLP-1). GLP-1 stimulerar i sin tur betacellerna i pankreas att frisätta insulin, men endast vid höga glukosvärden.
Förutom detta hämmar GLP-1 glukagonfrisättning på ett glukosberoende sätt, minskar aptiten samt förlångsammar magsäckstömningen, vilket leder till ett jämnare upptag av glukos till blodet. Målet för GLP-1 är GLP-1-receptorn, som finns på betacellerna samt celler i andra vävnader. Vid typ 2-diabetes är den glukosstimulerade frisättningen av GLP-1 försämrad. GLP-1 bryts snabbt ned av enzymet DPP4, vilket gör att injektioner med humant GLP-1 inte är användbart kliniskt sett (1,8). Läkemedelsgruppen GLP-1- receptoragonister är likt kroppseget GLP-1 men har modifierats genom att
aminosyrasekvensen ändrats, vilket förhindrar nedbrytning av DPP4 och därmed ger en längre aktivering av GLP-1-receptorn (24). Utöver nämnda effekter så har GLP-1-
receptoragonister även visats reducera vikten, dock är mekanismerna bakom detta inte klarlagda. Den viktreducerande effekten skiljer sig även mellan preparat (1).
De substanser som finns tillgängliga i Sverige är liraglutid, exenatid, dulaglutid, lixisenatid och semaglutid (25). Samtliga administreras som subkutana injektioner, förutom semaglutid som även finns som oral beredning. Det finns strukturella skillnader i gruppen, där exenatid och lixisenatid baseras på proteinet exendin-4 som extraherats från saliv från Gila-ödlan, som har GLP-1-receptoragonistiska egenskaper och bryts inte ned av DPP4. Liraglutid, dulaglutid och semaglutid är å andra sidan modifieringar av humant GLP-1. Strukturskillnaderna påverkar farmakokinetik och dosering och kan även påverka faktorer som tolerabilitet och säkerhetsprofil. De olika substanserna delas in i kort- och långverkande utefter halveringstid. Exenatid och lixisenatid är kortverkande och administreras 2 gånger dagligen respektive en gång dagligen. Exenatid finns även som långverkande veckoberedning. Liraglutid räknas som långverkande och administeras en gång dagligen. Dulaglutid och semaglutid subkutan injektion administreras veckovis medan semaglutid oral beredning administreras dagligen. Oralt administrerade peptider har låg permeabilitet över tarmepitelet och bryts snabbt ned i magsäcken, vilket gör att dessa läkemedel kräver administration genom subkutan injektion. Detta är dock inte en lika enkel administreringsväg för patienter och därför har semaglutid formulerats som oral beredning, dock med låg biotillgänglighet och variabel absorption (24, 26).
De vanligaste biverkningarna är gastrointestinala, främst illamående och kräkningar, ett resultat av den förlångsammade magsäckstömningen (3). Det är inte helt känt hur GLP1- receptoragonister utövar sin skyddande kardiovaskulära effekt, men de tros ha en effekt på aterosklerosprocessen. Andra möjliga mekanismer tros vara minskning av blodtryck och arteriell stelhet, viktminskningen och fördelaktiga renala effekter (16).
1.7 Bakgrund till valt projekt
Typ 2-diabetes är en sjukdom som medför lägre livskvalitet och omfattande
komplikationer med väsentligt förhöjd kardiovaskulär sjuklighet och död, särskilt vid kardiovaskulär samsjuklighet (1). Nya läkemedel som ger både god glukoskontroll samt minskad kardiovaskulär risk är därför av stort värde, både på samhälls- och individnivå.
Då både SGLT2-hämmare samt GLP-1-receptoragonister rekommenderas vid samtidig kardiovaskulär sjukdom är det intressant att jämföra dessa läkemedelsgrupper avseende effekt och undersöka de studier dessa rekommendationer baseras på avseende
studieupplägg och patientpopulation. Detta grundas i ett personligt intresse hos författaren, då dennes mor sedan många år tillbaka lider av typ-2 diabetes samt
genomgått en hjärtinfarkt och sedan något år tillbaka behandlats med SGLT2-hämmaren empagliflozin.
2. Syfte
Syftet med denna litteraturstudie är att undersöka effekten av läkemedelsgrupperna SGLT2-hämmare och GLP-1-receptoragonister vid behandling av typ 2-diabetes med samtidig kardiovaskulär sjukdom. Med effekt avses en minskning av kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet. De läkemedel som ämnas undersökas är de 9
läkemedelssubstanser som tillhandahålls i Sverige, varav 4 tillhör gruppen SGLT2- hämmare och resterande 5 tillhör gruppen GLP-1-receptoragonister. Frågeställningarna som ämnas besvaras lyder enligt följande:
• Hur effektivt förhindrar respektive läkemedelsubstans kardiovaskulära händelser vid samtidig typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom relativt placebo?
• Vilka typer av kardiovaskulära händelser förhindras effektivast och föreligger någon skillnad mellan läkemedelssubstanserna/läkemedelsgrupperna?
• Är det möjligt att göra någon sorts jämförelse mellan preparaten inom respektive grupp (SGLT2 hämmare samt GLP-1-receptoragonister) eller jämföra grupperna mot varandra? Om en jämförelse är möjlig, är någon läkemedelsgrupp effektivare än den andra?
3. Metod
De originalartiklar som denna litteraturstudie baseras på inhämtades från databasen PubMed. Sökord, datum för sökning samt filter som användes ses i tabell 1 och 2 nedan.
Initialt söktes artiklar från de senaste 5 åren, men hittades ingen relevant artikel så utökades sökningen till de senaste 10 åren. Ännu en anledning till att utöka sökningen 10 år tillbaka var att de flesta artiklar som dök upp med filter de senaste 5 åren i dessa fall var subanalyser av en äldre studie.
För att hitta artiklar som kunde användas för att besvara frågeställningarna lästes abstrakt samt relevanta delar i artikeln och följande inklusionskriterier användes:
- Studierna skall vara placebokontrollerade
- Utfallsmåtten i studierna skall innefatta kardiovaskulära komplikationer - Det skall ingå patienter i studierna med typ 2-diabetes och samtidig
kardiovaskulär sjukdom
Tabell 1. PubMed sökningar för GLP-1-receptoragonister. Om inget annat angetts användes följande filter: clinical trial, randomized controlled trial, humans, senaste 5 åren. Sökningar utförda 29/3-21.
GLP-1-receptoragonister
Sökord Antal
träffar
Antal valda artiklar
Referens
cardiovascular AND type 2 diabetes AND liraglutide 58 1 28 cardiovascular AND type 2 diabetes AND semaglutide 9 2 30,31 cardiovascular AND type 2 diabetes AND dulaglutide 5 1 29 cardiovascular AND type 2 diabetes AND exenatide 24 1 32 cardiovascular AND type 2 diabetes AND lixisenatide 7 0
cardiovascular AND type 2 diabetes AND lixisenatide (filter senaste 10 år)
9 1 33
Tabell 2. PubMed sökningar för SGLT2-hämmare. Om inget annat angetts användes följande filter: clinical trial, randomized controlled trial, humans, senaste 5 åren.
Sökningar utförda 29/3-21.
SGLT2-hämmare
Sökord Antal
träffar
Antal valda artiklar
Referens
cardiovascular AND type 2 diabetes AND empagliflozin 56 0 cardiovascular AND type 2 diabetes AND empagliflozin
(filter senaste 10 år)
63 1 36
cardiovascular AND type 2 diabetes AND dapagliflozin 48 1 37 cardiovascular AND type 2 diabetes AND ertugliflozin 3 1 38 cardiovascular AND type 2 diabetes AND canagliflozin 43 1 34
De studier som valdes motsvarade de enda studierna som uppfyllde inklusionskriterierna.
Ytterligare inklusionskriterier eller exklusionskriterier som exempelvis antal studiedeltagare eller studielängd användes därför inte vid litteratursökningen.
4. Resultat
4.1 Statistiska begrepp samt ordförklaringar
Hasardkvot (hazard ratio; HR): Hasarden är ett mått på den momentana risken att drabbas av en händelse (exempelvis hjärtinfarkt eller död), givet att händelsen inte inträffat innan denna tidpunkt. Hasardkvoten är ett mått på den genomsnittliga
momentana relativa risken i placebogrupp jämfört med behandlingsgrupp under studiens uppföljningstid. Då begreppet hasard även tar hänsyn till tiden tills en händelse inträffar så tolkas värden med HR<1 som att patienterna i behandlingsgruppen upplever färre händelser än i placebogruppen samt att behandlingseffekten inträffar snabbare.
Motsatsen gäller för HR>1. För HR=1 inträffar lika många händelser i båda grupper vid vilken tidpunkt som helst under studiens gång (27).
Konfidensintervall (KI) och P-värde: I följande studier används signifikansnivån
~5%, vilket innebär att P<0,05 används som mått för statistisk signifikans i fråga om effekt. För majoriteten av studierna anses den experimentella behandlingen inte vara sämre (eller mindre säker) än placebo om den övre gränsen av hasardkvotens ~95%
konfidensintervall är lägre än 1,3, och för värden <1 anses den experimentella behandlingen överlägsen placebo avseende effekt (28-38).
Primära utfallsmått: I samtliga studier som inkluderats i denna litteraturstudie används som det primära utfallsmåttet någon variant av det sammanslagna måttet: den första händelsen av någon av komponenterna kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke. Detta innebär att ett utfall i studien är en engångshändelse, drabbas en patient av exempelvis en hjärtinfarkt vid flera tillfällen under studiens gång så räknas endast den första hjärtinfarkten (28-38). Detta är ett vanligt förekommande utfallsmått i studier där kardiovaskulär säkerhet utvärderas för diabetesläkemedel. Det betecknas ofta som MACE (major adverse cardiovascular events) och omfattar de klassiska aterosklerotiska kardiovaskulära sjukdomarna i de koronara och cerebrala kärlen. Detta utfallsmått inkorporerar dock inte hjärtsvikt, vilket är ett syndrom som till stor del bidrar till sjukligheten och dödligheten vid typ 2-diabetes. Då hjärtsvikt kan bero på både aterosklerotiska samt icke-aterosklerotiska orsaker används ett separat
utfallsmått för detta, hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar (39).
Run-in period: En period i början av studien, där deltagarna får placebobehandling i syfte att utvärdera hur de presterar med avseende på administreringen av läkemedlet (exempelvis injektioner) och följsamheten (28-38).
Nedan följer sammanfattningar av de 10 originalartiklar denna litteraturstudie baseras på följt av sammanfattande tabeller (tabell 3-4), där delar av studierna som ansetts relevanta för att besvara frågeställningarna sammanställts.
GLP-1-receptoragonister
4.2 Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes – LEADER trial (28)
I en dubbelblindad, randomiserad placebokontrollerad studie som påbörjades år 2010 på 410 centra i 32 länder, ville författarna undersöka liraglutids effekt avseende
kardiovaskulära händelser vid behandling av patienter med typ 2-diabetes och förhöjd kardiovaskulär risk.
Patienter som inkluderades i studien hade typ 2-diabetes med HbA1c ≥ 7% och var antingen obehandlade eller under behandling med en eller flera orala
antihyperglykemiska läkemedel eller insulin (medellångverkande, långverkande eller blandinsulin), eller en kombination av dessa.
De huvudsakliga inklusionskriterierna var:
• 50 år eller äldre med minst en av följande sjukdomar:
o Kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, perifer kärlsjukdom, kronisk hjärtsvikt NYHA klass II eller III, kronisk njursjukdom stadium 3 eller högre.
• 60 år eller äldre med minst en av följande kardiovaskulära riskfaktorer:
o mikroalbuminuri eller proteinuri, hypertoni och
vänsterkammarhypertrofi, vänsterkammardysfunktion (systolisk eller diastolisk) med mera.
De huvudsakliga exklusionskriterierna var bland annat typ 1-diabetes, behandling med GLP-1-receptoragonister, DPP4-hämmare eller snabbverkande insulin, en akut
kardiovaskulär- eller cerebrovaskulär händelse inom 14 dagar innan randomiseringen.
Studien påbörjades med en 2 veckors run-in period och därefter randomiserades totalt 9340 patienter (varav 72,4% med manifest kardiovaskulär sjukdom) i ett ratio av 1:1 till behandling med antingen 1,8 mg (eller maximalt tolererad dos) dagliga subkutana injektioner liraglutid (4668 patienter) eller motsvarande placebo (4672 patienter). Detta utöver patienternas redan befintliga diabetes- samt riskfaktorbehandling. Mediantiden för uppföljning var 3,5 år, ytterligare parametrar samt egenskaper hos
studiepopulationen ses i tabell 4.
Studien hade som primärt utfall det sammanslagna måttet: den första händelsen av kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt (även tyst hjärtinfarkt) eller icke dödlig stroke. Under 54 månader inträffade detta för färre patienter i liraglutidgruppen (13,0%) än i placebogruppen (14,9%), vilket utgjorde en signifikant skillnad (HR 0,87; 95% KI 0,78-0,97; P = 0,01), se figur 1.
Figur 1. Kumulativa incidensen för det primära utfallsmåttet (kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller stroke). HR 0,87; 95% KI 0,78-0,97; P=0,01, omarbetad från (28).
Angående det primära utfallsmåttets ingående komponenter så inträffade kardiovaskulär död för signifikant färre patienter i liraglutidgruppen (4.7%) än i placebogruppen (6,0%), (HR 0,78; 95% KI, 0,66-0,93; P = 0,007). Andelen patienter som drabbades av icke dödlig hjärtinfarkt och stroke var också färre i liraglutidgruppen än i placebogruppen, men skillnaden uppnådde inte statistisk signifikans. Ett av de sekundära utfallsmåtten var antalet hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar, vilket skedde för färre patienter i liraglutidgruppen, dock var skillnaden inte statistiskt signifikant. Subgruppsanalyser visade en signifikant skillnad avseende patientgruppen med manifest kardiovaskulär sjukdom och patientgruppen med riskfaktorer, där gruppen med manifest sjukdom vid studiestart gynnades mer av liraglutidbehandlingen med avseende på det primära utfallsmåttet.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att för patienter med typ 2-diabetes och förhöjd kardiovaskulär risk, så inträffade kardiovaskulära händelser i lägre omfattning i den liraglutidbehandlade gruppen relativt den placebobehandlade gruppen.
4.3 Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
(REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial (29)
REWIND-studien var en dubbelblindad, randomiserad placebokontrollerad studie där medelålders samt äldre patienter med typ 2-diabetes inkluderades. Syftet var att undersöka om dulaglutid som tilläggsbehandling till befintlig diabetesbehandling var effektivt avseende reduktion av antalet kardiovaskulära händelser relativt placebo.Studien utfördes på 371 centra i 24 länder och avslutades år 2018 med en mediantid för uppföljning på 5,4 år. Patienter som inkluderades i denna studie var 50 år eller äldre och hade typ 2-diabetes med HbA1c ≤ 9,5% samt var under behandling med upp till två orala antihyperglykemiska läkemedel med eller utan insulinbehandling. Vidare skulle
patienterna ha ett BMI ≥ 23 kg/m². Patienterna hade antingen manifest kardiovaskulär sjukdom eller riskfaktorer enligt:
• 50 år eller äldre med minst en kardiovaskulär sjukdom (däribland genomgången hjärtinfarkt, stroke, sjukhusinläggning för instabil kärlkramp med mera).
• 55 år eller äldre med bland annat tidigare hjärtinfarkt, hypertoni med vänsterkammarhypertrofi, eGFR < 60 ml/min/1,73 m², albuminuri.
• 60 år eller äldre med minst två av följande riskfaktorer: rökare, dyslipidemi, hypertoni eller bukfetma.
De primära exklusionskriterierna som användes var bland annat eGFR ≤ 15 mL/min/1,73 m² kroppsyta, genomgången cancer under de senaste 5 åren, allvarlig hypoglykemi under det senaste året, beräknad överlevnadstid på mindre än 1 år, en kardio- eller
cerebrovaskulär händelse de senaste 2 månaderna.
Studien påbörjades med en 3 veckors run-in period. Patienterna fortsatte med sin befintliga antihyperglykemiska behandling, förutom de som tidigare behandlades med DPP-4-hämmare eller GLP-1-receptoragonister, som avslutade behandlingen med dessa då run-in perioden startade. Totalt 9901 patienter (varav 31,5% med manifest
kardiovaskulär sjukdom, se ytterligare egenskaper hos patientpopulationen i tabell 4) randomiserades sedan i ett ratio av 1:1 till antingen en behandling subkutana injektioner dulaglutid 1,5 mg en gång i veckan (4949 patienter) eller motsvarande placebo (4952 patienter).
Det primära utfallet i denna studie var det sammanslagna måttet: första händelsen av antingen kardiovaskulär död, icke dödlig stroke eller icke dödlig hjärtinfarkt. Här sågs signifikant färre händelser i dulaglutidgruppen (12%) kontra placebogruppen (13,4%) (HR 0,88, 95% KI 0,79–0,99; P=0,026), figur 2. För de enskilda komponenterna sågs färre händelser i dulaglutidgruppen, men detta utgjorde endast en statistiskt signifikant skillnad för icke-dödlig stroke (HR 0,76; 95% KI 0,61–0,95; p=0,017). För de sekundära utfallsmåtten sjukhusinläggning orsakad av hjärtsvikt eller instabil kärlkramp sågs ingen signifikant skillnad mellan dulaglutid- och placebogruppen. Subgruppsanalyser visade ingen signifikant skillnad avseende vilken av grupperna patienter med eller utan manifest kardiovaskulär sjukdom som gynnades mest av dulaglutidbehandlingen.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att tilläggsbehandling med dulaglutid reducerade risken för kardiovaskulära händelser under en 5-årsperiod för medelålders och äldre patienter med typ 2-diabetes samt antingen kardiovaskulär sjukdom eller riskfaktorer.
Figur 2. Kumulativa incidensen för det primära utfallsmåttet (kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt och stroke). HR 0,88, 95% KI 0,79–0,99; P=0,026, omarbetad från (29).
4.4 Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes - SUSTAIN-6 trial (30)
I denna dubbelblindade, randomiserade placebokontrollerade studie ville författarna undersöka ifall det förelåg några kardiovaskulära risker vid behandling med semaglutid som subkutan injektion hos patienter med typ 2-diabetes.
Patienterna rekryterades under år 2013 på 230 centra i 20 länder med en mediantid för uppföljning på 2,1 år. Inkluderade patienter hade typ 2-diabetes, HbA1c ≥ 7% samt var obehandlade eller under behandling med upp till två orala antihyperglykemiska
läkemedel, med eller utan insulin (medellångverkande, långverkande eller blandinsulin).
De primära inklusionskriterierna var antingen patienter som var:
• 50 år eller äldre med manifest kardiovaskulär sjukdom (kardiovaskulär,
cerebrovaskulär eller perifer vaskulär sjukdom), kronisk hjärtsvikt NYHA klass II eller III, kronisk njursjukdom stadie 3 eller högre.
• 60 år eller äldre med minst en kardiovaskulär riskfaktor (däribland hypertoni och vänsterkammarhypertrofi, mikroalbuminuri eller proteinuri).
Primära exklusionskriterier var bland annat behandling med DPP4-hämmare under de 30 dagarna innan studiescreening eller behandling med GLP-1-receptoragonister eller kortverkande insulin under de 90 dagarna innan studiescreening, akut koronär- eller cerebrovaskulär händelse under de 90 dagarna innan randomisering med mera.
Totalt 3297 patienterna (varav 83% med manifest kardiovaskulär sjukdom, se ytterligare egenskaper i tabell 4) randomiserades i ett ratio av 1:1:1:1 till antingen behandling med 0,5 eller 1,0 mg subkutana injektioner semaglutid i veckan (1648 patienter totalt) eller motsvarande placebo (1649 patienter). Vid otillräcklig glykemisk kontroll lades ytterligare antihyperglykemiska läkemedel till behandlingen.
Det primära utfallet var det sammanslagna måttet: den första händelsen av antingen kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt (inkluderande tyst) eller icke dödlig stroke.
Detta inträffade för signifikant färre patienter i semaglutidgruppen (6.6%) än i
placebogruppen (8.9%), (HR 0,74; 95% KI, 0,58-0,95; P = 0,02), figur 3. För de ingående komponenterna sågs ingen skillnad i risk för kardiovaskulär död mellan grupperna, icke dödlig hjärtinfarkt förekom hos färre patienter i semaglutidgruppen, dock ej med en signifikant skillnad. Icke dödlig stroke inträffade för signifikant färre patienter i
semaglutidgruppen (1,6%) än i placebogruppen (2,7%), (HR 0,61; 95% KI, 0,38-0,99; P = 0,04). Det sågs liknande riskreduktioner för det primära utfallsmåttet samt dess
komponenter oavsett dosering av semaglutid och ingen signifikant skillnad sågs angående vilken av patientgrupperna med eller utan manifest kardiovaskulär sjukdom som
gynnades mest av behandlingen. För det sekundära utfallsmåttet hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar sågs ingen signifikant skillnad mellan semaglutid- och
placebogruppen.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att för patienter med diabetes samt förhöjd kardiovaskulär risk, så var risken för en första händelse av antingen kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke signifikant lägre för patienter som
behandlades med semaglutid subkutan injektion kontra placebo.
Figur 3. Kumulativa incidensen för det primära utfallsmåttet (kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller stroke).HR 0,74; 95% KI, 0,58-0,95; P = 0,02, omarbetad från (30).
4.5 Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes - PIONEER 6 (31)
I denna dubbelblindade, randomiserade placebokontrollerade studie ville författarna undersöka ifall behandling med oralt administrerad semaglutid medförde någon kardiovaskulär risk för patienter med typ 2-diabetes.
Patienterna rekryterades under år 2017 på 214 centra i 21 länder med en mediantid för uppföljning på 1,3 år. Patienter som inkluderades i studien hade typ 2-diabetes och var antingen:
• 50 år eller äldre med minst en manifest kardiovaskulär sjukdom (däribland tidigare hjärtinfarkt, stroke eller TIA, hjärtsvikt NYHA klass II-III eller måttligt nedsatt njurfunktion).
• 60 år eller äldre med minst en riskfaktor (däribland mikroalbuminuri eller proteinuri, hypertoni och vänsterkammarhypertrofi).
Patienter som exkluderades var bland annat de som behandlats med en GLP-1-
receptoragonist under de 90 dagarna innan screening, hjärtinfarkt, stroke, TIA inom 60 dagar innan screening, eGFR<30/min/1,73 m2 kroppsyta med mera.
Totalt 3183 patienter (varav 84,7% med manifest kardiovaskulär sjukdom, se ytterligare patientegenskaper i tabell 4) randomiserades i ett ratio av 1:1 till antingen dagliga doser oralt administrerad semaglutid med måldos 14 mg (1591 patienter) eller motsvarande placebo (1592 patienter). Detta som tillägg till befintlig standardbehandling av diabetes samt riskfaktorer.
Det primära utfallet var det sammanslagna måttet: den första händelsen av antingen kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke. Detta inträffade för 3,8% i semaglutidgruppen och 4,8% i placebogruppen, vilket statistiskt sett visade på att det inte förelåg någon högre kardiovaskulär risk vid behandling med oral semagultid kontra placebo, men visade inte på signifikant effekt avseende kardiovaskulär
riskreduktion. Detsamma gällde för de ingående komponenterna i det primära
utfallsmåttet samt det sekundära utfallsmåttet hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggninar.
Subgruppsanalyser visade att riskreduktionen var större i gruppen med kardiovaskulär sjukdom jämfört med gruppen med riskfaktorer, men skillnaden var inte signifikant.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att den kardiovaskulära risken för patienter med typ 2-diabetes inte var högre vid behandling med oral semaglutid relativt placebo.
4.6 Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes – EXSCEL (32)
I denna dubbelblindade, randomiserade placebokontrollerade studie ville författarna undersöka kardiovaskulär säkerhet samt effekt för patienter med typ 2-diabetes och förhöjd kardiovaskulär risk vid behandling med exenatid kontra placebo.
Patienterna randomiserades mellan 2010-2015 på 687 centra i 35 länder med en mediantid för uppföljning på 3,2 år. Patienter som inkluderades i studien var 18 år eller äldre med typ 2-diabetes och 6,5%≤ HbA1c ≤10%. Studien var utformad på så vis att ungefär 70% av inkluderade patienter skulle ha minst en manifest kardiovaskulär
sjukdom (koronarartärsjukdom, ischemisk cerebrovaskulär sjukdom eller aterosklerotisk perifer artärsjukdom). Patienterna fick vid inklusion vara behandlade med maximalt 3 orala antihyperglykemiska läkemedel eller enbart insulin eller insulin i kombination med maximalt två orala antihyperglykemiska läkemedel.
Primära exklusionskriterier var bland annat typ 1-diabetes eller ketoacidos, tidigare hyoglykemi, eGFR<30 ml/min/1,73m2 kroppsyta eller tidigare behandling med GLP-1- receptoragonist.
Totalt 14752 patienter (varav 73,1% med manifest kardiovaskulär sjukdom, se ytterligare egenskaper i tabell 4) randomiserades till antingen 2 mg subkutana injektioner exenatid en gång i veckan (7356 patienter) eller motsvarande placebo (7396 patienter). Det primära utfallet var det sammanslagna måttet: den första händelsen av antingen kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke. Detta inträffade för 11,4% av patienterna i exenatidgruppen och 12,2% av patienterna i placebogruppen, vilket inte utgjorde en statistiskt signifikant skillnad i fråga om effekt. Det visade dock att exenatid inte var sämre än placebo avseende säkerhet. Detsamma gällde de ingående komponenterna i det primära utfallsmåttet. Subgruppsanalyser visade inte att någon av grupperna med eller utan kardiovaskulär sjukdom gynnades mer av
exenatidbehandlingen avseende det primära utfallsmåttet. För det sekundära
utfallsmåttet hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar sågs ingen signifikant skillnad mellan andelen händelser i de båda grupperna.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att behandling med exenatid en gång per vecka för patienter med typ 2-diabetes och olika kardiovaskulär risk inte ökade den kardiovaskulära risken kontra placebo.
4.7 Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome - ELIXA (33)
I denna dubbelblindade, randomiserade placebokontrollerade studie ville författarna undersöka lixisenatids effekt på kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet vid behandling av patienter med typ 2-diabetes som nyligen genomgått ett akut koronart syndrom.
Studien utfördes i 49 länder, där patienterna rekryterades mellan 2010-2013 med en mediantid för uppföljning på 25 månader. Patienter som inkluderades till studien hade typ 2-diabetes och hade haft ett akut koronart syndrom inom 180 dagar innan
studiescreening. Exklusionskriterier var bland annat patienter yngre än 30 år, eGFR<30 ml/min/1,73m2 kroppsyta samt 5,5%≤ HbA1c ≤11%.
Studien påbörjades med en 1 veckas run-in period och därefter randomiserades totalt 6068 patienter till antingen dagliga subkutana injektioner med lixisenatid (3034 patienter, startdos 10 μg som sedan ökades till maximalt 20 μg) eller motsvarande placebo (3034 patienter). Uppnåddes inte en tillfredsställande glukossänkning så hanterades detta genom dosjustering av befintliga antihyperglykemiska läkemedel eller tillägg av nya.
Det primära utfallet var i denna studie det sammanslagna måttet: första händelsen av antingen kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt, icke dödlig stroke eller
sjukhusinläggning för instabil kärlkramp. Detta inträffade för i princip lika stor andel i både lixisenadtid- och placebogruppen, samma för de ingående komponenterna.
Detsamma gällde för det sekundära utfallsmåttet hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att för patienter med typ 2-diabetes som nyligen drabbats av akut koronarsyndrom, så resulterade behandling med lixisenatid inte i fler eller färre kardiovaskulära händelser relativt placebo.
SGLT2-hämmare
4.8 Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes - CANVAS-program (34)
CANVAS-programmet utgörs av en sammanslagning av data från två dubbelblindade, randomiserade placebokontrollerade studier (CANVAS och CANVAS-Renal) som utfördes på 667 centra i 30 länder med en total studiepopulation på 10142 individer (4330 i
CANVAS och 5812 i CANVAS-Renal). Studierna avslutades under år 2017 med en
mediantid för uppföljning på 2,4 år. Syftet med CANVAS-programmet var att undersöka den kardiovaskulära och renala säkerheten och effekten vid behandling med kanagliflozin hos patienter med typ 2-diabetes.
Inklusions och exklusionskriterierna var identiska i de båda studierna. De patienter som inkluderades hade typ 2-diabetes med 7,0%≤ HbA1c ≤10,5% och var antingen
obehandlade eller under behandling med ett eller flera antihyperglykemiska preparat eller insulin. Patienterna skulle även ha minst en kardiovaskulär sjukdom eller hög risk för sådan enligt:
• 30 år eller äldre med symtomatisk aterosklerotisk sjukdom inkluderande:
o stroke, hjärtinfarkt, sjukhusinläggning för instabil kärlkramp, amputation på grund av vaskulär sjukdom.
• 50 år eller äldre med 2 eller fler av följande riskfaktorer:
o typ 2-diabetes under minst 10 års tid, systoliskt blodtryck på >140 mmHg då patienten står på minst en blodtrycksbehandling, röker dagligen, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri med mera.
Exklusionskriterier som användes var bland annat behandling med andra SGLT2- hämmare, eGFR <30 ml/min/1,73 m2, hjärtinfarkt, instabil kärlkramp eller cerebrovaskulär händelse inom de 3 månaderna innan screening,
typ 1-diabetes, tidigare ketoacidos, hjärtsvikt NYHA klass IV med mera.
Båda studier påbörjades med en 2 veckors run-in period. Därefter randomiserades patienterna som ingick CANVAS i ett ratio av 1:1:1 till en behandling med antingen en daglig dos kanagliflozin 300 mg, 100 mg eller motsvarande placebo. Patienterna som ingick i CANVAS-Renal randomiserades i ett ratio av 1:1 till en behandling med antingen en daglig dos kangliflozin (initialt 100 mg med en frivillig dosökning till 300 mg från och med den 13e behandlingsveckan), eller motsvarande placebo. Totalt 71,4% av patienterna i kanagliflozingruppen valde att öka dosen. Kanagliflozinbehandlingen adderades i båda studier till patienternas befintliga diabetesbehandling. Utav det totala antalet
studiedeltagare hade 65,6% en eller flera kardiovaskulära sjukdomar vid
behandlingsstart, se ytterligare kliniska egenskaper hos studiepopulationen i tabell 4.
Det primära utfallet var i denna studie det sammanslagna måttet: första händelsen av kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke. Detta inträffade för färre patienter i kanagliflozingruppen (26,9 händelser per 1000 patientår) relativt
placebogruppen (31,5 händelser per 1000 patientår) och utgjorde en statistiskt signifikant skillnad (HR 0,86; 95% KI 0,75-0,97; P=0,02), figur 4. För de ingående komponenterna sågs färre händelser i kanagliflozingruppen, men dessa resultat uppnådde ej statistisk signifikans. Subgruppsanalyser visade att vid jämförelse av grupperna patienter med manifest kardiovaskulär sjukdom eller endast riskfaktorer, sågs ingen signifikant skillnad avseende vilken av grupperna som gynnades mest av kanagliflozinbehandlingen.
Ett sekundärt utfall i denna studie var det sammanslagna måttet kardiovaskulär död eller hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar. I en subanalys av data från CANVAS-
programmet fokuserat på hjärtsvikt beräknades de statistiska parametrarna angående
hjärtsviktsrelaterade utfallsmått (35). Detta visade signifikant färre fall i
kanagliflozingruppen kontra placebogruppen (HR 0,78; 95% KI, 0,67–0,91, P=0,002).
Även enbart hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar inträffade för signifikant färre patienter i kanagliflozingruppen (HR, 0,67; 95% KI, 0,52–0,87, P=0,002), figur 5. Vid subgruppsanalyser sågs en signifikant skillnad avseende vilken av grupperna patienter med eller utan hjärtsvikt vid behandlingsstart som gynnades mest av behandlingen med fördel för patienter med hjärtsvikt vid behandlingsstart. Mellan grupperna med eller utan samtidig kardiovaskulär sjukdom sågs ingen skillnad. Detta avseende det sekundära sammanslagna måttet.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att bland patienter med typ 2-diabetes och ökad kardiovaskulär risk så hade patienter behandlade med kanagliflozin en signifikant lägre risk för kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke samt kardiovaskulär död eller hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar.
Figur 4. Kumulativa incidensen för det primära utfallsmåttet (kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller stroke) för båda doseringar av kanagliflozin samt placebo. HR 0,86; 95% KI 0,75- 0,97; P=0,02, omarbetad från (34).
Figur 5. Kumulativa incidensen för det sekundära utfallsmåttet hjärtsviktsorsakade
sjukhusinläggningar för båda doseringar av kanagliflozin samt placebo.HR, 0,67; 95% KI, 0,52–
0,87, P=0,002 , omarbetad från (35).
4.9 Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes - EMPA-REG OUTCOME trial (36)
I denna dubbelblindade, randomiserade placebokontrollerade studie ville författarna undersöka empagliflozins effekt på kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet hos patienter med typ 2-diabetes och hög kardiovaskulär risk. Detta som tilläggsbehandling till redan befintlig standardbehandling (diabetes samt riskfaktorer).
Studien utfördes på 590 platser i 42 länder och totalt 7020 patienter randomiserades från 2010 till 2013, med en mediantid för uppföljning på 3,1 år. De patienter som inkluderades i studien var vuxna över 18 år med typ 2-diabetes, BMI ≤45 kg/m² samt eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 kroppsyta. Samtliga patienter hade minst en manifest kardiovaskulär sjukdom (däribland genomgången hjärtinfarkt, stroke, instabil kärlkramp, perifer
artärsjukdom med mera). De hade antingen 7%≤ HbA1c ≤9% utan behandling med något antihyperglykemiskt läkemedel under minst 12 veckor innan randomisering, eller så hade de 7%≤ HbA1c ≤10% under behandling med antihyperglykemiska läkemedel under minst 12 veckor innan randomisering. Exklusionskriterier utgjordes bland annat av eGFR <30 ml/min/1,73 m2, genomgången cancer, leversjukdom, okontrollerad endokrin sjukdom, akut koronart syndrom, stroke eller TIA inom 2 månader innan studiestart med mera.
Studien påbörjades med en 2 veckors run-in period varefter patienterna i ett ratio av 1:1:1 randomiserades till en behandling med antingen 10 mg eller 25 mg empagliflozin (totalt 4687 patienter) eller motsvarande placebo (2333 patienter).
Det primära utfallet var det sammanslagna måttet: första händelse av kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt (ej tyst) eller icke dödlig stroke. Detta inträffade för färre
patienter i empagliflozingruppen (10,5%) än i placebogruppen (12,1%), vilket visade på en statistiskt signifikant skillnad (HR 0,86; 95,02% KI, 0,74-0,99; P = 0,04), figur 6.
Kardiovaskulär död inträffade för signifikant färre patienter i empagliflozingruppen (HR 0,62; 95% KI 0,49-0,77; P<0,001). Icke dödlig hjärtinfarkt och stroke inträffade för färre patienter i empagliflozingruppen men utan att visa på statistiskt signifikant skillnad.
Ett sekundärt utfall som användes i denna studie var det sammanslagna måttet
kardiovaskulär död eller hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar, vilket inträffade för signifikant färre patienter i empagliflozingruppen (5,7%) än i placebogruppen (8,5%) (HR 0,66; 95% KI,0,55–0,79; P<0,001). För delkomponenten hjärtsviktsorsakade
sjukhusinläggningar så inträffade detta för signifikant färre i empagliflozingruppen (2,7%) relativt placebogruppen (4,1%) (HR 0,65; 95% KI, 0,50-0,85; P = 0,002), figur 7.
Gällande de olika doseringarna empagliflozin så var hasardkvoterna i princip identiska för kardiovaskulära utfallsmått.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att patienter med typ 2-diabetes och hög kardiovaskulär risk hade en signifikant lägre risk för kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke samt hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar vid behandling med empagliflozin som tilläggsbehandling till standardbehandling kontra placebo.
Figur 6. Kumulativa incidensen för det primära utfallsmåttet (kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt (ej tyst) och stroke) för båda doseringar av empagliflozin samt placebo. HR 0,86;
95,02% KI, 0,74-0,99; P = 0,04, omarbetad från (36).
Figur 7. Kumulativa incidensen för utfallsmåttet hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar för båda doseringar av empagliflozin samt placebo. HR 0,65; 95% KI, 0,50-0,85; P = 0,002, omarbetad från (36).
4.10 Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes - DECLARE-TIMI 58 (37)
I denna dubbelblindade, randomiserade placebokontrollerade studien ville författarna undersöka dapagliflozins kardiovaskulära samt renala effekt bland patienter med typ 2- diabetes och manifest eller risk för kardiovaskulär sjukdom.
Studien påbörjades år 2013 och utfördes på 882 centra i 33 länder med en mediantid för uppföljning på 4,2 år.
Patienter som inkluderades i studien var 40 år eller äldre med typ 2-diabetes och 6,5%≤ HbA1c ≤12% med antingen manifest kardiovaskulär sjukdom (ischemisk hjärtsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller perifer artärsjukdom) eller flera
riskfaktorer. Patienter med riskfaktorer var män över 55 år eller kvinnor över 60 år med minst en riskfaktor (hypertoni, dyslipidemi, daglig rökare). Exklusionskriterier som användes var bland annat akut kardiovaskulär händelse under de 8 veckorna innan randomisering, typ 1-diabetes, behandling med andra SGLT2-hämmare,
kreatininclearance CrCl < 60 ml/min (baserat på Cockroft-Gaults ekvation).
Studien påbörjades med en 4-8 veckors run-in period och sedan randomiserades totalt 17160 patienter (inkluderande 40,6% med manifest kardiovaskulär sjukdom och
resterande med flera riskfaktorer, se övriga egenskaper hos studiepopulationen i tabell 4) i ett ratio av 1:1 till en behandling med antingen dapagliflozin 10 mg dagligen eller
placebo. Patienterna använde i de fall det var nödvändigt för glukossänkning även andra antihyperglykemiska läkemedel.
Denna studie använde sig av två primära sammanslagna utfallsmått, varav det ena var kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke och för detta utfallsmått sågs ingen statistiskt signifikant lägre eller högre risk vid behandling med dapagliflozin kontra placebo. Det sågs heller ingen signifikant skillnad i de båda undergrupperna patienter med manifest kardiovaskulär sjukdom samt patienter med endast riskfaktorer. Det andra
sammanslagna utfallsmåttet var kardiovaskulär död eller hjärtsviktsorsakad sjukhusinläggning, och här sågs en statistiskt signifikant skillnad med färre fall i
dapagliflozingruppen relativt placebo (HR 0,83; 95% KI 0,73 – 0,95; P = 0,005), figur 8.
Denna lägre risk berodde helt på det lägre antalet hjärtsviktsorsakade
sjukhusinläggningar i dapagloflozingruppen (HR 0,73; 95% KI 0,61-0,88), då det inte sågs någon skillnad mellan grupperna för antalet händelser av kardiovaskulär död. Dessa resultat var konsistenta i flera subgrupper, vilket visar på att den lägre risken för
kardiovaskulär död eller hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar vid behandling med dapagliflozin kontra placebo i denna studie var oberoende av manifest kardiovaskulär sjukdom eller hjärtsvikt.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att för patienter med typ 2-diabetes med manifest eller risk för kardiovaskulär sjukdom, så resulterade behandling med
dapagliflozin inte i någon högre eller lägre risk för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke kontra placebo. Dapagliflozinbehandling resulterade dock i en signifikant lägre risk för kardiovaskulär död eller hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar kontra placebo, vilket berodde på färre fall av hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar.
Figur 8. Kumulativa incidensen för det primära utfallsmåttet kardiovaskulärt orsakad död eller hjärtsviktsorsakade sjukhusinläggningar för dapagliflozin samt placebo. HR 0,83; 95% KI 0,73 – 0,95; P = 0,005, omarbetad från (37).
4.11 Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes - VERTIS CV (38)
I denna dubbelblindade, randomiserade placebokontrollerade studie ville författarna undersöka kardiovaskulär säkerhet och effekt för patienter med typ 2-diabetes och samtidig kardiovaskulär sjukdom under behandling med ertugliflozin kontra placebo.
Studien utfördes på 567 centra i 34 länder och avslutades 2019 med en mediantid för uppföljning på 3 år. Patienter som inkluderades i studien var minst 40 år med typ 2 - diabetes och 7%≤ HbA1c ≤10,5%. Patienterna skulle ha minst en manifest aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom som drabbat det koronära, cerebrovaskulära eller perifera artärsystemen samt BMI ≥18.0 kg/m2. Primära exklusionskriterier bestod bland annat av patienter med typ 1-diabetes eller tidigare ketoacidos, samt eGFR <30 ml/min/1,73 m2 kroppsyta.
8238 patienter randomiserades i ett ratio av 1:1:1 till en behandling med antingen en daglig dos 5 mg eller 15 mg ertugliflozin eller motsvarande placebo, detta som tillägg till redan befintlig standardbehandling.
Det primära utfallet var det sammanslagna måttet: första händelse av antingen
kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke. Detta inträffade för i princip en lika stor andel patienter i ertugliflozingruppen och placebogruppen. Detsamma gäller för de ingående komponenterna. För det sekundära sammansatta utfallsmåttet kardiovaskulär död eller hjärtsviktsorsakad sjukhusinläggning så inträffade detta för färre patienter i ertugliflozingruppen, dock ej med en statistiskt signifikant skillnad.
Hjärtsviktsorsakad sjukhusinläggning inträffade för färre patienter i ertugliflozingruppen, vilket dock inte utgjorde en statistiskt signifikant skillnad. Det sågs ingen större skillnad mellan de olika doseringarna.
Författarna till denna studie drog slutsatsen att för patienter med typ 2-diabetes och aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, så gav behandling med ertugliflozin inte sämre effekt än placebo med avseende på det kardiovaskulära utfallsmåttet kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt eller icke-dödlig stroke.
