UTBREDNING
Borreliaorganismen överförs från vektorn (fästingen) till värddjuret via bett där själva bettet utgör smittvägen. Däremot kan värddjuren inte smitta varandra sinsemellan (Dotevall et al. (2007)).
Fästingar är kvalsterdjur som förekommer över hela världen och omfattar ca 800 arter. För att vara kvalster är de ovanligt stora, 2 – 30 mm för vuxna djur. I sina aktiva stadier lever de av blod från kräldjur, fåglar och däggdjur och är ansvariga för spridning av många sjukdomar. Så kallade mjuka fästingar av familjerna Argasidae och Nuttalliellidae, är kvalsterdjur med spridning inom tropiska och subtropiska områden. De mjuka fästingarna suger till skillnad från de hårda fästingarna (Ixodes) blod endast under kort tid, minuter till timmar.
Till familjen hårda fästingar (Ixodae) hör ca 650 arter och arten Ixodes ricinus är den i Sverige förekommande.
Ixodes ricinus har tre på varandra följande utvecklingsstadier; larv, nymf och adult och suger
blod från värddjur mellan varje utvecklingsstadium. Larven är ca 0,5 mm innan den sugit blod, nymfen ca 1 mm och den vuxna honan 2 – 3 mm med röd bakkroppssköld (figs 3, a, b). Efter att ha sugit blod ökar volymen på honan markant, hon kan bli upp till 10 mm (fig. 6) och hon kan lägga tusentals ägg (fig. 4). Hanen blir ca 2 mm, har svart bakkroppssköld och bits inte (Lyme disease (2008)). Utvecklingen från larv till adult är 2 -3 år.
Figur 3 a. Fästingens olika utvecklingsstadier från Figur 3 b. Vuxen hona i förstoring
larv till vuxen. Larven har sex ben medan
fästingen i övriga stadier har åtta ben. Från vänster: Blodfylld hona, larv, blodfylld larv, vuxen hane,
vuxen hona, nymf och blodfylld nymf (Jaenson (2008))
Figur 4. Äggläggande hona – honan kan lägga tusentals ägg före vintern (Lyme
disease (2008)
Av de tusentals ägg honan lägger överlever ca 5 %, som utvecklas till larver. Av larverna överlever ca 10 %, som utvecklas till nymfer och av dem överlever ca 20 %, vilket resulterar i i genomsnitt två vuxna fästingar, kanske en hona och en hane (Hoodless et al. (2002)).
Larven, som kläcks på våren efter äggläggning före vintern, har sex ben och är inte infekterad. När den intar sitt första blodmål från t.ex. gnagare kan den bli infekterad om värddjuret är smittat. Larven övervintrar och nästa vår övergår den i nymfstadiet med 8 ben och en längd på ca 1 mm. Nymfen söker nu nya värddjur och det är inte ovanligt att förutom vilt och boskap både hundar och människor blir bitna.
Nymfen utvecklas så till vuxen fästing, hane eller hona. Hanen biter ej mera, men honan suger blod ännu en gång innan hon före vintern lägger sina ägg (figs 4, 6) (Murray et al. (1990)). Fästingen saknar ögon men då den landat på värddjurets kropp vandrar den omkring vägledd av värme i sökandet efter ett tunt, väl genomblött hudområde, där den kan bita. Fästingens mundel är försedd med hullingar (fig. 5). Själva bettet är dock smärtfritt då fästingen samtidigt som den biter injicerar både ”lokalbedövningsmedel” och antikoagulantia.
Figur 5. Förstoring av den hullingförsedda mundelen Figur 6. Fullmatad fästinghona hos fästingen (Jaenson (2008))
Fästingen suger blod i upp till flera dygn och olika många beroende på vilket utvecklingsstadium fästingen befinner sig i. Larven suger blod i 3 - 5 dygn, nymfen 5 – 7 dygn medan honan suger blod i 7 – 13 dygn (Jaensson (2008)).
Det anses att överföring av smitta genom eventuella bakterier inte kan äga rum under de första 12 timmarna. Detta är en sanning med modifikation då fästingen i vissa lägen kan hysa borreliaspiroketer i spottkörtlarna, vilket kan leda till överföring och infektion efter kort tid (Kurtenbach et al. (2002)). Det är därför viktigt att avlägsna en fästing så snart man upptäcker den. Det vanligaste är dock att eventuella bakterier hos fästingen finns i tarmkanalen och i samband med bett migrerar upp till spottkörtlarna för att injiceras i värden. Upp emot 25 % av fästingar i Sverige är infekterade med borreliabakterier och risken att drabbas av infektion har beräknats till ca 1 per 150 fästingbett. I Sverige inträffar varje år 5 000 -10 000 fall av borrelios (Volk et al. (1995)).
Fästingen kan även överföra andra sjukdomsframkallande mikroorganismer, som Anaplasma
– bakterier, som orsakar anaplasmos eller erlichios, och TBE – virus, som orsakar TBE (Tick
Born Encephalitis). Babesia microti, en eukaryot parasit som infekterar röda blodceller överförs också av fästing och orsakar s.k. blodgång hos boskap. Francisella tularensis är ännu ett exempel på en mikroorganism som kan spridas via fästing och orsaka harpest (Borrelia…. (2008)).
Förekomst
Fästingen förekommer i stort sett hela Sverige men framförallt i södra och sydöstra delen av landet inklusive Öland, Gotland och området kring Mälardalen, områden som samtidigt utgör högriskområdena för borellios. Även vissa delar av södra Norrlandskusten har en hög förekomst av fästingar (fig. 7).
Figur 7. Utbredningsområde för fästing, Ixodes ricinus, i Sverige (Jaenson
(2008)
Fästingarna trivs bäst i fuktig vegetation med gräs, buskar, skogsmark och i lummiga trädgårdar och de blir aktiva då dygnsmedeltemperaturen överstiger + 4 – 5oC.
Överföring av smittämnet
Borreliabakterierna hos en infekterad fästing lever i normalfallet i tarmen och i samband med att fästingen suger blod från sitt ”offer” migrerar bakterierna från tarmen till spottkörtlarna och injiceras i ”offret”. Detta fenomen är en komplicerad biologisk process och många molekylära interaktioner medverkar i regleringen för överföring av spiroketen.
En nyckelroll utövas av de ytlokaliserade lipoproteinerna, Osps som upp- respektive nedregleras under olika faser av bakteriens livscykel. Således har B. burgdorferi möjlighet att uttrycka ytproteinerna OspA, OspB, OspC. Osp E och Osp F, där Osp A uttrycks då bakterien lever i fästingens tarm men nedregleras då fästingen börjar suga blod. Vid migrationen av bakterier från tarmen till spottkörtlarna uppregleras i stället OspC som också fortsätter att uttryckas då bakterien infekterat värden (Kurtenbach et al. (2002), Sviberg & Meri (2004)). Vid exponering av försöksdjur för in vitro odlade bakterier som uttrycker OspA kommer djuren att utbilda antikroppar mot OspA (1). Ytterligare ytproteiner som uppregleras då spiroketen överförts till människa är OspE och OspF, där framförallt OspE binder upp och blockerar faktor H och därmed komplementsystemet (Sviberg & Meri (2004), Alitalo et al. (2005)), en process som sker framförallt hos spiroketarterna B. burgdorferi s.s. och B, afzelii men inte hos B. garninii (Alitalo et al. (2005)).
Migration av borreliabakterier inom fästingen – från tarm till spottkörtlar – tar ca 48 timmar och kräver medverkan av plasminogen/plasmin. Plasminet är värdrelaterat och producerat genom spjälkning av likaledes värdrelaterat plasminogen med proteolytiska enzymer. Detta, då i samband med att en borreliainfekterad fästing suger blod från ett värddjur värddjurets plasmaproteiner, som t.ex. plasminogen, komplement och komplementkontrollerande proteiner, blir tillgängliga i fästingens tarm (Kurtenbach et al. (2002)). Om fästingen inte skulle binda in komplementkontrollerande proteiner från värddjuret i samband med blodsugning lyseras eventuellt förekommande bakterier in situ, dvs. i fästingens tarm.
Om fästingen däremot redan är systemiskt infekterad innebärande att borreliabakterierna invaderat fästingens spottkörtlar, kan en komplementmedierad lys i tarmen inte förhindra överföring av bakterier innebärande att smittöverföring sker direkt i samband med bettet (Dotevall et al. (2007), Kurtenbach et al. (2002)).
Zoonos/sjukdomsbild
Som tidigare nämnts orsakar B. burgdorferi sjukdomen Lyme disease eller borreliosis. Sjukdomen delas in i tre stadier, tidig lokal borreliosis, disseminerad borreliosis och sen borreliosis och sjukdomsförloppet inleds genom bett av en borreliainfekterad fästing (Volk et al. (1995), Kurtenbach et al. (2002), Panelius 2002)). Den tidiga borreliosen kännetecknas av ett typiskt ringformat hudutslag, som uppstår runt fästingbettet (erythema migrans, EM). Utslaget kan visa sig redan efter några dagar men det kan även dröja veckor innan det yttrar sig. Utseendet på utslagen kan variera mellan olika arter. B. garninii ger ett homogent rött utslag medan det som orsakas av B. afzelii har ett ringformat utseende.
Nästa stadium i sjukdomen, disseminerad borreliosis, kan innebära påverkan på centrala och perifera nervsystemet, leder, hjärta, lever, mjälte och ögon.
Sen borrelios kan orsaka artrit och/ eller neuroborrelios och/ eller kroniskt hudutslag som bleknar i mitten (acrodermatitis chronica atrophicans, ACA), huvudvärk, nackstelhet,
illamående och lymfkörtelengagemang (Volk et al. (1995), Panelius (2002), Lyngstam (2006), Sviberg & Meri (2004)).
Med avseende på art förorsakar B. burgdorferi s.s i sent stadium ofta artrit, B. afzelii ACA och B. garninii neuroborreliosis (Lyngstam (2006), Sviberg & Meri (2004), Nilsson-Ekdahl et al. (2008)).
Neuroborreliosis
För att kunna infektera hjärnan och förorsaka neuroborreliosis måste B. garninii – spiroketerna passera den s.k. blod/ hjärnbarriären (BBB) som skiljer vätskefasen i centrala nervsystemet, cerebrospinalvätskan, från blodet. BBB består av ett antal cellager med såväl aktiva som passiva funktioner. Passivt fungerar BBB som ett ultrafilter, vilket innebär att syre, och många näringsämnen kan diffundera igenom medan stora hydrofila molekyler som proteiner, makrofager, NK – celler och immunokompetenta lymfocyter inte kan passera (Widmaier et al (2006)). Aktivt transporteras glukos, aminosyror och andra specifika molekyler samt joner; BBB har också en viktig funktion i att reglera den speciella jonsammansättningen i cerebrospinalvätskan, som är skild från blodets. Fettlösliga ämnen däremot löser sig i cellmembranens lipidskikt och kan passera över BBB in i hjärnan.
Mera specifikt är blodkapillärerna i BBB uppbyggda av mycket tätt packade endotelceller med ”tight junctions” mellan varje enskild cell och frånvaro av s.k. ”fönster”. De kännetecknas också av en hög selektiv permeabilitet. Till BBB räknas också myelinskidor uppbyggda av fettrika gliaceller samt stödjeceller som astrocyter och pericyter. Dessa omger och skyddar nervcellerna i stora delar av centrala nervsystemet genom att absorbera och i viss mån metabolisera många fettlösliga ämnen. En ytterligare komponent av fysikalisk natur, som brukar räknas till BBB, är den låga proteinhalten i cerebrospinalvätskan, vilken förskjuter jämvikten av proteinbundna ämnen till förmån för blodet. BBB utgör ett skydd för hjärnan både kemiskt och mekaniskt (Widmaier et al. (2006)).
Diagnostik
Då borreliabakterier generellt är mycket svårodlade sker patientdiagnostik framförallt genom mikroskopering av blodutstryk; B. recurrentis (återfallsfeber/ relapsing fever) och serologi;
B. burgdorferi (Lyme disease). Vid Lyme disease syns sällan spiroketer i kliniskt
provmaterial och odling av B. burgdorferi från hudbiopsi hos positiv patient lyckas sällan. De kliniska manifestationerna varierar och det kan vara svårt att utifrån dessa säkra diagnoserna. Förutom kliniska symtom som EM säkerställs diagnosen därför antingen direkt med PCR - teknik (bakteriefynd från hudbiopsi vid bettområdet) eller med serologisk metod för påvisande av bildade antikroppar.
Vid studium av antikroppar används företrädesvis ”Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA) då denna teknik är känslig för alla stadier av Lyme disease. Dock varierar känsligheten under sjukdomens förlopp och är som lägst under det första, akuta skedet, då endast 50 % av patienter med EM ger positiva utslag. Detta har sin förklaring i att en höjning i IgM – titern uppträder först 3 – 6 veckor efter fästingbettet för att därefter gradvis sjunka och mötas upp av en successivt ökande halt av IgG, en höjning som sedan kvarstår under lång tid. Specifika IgM - och IgG - antikroppar kan detekteras i blod, cerebrospinalvätska och ledvätska, titern ökar med infektionens fortskridande, men det är inte möjligt att med
serologiska test avgöra om sjukdomen befinner sig i akut, sen, aktiv eller behandlad/ utläkt fas. Alla patienter med s.k. sena komplikationer av sjukdomen uppvisar antikroppar mot B.
burgdorferi även om titern kan vara låg hos antibiotikabehandlade patienter (Murray et al.
(1990), Ruzic-Sabljic (2001)). Av detta följer att observation av den tidiga hudreaktionen är mycket viktig för diagnos då ELISA- tekniken inte har så hög känslighet i det tidiga sjukdomsstadiet.
För direkt påvisande av B.burgdorferi s.l. i patientprover som kroppsvätskor och vävnadsmaterial, har olika PCR – tekniker utvecklats. Sekvenser för amplifiering kan vara kromosomala eller av plasmidursprung. Tekniken är i och för sig snabb men kräver en viss mängd bakterier, minst 10 st., för säkert provsvar (Ruzic-Sabljic (2001), Padula et al. (2001)). Behandling
Tidiga manifestationer av Lyme disease behandlas med gott resultat med olika penicilliner, tetracyklin eller chloramphenicol. Vid multipla erythrem och/eller neuroborrelios sker behandling genom injektioner av bensylpenicillin eller rocephalin (ceftriaxon). Dock är sen antibiotikabehandling ofta verkningslös, då bakterierna har invaderat epitelceller och tillväxer där. Sjukdomens senare förlopp behandlas med riktad terapi mot uppkomna sjukdomstillstånd och symtomatisk behandling. Vid graviditet utesluts behandling med Doxycyklin och andra tetracyklinpreparat (Dotevall et al. (2007)).
Prevention
Den viktigaste preventiva åtgärden är att undvika fästingbett. Vid nödvändig vistelse i fästingrika områden rekommenderas heltäckande klädsel och regelbunden kontroll med avseende på krypande fästingar, gärna med hjälp av annan person. Vissa i handeln förekommande insektsmedel påstås ha en viss skyddande effekt även mot fästingar och för husdjur finns olika preparat baserade på exempelvis permethrin. Även vaccination har testats och 1999 fanns ett vaccin tillgängligt på den amerikanska marknaden. Detta drogs dock in redan 2001 . Dålig försäljning tillsammans med misstanke om att personer med genen HLA- DR4 kunde utveckla autoimmun artrit påstods vara orsaken (Volk et al. (1995)). Antigen var ett rekombinant OspA (rOspA), med avsikt att stimulera produktion av antikroppar för avdödning av bakterierna i den infekterade, blodsugande fästingen ( Wallich et al. (1996), Sviberg & Meri (2004)).
Utvecklingsarbete pågår i syfte att använda outer-surface-protein (OspC) och glycolipoprotein som agens för immunisering (Lyme disease (2008))