Studiens syfte var att utvärdera dimeandrolon undekanoat (DMAU) och dess effekter för att eventuellt utveckla ett potentiellt MHC då det finns ett högt tryck på en manlig variant av det kvinnliga p-pillret (34).
Friska män från 18–50 år som var friska med normalt fungerande reproduktiva funktioner ingick i studien. Deltagarna delades in i fem grupper där de antingen fick DMAU eller placebo. Grupperna fick olika mängd DMAU i olika former. De fick 100, 200 eller 400 mg DMAU i 70% kastorolja/30% bensylbensoat (C) eller 200 eller 400 mg DMAU puder i kapslar (P). Deltagarna skulle ta medlet P.O varje dag under 28 dagar. I samband med administreringen skulle deltagarna inta föda innehållande 25–30 g fett (34).
Blodprover togs för att kvantifiera serum dimetandrolon (DMA) och DMAU samt hormoner (T, FSH, och LH). Deltagarnas spermakoncentrationer mättes också. Studien utvärderade deltagarnas hälsa och sexuella funktion genom patient health questionnaire-9. Efter tre och sex veckor av den sista dosen bedömdes återhämtningen. När hormonnivåerna var inom normala värden kunde deltagarna avsluta studien (34).
De primära utfallsvariablerna var puls, blodtryck, vikt och deltagarnas rapporterade biverkningar. De jämförde deltagarnas baslinjevärden med värdena på dag 28. Analyser gjordes för att bedöma effekter av DMAU doser och detta ingick också i de primära utfallen.
Sekundära utfall var farmakokinetiken av DMAU och DMA där Cmax, Cmin, och AUC samt halveringstiden var några av faktorerna. Farmakodynamiken av DMAU utvärderades också och ingick som sekundärt utfall. Även spermakoncentrationer mättes vid baslinjen och vid behandlingstidens slut. Andelen deltagare som hade en suppression av gonadotropinerna till
<1.0 IU/L beräknades (34).
Hundra deltagare randomiserades och 83 deltagare fullföljde studien. Huvudvärk
rapporterades av 13 deltagare varav fem som fick placebo och åtta som fick aktiv behandling.
En deltagare som fått placebo och åtta deltagare som fått aktiv behandling fick minskad libido och det var vanligare i grupperna med 400 mg DMAU. Tre deltagare som fick placebo och fem deltagare som fick aktiv behandling rapporterade akne. Det var inga statistiskt
signifikanta förändringar i sexuell aktivitet eller humör innan och efter behandlingen. Det var inga statistiskt signifikanta skillnader i blodtryck och puls mellan gruppen med aktiv
behandling och gruppen med placebo (34).
Det var inga statistiskt signifikanta skillnader av farmakokinetiska aspekter på dag ett jämfört med dag 28 mellan grupperna. Ökningar av DMAU och DMA koncentrationer var
dosberoende vid oral administrering oavsett formulering. Ökningarna var endast statistiskt signifikant när C400 gruppen jämfördes med lägre dosgrupper. I P400 gruppen hade alla deltagare LH och FSH nivåer under 1 IU/L och i C400 gruppen var det 12 av 13 deltagare.
Suppressionen av LH och FSH var inte lika effektiv i C200 och P200 grupperna varav 9 av 14 (C200) och 9 av 13 (P200) erhöll LH- och FSH-nivåer under 1 IU/L. T koncentrationen i serum var undertryckt till medianvärdet <24 ng/dL i alla behandlingsgrupper (p <0,001).
Genomsnittet var lägre. Spermakoncentrationen hade inte minskat statistiskt signifikant under behandlingen på 28 dagar trots att suppression av T, LH och FSH noterades (34).
Medianen för serum T koncentrationerna var lägre på dag 28 med aktiv behandling jämfört med dag 0 för alla grupper (se tabell IV) medan medianen hos deltagarna med placebo var liknande på dag 0 jämfört med dag 28.
Tabell IV. Median Serum T koncentrationer (ng/dL) på dag 0 och dag 28.
Placebo C100 C200 P200 P400 C400 Dag
0
477 390 534 467 504 492
Dag 28
474 15,7 24,3 12,6 7,0 8,3
Medianvärdena för LH koncentrationerna var lägre på dag 28 med aktiv behandling jämfört med dag 0 för alla grupper (se tabell V) medan medianen hos deltagarna med placebo var liknande på dag 0 jämfört med dag 28. Medianvärdena för FSH koncentrationerna var lägre på dag 28 med aktiv behandling jämfört med dag 0 för alla grupper (se tabell VI) medan medianen hos deltagarna med placebo var liknande på dag 0 jämfört med dag 28.
Tabell V. LH koncentrationer (ng/dL) på dag 0 och dag 28.
Tabell VI. FSH koncentrationer (ng/dL) på dag 0 respektive dag 28.
Placebo C100 C200 P200 P400 C400
Sökningarna efter studie 1, 4, 5 och 6 filtrerades med ”free full text” för att lättare få tillgång till studierna och för att snabbare kunna påbörja arbetet. Det begränsar dock valmöjligheterna av studier som hade kunnat användas. Resultatet hade varit mer underbyggt om både gratis artiklar och prissatta artiklar fanns att välja bland.
Sex olika studier om potentiella MHC har utvärderats (se tabell VII). För sammanfattning av resultat, se tabell VIII. Testosteron enantat, testosteron undekanoat, testosteron + nestoron och dimetandrolon undekanoat är bland de medel som verkade mest lovande inför utvecklingen av ett MHC. Behandlingstiderna pågick mellan en till tolv månader, där deltagarna från varje studie fick olika doser av respektive medel. I studie två där TU utvärderades var det 98% av de som fullföljde studien som nådde azoospermi, medan i studie tre var det 89% som nådde azoospermi, där dosen TU dessutom var högre än i studie två (500 mg jämfört med 750 mg).
Det var 89% av deltagarna som fick T-NES från studie fyra som blev azoospermiska. Av de som fick TE var det 61% som nådde azoospermi. I studie fem hade andelen ej bestämts och ingen med DMAU nådde azoospermi trots att LH och FSH nivåerna var under 1 IU/L. Nivåer av FSH och LH som befinner sig under 1 IU/L har visat sig vara kopplade till suppression av spermatogenesen (34). För resterande medel nådde alla deltagare LH och FSH nivåer under 1 IU/L.
Tabell VII. Sammanställning av studierna och deras upplägg.
Referens 27 28 29 30 31 32
Studie 1 2 3 4 5 6 Administrering IM IM IM Transdermal Transdermal PO Antal som
fullföljde studien
40 294 329 62 25 83
Alla studiers deltagare återhämtade sig till normala spermakoncentrationer förutom deltagarna i studie fem och sex där det ej var determinerat. Dessa två grupper behandlades endast under en månad och det kan vara en bidragande faktor att andelen azoospermiska ej kunde
determineras för deltagarna i studie fem och att den var noll hos deltagarna i studie sex, samt att andelen återhämtade inte kunde definieras och var noll hos de i studie fem respektive sex.
Normalt värde för serum T koncentration är cirka 32 nmol/L (31). Suppression av
T-koncentrationer i serum är relaterat med suppression av gonadotropinnivåerna som leder till minskad spermatogenes. Högst värden av serum-T hade deltagarna i studie ett och fyra med värden nära gränsen till normalt (18–25 nmol/L och 22–27 nmol/L). I studie ett och fyra var det 61% respektive 89% som nådde azoospermi och det var totalt färre antal deltagare i dessa studier (40 respektive 62 deltagare) jämfört med de i studie två (294 deltagare) och tre (329 deltagare).
De vanligaste biverkningarna som sågs i studierna är viktökning, sexuell påverkan och akneincidenter. Deltagarna i studie ett och tre hade flest incidenter av akne (25% och 26%).
Dock består studie ett av 40 deltagare och studie tre av 329 deltagare. Testosteron kombinerat med gestagen kan resultera i mindre androgena effekter såsom akne (32). Det visade studie fem med noll incidenter av akne. Dosen av NES höjdes för att minska androgena effekter jämfört med dosen av NES i studie fyra. Dock fick deltagarna i studie ett, tre, och fyra också gestagen, men det resulterade ändå i akne. Huruvida gestagenet påverkar biverkningsprofilen kan ifrågasättas.
Deltagarna i studie fyra hade störst viktökning (median 5,2 kg) och de i studie tre näst störst (genomsnitt 2,5 ± 4,7 kg). Det är svårt att jämföra medianvärden med genomsnittsvärden då siffrorna innan och efter 5,2 kg kan vara vad som helst. Det blir därför ett inkorrekt antagande om sambandet mellan T-NES 1 och viktökning och dess jämförelse med TU 2 värdet. För deltagarna med T-NES 2 och DMAU är viktökning ej determinerat.
Dessa medel kan påverka sexuell njutning, funktion och lust. För de som deltog i studierna ett, två och fem var det ej determinerat medan för de i studie tre, fyra och sex kunde sexuell påverkan noteras hos 13%, 6% respektive 11% av deltagarna för varje studie. Ökad libido och förändrad funktion noteras som oftast. Detta är generellt låga procentsatser och ingen
deltagare upplevde det som tillräckligt för att avsluta behandlingen.
Förändringar i det totala kolesterolet observeras hos de som behandlades i studie ett, två, tre och fem. Detta var ej determinerat i studie fyra och sex. En minskning på 16,7 mg/dL observerades hos deltagarna i studie ett, och minskningar på 0,3 mg/dL, 0,29 mg/dL och 5,8 mg/dL obsererades hos de i studie två, tre och fem. Det totala kolesterolet omfattar HDL- och LDL-kolesterol och som mest har HDL-kolesterolet minskat för varje studie. Det innebär att mer LDL-kolesterol stannar kvar i blodet (19). Dessa resultat hotar inte säkerheten eller ger upphov till allvarliga negativa effekter. Förändringen är som störst hos deltagarna som erhöll TE-behandling.
Förändringar i hematocritnivåerna kunde också observeras. Det ökade med 6%, 1%, 0,19%
och 2% för deltagarna i studie två, fyra, fem respektive sex. Det var ej determinerat för deltagarna i studie ett och tre. Dessa är små ökningar som inte påverkar hälsan eller ger allvarliga negativa effekter. Deltagarna i studie två som har en ökning på 6% hamnade på en procentsats under återhämtningsfasen som är närmast gränsen för det normala (48,9 ± 0,4%) (30). Normal hematocritgräns för unga män är 40-54% (35). Deltagarna som inkluderades hade normala hematocritvärden och därför hålls standarden för säkerheten kvar. Vid värden över gränsen bör inte TU rekommenderas.
För ingen av dessa medel som har studerats vet man vad som sker efter 30 månader av behandling gällande effektivitet, säkerhet och reversibilitet. Det är en begränsande faktor, eftersom MHC skulle användas under en längre tid där oplanerade graviditeter ej önskas.
Likadant gäller för kvinnliga hormonella preventivmedel. P-piller måste tas varje dag för önskad effekt och effekten ska vara oberoende av användningens varaktighet. Studierna fem och sex pågick under en månad med behandling. Det är en kort tid för att fastställa effekterna och det leder till att resultatets trovärdighet brister. Andelen azoospermiska deltagare framgår inte utan för studie fem är det ej determinerat och för studie sex blev ingen deltagare
azoospermisk, vilket bör vara huvudeffekten av ett fungerande MHC. Den längsta
behandlingen har studie två med en stor population. Studie tre har liknande upplägg. Långa och stora studier ger trovärdigare resultat. Studie två och tre har dock höga doser, men det kan minskas desto fler studier som genomförs. Studie två visar större hämning av
spermatogenesen än studie tre trots lägre dos.
DMAU som administreras P.O har potential att utvecklas och bli den ledande MHC i
framtiden just på grund av administreringen, men den behöver dock visa sig effektiv gällande att stoppa spermatogenesen. De andra medlen administreras antingen intramuskulärt eller transdermalt. En I.M administrering kan anses vara omständlig om för frekventa sprutor är nödvändiga. Begränsas administreringstillfällena kan acceptansen möjligtvis öka. Den transdermala administreringen är enkel att använda, men det har uppstått brännskada vid appliceringsstället samt torra fjällande utslag för några deltagare med T-NES 1. Detta kan försvåra acceptansen för denna typ av administrering.
Behandling med TE visar låg andel azoospermiska deltagare (61%) jämfört med resterande behandlingar. DMAU har inte lett till azoospermi. Deltagarna i studie tre fick högre dos av TU än deltagarna i studie två, men resultaten visade en mindre andel azoospermiska deltagare samt fler akneincidenter. Deltagarna i studie fem fick högre dos av T + NES än de i studie
fyra, men där framgick inte andelen azoospermiska, vilket begränsar jämförelsen av T + NES mellan studie fyra och fem. Deltagare i studie fem rapporterade inga akneincidenter.
De medel som har bäst resultat utifrån effektivitet, säkerhet och reversibilitet är de från studie två och fyra. Båda har lett till hög andel azoospermiska deltagare (98% respektive 89%) där studierna gjorts under en längre tid (12 respektive 10 månader). Doserna har utrymme för förbättring men är inte alltför höga i dagsläget (500 mg respektive 1% T + 8 mg NES). En lägre dos av TU ger större effekt gällande hämning av spermatogenesen samt färre
biverkningar. En lägre dos av T + NES går inte att jämföra med en högre dos då data på andelen azoospermiska ej är determinerat. Det visar dock att akne är mer förekommande vid lägre dos av T + NES. Vad gäller resterande biverkningar är det ej determinerat för studie fem, vilket försvårar jämförelsen av säkerheten.
Generellt visar TU och T + NES effektivitet, säkerhet och reversibilitet, och mer specifikt TU och T + NES från studie två och fyra då ingen data kan motsäga sig detta. Utifrån
administreringssätt lär T + NES accepteras bättre än TU, eftersom T + NES administreras transdermalt och TU intramuskulärt. Medlet med störst potential att tillhöra kategorin MHC är T + NES med 1% T + 8 mg NES utifrån dessa studier som har studerats samt från
jämförelserna av utfallen som finns sammanställt i tabell VI.
Tabell VIII. Sammanställning av resultat från medlen som analyseras i studien. Värdena för LH, FSH och T är tagna från sista behandlingsdagen. Sexuell påverkan definieras som förändrad libido, förändring på sexuell funktion eller njutning. ED= Ej determinerad.
Referens 27 28 29 30 31 32
TACK
Jag vill tillägna ett stort tack till min handledare Ran Friedman som vägledde mig under arbetets gång, och stöttade mig genom processen. Våra zoom-möten var anledningen till att detta fungerade, samt kontakten via mail när jag hade snabba frågor.
Jag vill även tacka min vän Ylva Andersson som gav mig inspiration till ämnet, utan hennes kreativitet hade detta arbete aldrig producerats.
REFERENSER
1. Roth MY, Amory JK. Beyond the Condom: Frontiers in Male Contraception. Semin Reprod Med [Internet]. 2016 May [cited 2022 Jan 18];34(3):183–90. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5107581/
2. Ranatunga IDJC, Jayaratne K. Proportion of unplanned pregnancies, their determinants and health outcomes of women delivering at a teaching hospital in Sri Lanka. BMC Pregnancy Childbirth [Internet]. 2020 Nov 5 [cited 2022 Jan 24];20:667. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7643445/
3. Abbe CR, Page ST, Thirumalai A. Male Contraception. Yale J Biol Med. 2020 Sep;93(4):603–13.
4. Piotrowska K, Wang C, Swerdloff RS, Liu PY. Male hormonal contraception: hope and promise. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Mar;5(3):214–23.
5. Shahvisi A. Towards responsible ejaculations: the moral imperative for male contraceptive responsibility. J Med Ethics [Internet]. 2020 May 1 [cited 2022 Jan 24];46(5):328–36. Available from: https://jme.bmj.com/content/46/5/328
6. Kondomens historia [Internet]. [cited 2022 Jan 25]. Available from:
https://www.rfsu.se/sex-och-relationer/for-dig-som-undrar/preventivmedel/kondom/kondomens-historia/
7. Stover J, Rosen JE, Carvalho MN, Korenromp EL, Friedman HS, Cogan M, et al. The case for investing in the male condom. PLoS ONE [Internet]. 2017 May 16 [cited 2022 Jan 18];12(5):e0177108. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5433691/
8. Amory JK. Development of Novel Male Contraceptives. Clin Transl Sci [Internet]. 2020 Mar [cited 2022 Jan 18];13(2):228–37. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7070810/
9. Statistik om läkemedel 2019. 2020;4.
10. Cooper DB, Mahdy H. Oral Contraceptive Pills. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 [cited 2022 Jan 27]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430882/
11. Preventivmedel – skydd mot graviditet [Internet]. 1177. [cited 2022 Jan 27]. Available from: https://www.1177.se/liv--halsa/sexuell-halsa/skydd-mot-graviditet/preventivmedel--skydd-mot-graviditet/
12. Läkemedel vid klimakteriebesvär [Internet]. 1177. [cited 2022 Jan 27]. Available from:
https://www.1177.se/behandling--hjalpmedel/behandling-med-lakemedel/lakemedel-utifran-diagnos/lakemedel-vid-klimakteriebesvar/
13. Speroff L. The formulation of oral contraceptives: does the amount of estrogen make any clinical difference? Johns Hopkins Med J. 1982 May;150(5):170–6.
14. Hormonspiral [Internet]. umo. [cited 2022 Jan 27]. Available from:
https://www.umo.se/sex/skydd-mot-graviditet/hormonspiral/
15. Kopparspiral [Internet]. umo. [cited 2022 Jan 27]. Available from:
https://www.umo.se/sex/skydd-mot-graviditet/kopparspiral/
16. Dinehart E, Lathi RB, Aghajanova L. Levonorgestrel IUD: is there a long-lasting effect on return to fertility? J Assist Reprod Genet [Internet]. 2020 Jan [cited 2022 Jan
27];37(1):45–52. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7000571/
17. Nishimura H, L’Hernault SW. Spermatogenesis. Curr Biol [Internet]. 2017 Sep 25 [cited 2022 Jan 28];27(18):R988–94. Available from:
https://www.cell.com/current-biology/abstract/S0960-9822(17)30971-5
18. ISE Vander’s Human Physiology - Upplaga 15 (9781260085228) | Studentapan [Internet].
[cited 2022 Jan 28]. Available from: https://www.studentapan.se/kurslitteratur/ise-vander-
s-human-physiology- 9781260085228?gclid=Cj0KCQiAxc6PBhCEARIsAH8Hff2xi8D8ZaUSiRE-wgtGJCOwW9tpwDSu2VgoVMENd9npQLElohub_kAaAjO0EALw_wcB
19. Rang & Dale’s Pharmacology | 9780702074486 // campusbokhandeln.se [Internet]. [cited 2022 Feb 1]. Available from: https://campusbokhandeln.se/b/9780702074486/rang-dales-pharmacology?pc=1&utm_source=Bidbrain&gclid=Cj0KCQiA0eOPBhCGARIsAFIwTs 7mRJKoIQuRghxYNNlRqDFvOGpXEv_M_0J5Ca4qUtMALYrfWGggAxoaAjMFEAL w_wcB
20. Davey RA, Grossmann M. Androgen Receptor Structure, Function and Biology: From Bench to Bedside. Clin Biochem Rev [Internet]. 2016 Feb [cited 2022 Feb 7];37(1):3–15.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4810760/
21. Luetjens CM, Didolkar A, Kliesch S, Paulus W, Jeibmann A, Böcker W, et al. Tissue expression of the nuclear progesterone receptor in male non-human primates and men. J Endocrinol [Internet]. [cited 2022 Feb 9];189(3):529–39. Available from:
https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/189/3/1890529.xml
22. Guennoun R. Progesterone in the Brain: Hormone, Neurosteroid and Neuroprotectant. Int J Mol Sci [Internet]. 2020 Jul 24 [cited 2022 Feb 9];21(15):5271. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7432434/
23. Liu PY, Swerdloff RS, Christenson PD, Handelsman DJ, Wang C, Hormonal Male
Contraception Summit Group. Rate, extent, and modifiers of spermatogenic recovery after hormonal male contraception: an integrated analysis. Lancet Lond Engl. 2006 Apr
29;367(9520):1412–20.
24. Mommers E, Kersemaekers WM, Elliesen J, Kepers M, Apter D, Behre HM, et al. Male Hormonal Contraception: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2008 Jul 1 [cited 2022 Feb 17];93(7):2572–80. Available from:
https://doi.org/10.1210/jc.2008-0265
25. Gava G, Meriggiola MC. Update on male hormonal contraception. Ther Adv Endocrinol Metab [Internet]. 2019 Mar 14 [cited 2022 Feb 3];10:2042018819834846. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6419257/
26. PubChem. Testosterone enanthate [Internet]. [cited 2022 Feb 4]. Available from:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9416
27. PubChem. Testosterone undecanoate [Internet]. [cited 2022 Feb 4]. Available from:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/65157
28. PubChem. Nestorone [Internet]. [cited 2022 Feb 7]. Available from:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/108059
29. Anawalt BD, Amory JK, Herbst KL, Coviello AD, Page ST, Bremner WJ, et al.
Intramuscular Testosterone Enanthate Plus Very Low Dosage Oral Levonorgestrel Suppresses Spermatogenesis Without Causing Weight Gain in Normal Young Men: A Randomized Clinical Trial. J Androl [Internet]. 2005 [cited 2022 Feb 15];26(3):405–13.
Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.2164/jandrol.04135 30. Gu Y-Q, Wang X-H, Xu D, Peng L, Cheng L-F, Huang M-K, et al. A Multicenter
Contraceptive Efficacy Study of Injectable Testosterone Undecanoate in Healthy Chinese Men. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2003 Feb 1 [cited 2022 Feb 17];88(2):562–8.
Available from: https://doi.org/10.1210/jc.2002-020447
31. Ilani N, Roth MY, Amory JK, Swerdloff RS, Dart C, Page ST, et al. A New Combination of Testosterone and Nestorone Transdermal Gels for Male Hormonal Contraception. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2012 Oct [cited 2022 Feb 17];97(10):3476–86.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3462927/
32. Anawalt BD, Roth MY, Ceponis J, Surampudi V, Amory JK, Swerdloff RS, et al.
Combined Nestorone-Testosterone Gel Suppresses Serum Gonadotropins to
Concentrations Associated with Effective Hormonal Contraception in Men. Andrology [Internet]. 2019 Nov [cited 2022 Feb 18];7(6):878–87. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6768743/
33. Roth MY, Ilani N, Wang C, Page ST, Bremner WJ, Swerdloff RS, et al. Characteristics associated with suppression of spermatogenesis in a male hormonal contraceptive trial using testosterone and Nestorone® gels. Andrology [Internet]. 2013 Nov [cited 2022 Mar 30];1(6):899–905. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4151496/
34. Thirumalai A, Ceponis J, Amory JK, Swerdloff R, Surampudi V, Liu PY, et al. Effects of 28 Days of Oral Dimethandrolone Undecanoate in Healthy Men: A Prototype Male Pill. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2018 Sep 24 [cited 2022 Feb 22];104(2):423–32.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306388/
35. Billett HH. Hemoglobin and Hematocrit. In: Walker HK, Hall WD, Hurst JW, editors.
Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations [Internet]. 3rd ed.
Boston: Butterworths; 1990 [cited 2022 Mar 2]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK259/
Linnéuniversitetet Kalmar Växjö Lnu.se