Med omsättning (metabolism) menas alla de mekanismer, genom vilka främmande ämnen tas upp, fördelas, bryts ned och utsöndras.
Upptag Andningsvägar
Vid inhalation av gaser och ångor har vattenlösligheten stor betydelse för huruvida, och i så fall var, de tas upp i luftvägarna, och vilka effekter de kan få. Ju vattenlösligare de är, desto högre upp tas de upp. Därför är mycket vattenlösliga ämnen (formaldehyd och ammoniak) fr a irriterande för näsans, svalgets och luftstrupens slemhinnor; de kan emellertid, vid höga koncentrationer, även ge symtom från luftrören (bronkerna). Måttligt vattenlösliga ämnen (t ex svaveldioxid, klor och isocyanater) är främst irriterande för luftrören. Dåligt vattenlösliga gaser (t ex nitrösa gaser och fosgen) når ända ut i de små luftvägarna och lungblåsorna (alveolerna), och kan där orsaka skador (sjukdom i små luftvägar="small airways disease" respektive lungödem). Vissa vattenolösliga ämnen (t ex kolmonoxid, organiska lösningsmedel, svavelväte och cyanväte) kan nå alveolerna utan att ge skada där; de absorberas till blodet och ger skador på andra håll i kroppen.
Partiklars beteende i luftvägarna är beroende av deras aerodynamiska egenskaper. Stora och tunga partiklar har en tendens att, pga impaktation, deponeras på slemhinnorna redan i de övre luftvägarna (näsan, svalget och luftstrupen). Längre ned spelar sedimentation en större roll. Mindre partiklar kan nå bronkerna, medan riktigt små partiklar (<5 µm, sk respirabelt damm) har möjlighet att följa med luftströmmen ända ned till alveolerna, där en del av dem deponeras pga diffusion. Den totala fraktionen deponerade partiklar varierar från ca 20% till 90% för olika storlekar. I de nedre luftvägarna är maximal fraktion deposition för partiklar med 1 µm aerodynamisk diameter, av vilka ca 60% deponeras.
Lungan har flera mekanismer, som kan bortskaffa deponerade partiklar (sk lungclearance).
I de stora luftrören finns på slemhinnan flimmerhår (cilier), som piskar ett slemlager uppåt.
Partiklar som deponerats där återförs mot svalget, dit de når inom något halvt dygn. En del harklas upp och spottas ut, men större delen sväljs ned. I de riktigt små luftvägarna finns inga flimmerhår. Här spelar "ätarceller" (makrofager), en central roll. De "äter upp"
(fagocyterar) partiklarna. Sedan kryper de iväg, antingen upp mot "ciliehissen", eller in i själva lungvävnaden, där de letar upp lymfkärl, vilka de följer mot lymfkörtlarna vid lung-portarna. Makrofagen försöker bryta ned partikeln. Ibland lyckas detta helt, ibland depone-ras rester av partiklarna i lymfkörtlarna. Men ibland är partikeln av sådan art (kvarts och asbest) att den dödar makrofagen. Då frisätts enzymer från makrofagens inre, vilket leder till retning och bindvävsomvandling (lungfibros). Bortskaffandet av partiklar tar timmar
till dagar. En del partiklar löses i blodet och deras innehåll vandrar ut i kroppen, vilket är en viktig absorptionsväg för många ämnen (t ex blyrök).
Av mycket stor betydelse för absorptionen av gifter via inhalation är givetvis den inandade volymen luft. Denna kan vara tio gånger större vid tungt arbete än vid stillasittande. Kon-taminering av cigaretter och piptobak med främmande ämne och inhalation i samband med rökningen spelar ofta stor roll för rökares exponering.
Magtarm-kanalen
En del främmande ämnen absorberas via magtarm-kanalen. Det rör sig om partiklar som hamnat på luftvägarnas slemhinnor och som sedan svalts ned, men också om ämnen som svalts ned av annan anledning, t ex genom kontaminering av födan, vilket inte är ovanligt om man äter på arbetsplatsen. Som regel sker absorptionen i tunntarmen. Graden av absorption bestäms av en rad faktorer, bl a vattenlöslighet och dissocieringsbenägenhet.
För en del ämnen är absorptionen komplett (t ex metylkvicksilver), för andra resorberas en mindre fraktion (t ex oorganiskt bly, cirka en tiondel), ibland nästan inte alls (t ex metalliskt kvicksilver).
Huden
En del ämnen tas upp genom huden. Det gäller främst ämnen med hög fettlöslighet (t ex organiska blyföreningar, vissa lösningsmedel och vissa bekämpningsmedel). Hudabsorp-tionen spelar ibland stor roll, och kan orsaka förgiftning.
Fördelning
I en del fall utövar gifter lokal effekt. Som regel har de emellertid systemeffekter på andra håll i kroppen.
I blodet spelar blodplasma den största rollen för fördelningen ut i kroppen (distributionen).
I blodplasma kan ett ämne vara bundet till äggviteämnen. Viktigare är dock, att en liten mängd av ämnet kan finnas i löst form. Det är denna fraktion, som kan lämna blodbanan och ta sig in i olika organ. En del ämnen tas också upp av blodkropparna, som kan innehålla höga halter (t ex av oorganiskt bly).
Distributionen av ett främmande ämne i kroppen är i betydande utsträckning beroende av ämnets fettlöslighet. Fettlösliga ämnen (t ex organiska lösningsmedel) hamnar i hög grad i fettväven, där det sker en gradvis upplagring (ackumulation) under veckor. En person som utsätts för sådana ämnen, kommer således att ha en betydande mängd i fettväven vid arbetsdagens slut. Efter arbetet kommer halten i fettväven att vara, relativt sett, högre än i blodet, och ämnet kommer att lämna fettväven, varvid resten av kroppen utsätts för en
"inre" (endogen) exponering, som kan pågå lång tid (ibland veckor) efter exponeringen.
I några fall har kroppen viss förmåga att binda ämnen i en avgiftad form. Ett par exempel:
Kadmium binds till det lågmolekylära proteinet metallothionein varvid skador av kadmium bara uppkommer om exponeringen är så hög att bildningskapaciteten för detta protein överskrids. Kvicksilver tycks bindas till selen till en inaktiv form.
Nervsystemet skyddas mot främmande ämnen av "blod-hjärn-barriären". Denna kan stänga ute många ämnen, men en del har sådana egenskaper (fr a fettlöslighet), att de kan
På motsvarande sätt har moderkakan (placenta) förmåga att skydda fostret mot många främmande ämnen. En del (fr a de fettlösliga, men även andra) kan emellertid passera in i fostret och ibland ge skador (metylkvicksilver och bly).
Andra faktorer, som bestämmer destinationen för främmande ämnen i kroppen, är blod-flödets storlek till olika organ och vävnadernas benägenhet att binda främmande ämnen.
Organ som ofta ackumulerar höga halter är levern och njurarna. Andra ämnen upplagras i skelettet (t ex bly, aluminium och fluor), där halterna kan bli mycket höga. Eftersom skelettet ständigt omsätts, kommer de upplagrade ämnena att kontinuerligt frisättas igen och ge en endogen exponering, som kan bli lika stor som den exogena, och som, pga skelettets långsamma omsättning, kan pågå i decennier efter avslutad exponering.
Det organ, som vid exponering för ett främmande ämne först tar skada, kallas det kritiska organet (målorganet; ”target organ”) och den koncentration av ämnet, som finns i organet när skadan inträffar kallas den kritiska koncentrationen.
Ibland är det möjligt att mäta halten i det organ som skadas (t ex kadmium i njure genom röntgenfluorescensmetodik in vivo). Oftast är detta naturligtvis inte möjligt. Ibland finns det emellertid en konstant relation mellan halt i något biologiskt material, som är lätt tillgäng-ligt, t ex blod (helblod, plasma, serum eller blodkroppar, beroende på aktuellt ämnes fördelning i blodet) eller urin (indexmedium), och halten i det kritiska organet. Halten i indexmediet kan då användas som ett mått på risken för förgiftning. Detta kallas biologisk monitorering .
En form av biologisk monitorering används ofta också för kontroll av exponering. Det har därvid fördelen, att utgöra ett totalt mått på upptaget, oavsett om det kommit via inhalation (inklusive tobak och justerat för andningsvolymen), magtarm-kanal eller hud. Ibland kan det vara värdefullt att mäta koncentrationen av ett ämne i ett organ som upplagrar höga halter och har långsam omsättning (t ex bly i skelettet eller klorerade organiska föreningar i fett-väv), eftersom detta ger ett tidsintegrerat mått på långtidsexponering.
Nedbrytning
En del främmande ämnen bryts ned (biotransformeras) av kroppen. De nedbrytningspro-dukter som bildas kallas metaboliter. Biotransformeringen ombesörjs av enzymsystem, som förekommer särskilt i levern. I metabolismens fas I bildas en konjugerbar grupp (t ex hydroxyl) i molekylen. En viktig grupp av enzymer är därvid de som ger oxidation (mono-oxygenaser, "drug-metabolizing enzymes", cytokrom P450. Genen CYP1A1 kodar för enzymet arylhydrokarbonhydroxylas (AHH). En annan viktig grupp är de som acetylerar aminer (N-acetyltransferas). I fas II binds (konjugeras) många ämnen, i ett andra steg, till andra molekyler, t ex glukuronsyra eller glutation (med hjälp av enzymet glutationtrans-feras).
Som regel ökar biotransformationen vattenlösligheten av ämnet, och därmed förutsättningen för utsöndring, vilket innebär en "avgiftning". Ibland bildas emellertid, som mellanstadier i nedbrytningen, giftigare ämnen (reaktiva intermediärer). En viktig grupp av sådana (t ex av polycykliska aromatiska kolväten=PAH och styren) är epoxider. Dessa kan reagera med
viktiga makromolekyler i sin omgivning (se nedan). Man kan (ännu bara forskningsmässigt) mäta exponering (och potentiell effekt) för vissa gifter genom bestämning av addukter mellan den reaktiva intermediären och DNA (t ex av benzo(a)pyren, som är en PAH, och DNA i vita blodkroppar) eller protein (t ex mellan etylenoxid och hemoglobin i blodet). En annan viktig grupp av reaktiva intermediärer är fria radikaler (bildas t ex av koltetraklorid, se nedan).
Ibland leder exponering för ett ämne, inom dagar eller veckor, till en ökning (induktion) av nedbrytningskapaciteten för ämnet. Detta är t ex mycket påtagligt med alkohol och med polyklorerade bifenyler (PCB). Mekanismen är en ökning av tillgänglig enzymmängd. In-duktionen avklingar efter dagar eller veckor efter upphörd exponering.
Det finns betydande nedärvd skillnad (genetisk polymorfism) mellan olika individer vad gäller aktiviteten av avgiftande enzymer, t ex för N-acetyltransferas, glutationstransferas och AHH, vilket leder till variation i risk vid exponering (se nedan).
Utsöndring
Många ämnen filtreras med blodplasma över det tunna membranet i njurens kärlnystan (glomeruli) och följer med den stora mängden primärurin ned genom gångsystemet (tubuli). Där återresorberas, in i kroppen, vatten och en mängd olika ämnen. Ibland återresorberas även en viss kvantitet av främmande ämne (t ex metaller, kadmium, bly, kvicksilver och krom), varvid höga koncentrationer kan uppstå i tubulis väggar, och ev ge skada. Fr a uppstår då skada på proximala tubuli, vilket leder till bristande återresorption av vissa genom Glomeruli filtrerade lågmolekylära proteiner (t ex ß2-mikroglobulin och retinolbindande protein), som då dyker upp i urinen. En del ämnen utsöndras också genom tubulis väggar ut i urinen.
Ett vanligt sätt att övervaka exponering är att bestämma halten av ett ämne (eller dess nedbrytningsprodukt) i urinen. Därvid kan samma utsöndringshastighet ge högst olika koncentrationer, beroende på urinens varierande koncentrationsgrad. Ett vanligt sätt att kompensera för detta är att relatera det främmande ämnet till urinens densitet eller kon-centration av kreatinin; man kan också uttrycka utsöndringen som en funktion av tiden.
En del ämnen lämnar kroppen genom att de av levern utskiljes i gallan. Denna utsöndras i tarmen. Ämnet kan sedan följa med avföringen ut. I en del fall kommer emellertid en del av ämnet (t ex metylkvicksilver) att återresorberas in i kroppen och måste gå ett "nytt varv"
(entero-hepatisk cirkulation).
En del ämnen utsöndras också, som regel i små mängder, på andra vägar, t ex via saliv, hår och naglar. Flyktiga ämnen (t ex organiska lösningsmedel) kan också lämna kroppen genom utandningsluften. Efter födelsen kan det nyfödda barnet exponeras för främmande ämnen (t ex bly, kvicksilver och klorerade organiska ämnen, bl a dioxiner), som utsöndras i bröstmjölk. Många ämnen utsöndras också på andra vägar, t ex via svett och saliv (t ex bly, vilket kan ge "blysöm" i tandköttet). En del ämnen utsöndras i hår, vilket, om risk för extern kontaminering ej föreligger, kan användas som mått retrospektivt på exponering (t ex för metylkvicksilver eller arsenik genom födan).
farmakokinetik eller biokinetik.
För att åskådliggöra omsättningen av ämnen i kroppen brukar man beskriva förloppen i en metabolisk modell. En sådan är mycket användbar vid bedömning av risker i samband med exponering. Modellen upptar dels ett antal pooler (compartments), vilket är organ eller vävnader (eller grupper av sådana), med likartade tendenser att ackumulera ämnet och snarlika omsättningshastigheter, dels kinetiska överföringskonstanter, som beskriver flödet av ämnet till metaboliter och mellan olika pooler. Ofta bygges en metabolisk modell på information som erhållits genom bestämning av exponering, halter i olika organ och utsöndringen. Detta ger en compartmentmodell, som har nackdelen att man inte vet exakt vilka organ eller vävnader som ingår i modellens olika compartments. Man kan också bygga modeller på fysiologisk information om blodflöde genom olika organ och fördel-ningskonstanter mellan olika vävnader. Detta ger en fysiologisk modell.
Hastigheten med vilken olika främmande ämnen lämnar kroppen variera kraftigt. En del försvinner inom timmar, andra blir kvar i veckor (t ex lösningsmedel i fettväv), andra åter i åratal (t ex bly i skelettet och kadmium i njuren). Om omsättningen är linjär beskriver eliminationen ett exponentiellt förlopp. Ett vanligt sätt att ange ”försvinnandehastigheten"
är den biologiska halveringstiden, dvs den tid som det tar för koncentrationen att sjunka till hälften. Ofta är emellertid kinetiken mer komplicerad (icke-linjär), t ex pga mättnadsfeno-men, som gör att relationen mellan exponering, halter i olika organ och utsöndring förskjuts, ofta på ett komplicerat sätt (t ex mättnaden av bly i blod vid stigande exponeringsgrad).