Varje år dör 600 000 människor världen över av levercancer, vilket gör den till den näst vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken. När en tumör uppkommer i levern kallas det för primär levercancer. Det finns flera typer av primär levercancer. Den vanligaste typen kallas hepatocellulärt carcinom. Hepatocellulärt carcinom kan delas in i fem olika stadier, från tidigt stadium där det bara finns en liten tumör i levern, till det terminala stadiet då tumören spridit sig och fått fäste i flera av kroppens organ. Mellan dessa stadier finns ett intermediärt stadium där tumören spridit sig så mycket i levern att den inte längre går att operera bort. Det intermediära stadiet av hepatocellulärt carcinom är fokus för den här avhandlingen.
Risken att drabbas av levercancer ökar om man har permanenta skador i levern. Dessa skador kallas för levercirros. Hepatit B- och C-infektioner samt sjukdomen alkoholism kan leda till levercirros. Forskare har också upptäckt att det finns en ökad risk att drabbas av levercancer om man är överviktig eller har diabetes. För de patienter som fått diagnosen intermediärt hepatocellulärt carcinom rekommenderas behandling med cellgifter som levereras i en läkemedelsformulering. Läkemedelseformuleringen styr hur snabbt läkemedlet frisätts, något som är viktigt vid behandlingen av cancer. Under behandlingen för läkaren in en tunn slang i leverartären som leder till tumören. Läkemedelsformuleringen förs in genom slangen och lämnas kvar vid tumören där den sedan släpper ifrån sig läkemedel som minskar tumörens till- växt. Dessutom blockerar formuleringen blodkärlet, så kallad embolisering, vilket också minskar tumörens tillväxt då tillförseln av syre och näringsämnen minskar.
I Sverige används i dag cellgiftet doxorubicin i två typer av formuleringar för behandling av intermediärt hepatocellulärt carcinom. De här två formuleringarna är i fokus i den här avhandlingen. Den ena formuleringen är en emulsion medan den andra består av små gelkulor. En emulsion är en blandning mellan vatten, där doxorubicin är löst, och olja. Emulsionens komposition bestäms av volymförhållandet mellan vatten och olja, samt till- satser av andra ämnen. Vatten och olja vill inte blanda sig med varandra och därför separerar emulsionen snabbt. Man kan jämföra det med en sallads-
designade för att hålla kvar doxorubicin inne i gelkulan. När gelkulorna lämnats i levern har även de en dubbel effekt – de frisätter doxorubicin och orsakar en permanent embolisering av blodkärlet som de administrerats till.
För att utvärdera en formulerings egenskaper gör man in vitro försök. Det betyder att försöken inte görs i levande djur utan med labbmetoder. I den här avhandlingen har småskaliga in vitro metoder utvecklats och använts för att undersöka frisättningen av doxorubicin från gelkulorna och emulsionen. Hur snabbt doxorubicin frisattes från gelkulorna berodde på gelkulornas storlek samt på omrörningshastigheten, temperaturen och koncentrationen av salt i frisättningsmediet. Dessutom undersöktes mekanismen för hur doxorubicin frisattes från gelkulorna med hjälp av teoretiska modeller. Där använde vi ma- tematik för att beräkna hur doxorubicin rör sig ut från gelkulorna. Resultaten visade att frisättningen skedde genom att ett utarmningsskikt bildades i gel- kulans ytterkant. Efter att ett skikt tömts helt påbörjades frisättningen från nästa skikt. Det framkom också att doxorubicins förmåga att binda till sig själv, så kallad självaggregering, spelade stor roll för frisättningshastigheten. När emulsionerna undersöktes var det tydligt att kompositionen av emulsionen avgjorde separationshastigheten samt hur stora droppar som bil- dades i emulsionen. Båda dessa faktorer kan påverka emulsionens effekt på tumören. Det är därför viktigt att den emulsion som används vid behandling har rätt komposition.
För att kunna designa effektiva formuleringar behövs bra in vitro metoder. De metoder och matematiska modeller som utvecklades i den här avhandlingen kan fortsätta att användas för att undersöka och optimera nya formuleringar, bland annat för behandlingen av hepatocellulärt carcinom och därmed förhoppningsvis förbättra behandlingen för patienterna.
Acknowledgments
The work of this thesis was carried out at the Department of Pharmacy, Fac- ulty of Pharmacy, Uppsala University, Sweden. The work was financially sup- ported by the Swedish Research Counsil (521-2011-3773). Apotekarsocieten and Anna Maria Lundin’s resefond are gratefully acknowledged for giving me the opportunity to participate in conferences.
Hans Lennernäs. Kunskap är en lätt börda att bära! Tack för att du antog mig
som doktorand och för att du stöttat mig de här åren. Det har betytt mycket för mig att du varit förstående i både med- och motgång. Erik Sjögren, tack för all hjälp, hur skulle det gått annars? Tack för att du fått mig att se nya perspek- tiv och för att du alltid peppat mig, det har betytt så mycket! Niklas Axén, tack för all hjälp i början av mitt projekt och för att du känner så många människor som kan bygga olika små saker till mina projekt. Tack till alla med-
författare för givande och inspirerande samarbeten, särskilt tack till Per Hansson för ditt tålmodiga och pedagogiska sätt, avhandlingen hade verkligen
inte varit densamma utan din expertis.
Tack till alla tidigare och nuvarande anställda på Institutionen för Farmaci. Ett särskilt tack till medlemmarna i Biofarmacigruppen, Elsa och Ilse för alla roliga och givande diskussioner, David och Johanna för er pepp, Oliver och
Fredrik för er forskningsentusiasm och tack Calle för surdegen, den förgyller
mitt liv nästan varje vecka.
Mina allra bästa blaj-medlemmar, tack för att ni sprinklar glitter över mitt liv och för att ni alla bidrar med er egen unikhet – ni är fantastiska! Vad vore livet utan er?
Till mina älskade vänner, mina kollektiv- och extrafamiljer, och till mina
föräldrar, syskon, syskonbarn och mormor – ni är alla bäst, jag älskar er! Greta, mitt älskade barn. Jag är så lycklig, ödmjuk och oerhört tacksam över
References
1. EASL-EORTC. EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2012, 56, (4), 908-943. 2. Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Dikshit, R.; Eser, S.; Mathers, C.; Rebelo, M.;
Parkin, D. M.; Forman, D.; Bray, F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012.
International journal of cancer 2015, 136, (5), E359-E386.
3. Venook, A. P.; Papandreou, C.; Furuse, J.; de Guevara, L. L. The incidence and epidemiology of hepatocellular carcinoma: a global and regional perspective. The oncologist 2010, 15, (Supplement 4), 5-13.
4. Ferenci, P.; Fried, M.; Labrecque, D.; Bruix, J.; Sherman, M.; Omata, M.; Heathcote, J.; Piratsivuth, T.; Kew, M.; Otegbayo, J. A. Hepatocellular carcinoma (HCC): a global perspective. Journal of clinical gastroenterology 2010, 44, (4), 239-245.
5. Torre, L. A.; Bray, F.; Siegel, R. L.; Ferlay, J.; Lortet-Tieulent, J.; Jemal, A. Global cancer statistics, 2012. CA: a cancer journal for clinicians 2015, 65, (2), 87-108.
6. Dawkins, J.; Webster, R. M. The hepatocellular carcinoma market. Nature
Reviews Drug Discovery 2018.
7. Vollmar, B.; Menger, M. D. The hepatic microcirculation: mechanistic contributions and therapeutic targets in liver injury and repair. Physiological
reviews 2009, 89, (4), 1269-1339.
8. Lilienberg, E.; Dubbelboer, I. R.; Karalli, A.; Axelsson, R.; Brismar, T. B.; Ebeling Barbier, C.; Norén, A.; Duraj, F.; Hedeland, M.; Bondesson, U.; Sjögren, E.; Stål, P.; Nyman, R.; Lennernäs, H. In Vivo Drug Delivery Performance of Lipiodol-Based Emulsion or Drug-Eluting Beads in Patients with Hepatocellular Carcinoma. Molecular Pharmaceutics 2017, 14, (2), 448- 458.
9. Llovet, J. M.; Bruix, J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology 2003, 37, (2), 429-442.
10. Dubbelboer, I. R.; Lilienberg, E.; Ahnfelt, E.; Sjögren, E.; Axén, N.; Lennernäs; Hans. Treatment of intermediate stage hepatocellular carcinoma: a review of intrahepatic doxorubicin drug-delivery systems. Therapeutic
delivery 2014, 5, (4), 447-466.
11. Lusic, H.; Grinstaff, M. W. X-ray-Computed Tomography Contrast Agents.
Chemical Reviews 2013, 113, (3), 1641-1666.
12. Dahlgren, D.; Roos, C.; Johansson, P.; Lundqvist, A.; Tannergren, C.; Abrahamsson, B.; Sjögren, E.; Lennernäs, H. Regional Intestinal Permeability in Dogs: Biopharmaceutical Aspects for Development of Oral Modified- Release Dosage Forms. Molecular Pharmaceutics 2016, 13, (9), 3022-3033.
13. Allen, T. M.; Cullis, P. R. Liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications. Advanced drug delivery reviews 2013, 65, (1), 36-48. 14. Corbet, C.; Feron, O. Tumour acidosis: from the passenger to the driver's seat.
Nature Reviews Cancer 2017, 17, (10), 577-593.
15. Leonard, R.; Williams, S.; Tulpule, A.; Levine, A.; Oliveros, S. Improving the therapeutic index of anthracycline chemotherapy: focus on liposomal doxorubicin (Myocet™). The Breast 2009, 18, (4), 218-224.
16. Barenholz, Y. C. Doxil®—the first FDA-approved nano-drug: lessons learned. Journal of controlled release 2012, 160, (2), 117-134.
17. Cardone, R. A.; Casavola, V.; Reshkin, S. J. The role of disturbed pH dynamics and the Na+/H+ exchanger in metastasis. Nature Reviews Cancer 2005, 5, 786.
18. Moussaoui, N.; Hammadi, L.; Boudjenane, N.-E.; Denine, R. R. Development of multiple W/O/W emulsions used in pharmaceutical field: effect of additives and insulin on physicochemical and rheological stability of emulsions. Colloid
and Polymer Science 2017, 295, (1), 125-133.
19. Binks, B. P., Modern aspects of emulsion science. Royal Society of Chemistry: 1998.
20. Iwai, K.; Maeda, H.; Konno, T. Use of oily contrast medium for selective drug targeting to tumor: enhanced therapeutic effect and X-ray image. Cancer Res 1984, 44, (5), 2115-21.
21. Lencioni, R.; de Baere, T.; Soulen, M. C.; Rilling, W. S.; Geschwind, J. F. H. Lipiodol transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: a systematic review of efficacy and safety data. Hepatology 2016, 64, (1), 106- 116.
22. Idée, J.-M.; Guiu, B. Use of Lipiodol as a drug-delivery system for transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma: A review. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2013, 88, (3), 530-549. 23. Boulin, M.; Schmitt, A.; Delhom, E.; Cercueil, J.-P.; Wendremaire, M.; Imbs,
D.-C.; Fohlen, A.; Panaro, F.; Herrero, A.; Denys, A. Improved stability of lipiodol–drug emulsion for transarterial chemoembolisation of hepatocellular carcinoma results in improved pharmacokinetic profile: Proof of concept using idarubicin. European radiology 2016, 26, (2), 601-609.
24. Wolff, J. Physiology and pharmacology of iodized oil in goiter prophylaxis.
Medicine 2001, 80, (1), 20-36.
25. Norén, A.; Urdzik, J.; Duraj, F.; Barbier, C. E.; Karlson, B. M.; Haglund, U. Longterm follow up after transarterial chemotherapy for hepatocellular carcinoma in a Scandinavian centre. Hpb 2010, 12, (9), 637-643.
26. de Baere, T.; Arai, Y.; Lencioni, R.; Geschwind, J.-F.; Rilling, W.; Salem, R.; Matsui, O.; Soulen, M. C. Treatment of Liver Tumors with Lipiodol TACE: Technical Recommendations from Experts Opinion. CardioVascular and
Interventional Radiology 2016, 39, (3), 334-343.
27. Gaba, R. C.; Schwind, R. M.; Ballet, S. Mechanism of Action, Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of Transarterial Therapies Using Ethiodized Oil: Preclinical Review in Liver Cancer Models. Journal of
A Systematic Review of Cohort and Randomized Studies. CardioVascular and
Interventional Radiology 2006, 30, (1), 6.
29. Yi, S. W.; Kim, Y.-H.; Kwon, I. C.; Chung, J. W.; Park, J. H.; Choi, Y. W.; Jeong, S. Y. Stable lipiodolized emulsions for hepatoma targeting and treatment by transcatheter arterial chemoembolization. Journal of Controlled
Release 1998, 50, (1–3), 135-143.
30. Masada, T.; Tanaka, T.; Nishiofuku, H.; Fukuoka, Y.; Sato, T.; Tatsumoto, S.; Marugami, N.; Kichikawa, K. Techniques to Form a Suitable Lipiodol- Epirubicin Emulsion by Using 3-Way Stopcock Methods in Transarterial Chemoembolization for Liver Tumor. Journal of Vascular and Interventional
Radiology 2017, 28, (10), 1461-1466.
31. Bush, D. A.; Smith, J. C.; Slater, J. D.; Volk, M. L.; Reeves, M. E.; Cheng, J.; Grove, R.; de Vera, M. E. Randomized clinical trial comparing proton beam radiation therapy with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: results of an interim analysis. International Journal of Radiation
Oncology• Biology• Physics 2016, 95, (1), 477-482.
32. Takayasu, K.; Shima, Y.; Muramatsu, Y.; Moriyama, N.; Yamada, T.; Makuuchi, M.; Hasegawa, H.; Hirohashi, S. Hepatocellular carcinoma: treatment with intraarterial iodized oil with and without chemotherapeutic agents. Radiology 1987, 163, (2), 345-351.
33. Ohishi, H.; Yoshimura, H.; Uchida, H.; Sakaguchi, H.; Yoshioka, T.; Ohue, S.; Matsui, T.; Takaya, A.; Tsujii, T. Transcatheter arterial embolization using iodized oil (Lipiodol) mixed with an anticancer drug for the treatment of hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 1989, 23, (1), S33- S36.
34. Johnson, P.; Kalayci, C.; Dobbs, N.; Raby, N.; Metivier, E. M.; Summers, L.; Harper, P.; Williams, R. Pharmacokinetics and toxicity of intraarterial adriamycin for hepatocellular carcinoma: effect of coadministration of lipiodol. Journal of hepatology 1991, 13, (1), 120-127.
35. Kawai, S.; Okamura, J.; Ogawa, M.; Ohashi, Y.; Tani, M.; Inoue, J.; Kawarada, Y.; Kusano, M.; Kubo, Y.; Kuroda, C. Prospective and randomized clinical trial for the treatment of hepatocellular carcinoma—a comparison of lipiodol- transcatheter arterial embolization with and without Adriamycin (first cooperative study). Cancer Chemother. Pharmacol. 1992, 31, (1), S1-S6. 36. Llovet, J. M.; Real, M. I.; Montaña, X.; Planas, R.; Coll, S.; Aponte, J.; Ayuso,
C.; Sala, M.; Muchart, J.; Solà, R. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. The Lancet 2002, 359, (9319), 1734- 1739.
37. Geschwind, J.-F. H.; Ramsey, D. E.; van der Wal, B.; Kobeiter, H.; Juluru, K.; Hartnell, G. G.; Choti, M. A. Transcatheter arterial chemoembolization of liver tumors: effects of embolization protocol on injectable volume of chemotherapy and subsequent arterial patency. Cardiovascular and
interventional radiology 2003, 26, (2), 111-117.
38. Poon, R. T. P.; Tso, W. K.; Pang, R. W. C.; Ng, K. K. C.; Woo, R.; Tai, K. S.; Fan, S. T. A Phase I/II Trial of Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma Using a Novel Intra-Arterial Drug-Eluting Bead. Clinical
39. Varela, M.; Real, M. I.; Burrel, M.; Forner, A.; Sala, M.; Brunet, M.; Ayuso, C.; Castells, L.; Montañá, X.; Llovet, J. M.; Bruix, J. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: Efficacy and doxorubicin pharmacokinetics. Journal of Hepatology 2007, 46, (3), 474-481.
40. Mabed, M.; Esmaeel, M.; EL KHODARY, T.; Awad, M.; Amer, T. A randomized controlled trial of transcatheter arterial chemoembolization with lipiodol, doxorubicin and cisplatin versus intravenous doxorubicin for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. European journal of cancer care 2009, 18, (5), 492-499.
41. Dhanasekaran, R.; Kooby, D. A.; Staley, C. A.; Kauh, J. S.; Khanna, V.; Kim, H. S. Comparison of conventional transarterial chemoembolization (TACE) and chemoembolization with doxorubicin drug eluting beads (DEB) for unresectable hepatocelluar carcinoma (HCC). Journal of surgical oncology 2010, 101, (6), 476-480.
42. Vogl, T. J.; Lammer, J.; Lencioni, R.; Malagari, K.; Watkinson, A.; Pilleul, F.; Denys, A.; Lee, C. Liver, gastrointestinal, and cardiac toxicity in intermediate hepatocellular carcinoma treated with PRECISION TACE with drug-eluting beads: results from the PRECISION V randomized trial. American journal of
roentgenology 2011, 197, (4), W562-W570.
43. Boulin, M.; Ciboulet, A.; Guiu, B.; Maillard, E.; Bonnetain, F.; Minello, A.; Gagnaire, A.; Lepage, C.; Krause, D.; Hillon, P. Randomised controlled trial of lipiodol transarterial chemoembolisation with or without amiodarone for unresectable hepatocellular carcinoma. Digestive and Liver Disease 2011, 43, (11), 905-911.
44. Sacco, R.; Bargellini, I.; Bertini, M.; Bozzi, E.; Romano, A.; Petruzzi, P.; Tumino, E.; Ginanni, B.; Federici, G.; Cioni, R. Conventional versus doxorubicin-eluting bead transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Journal of Vascular and Interventional Radiology 2011, 22, (11), 1545-1552.
45. Song, M. J.; Park, C.-H.; Kim, J. D.; Kim, H. Y.; Bae, S. H.; Choi, J. Y.; Yoon, S. K.; Chun, H. J.; Choi, B. G.; Lee, H. G. Drug-eluting bead loaded with doxorubicin versus conventional Lipiodol-based transarterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: a case– control study of Asian patients. European journal of gastroenterology &
hepatology 2011, 23, (6), 521-527.
46. Petruzzi, N. J.; Frangos, A. J.; Fenkel, J. M.; Herrine, S. K.; Hann, H.-W.; Rossi, S.; Rosato, E. L.; Eschelman, D. J.; Gonsalves, C. F.; Brown, D. B. Single-center comparison of three chemoembolization regimens for hepatocellular carcinoma. Journal of Vascular and Interventional Radiology 2013, 24, (2), 266-273.
47. van Malenstein, H.; Maleux, G.; Vandecaveye, V.; Heye, S.; Laleman, W.; van Pelt, J.; Vaninbroukx, J.; Nevens, F.; Verslype, C. A randomized phase II study of drug-eluting beads versus transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Oncology Research and Treatment 2011, 34, (7), 368-376.
Controlled Study. Journal of Vascular and Interventional Radiology 2017, 28, (11), 1503-1511. e2.
49. Wu, B.; Zhou, J.; Ling, G.; Zhu, D.; Long, Q. CalliSpheres drug-eluting beads versus lipiodol transarterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: a short-term efficacy and safety study. World
journal of surgical oncology 2018, 16, (1), 69.
50. Dubbelboer, I. R. Biopharmaceutical investigations of doxorubicin formulations used in liver cancer treatment: Studies in healthy pigs and liver cancer patients, combined with pharmacokinetic and biopharmaceutical modelling. Acta Universitatis Upsaliensis, 2017.
51. Dosio, F.; Arpicco, S.; Stella, B.; Fattal, E. Hyaluronic acid for anticancer drug and nucleic acid delivery. Advanced drug delivery reviews 2016, 97, 204-236. 52. Peppas, N.; Bures, P.; Leobandung, W.; Ichikawa, H. Hydrogels in pharmaceutical formulations. European journal of pharmaceutics and
biopharmaceutics 2000, 50, (1), 27-46.
53. Malagari, K.; Iezzi, R.; Goldberg, S.; Bilbao, J.; Sami, A.; Akhan, O.; Giuliante, F.; Pompili, M.; Crocetti, L.; Valentini, V. The ten commandments of chemoembolization: expert discussion and report from Mediterranean Interventional Oncology (MIOLive) congress 2017. European review for
medical and pharmacological sciences 2018, 22, (2), 372-381.
54. Lewis, A. L.; Gonzalez, M. V.; Leppard, S. W.; Brown, J. E.; Stratford, P. W.; Phillips, G. J.; Lloyd, A. W. Doxorubicin eluting beads - 1: effects of drug loading on bead characteristics and drug distribution. J Mater Sci Mater Med 2007, 18, (9), 1691-9.
55. Lewis, A. L.; Gonzalez, M. V.; Lloyd, A. W.; Hall, B.; Tang, Y.; Willis, S. L.; Leppard, S. W.; Wolfenden, L. C.; Palmer, R. R.; Stratford, P. W. DC bead: in vitro characterization of a drug-delivery device for transarterial chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 2006, 17, (2 Pt 1), 335-42.
56. Biocompatibles UK LTD, http://bead.btg-im.com/, accessed 20 Jan 2016. 2016; 'Vol.' 2016.
57. Lammer, J.; Malagari, K.; Vogl, T.; Pilleul, F.; Denys, A.; Watkinson, A.; Pitton, M.; Sergent, G.; Pfammatter, T.; Terraz, S. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovascular
and interventional radiology 2010, 33, (1), 41-52.
58. Heimbach, J. K.; Kulik, L. M.; Finn, R. S.; Sirlin, C. B.; Abecassis, M. M.; Roberts, L. R.; Zhu, A. X.; Murad, M. H.; Marrero, J. A. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2018, 67, (1), 358- 380.
59. Agrawal, P.; Barthwal, S. K.; Barthwal, R. Studies on self-aggregation of anthracycline drugs by restrained molecular dynamics approach using nuclear magnetic resonance spectroscopy supported by absorption, fluorescence, diffusion ordered spectroscopy and mass spectrometry. European Journal of
Medicinal Chemistry 2009, 44, (4), 1437-1451.
60. Tacar, O.; Sriamornsak, P.; Dass, C. R. Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems. Journal of
61. Dalmark, M. Characteristics of doxorubicin transport in human red blood cells. Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation 1981, 41, (7), 633-639.
62. Dalmark, M.; Storm, H. A Fickian diffusion transport process with features of transport catalysis. Doxorubicin transport in human red blood cells. The
Journal of general physiology 1981, 78, (4), 349-364.
63. Fülöp, Z.; Gref, R.; Loftsson, T. A permeation method for detection of self- aggregation of doxorubicin in aqueous environment. International Journal of
Pharmaceutics 2013, 454, (1), 559-561.
64. Csuhai, E.; Kangarlou, S.; Xiang, T. X.; Ponta, A.; Bummer, P.; Choi, D.; Anderson, B. D. Determination of Key Parameters for a Mechanism Based Model to Predict Doxorubicin Release from Actively Loaded Liposomes.
Journal of pharmaceutical sciences 2014.
65. Hayakawa, E.; Furuya, K.; Ueno, H.; Moriyama, M.; Kondo, A. Visible Absorption and Proton Nuclear Magnetic Resonance Studies on the Self- Association of Doxorubicin in Aqueous Solution. Chem. Pharm. Bull 1991,
39, (4), 1009-1012.
66. Li, X.; Hirsh, D. J.; Cabral-Lilly, D.; Zirkel, A.; Gruner, S. M.; Janoff, A. S.; Perkins, W. R. Doxorubicin physical state in solution and inside liposomes loaded via a pH gradient. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes 1998, 1415, (1), 23-40.
67. Tasca, E.; D'Abramo, M.; Galantini, L.; Giuliani, A. M.; Pavel, N. V.; Palazzo, G.; Giustini, M. A Stereochemically Driven Supramolecular Polymerisation.
Chemistry–A European Journal 2018.
68. Beijnen, J. H.; van der Houwen, O. A. G. J.; Underberg, W. J. M. Aspects of the degradation kinetics of doxorubicin in aqueous solution. International
Journal of Pharmaceutics 1986, 32, (2–3), 123-131.
69. Menozzi, M.; Valentini, L.; Vannini, E.; Arcamone, F. Self-association of doxorubicin and related compounds in aqueous solution. Journal of
Pharmaceutical Sciences 1984, 73, (6), 766-770.
70. Kostewicz, E. S.; Abrahamsson, B.; Brewster, M.; Brouwers, J.; Butler, J.; Carlert, S.; Dickinson, P. A.; Dressman, J.; Holm, R.; Klein, S.; Mann, J.; McAllister, M.; Minekus, M.; Muenster, U.; Müllertz, A.; Verwei, M.; Vertzoni, M.; Weitschies, W.; Augustijns, P. In vitro models for the prediction of in vivo performance of oral dosage forms. European Journal of
Pharmaceutical Sciences 2014, 57, (0), 342-366.
71. Burgess, D. J.; Crommelin, D. J.; Hussain, A. S.; Chen, M.-L. Assuring quality and performance of sustained and controlled release parenterals: EUFEPS workshop report. AAPS PharmSci 2004, 6, (1), 100-111.
72. Larsen, C.; Larsen, S. W.; Jensen, H.; Yaghmur, A.; Ostergaard, J. Role of in vitro release models in formulation development and quality control of parenteral depots. Expert Opin Drug Deliv 2009, 6, (12), 1283-95.
73. Choi, J. W.; Cho, H.-J.; Park, J.-H.; Baek, S. Y.; Chung, J. W.; Kim, D.-D.; Kim, H.-C. Comparison of drug release and pharmacokinetics after transarterial chemoembolization using diverse Lipiodol emulsions and drug-
systems for subcutaneous and intra-articular administration. Journal of Drug
Delivery Science and Technology 2013, 23, (4), 315-324.
75. D'Souza, S. S.; DeLuca, P. P. Development of a dialysis in vitro release method for biodegradable microspheres. AAPS PharmSciTech 2005, 6, (2), E323-8.
76. Martinez, M.; Rathbone, M.; Burgess, D.; Huynh, M. In vitro and in vivo considerations associated with parenteral sustained release products: A review based upon information presented and points expressed at the 2007 Controlled Release Society Annual Meeting. Journal of Controlled Release 2008, 129, (2), 79-87.
77. Sun, Y.; Østergaard, J. Application of UV imaging in formulation development. Pharmaceutical research 2017, 34, (5), 929-940.
78. Avdeef, A. Solubility of sparingly-soluble ionizable drugs. Adv Drug Deliv
Rev 2007, 59, (7), 568-90.
79. Avdeef, A.; Tsinman, O. Miniaturized rotating disk intrinsic dissolution rate measurement: effects of buffer capacity in comparisons to traditional Wood’s apparatus. Pharmaceutical research 2008, 25, (11), 2613-2627.
80. Box, K. J.; Comer, J.; Taylor, R.; Karki, S.; Ruiz, R.; Price, R.; Fotaki, N. Small-scale assays for studying dissolution of pharmaceutical cocrystals for oral administration. AAPS PharmSciTech 2016, 17, (2), 245-251.
81. Jensen, S. S.; Jensen, H.; Goodall, D. M.; Østergaard, J. Performance characteristics of UV imaging instrumentation for diffusion, dissolution and release testing studies. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2016, 131, 113-123.
82. Avdeef, A.; Tsinman, K.; Tsinman, O.; Sun, N.; Voloboy, D. Miniaturization of Powder Dissolution Measurement and Estimation of Particle Size.
Chemistry & Biodiversity 2009, 6, (11), 1796-1811.
83. Bijlani, V.; Yuonayel, D.; Katpally, S.; Chukwumezie, B. N.; Adeyeye, M. C. Monitoring ibuprofen release from multiparticulates: in situ fiber-optic technique versus the HPLC method: a technical note. AAPS PharmSciTech 2007, 8, (3), E9-E12.
84. Kuentz, M. Analytical technologies for real time drug dissolution and precipitation testing on a small scale. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2015, 67, (2), 143-159.
85. Siepmann, J.; Siepmann, F. Modeling of diffusion controlled drug delivery.
Journal of Controlled Release 2012, 161, (2), 351-362.
86. Peppas, N. A.; Narasimhan, B. Mathematical models in drug delivery: How modeling has shaped the way we design new drug delivery systems. Journal
of Controlled Release 2014, 190, 75-81.
87. Dash, S.; Murthy, P. N.; Nath, L.; Chowdhury, P. Kinetic modeling on drug release from controlled drug delivery systems. Acta Pol Pharm 2010, 67, (3), 217-223.
88. Papadopoulou, V.; Kosmidis, K.; Vlachou, M.; Macheras, P. On the use of the Weibull function for the discernment of drug release mechanisms.
International Journal of Pharmaceutics 2006, 309, (1–2), 44-50.
89. Higuchi, T. Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in suspension. Journal of pharmaceutical sciences 1961, 50, (10), 874- 875.
91. Dubbelboer, I. R.; Sjögren, E.; Lennernäs, H. Porcine and Human In Vivo Simulations for Doxorubicin-Containing Formulations Used in Locoregional Hepatocellular Carcinoma Treatment. The AAPS Journal 2018, 20, (6), 96. 92. Sjögren, E.; Tammela, T. L.; Lennernäs, B.; Taari, K.; Isotalo, T.; Malmsten,
L.-Å.; Axen, N.; Lennernas, H. Pharmacokinetics of an Injectable Modified- Release 2-Hydroxyflutamide Formulation in the Human Prostate Gland Using a Semiphysiologically Based Biopharmaceutical Model. Molecular
pharmaceutics 2014, 11, (9), 3097-3111.
93. Lennernäs, H.; Lindahl, A.; Van Peer, A.; Ollier, C.; Flanagan, T.; Lionberger, R.; Nordmark, A.; Yamashita, S.; Yu, L.; Amidon, G. L.; Fischer, V.; Sjögren, E.; Zane, P.; McAllister, M.; Abrahamsson, B. In Vivo Predictive Dissolution (IPD) and Biopharmaceutical Modeling and Simulation: Future Use of Modern Approaches and Methodologies in a Regulatory Context. Molecular
Pharmaceutics 2017, 14, (4), 1307-1314.
94. Sjögren, E.; Westergren, J.; Grant, I.; Hanisch, G.; Lindfors, L.; Lennernäs, H.; Abrahamsson, B.; Tannergren, C. In silico predictions of gastrointestinal drug absorption in pharmaceutical product development: Application of the mechanistic absorption model GI-Sim. European Journal of Pharmaceutical
Sciences 2013, 49, (4), 679-698.
95. Suarez-Sharp, S.; Cohen, M.; Kesisoglou, F.; Abend, A.; Marroum, P.; Delvadia, P.; Kotzagiorgis, E.; Li, M.; Nordmark, A.; Bandi, N.; Sjögren, E.; Babiskin, A.; Heimbach, T.; Kijima, S.; Mandula, H.; Raines, K.; Seo, P.; Zhang, X. Applications of Clinically Relevant Dissolution Testing: Workshop