Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Examensarbete
En ny början
Med manliga hormonella preventivmedel
Namn: Hannah Viktorsson Handledare: Ran Friedman Termin: VT22
Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA02E
ii
En ny början
Hannah Viktorsson
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare: Adress
Ran Friedman, professor vid Linnéuniversitetet Linnéuniversitetet
Inst. för Kemi och Biomedicin SE-391 82 KALMAR
Examinator: Adress
Kristina Magnusson, lektor Linnéuniversitetet
Inst. för Kemi och Biomedicin
SE-391 82 KALMAR
Sammanfattning
Oplanerade graviditeter är idag ett problem för flera kvinnor vars hälsa påverkas. Förlossningar kan innebära ökad risk för dödsfall när familjeplaneringen brister. Oftast resulterar oplanerade
graviditeter i aborter som är ett farligt ingrepp och som är psykiskt påfrestande för kvinnan.
Problemet ligger i att kvinnorna som drabbas av oplanerade graviditeter inte använder
preventivmedel, eller pålitliga metoder. Det finns en kunskapsbrist kring preventivmedel och kring användningen av preventivmedel. De flesta preventivmedel har framtagits till kvinnan, men ansvaret på oplanerade graviditeter ligger hos båda parter. Genom att öka valmöjligheterna av preventivmedel tillåts både män och kvinnor att dela ansvaret om familjeplanering.
Syftet med denna studie var att sprida kunskap om manliga hormonella preventivmedel, samt utvärdera det medel med störst potential till att bli ett manligt hormonellt preventivmedel godkänd på marknaden. En studie valdes om testosteron enantat, två om testosteron undekanoat, två om testosteron + nestoron och en om dimetandrolon undekanoat och dessa analyserades utifrån effekt, säkerhet och reversibilitet.
Av deltagarna i studie ett (testosteron enantat) var det 61% som blev azoospermiska, 98% i studie två (testosteron undekanoat), och 89% i studie tre (testosteron undekanoat) och fyra (testosteron + nestoron). Ingen blev azoospermisk hos deltagarna med dimetandrolon undekanoat (studie sex) och det var ej determinerat för studie fem (testosteron + nestoron). De mest förekommande
biverkningarna var akne, viktuppgång och sexuell påverkan. Genomsnittet för FSH och LH nivåerna var under 1 IU/L hos alla deltagare oavsett studie.
På grund av den höga andelen deltagare som blev azoospermiska i studie tre och fyra med
testosteron undekanoat och testosteron + nestoron blev dessa mest lämpade för vidareutveckling till ett manligt hormonellt preventivmedel. Det avgörande var administreringssättet som i studie tre var via intramuskulär injektion. I studie fyra var det en gel som absorberas transdermalt, vilket
underlättar administreringen. Det medel med mest potential med avseende på effekt, säkerhet och reversibilitet blev testosteron + nestoron gelen från studie fyra innehållande 1% testosteron och 8 mg nestoron. Den är både effektiv gällande suppression av spermatogenesen och lätt att applicera.
Nyckelord
Orala preventivmedel, testosteron enantat, testosteron, undekanoat, azoospermi
ABSTRACT
The most common male contraception is the condom but due to misuse or to the
minimizing effect of pleasure many couples use non-reliable methods, which can lead to unplanned pregnancies. A male hormonal contraception can reduce the rate of
unplanned pregnancies if it is effective, safe and reversible.
The aim of this study is to spread knowledge about the male hormonal contraception and to reduce fear for the men of this new agent. Many men are skeptical to put hormones into their bodies, and that is why this study is necessary. Which agent is the most effective, safe and reversible?
Four agents were evaluated and compared. Testosterone enanthate, testosterone undecanoate, testosterone + nestorone, and dimethandrolone undecanoate were evaluated based on available data from the literature. To estimate the effectiveness of male contraceptives the proportion of the subjects in the studies that reached no sperm in the semen (azoospermia) was measured. To consider safety issues, multiple side effects were taken into account including acne, weight gain, total cholesterol, hematocrit and sexual impact. Of the subjects that were assigned to receive testosterone enanthate 61% reached azoospermia. Two studies were performed with testosterone undecanoate, therein 98% and 89% reached azoospermia, respectively. Similar efficacy was shown for testosterone + nestorone. The first study 89% reached azoospermia and the second one it was not determined. No individual reached azoospermia with dimethandrolone undecanoate. None of the agents gave serious adverse events and overall, the side effects were similar in type and proportion between the agents.
The study populations and method of delivery differed in the various studies considered here. Testosterone enanthate was given intramuscular as well as testosterone
undecanoate. The combination of testosterone + nestorone was given transdermally and dimethandrolone undecanoate orally. Oral administration is preferred due to easy delivery, but it did not show effectiveness on suppressing the spermatogenesis. The studies on testosterone undecanoate had the biggest populations with 294 and 329 subjects respectively. This makes these studies more reliable. Too few became
azoospermic with testosterone enanthate and the study only contained 40 subjects. This together with the delivery way does not support the use of this formulation as a male contraceptive.
Testosterone undecanoate and testosterone + nestorone have the most potential of a male hormonal contraception due to their high percentage of azoospermic subjects and reasonable doses. However, the testosterone + nestorone have a better accepted delivery way that makes it more useful than with testosterone undecanoate even though fewer participants became azoospermic when using this combination.
FÖRKORTNINGAR
DHT - Dihydrotestosterone DMA – Dimethandronolone
DMAU - Dimethandronolone undecanoate ENG - Etonogestrel
FSH – Follicle-stimulating hormone GnRH – Gonadotropin-releasing hormone HR – High release
I.M - Intramuscular
LH - Luteinizing hormone LR – Low release
MHC - Male hormonal contraception NES – Nestorone
MENT - 7 alpha-methyl-19-nortestosterone P.O – Per orally
T - Testosterone
TE – Testosterone enathate TU – Testosterone undecanoate WHO – World health organization
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION 6
Oplanerade graviditeter 6
Vanliga preventivmedel 7
Manliga hormonella preventivmedel
8
SYFTE 14
MATERIAL OCH METOD 14
RESULTAT 15
Studie 1 15
Studie 2 16
Studie 3 17
Studie 4 18
Studie 5 20
Studie 6 21
DISKUSSION 23
TACK 27
REFERENSER 28
INTRODUKTION Oplanerade graviditeter
Aborter och användning av preventivmedel
Kvinnans hälsa påverkas negativt av oplanerade graviditeter med tydliga effekter på det sociala och ekonomiska. Risken för dödsfall ökar och kvinnor exponeras för hälsorelaterade konsekvenser som beror på otillräcklighet eller bristen på tillgång till familjeplanering (1).
Varje år inträffar totalt 213 miljoner graviditeter där 40% är oplanerade varav 50% slutar i abort (2). Abort är ett riskabelt ingrepp där moderns liv sätts på spel. Trots tillgången till flera valmöjligheter av kvinnliga preventivmedel kvarstår trenden med abort. En studie gjord av WHO visade att två tredjedelar av kvinnor som möter oplanerade graviditeter inte använder preventivmedel eller pålitliga metoder. Anledningar till att kvinnor avbryter användandet av preventivmedel kan vara på grund av hälsobekymmer, biverkningar och
preventivmedelmisslyckande (3).
Oplanerade graviditeter beror främst på kunskapsbristen som råder kring preventivmedel.
Även icke-användningen samt inkonsekvent eller felaktig användning av preventiva metoder är bidragande faktorer. Det har visats att kvinnor med denna typ av graviditet har en lägre frekvens i mödravårdsbesök. Negativa utfall som hyperemesis gravidarum (extremt illamående och kräkningar i samband med graviditet), urinvägsinfektion, depression och preeklampsi (havandeskapsförgiftning) förekommer oftare hos mammor med oplanerade graviditeter än planerade (2).
Nutida problem och framtida lösningar
Oplanerade graviditeter har blivit till ett folkhälsoproblem som resulterar i problematiska utfall. Även för de nyfödda tillkommer negativa konsekvenser av den oplanerade graviditeten.
För dem kan låg födelsevikt, prematuritet, neonatal dödlighet, kognitiv försening,
substansmissbruk och beteendeproblem bli konsekvenserna. För samhällets hälsosystem och ländernas ekonomi fortsätter oplanerade graviditeter vara en börda. En kaskad av
konsekvenser initierad av skadliga fysiska och psykologiska effekter på mammor och nyfödda kan inträffa och det kan påverka flera generationer (2)
Otillgängligheten av effektiva preventivmedel som passar både mannen och kvinnan har inte bara förödande konsekvenser för kvinnan utan det kan bli dyrt för landet. I USA kostar oplanerade graviditeter mer än 15 miljarder dollar. Detta understryker vikten av förbättrad tillgång till preventivmedel i både utvecklingsländer och utvecklade länder. Preventivmedel är idag främst riktade till kvinnor och de kommer i olika beredningsformer som piller, plåster, injektioner, intrauterina medel och implantat. Alla dessa är reversibla, vilket innebär att de inte påverkar förmågan att reproducera efter att användandet upphör (1).
Genom att öka valmöjligheterna av preventivmedel tillåts både män och kvinnor att dela ansvaret för familjeplanering. Individuella och samhälleliga behov skulle tillfredsställas av en ökad variation av preventivmedel (4). Ansvaret för oplanerade graviditeter bör delas lika. När kvinnor deltar i penis-i-vagina sex antar de risken för graviditet. För att förhindra en dubbel
börda för kvinnor som innebär ansvaret för graviditet samt preventivmedel bör männens ejakulationer vara ansvarsfulla. Penis-i-vagina sex blir rättvisare när förväntningarna ändras angående vem som ansvarar för preventivmedel. Det kan även leda till att aborttillgångens diskussion förskjuts när det bli mer jämställt (5).
Vanliga preventivmedel
Kondomer
Tillgängliga preventivmedel för män är kondomer och vasektomier. Redan under 1300-talet f.
Kr användes kondomer av djurtarmar och dessa var handgjorda fram till mitten på 1800-talet.
Kondomer kunde då tillverkas av gummi, vilket resulterade i en billigare tillverkning. Ett motstånd började växa fram där det var lag mot att upplysa om preventivmedel. De betraktades som en bakomliggande faktor till ökad prostitution (6).
År 1938 upphävdes den lagen i Sverige och försäljning av kondomer sågs i flera affärer, bensinmackar och frisörer. På grund av hygien- och förvaringskrav blev apoteken verksamma som återförsäljare av preventivmedel. Detta skedde 1947. Sedan dess har försäljningen av kondomer breddats och de delas ut gratis på ungdomsmottagningar (6).
Av alla preventivmedel ute på marknaden är det endast kondomer som skyddar mot
oplanerade graviditeter och könssjukdomar samtidigt (7). Nackdelen med kondomer är att de inte är säkra som preventivmedel. Varje år inträffar 10–15% graviditeter för par där kondomer används. Kondomen är lätt att missanvända och 4% av gångerna den används går den sönder.
Det finns även åsikter om hur njutningen minimeras (8).
Ett annat problem som kondomanvändningen möter är att latexen kan ge upphov till
allergiska reaktioner. Alternativet är polyuterankondomer, men dessa är mer osäkra gällande den preventiva aspekten. Dessa har lösare passningsform (8).
Kvinnliga p-piller
P-piller är ett korttidsverkande preventivmedel tillsammans med p-plåster och p-ring, och är den vanligaste administrationsformen inom den kategorin (9). Av kvinnor i åldrarna 15-44 i USA är det 25% som väljer p-piller som preventivmedel (10) . Utöver p-piller dominerar hormonspiral och p-stav, som är långtidsverkande (9). P-piller innehåller kombination av två hormon: östrogen och gestagen (11) där gestagen är den syntetiska formen av
gulkroppshormonet progesteron (12). Preparat med endast gestagen återfinns i mellanpiller, minipiller och hormonspiral (11).
P-piller måste användas på ett korrekt och konsekvent sätt för att förhindra graviditet och uppnå säkert skydd. Risken för graviditet blir endast 1/100 under första användningsåret om administreringen sker på rätt sätt. Om användningen inte görs på ett korrekt sätt ökar risken till 9/100 som blir oplanerat gravida under första användningsåret. Varje dag ska orala p-piller administreras och helst vid samma tid. Efter sju dagars användning av p-piller börjar skyddet mot graviditet. Om ett piller missas ska den tas så fort som möjligt. Vissa använder p-piller mot menstruella problem och akne (10).
Huvudmekanismen för östrogenet är att den utövar negativ feedback på utsöndringen av gonadotropinerna follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) och förhindrar oönskade mellanblödningar (13). Gestagenet bidrar till att follikelutvecklingen inhiberas och ägglossningen förhindras genom att utöva negativ feedback på hypotalamus.
Det leder till minskad utsöndring av gonadotropinfrisläppande hormon (GnRH). Utsöndringen FSH och LH minskar som resultat. Detta resulterar i att svallvågen av LH som behövs för att ägglossning ska ske förhindras. Inhiberingen av follikelutvecklingen bidrar också till stoppad ägglossning (10).
Mellanblödningar, illamående, huvudvärk, ömma bröst och minskad libido är de vanligaste biverkningarna. Genom byte till andra p-piller kan de flesta biverkningarna försvinna. Lider man av okontrollerad hypertoni eller är en rökare över 35 bör man inte inta p-piller på grund av riskerna för kardiovaskulära händelser och för djup ventromboembolism (10).
Kvinnliga spiraler
Det finns två typer av spiraler, koppar- och hormonspiral.
De båda liknar ett T men på hormonspiralens skaft ligger gestagen i en kapsel (14) medan kopparspiralens skaft har koppartråd inlindat (15). Verkningsmekanismen för kopparspiralen är att i livmodern ansamlas kopparjoner, vilket ger toxiska effekter mot spermatozoer och oocyter (16). Kopparspiraler påverkar inte ägglossningen (15).
Gestagenet i hormonspiralen gör att livmoderhalsens sekret blir segt och tjockt. Livmoderslemhinnan blir även
tunn, vilket förhindrar mottagandet av ett befruktat ägg.
Utebliven ägglossning kan ske (14).
Till skillnad från p-piller är spiraler långverkande och de kan skydda mot graviditet från tre till sex år. Spiralen kan därefter bytas eller tas bort. Den kontinuerliga doseringen av hormon vid insatt spiral bidrar till ett jämnt upptag.
Oregelbundna blödningar är vanligt till en början.
Under tiden med hormonspiral kan menstruationen minska eller försvinna (14).
Manliga hormonella preventivmedel Spermatogenesen
Germceller behövs för att skapa avkommor. I testiklarna hos männen produceras dessa genom spermatogenesen. Det innebär att spermatogonier differentieras till spermatocyter som sker genom mitos. Därefter produceras spermatider från primära spermatocyter och det sker via meios i två faser. I slutfasen bildas
spermatozoer (spermier) som spermatiderna gett upphov till (se figur 2) (17). Alla
GnRH tar sig till främre hypofys visa hypotalamus-
hypofyscirkulationen
Främre hypofys
-Utsöndrar FSH och LH Hypotalamus
-Utsöndrar GnRH
FSH och LH
Könskörtlar
-Utsöndrar → Gametogenes könshormoner
Könshormoner
Fortplantningsorganen och andra organ
-Svarar på könshormonerna -
♀ +
-
Figur 1. Reglering av könshormoner med negativ feedback på hypotalamus och hypofys.
spermatogonier genomgår inte differentieringen utan de hoppar tillbaka från mitoscykeln så att de erhålls som stamceller. På så sätt underhålls förrådet med odifferentierade
spermatogonier (18). Tiden det tar för att en primär spermatocyt ska bli en spermatozo är 64 dagar och varje dag bildas 30 miljoner spermier i testiklarna (18).
Figur 2. Utvecklingen av spermatozoer från spermatogonier.
Tillsammans med germceller utgör sertoliceller tubulärväggen i seminiferösa tubuli i testiklarna. Täta förbindelser skapar bryggor mellan sertolicellerna och de befinner sig utsträckt från basalmembranet till tubuluslumen där spermatozoerna ansamlas,
Sertolicellernas viktiga funktioner består av att ge näring till spermatozoer, skapa blod-testikel barriären samt att differentiera och proliferera spermatozoer. De påverkar även
leydigcellernas funktion, som finns under sädesledarens basalmembran, genom att frisläppa paracrina ämnen. Dessa celler av testikeln bildar testosteron som de sedan utsöndrar (18).
Den primära regleringen av reproduktion styrs av hjärnan
Genom en hormonell påverkan kontrolleras den reproduktiva funktionen. GnRH utsöndras i hypotalamus av neuroendokrina celler för att kontrollera främre hypofysen. För att nå främre hypofysen färdas GnRH via hypotalamo-hypofysblodcirkulationen. GnRH stimulerar
hypofysen till att utsöndra FSH och LH. Dessa hormon ger därefter effekter på gonadalfunktionen (18).
Hjärnans input tillsammans med hormoner som cirkulerar i blodet ger upphov till
aktionspotentialer i de neuroendokrina cellerna i hypotalamus. Detta triggar utsöndringen av GnRH. Aktionspotentialerna kommer i perioder med ett pulsliknande mönster där GnRH utsöndras. Mellan dessa perioder utsöndras lite GnRH. Utan denna princip blir främre hypofys resistent mot GnRH och som resultat kommer utsöndringen av FSH och LH att stoppas. En konstant förhöjd koncentration av GnRH är alltså inte önskvärt (18).
Spermatogonier
Primära spermatocyter
Sekundära spermatocyter
Spermatider
Spermatozoer
Mitos
Differentiering
Första meios
Andra meios
Differentiering
Gonadotropinhormonerna FSH och LH har hos män sin verkan i testiklarna på de olika cellerna där FSH främst påverkar sertolicellerna till att utsöndra paracrina medel för att underhålla spermatogenesen. Leydigcellerna stimuleras av LH till att syntetisera och utsöndra testosteron som resulterar i lokala effekter. Testosteronet främjar mognaden av
spermatogonier till spermatozoer. Både FSH och LH är essentiella för normal funktion av det manliga fortplantningssystemet (18).
Systemet av reproduktiva hormoner från hypotalamus och främre hypofys regleras av negativ feedback. Testosteron och inhibin utövar negativ feedback på främre hypofysen där testosteron minskar endast LH-utsöndringen och inhibin FSH-utsöndringen. Detta kommer leda till en minskning av testosteronsyntesen. Hypotalamus och dess GnRH-
utsöndring kan också påverkas av testosteron genom negativ feedback (se figur 3). Då minskar både FSH- och LH-utsöndringen som i sin tur minskar
testosteronkoncentrationen i testiklarna och i blodet (18).
Om funktionen i antingen hypotalamus eller främre hypofysen försämras kan resultatet vara svikt i testosteronutsöndringen och spermatogenesen (18).
Konstant administrering av GnRH-analoger leder till infertilitet hos män (19).
Androgener och progesteron
Testosteron bildas från kolesterol och ingår under samlingsnamnet androgener. Mellanstegen i
testosteronsyntesen omfattar pregnenolon, progesteron, och androstenedion (se figur 4). Från testosteron kan dihydrotestosteron (DHT) bildas och omvandlingen katalyseras av fem-alfa-reduktas.
Testosteron bildas i testiklarna, men kan även produceras i binjurebarken. Då är det androstenedion
och dehydroepiandrosteron som utsöndras.
Androgener och progesteron binder till
androgenreceptorer respektive progesteronreceptorer
som finns i cellkärnan. När testosteron eller progesteron binder till sin receptor kommer transkriptionshastigheten att förändras så syntes av proteiner ökar eller minskar, vilket resulterar i ett cellsvar (18).
Vid inbindning till androgenreceptorn kan många utfall inträffa. Aktiveringen ansvarar för utvecklingen och underhållet av det reproduktiva systemet. Androgenreceptorn ger uttryck i många celler som kan ge respons på inbindningen. Utvecklingen av prostatacancer tros kopplas till androgenreceptorsignalering (20).
Hypotalamus -Utsöndrar GnRH GnRH når främre hypofys via hypotalamus-
hypofyscirkulationen Främre hypofys
-Utsöndrar FSH och LH
FSH LH
Testiklar Sertoli
-celler
Leydig- celler
Inhibin Testosteron
Fortplantningsorgan -Svarar på testosteron
Stimulera
spermatogenesen Testosteron
-
- -
Figur 3. Schema över testosteronfrisättnings reglering via GnRH och hypofyshormonerna FSH och LH.
Effekterna vid aktivering av progesteronreceptorn hos män är inte helt kartlagda. Det som är känt är att progesteronreceptorn stimulerar befruktning (21).
Precis som de andra könshormonerna är progesteron liten i storlek och har en lipofil struktur. Progesteron passerar däför blod-hjärn-barriären. I hjärnan finns progesteronreceptorer och där stimuleras hjärnan till att ge effekter på reproduktion och sexuellt beteende (22).
Manliga hormonella preventivmedel
Manliga hormonella preventivmedel (MHC) undertrycker spermatogenesen och därmed minskar risken för oplanerade graviditeter. Studier visar att åtminstone en fjärdedel av världens män kan tänka sig att använda MHC (4). Likaså är det en fjärdedel av alla världens par som redan nyttjar manliga preventivmedel, som kondomer eller vasektomier. Trots detta har utvecklingen av nya reversibla preventivmedel avstannat i över 400 år (1).
Av den sammanlagda hormonexponeringen som studeras omfattar androgen-
gestagenkombinationen cirka en femtedel. Testosteron är den substans som används mest tillsammans med 7-alpha-methyl-19-nortestosteron och dimetandrolon undekanoat (4).
Utifrån deltagare i kliniska studier där MHC har studerats var intramuskulära injektioner, subkutana implantat, och transdermala geler accepterade administreringssätt (4). För att det orala administreringssättet ska öka behövs förändringar inom både den samhälleliga aspekten och inom läkemedelsutvecklingen på grund av formuleringsproblematik (4).
Den naturligt förekommande loopen av hormonell feedback rubbas av MHC. Detta beskrivs under rubriken “Den primära regleringen av reproduktion styrs av hjärnan”. Resultatet blir en minskad spermatogenes (3) som beror på att spermatogonier minskar i antal (1) samt att produktionen av testosteron inte är tillräcklig (3). Detta sker eftersom exogent testosteron undertrycker produktionen av GnRH, LH och FSH. Syntes av intratestikulärt testosteron stoppas av negativ feedback, vilket leder till att spermatogenesen fallerar (3).
I MHC preparat kan gestagen kombineras och det bidrar till att den inhibitoriska effekten på FSH- och LH-utsöndringen ökar i snabbhet och omfattning. Trots undertrycket av
intratestikulärt testosteron bibehålls de androgena funktionerna som testosteron annars tar hand om. I hjärnan finns androgenreceptorer och till dessa binder exogena androgener från MHC så att muskelmassa och sexlust kvarstår (3).
Androgenterapi kräver flera veckor för att en önskvärd preventiv effekt ska uppstå. Detta beror på att MHC endast påverkar de spermatogonier som inte hunnit differentiera sig. Resten kommer att mogna till spermatider. Med ett långvarigt bruk som resulterar i suppression av spermatogenesen kommer ejakuleringen sakna spermier (3). En pålitlig preventiv effekt omfattar en spermakoncentration på ≤ 1 M/mL (4).
Kolesterol
Progesteron Androstenedion
Testosteron
Pregnenolon
Dihydrotestosteron
Fem-alfa-reduktas
Figur 4. Bildandet av testosteron och dihydrotestosteron från kolesterol.
Användningen av MHC ska inte bara vara säker att använda utan det krävs även att den kan vara reversibel. Normal manlig fertilitet visar spermakoncentrationer på 13–15 M/mL (4). I en studie har spermatogenesen visat sig vara reversibel efter avslutad terapi med MHC. Det är verifierat att 67%, 90% och 100% av männen i studien förväntade återhämtning inom 6, 12 respektive 24 månader (23). Behandlingstiden har visat sig ha en viktig påverkan på
återhämtningen (4).
De biverkningar som kan kopplas till användningen av MHC är akne, förändrat humör och libido, viktuppgång och nattsvettningar (4). I en annan studie påvisades att 93% med den aktiva behandlingen och 81% med placebobehandling rapporterade biverkningar (24). Trots milda effekter kunde de vara för påfrestande så att användningen upphördes. Huruvida gestagener påverkar humöret hos män är okänt, men hos kvinnor finns tydliga kopplingar mellan humörrelaterande sidoeffekter och användningen av gestagener. Ändras typen av gestagen, administreringssystemet, eller doseringen kommer det att resultera i andra eller flera biverkningar (4).
Det behövs mer belägg för att fastställa riskerna för prostatacancer, kardiovaskulära händelser och lägre urinvägssymtom hos yngre män, eftersom detta är vanligare hos äldre män. Det är alltså ännu okänt hur terapi med MHC påverkar
dessa faktorer. Än så länge verkar inte testosteronterapi öka risken för att utveckla
höggradig prostatacancer (4) samt kardiovaskulära händelser (1,4) och koronär kalcifiering, men detta är hos de som inte ingår i målgruppen. Fler studier är önskvärt där testosteronterapins influens på
långsiktiga och kortsiktiga skadliga effekter hos målgruppen utvärderas (4). Ytterligare ett bekymmer är att terapi med MHC inte har utvärderats under mer än 30 månader. Det försvårar därför kartläggningen
av långtidsriskerna, men även fördelarna, med sådan terapi (1).
Än så länge finns inget godkänt preparat för ett manligt hormonellt preventivmedel, men flera kandidatsubstanser är under prövning där deras potential utvärderas. Testosteron enantat (TE) (se figur 5) administreras intramuskulärt och är kortverkande. Substansen är kapabel till att undertrycka spermatogenesen till azoospermi (avsaknad av spermier i sädesvätskan) eller svår oligozoospermi (färre än 3M spermier/mL) (25).
Av testosteron kan esterderivat utvinnas och en sådan är testosteon enantat (TE).
Serumtestosteron ökar med 400% från baslinjen vid intramuskulär administrering av TE. Vid fortsatt administrering kommer DHT, HDL och FSH undertryckas och en ökning av östradiol i serum kommer att produceras. TE ger inga förändringar på humöret eller sexlusten (26).
Figur 5. Struktur på testosteron enantat.
Av en dos av TE som administreras intramuskulärt utsöndras 90% i urinen som glukaronsyra- och svavelsyrakonjugat. I avföringen utsöndras omkring 6% i okonjugerad form. I levern sker den primära inaktiveringenen av testosteron (26).
För aktivering av TE krävs enzymer i blodbanan. Molekylerna hydrolyseras vid estersiten och hydrolysen katalyseras av dessa enzymer. Via två olika vägar kan TE metaboliseras till olika 17-keto steroider. Den enda vägen omfattar omvandlingen till östradiol och i den andra bildas DHT av fem-alfa-reduktas. DHT blir till androstanediol i reproduktiv vävnad. Halveringstiden är mellan 7-9 dagar (26).
Testosteron undekanoat (TU) (se figur 6) är långverkande och är också ett esterderivat av testosteron. Den kan ges intramuskulärt (25).
Beredningen avgör hur stor grad som absorberas.
Bereds den för intramuskulär injektion suspenderas den i olja och från lipidfasen absorberas TU. Esteraser från vävnader klyver undekanoidsyra-sidkedjan av TU så att testosteron frisläpps (27).
TU kan även tas oralt genom att den formuleras som en prodrug. När den tas i samband med mat
förbättras absorptionen och särskilt om det är 30 g fett innehåll i maten. Av TU som administreras intramuskulärt konjugeras majoriteten, sedan elimineras det i urinen och okonjugerat i avföringen (27).
Testosteron med nestoron (segesteron acetat) är under utredning som ett transdermalt läkemedel. Nestoron (se figur 7) är en gestagen och har effekt på
progesteronreceptorer. Det är vanligt att syntetiska gestagener även har androgena, antiandrogena eller glukokortikoida effekter samtidigt som
progesteronreceptorer blir aktiverade. Detta gäller inte nestoron (3, 21). I levern sker snabb metabolism samt inaktivering av nestoron. I serum bildas de oxidativa metaboliterna 5-alfa-dihydro- och 17-alfa-hydroxy-5-
alfa-dihydro metaboliter. Dessa står för 50% av exponeringen relativt till nestoron (28).
Figur 6. Struktur på testosteron undekanoat.
Figur 7. Struktur på nestoron.
Segesteron acetat används vanligtvis i kvinnliga hormonella preventivmedel för att
undertrycka ägglossning (28). Testosteron kombinerat med ett gestagen, som nestoron, är mer effektivt med avseende på frekvens och längd av spermatogenesens inhibering. Anledningen bakom detta är att hypotalamus-hypofysfeedback påverkas av syneristiska och additiva effekter som testosteron och gestagen utövar tillsammans. Testosteron-dosen kan även minskas genom att ett gestagen adderas. På så sätt minimeras risken för biverkningar som kommer med doser över fysiologiska nivåer av testosteron (25).
Ett annat potentiellt medel är dimetandrolon
undekanoat (DMAU) (se figur 8). Det hydrolyseras till dimetandrolon (DMA) in vivo. Den
hydrolyserade formen utövar effekt på androgen- och progesteronreceptorer. DMAU kan beredas för oralt eller intramuskulärt bruk (1). Det finns stor potential för DMAU att utvecklas till ett ”manligt piller” om den visar sig tillräckligt effektiv (3).
Ytterligare en kandidat som potentiellt antikonceptionsmedel är 7-alfa-metyl-19-
nortestosteron (MENT) (se figur 9). Den syntetiska androgenen MENT utövar ingen verkan på
progesteronreceptorn. Tanken är att den ska
utvecklas som ett långtidsverkande preventivmedel i form av ett implantat. MENT är mer potent för androgenreceptorn är testosteron, men det behövs förbättring av frekvensen av MENT-frisläpp från implantatet (3). Ett subdermalt implantat har
uteslutits på grund av frånvaron av långtidsverkande hämmande effekter på spermatogenesen (1).
SYFTE
Syftet med detta arbete var att sprida kunskap om manliga hormonella preventivmedel, samt att utreda vilken substans som har mest potential för att bli ett godkänt preparat och tillhöra kategorin ”manliga hormonella preventivmedel”. Utredningen ska svara på vilket medel som är mest effektiv, säker och reversibel samt om det finns hinder för att medlet ska användas.
MATERIAL OCH METOD
I pubmed gjordes en sökning efter ”intramuscular testosterone enanthate” den 15 februari 2022. Sökningen filtrerades med ”free full text” och ”randomized control trial” och det gav 14 träffar. Den andra artikeln valdes genom att sortera utifrån rubrikens relevans. Relevans i detta sammanhang omfattar rubriker som är kopplade till manliga hormonella preventivmedel och undertryck av spermatogenesen. I artikeln ”Male Contraception” valdes två studier från dess referenser. Referens 11 och 33 valdes eftersom dessa studier användes vid referering i
Figur 8. Struktur på dimetandrolon undekanoat.
Figur 9. Struktur på 7-alfa-metyl-19-nortestosteron.
”Male Contraception” om testosteron undekanoat och var därför lämpliga i arbetet då testoseron undekanoat utreds. En sökning gjordes i pubmed den 15 februari 2022 efter
”tesosterone and nestorone” och ”oral dimethandrolone undecanoate”. Sökningarna filtrerades med ”free full text” och ”randomized control trial” och gav sex respektive fem träffar. De två första valdes för testosteron och nestoron, och den första träffen valdes för dimetandrolon undekanoat. Inklusionskriterierna för de valda studierna var att det skulle framgå i titeln att det handlade om manliga hormonella preventivmedel och undertryck av spermatogenesen och inte innehålla begrepp kopplat till könsbyte eller testosteronbrist. Då exkluderades studierna.
RESULTAT
Intramuscular Testosterone Enanthate Plus Very Low Dosage Oral
Levonorgestrel Suppresses Spermatogenesis Without Causing Weight Gain in Normal Young Men: A Randomized Clinical Trial
Syftet med studien var att undersöka testosteron enantat och dess potential som ett säkert och reversibelt manligt hormonellt preventivmedel. Det var män mellan 18–51 som rekryterades och dessa skulle vara friska utan en historia av sjukdomar samt ha normala värden på serum FSH, LH och testosteron. Spermiekoncentrationen skulle vara över 20 M/mL. Det var 48 män som deltog (29).
Studien bestod av en kontrollperiod, behandlingsperiod och en återhämtningsperiod.
Kontrollperioden varade i tre månader och under dessa månader utfördes hormonanalyser och analyser på sädesvätska. Deltagarna delades därefter in i två grupper inför behandlingsfasen som skulle vara i sex månader. Grupp 1 fick 100 mg testosteron enantat intramuskulärt (IM) varje vecka och 31,25 mg levonorgestrel (gestagen) per oralt (PO) dagligen. Grupp 2 fick intramuskulärt 100 mg testosteron enantat varje vecka och 62,5 mg levonorgestrel per oralt dagligen. Efter behandlingsfasens sex månader började återhämtningsfasen. När deltagarna nådde en spermakoncentration som var inom den individuella räckvidden vid baslinjen avslutades den.
Analyser gjordes utifrån blodprover för att mäta serumtestosteron, FSH, LH, HDL och LDL kolesterol med hjälp av antigener eller antikroppar. Blodproverna samlades månadsvist.
Sädesvätskaanalyser utfärdades från onani-prover. Minimumnivåerna var 0,35 nmol/L, 0,016 IU/L och 0,019 IU/L för testosteron, FSH och LH respektive. Vid azoospermi, svår
oligozoospermi och oligozoospermi var spermieantalet noll, <1 M/mL och <3 M/mL respektive och detta skulle uppnås två eller flera gånger i följd. Deltagarnas spermatogenes var återhämtad om spermieantalet mättes upp till fler än 20 M/mL under tre mätningar (29).
Studien jämförde effektiviteten av spermatogenessuppressionen mellan grupperna och hade den jämförelsen som sin primära utfallsvariabel samt skillnaden i viktuppgång och HDL- suppression. De observerade även förändringar i serumhormoner och hematocrit (antal erytrocyter i blodet) och om gynekomasti (män som utvecklar bröstkörtelvävnad) eller akne
uppstod. Det var 40 av 48 män som fullföljde studien och spermakoncentrationen minskade signifikant i båda grupper efter fyra veckor av terapi (29).
Det fria testosteronet ökade i genomsnitt hos deltagarna i både grupp 1 och 2. FSH- och LH- nivåerna minskade från baslinjen efter behandling av TE och minskningen noterades i båda grupper. Värdena för HDL- och LDL-kolesterolet minskade också från baslinjen efter
behandling av TE (29). För värden vid baslinjen se tabell Ia och för resultat vid behandling av TE se tabell Ib.
Tabell Ia. Medelvärden och standardavvikelser vid baslinjen.
Utfall Grupp 1 Grupp 2
Fritt testosteron (nmol/L) 0,4 ± 0,03 0,4 ± 0,03
FSH (IU/L) 3,4 ± 0,4 3,5 ± 0,4
LH (IU/L) 3,7 ± 0,3 3,8 ± 0,5
HDL (mg/dL) 51,7 ± 2,4 45,6 ± 2,7
LDL (mg/dL) 127,4 ± 5,7 110,7 ± 6,3
Det var en större andel deltagare som nådde oligozoospermi än azoospermi i både grupp 1 och 2. Mer än hälften nådde azoospermi i båda grupperna. Grupp 2 hade en statistiskt signifikant ökning i vikt, men det hade inte grupp 1. Grupp 2 hade även fler deltagare som utvecklade akne jämfört med antalet deltagare i grupp 1 (29). Se tabell Ib för resultat.
Tabell Ib. Utfall av resultat (medelvärden samt standardavvikelser) i grupp 1 och 2 vid behandling av TE. a = p <0,05.
Utfall Grupp 1 Grupp 2
Fritt testosteron (nmol/L) ~16–23 ~16–23
FSH (IU/L) <0,2 <0,2
LH (IU/L) <0,2 <0,2
HDL (mg/dL) 45,0 ± 2,1 37,7 ± 1,8
LDL (mg/dL) 117,3 ± 5,9 101,8 ± 6,4
Andel oligozoospermiska (%) 90 95
Andel azoospermiska (%) 60 62
Akne (antal deltagare) 4 6
Viktuppgång (kg) 0,25 ± 1,08 2,5 ± 0,77a
A Multicenter Contraceptive Efficacy Study of Injectable Testosterone Undecanoate in Healthy Chinese Men
Syftet med studien var att undersöka effektivitet, säkerhet och reversibilitet av testosteron undekanoat. Till studien screenades 308 män i åldrarna 20–45 år. Alla var friska och hade spermakoncentrationer över 20 M/mL, samt normala serum FSH, LH och testosteronnivåer.
(30)
Studien bestod av en två månaders kontrollperiod, en 12 månaders behandlingsfas där sex månader var för suppression och sex månader var för effektivitet samt 12 månader för återhämtning. Blodprover togs var tredje månad för att mäta hormoner och plasma lipider.
Deltagarna fick genomgå inspektioner av genitalier, kroppsvikt, blodtryck samt mätning av testikulär volym, bröststorlek och ömhet (30).
Under suppressionsfasen fick deltagarna en initial dos på 1000 mg TU följt av 500 mg månadsvis till azoospermi eller svår oligozoospermi nåddes. TU administrerades
intramuskulärt. Deltagarna fick gå in i effektivitetsfasen när deras spermakoncentration visade azoospermi eller svår oligozoospermi i två prover. Azoospermi definierades som frånvaro av spermier i sädesvätskan och svår oligozoospermi definierades av en spermakoncentration på ≤ 3M/mL. Antalet injektioner varierade således bland männen i suppressionsfasen.
Effektivitetsfasen delades i två grupper där ena gruppen bestod av män som fick 500 mg TU månadsvis och de tillhörde den kortsiktiga regimen. Den andra delen var män som fick 500 mg TU var 45:e dag under sex månader. De tillhörde den långsiktiga regimen (30).
Under återhämtningsfasen förväntades spermakoncentrationerna återvända till deltagarnas individuella baslinjevärden eller till normalt referensvärde (20 M spermier/mL).
Återhämtningsfasen avslutades när deltagarens spermakoncentration nådde deras baslinjenivå eller ett normalt referensvärde eller när 12 månader hade gått. Serum testosteron, FSH och LH mättes med hjälp av antigener eller antikroppar. De hamnade under 1 IU/L för både FSH och LH. HDL och LDL kolesterolvärden noterades också och normala värden för dessa var 0,42–
1,37 och 1,50–4,88 nmol/L (30).
Av 308 män var det nio som inte uppnådde azoospermi eller svår oligozoospermi. Fyra av fem deltagare erhöll azoospermi eller svår oligozoospermi under suppressionsfasen. Det var 98% av deltagarna som nådde azoospermi i slutet av effektivitetsfasen. Förkommande biverkning var ömhet vid injiceringsstället. Akneincidenter skedde hos 21 deltagare och det var en generell ökning av libido. Totalt fullföljde 294 deltagare studien (30).
Serum testosteron ökade efter den tredje månaden och de förhöjda nivåerna erhölls under behandlingen. Dock sjönk koncentrationsnivån till baslinjenivå vid tolfte månaden under studiens gång. LH och FSH nivåerna minskade vid månad tre och var som lägst vid månad nio jämför med deras baslinjenivåer. Genomsnittliga serum LH och FSH koncentrationer minskade med 72% respektive 70% under behandlingsfasen och återvände till baslinjen vid månad tolv (30).
Totalt sett ökade deltagarna i vikt och deras HDL- och LDL-kolesterol minskade respektive ökade. Genomsnittliga kroppsvikten vid kontrollfasen var 62,5 ± 0,5 kg och vid
effektivitetsfasen 64,2 ± 0,3 kg. HDL-kolesterol hade ett genomsnitt på 1,4 ± 0,1 mmol/L i kontrollfasen och 1,2 ± 0,1 mmol/L i effektivitetsfasen. LDL-kolesterolet nådde 2,3 ± 0,1 mmol/L i kontrollfasen och 2,6 ± 0,1 mmol/L i effektivitetsfasen. P <0,05 (30).
Male Hormonal Contraception: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study
Syftet med studien var att undersöka testosteron undekanoats effekt, säkerhet och
reversibilitet. Till studien rekryterades män från 18–45 år som var friska och hade normala hormonnivåer av FSH, LH och testosteron samt en spermakoncentration på över 20 M spermier/mL. Studien var dubbelblind och placebokontrollerad (24).
Det var 329 deltagare som fullföljde studien. Deltagarna tilldelades ett subkutant implantat med etenogestrel (ENG) samt intramuskulära injektioner med TU. Implantaten som
tilldelades kunde antingen ha en låg frisättning (LR) eller en hög frisättning (HR) av ENG.
LR implantatet innehöll 178 mg ENG och HR implantatet 144 mg ENG. Det var även en tredje grupp som fick placebo. Deltagarna med ENG delades upp i tre grupper där de
tilldelades injektioner med TU. Olika doser av TU gavs inom de tre grupperna: 750 mg i 3 ml var 12:e vecka (TU1), 750 mg i 3 ml var 10:e vecka (TU2) och 1000 mg i 4 ml var 12:e vecka (TU3). För de som fick injektioner var 12:e vecka undergick behandlingen under 42 veckor och de som fick var 10:e vecka behandlades i 44 veckor. Därefter steg deltagarna in i den 24 veckor långa återhämtningsfasen (24).
Andelen män som hade ≤1 M spermier/mL vid vecka 16 var den primära utfallsvariabeln. Till sekundära utfall ingick andelen män med <0,1 M spermier/mL, 1 M spermier/mL eller 3 M spermier/mL under behandlingsfasen. Spermatogenesen var återhämtad när koncentrationen av spermier nådde 20 M/mL eller mer (24).
För deltagarna under behandling var det 89% som erhöll en spermakoncentration på ≤1 M/mL vid vecka 16. I gruppen med HR implantat inom TU2 (93%) eller TU3 (95%) återfanns störst suppression av spermatogenesen. Av andelen män som behandlades var det 3% som inte erhöll spermakoncentrationen ≤ 1 M/mL. Den genomsnittliga tiden för återhämtning av spermatogenesen var 17 veckor, och alla deltagare med fullföljd uppföljningsfas hade en återhämtad spermatogenes (24).
HDL-kolesterolet minskade hos behandlade deltagare. Genomsnittet vid baslinjen var 1,44 mmol/L och vid slutet av behandlingen var genomsnittet 1,34 mmol/L. För LDL-kolesterolet var genomsnittet 2,96 mmol/L vid baslinjen och 2,79 mmol/L i slutet av behandlingsfasen (24).
Trettio deltagare upplevde biverkningar som ledde till avhopp från studien som akne, alopeci (håravfall) och humörsvängningar. Av de som fortsatte studien var det 77 som fick akne som biverkning i den behandlade gruppen, 72 stycken ökade i vikt och 79 hade nattsvettningar. I placebogruppen var det fem med akne, fem som ökade i vikt och fyra som hade
nattsvettningar. Den genomsnittliga viktökningen hos de som erhållit placebo låg på 1,0 ± 4,1 kg och 2,5 ± 4,5 kg hos de som erhållit aktiv behandling, p=0,07. Sju män som fått aktiv behandling rapporterade fall av gynekomsti och tre män som erhållit placebo (24).
A New Combination of Testosterone and Nestorone Transdermal Gels for
Male Hormonal Contraception
Syftet med studien var att undersöka potentialen hos testosteron + nestoron (NES) som ett manligt hormonellt preventivmedel och utvärdera graden av spermatogenessuppression.
Männen som ingick i den dubbelblinda och randomiserade studien var mellan 18 och 50 år och de hade spermakoncentrationer på minst 15 M/mL i två prover. Totalt deltog 99 män som delades in i tre grupper: T 10 g + placebogel (T+NES 0), T 10 g + NES 8 mg (T+NES 8) och T 10 mg + NES 12 mg (T+NES 12). Gelen applicerades dagligen under 24 veckor.
Uppföljningsfasen kom efter behandlingsperioden som varade i 12 veckor. Det var sedan 62 deltagare som fullföljde studien till åtminstone vecka 20 (31).
Testosteron-formuleringen innehöll 1% T och var i gelformat. Två påsar innehållande 5 gram styck applicerades på överarmen. Deltagarna applicerade även en nestorongel eller en gel med placebo på magen. Dessa innehöll 0, 8 eller 12 mg nestoron. Från baslinjen erhölls
serumkoncentrationer av T, NES, LH, FSH och sperma. Dessa mättes under behandlingsfasen vid vecka 4, 8, 16, 20 och 24 och under återhämtningsfasen vid vecka 26, 28 och 36 (31).
Andelen män i varje behandlingsgrupp där spermatogenesen var undertryckt till 1 M/mL eller mindre var den primära utfallsvariabeln. Det gjordes en per protocol analys där
behandlingsgrupperna endast bestod av deltagare som fullföljt behandlingen. Den
procentuella förändringen av spermakoncentration, FSH, LH, fritt T och NES inkluderades i sekundära utfall (31).
Andelen som erhöll en spermakoncentration på mindre än en miljon/mL var lika i gruppen med T + NES 8-behandlingen och T + NES 12-behandlingen. Det var även större andelar som blev svårt azoospermiska i grupperna som fick T + NES 8 och T + NES 12 jämfört med andelen i gruppen som fick T + NES 0. Vid behandling med T + NES 8 eller T + NES 12 under vecka 24 undertrycktes spermatogenesen till nivåer där spermier var totalt avsaknade i sädesvätskan. I gruppen som fick T + NES 0 kvarstod medianspermakoncentrationen vid vecka 24 jämfört med koncentrationen vid baslinjen. Efter hela behandlingen var
genomsnittet av andelen azoospermiska liknande hos de som fick T + NES 8 och T + NES 12, och dessa andelar var högre jämfört med andelen som blev azoospermiska i gruppen som fick T + NES 0. Ökningen av fritt testosteron var som störst hos deltagarna som fick T + NES 12 och som minst hos deltagarna som fick T + NES 0 (31). Se tabell II för resultat.
Tabell II. Utfall av resultat vid behandling av T + NES vid olika koncentrationer av NES. a = p
<0,0001. b = p <0,0002. c = p <0,001. d = p <0,008. ED=ej determinerat.
Utfall T + NES 0 T + NES 8 T + NES 12
Andel svår
oligozoospermiska
<1M/mL (%)
23 89a 88b
Andel azoospermiska (%)
23 78c 69d
Medianspermakonc vid v.24 (M/mL)
20,7 0 0
Andel återhämtade (%)
ED 100 100
Ökning av fritt T från baslinjen vid v.24 (%)
16,8 25,6 33,5
Den sexuella lusten, aktiviteten, och njutningen påverkades inte av behandlingen. Alla deltagare gick upp i vikt. I T + NES 8 (5,2 kg, p=0,004) gruppen var ökningen statistiskt signifikant högre jämfört med T + NES 0 gruppen (1,1 kg). Ökningen i T + NES 12 (2,5 kg, p=0,057) var inte statistiskt signifikant högre jämfört med T + NES 0 gruppen (1,1 kg).
Vikten stannade över baslinjenivå trots minskning under återhämtningsfasen (31).
Det var ingen statistiskt signifikant skillnad i lipidnivåerna i T + NES 0 mg gruppen under behandlingen. Lipidnivån i T + NES 8 vid vecka 24 var inte olik från baslinjen medan i T + NES 12 gruppen var minskningen (-4 mg/dL) i serum HDL kolesterol vid vecka 24 statistiskt signifikant lägre från baslinjen. Deltagarna som fick T + NES 8 och T + NES 12 hade
förändringar i HDL kolesterolnivån som var större jämfört med T + NES 0 (31).
Inga allvarliga biverkningar inträffade. Den vanligaste biverkningen var akne (genomsnitt 21% hos deltagarna). Fyra deltagare rapporterade förändringar i sexuell funktion. Huvudvärk rapporterades av ett genomsnitt på 17% hos deltagarna, och andelen var högre hos deltagarna som fick T + NES 12 än hos de som fick T + NES 0 (p=0,0021). LH och FSH nivåerna sjönk under behandlingen till cirka 0,1 IU/L (31).
Combined Nestorone-Testosterone Gel Suppresses Serum Gonadotropins to Concentrations Associated with Effective Hormonal Contraception in Men
Syftet med studien var att studera effekterna av en kombinerad gel av T och NES för att underlätta appliceringen jämfört med separat applicering av T och NES. Män mellan 18–50 år utan medicinska bekymmer inkluderades. De exkluderades om de hade en
spermakoncentration på mindre än 15 M/mL (32). Totalt randomiserades 44 män och 37 av dem var berättigad för analys.
Studien var randomiserad, dubbelblind och jämförande. Deltagarna som uppfyllde alla krav applicerade NES-T gel (1,62% T och 8,3 mg NES) eller T gel (1,62% T) varje dag under 28 dagar. För att delta i studien krävdes en spermakoncentration på mer än 15 M/mL.
Återhämtning av spermatogenesen definierades då koncentrationen var mer än 15 M/mL (32).
Det var 25 deltagare som fick NES-T gelen och 12 deltagare som fick T-gelen.
NES-T gelen innehöll 8,3 mg NES och 1,62% T i 5 ml gel. Doseringen baserades på tidigare dos studier, men reducerades i denna studie för att minimera risken för akne. Deltagarna applicerade gelen på båda axlarna varje dag. De fick ej duscha två timmar efter applicering (32).
Effektivitetsanalyser gjordes på de deltagare som applicerade minst 80% av mängden dosering, hade tagit blod för FSH och LH mätning inom 48 h från senaste geladministrering och hade detekterbara serum NES koncentrationer innan NES-T administrering vid tiden 0 på dag 28. Den primära utfallsvariabeln var procenten män med både FSH- och LH-
koncentrationer undertryckta till mindre än 1 IU/L efter fyra veckor av NES-T och T ensam.
Sekundära utfall var jämförelsen av procentförändringen från baslinjen till vecka 4 av serum FSH och LH inom och mellan behandlingsgrupperna (32).
Målet för gonadotropin suppression till ≤ 1.0 IU/L baserades på deras tidigare studie (33). I den studien demonstrerade de att suppression av serum-FSH och LH ≤ 1.0 IU/L efter 4 veckor med daglig applicering av T gel plus NES gel var associerat med eventuell suppression av sperma till ≤ 1 M/mL när daglig applicering av T gel pus NES gel fortsattes (32).
I NES-T gruppen undertrycktes serum-FSH och LH koncentrationerna statistiskt signifikant jämfört med baslinjen vi behandlingsdag 7 och kvarstod statistiskt signifikant undertryckt under 28 dagars behandlingsperioden, p <0,001. I T-gruppen undertrycktes FSH
koncentrationerna statistiskt signifikant under baslinjen på behandlingsdag 7, 11, 25 och 28 (p
<0,05) men inte på behandlingsdag 14 eller 21. I T-gruppen undertrycktes LH
koncentrationerna statistiskt signifikant under baslinjen på behandlingsdag 11, 25 och 28 men inte på dag 7, 14 och 21.
Det var en större statistiskt signifikant skillnad i koncentrationerna i NES-T gel gruppen jämfört med T-gel gruppen innan behandlingsdag 7 och skillnaden kvarstod under resterande del av behandlingen (32). Se tabell IIIa för resultat av LH- och FSH-koncentrationer under baslinjen och under behandlingen av NES-T-gel. Se tabell IIIb för resultat av LH- och FSH- koncentrationer under baslinjen och under behandlingen av T-gel.
Tabell IIIa. LH- och FSH-koncentrationer under baslinjen samt under dag 7 till dag 28 vid behandling av NES-T-gel.
Dag LH (IU/L) FSH (IU/L)
Baslinjen <3,5 <3,5
7 <1 <1,5
11 <1 <1
14 <1 <1
21 <1 <1
25 <1 <1
28 <1 <1
Tabell IIIb. LH- och FSH-koncentrationer under baslinjen samt under dag 7 till dag 28 vid behandling av T-gel.
Dag LH (IU/L) FSH (IU/L)
Baslinjen <3,5 <3
7 <3 <2
11 <2,5 <2
14 <3 <2,5
21 <2,5 <2,5
25 <2 <2
28 <2,5 <2
Serum-gonadotropinkoncentrationerna återhämtade sig till baslinje värden hos alla deltagare innan dag 56. Under fjärde veckan hade 21 av 25 deltagare i NES-T gruppen serum nivåer av LH och FSH koncentrationer som undertrycktes till ≤1 IU/L jämfört med 2 av 12 deltagare i T gruppen. Dag 56 hade all NES försvunnit i serum hos alla deltagare i NES-T gruppen (32).
Totala T-koncentrationer var högre i T gruppen under dag 30 och 31. Den genomsnittliga serum T-koncentrationen hos deltagarna i NES-T gruppen var inom normala fysiologiska värden under hela behandlingsperioden. För deltagarna i T-gruppen låg genomsnittet över eller vid övre gränsen för normala värden (32).
Spermakoncentrationerna vid baslinjen var liknande för båda grupper med en median på 84 M/mL (T-gruppen) och 69 M/mL (NES-T gruppen). Spermakoncentrationen på dag 28 var oförändrad hos T-gel gruppen (genomsnitt på 85 ± 72 million/mL), men minskade statistiskt signifikant i NES-T gel gruppen (40 ± 43 million/mL) (32).
I T gel gruppen rapporterades en deltagare med minskad libido och en hade solbränna vid appliceringsstället. I NES-T gel gruppen hade en deltagare solbränna vid appliceringsstället och en annan hade torra fjällande utslag vid appliceringsstället. Ingen hade uppkomst av akne eller gynekomasti. Deltagarna genomförde Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) för att utvärdera depression och poäng över 9 antydde på måttlig depression. Genomsnittspoängen för alla deltagare var 1,4 ± 2.2. Det var ingen skillnad i den psykosexuella modaliteten utvärderad mellan behandlingsgrupperna vid baslinjen eller vid slutet av behandlingen och heller inte inom behandlingsgrupperna vid baslinjen och slutet av behandlingen (32).
Effects of 28 Days of Oral Dimethandrolone Undecanoate in Healthy Men:
A Prototype Male Pill
Studiens syfte var att utvärdera dimeandrolon undekanoat (DMAU) och dess effekter för att eventuellt utveckla ett potentiellt MHC då det finns ett högt tryck på en manlig variant av det kvinnliga p-pillret (34).
Friska män från 18–50 år som var friska med normalt fungerande reproduktiva funktioner ingick i studien. Deltagarna delades in i fem grupper där de antingen fick DMAU eller placebo. Grupperna fick olika mängd DMAU i olika former. De fick 100, 200 eller 400 mg DMAU i 70% kastorolja/30% bensylbensoat (C) eller 200 eller 400 mg DMAU puder i kapslar (P). Deltagarna skulle ta medlet P.O varje dag under 28 dagar. I samband med administreringen skulle deltagarna inta föda innehållande 25–30 g fett (34).
Blodprover togs för att kvantifiera serum dimetandrolon (DMA) och DMAU samt hormoner (T, FSH, och LH). Deltagarnas spermakoncentrationer mättes också. Studien utvärderade deltagarnas hälsa och sexuella funktion genom patient health questionnaire-9. Efter tre och sex veckor av den sista dosen bedömdes återhämtningen. När hormonnivåerna var inom normala värden kunde deltagarna avsluta studien (34).
De primära utfallsvariablerna var puls, blodtryck, vikt och deltagarnas rapporterade biverkningar. De jämförde deltagarnas baslinjevärden med värdena på dag 28. Analyser gjordes för att bedöma effekter av DMAU doser och detta ingick också i de primära utfallen.
Sekundära utfall var farmakokinetiken av DMAU och DMA där Cmax, Cmin, och AUC samt halveringstiden var några av faktorerna. Farmakodynamiken av DMAU utvärderades också och ingick som sekundärt utfall. Även spermakoncentrationer mättes vid baslinjen och vid behandlingstidens slut. Andelen deltagare som hade en suppression av gonadotropinerna till
<1.0 IU/L beräknades (34).
Hundra deltagare randomiserades och 83 deltagare fullföljde studien. Huvudvärk
rapporterades av 13 deltagare varav fem som fick placebo och åtta som fick aktiv behandling.
En deltagare som fått placebo och åtta deltagare som fått aktiv behandling fick minskad libido och det var vanligare i grupperna med 400 mg DMAU. Tre deltagare som fick placebo och fem deltagare som fick aktiv behandling rapporterade akne. Det var inga statistiskt
signifikanta förändringar i sexuell aktivitet eller humör innan och efter behandlingen. Det var inga statistiskt signifikanta skillnader i blodtryck och puls mellan gruppen med aktiv
behandling och gruppen med placebo (34).
Det var inga statistiskt signifikanta skillnader av farmakokinetiska aspekter på dag ett jämfört med dag 28 mellan grupperna. Ökningar av DMAU och DMA koncentrationer var
dosberoende vid oral administrering oavsett formulering. Ökningarna var endast statistiskt signifikant när C400 gruppen jämfördes med lägre dosgrupper. I P400 gruppen hade alla deltagare LH och FSH nivåer under 1 IU/L och i C400 gruppen var det 12 av 13 deltagare.
Suppressionen av LH och FSH var inte lika effektiv i C200 och P200 grupperna varav 9 av 14 (C200) och 9 av 13 (P200) erhöll LH- och FSH-nivåer under 1 IU/L. T koncentrationen i serum var undertryckt till medianvärdet <24 ng/dL i alla behandlingsgrupper (p <0,001).
Genomsnittet var lägre. Spermakoncentrationen hade inte minskat statistiskt signifikant under behandlingen på 28 dagar trots att suppression av T, LH och FSH noterades (34).
Medianen för serum T koncentrationerna var lägre på dag 28 med aktiv behandling jämfört med dag 0 för alla grupper (se tabell IV) medan medianen hos deltagarna med placebo var liknande på dag 0 jämfört med dag 28.
Tabell IV. Median Serum T koncentrationer (ng/dL) på dag 0 och dag 28.
Placebo C100 C200 P200 P400 C400 Dag
0
477 390 534 467 504 492
Dag 28
474 15,7 24,3 12,6 7,0 8,3
Medianvärdena för LH koncentrationerna var lägre på dag 28 med aktiv behandling jämfört med dag 0 för alla grupper (se tabell V) medan medianen hos deltagarna med placebo var liknande på dag 0 jämfört med dag 28. Medianvärdena för FSH koncentrationerna var lägre på dag 28 med aktiv behandling jämfört med dag 0 för alla grupper (se tabell VI) medan medianen hos deltagarna med placebo var liknande på dag 0 jämfört med dag 28.
Tabell V. LH koncentrationer (ng/dL) på dag 0 och dag 28.
Placebo C100 C200 P200 P400 C400 Dag
0
3,0 3,6 3,1 3,5 3,6 2,6 Dag
28
3,3 0,8 0,6 0,5 0,2 0,2
Tabell VI. FSH koncentrationer (ng/dL) på dag 0 respektive dag 28.
Placebo C100 C200 P200 P400 C400 Dag
0
2,5 4,4 2,0 2,6 2,0 2,7 Dag
28
2,5 1,0 0,4 0,5 0,2 0,2
DISKUSSION
Sökningarna efter studie 1, 4, 5 och 6 filtrerades med ”free full text” för att lättare få tillgång till studierna och för att snabbare kunna påbörja arbetet. Det begränsar dock valmöjligheterna av studier som hade kunnat användas. Resultatet hade varit mer underbyggt om både gratis artiklar och prissatta artiklar fanns att välja bland.
Sex olika studier om potentiella MHC har utvärderats (se tabell VII). För sammanfattning av resultat, se tabell VIII. Testosteron enantat, testosteron undekanoat, testosteron + nestoron och dimetandrolon undekanoat är bland de medel som verkade mest lovande inför utvecklingen av ett MHC. Behandlingstiderna pågick mellan en till tolv månader, där deltagarna från varje studie fick olika doser av respektive medel. I studie två där TU utvärderades var det 98% av de som fullföljde studien som nådde azoospermi, medan i studie tre var det 89% som nådde azoospermi, där dosen TU dessutom var högre än i studie två (500 mg jämfört med 750 mg).
Det var 89% av deltagarna som fick T-NES från studie fyra som blev azoospermiska. Av de som fick TE var det 61% som nådde azoospermi. I studie fem hade andelen ej bestämts och ingen med DMAU nådde azoospermi trots att LH och FSH nivåerna var under 1 IU/L. Nivåer av FSH och LH som befinner sig under 1 IU/L har visat sig vara kopplade till suppression av spermatogenesen (34). För resterande medel nådde alla deltagare LH och FSH nivåer under 1 IU/L.
Tabell VII. Sammanställning av studierna och deras upplägg.
Referens 27 28 29 30 31 32
Studie 1 2 3 4 5 6
Formulering TE TU TU T+NES T+NES DMAU
Behandlingstid (mån)
6 12 10 6 1 1
Dos (mg) 100 500 750 1% T + 8
mg NES
1,62% T + 8,3 mg NES
400 Administrering IM IM IM Transdermal Transdermal PO Antal som
fullföljde studien
40 294 329 62 25 83
Alla studiers deltagare återhämtade sig till normala spermakoncentrationer förutom deltagarna i studie fem och sex där det ej var determinerat. Dessa två grupper behandlades endast under en månad och det kan vara en bidragande faktor att andelen azoospermiska ej kunde
determineras för deltagarna i studie fem och att den var noll hos deltagarna i studie sex, samt att andelen återhämtade inte kunde definieras och var noll hos de i studie fem respektive sex.
Normalt värde för serum T koncentration är cirka 32 nmol/L (31). Suppression av T-
koncentrationer i serum är relaterat med suppression av gonadotropinnivåerna som leder till minskad spermatogenes. Högst värden av serum-T hade deltagarna i studie ett och fyra med värden nära gränsen till normalt (18–25 nmol/L och 22–27 nmol/L). I studie ett och fyra var det 61% respektive 89% som nådde azoospermi och det var totalt färre antal deltagare i dessa studier (40 respektive 62 deltagare) jämfört med de i studie två (294 deltagare) och tre (329 deltagare).
De vanligaste biverkningarna som sågs i studierna är viktökning, sexuell påverkan och akneincidenter. Deltagarna i studie ett och tre hade flest incidenter av akne (25% och 26%).
Dock består studie ett av 40 deltagare och studie tre av 329 deltagare. Testosteron kombinerat med gestagen kan resultera i mindre androgena effekter såsom akne (32). Det visade studie fem med noll incidenter av akne. Dosen av NES höjdes för att minska androgena effekter jämfört med dosen av NES i studie fyra. Dock fick deltagarna i studie ett, tre, och fyra också gestagen, men det resulterade ändå i akne. Huruvida gestagenet påverkar biverkningsprofilen kan ifrågasättas.
Deltagarna i studie fyra hade störst viktökning (median 5,2 kg) och de i studie tre näst störst (genomsnitt 2,5 ± 4,7 kg). Det är svårt att jämföra medianvärden med genomsnittsvärden då siffrorna innan och efter 5,2 kg kan vara vad som helst. Det blir därför ett inkorrekt antagande om sambandet mellan T-NES 1 och viktökning och dess jämförelse med TU 2 värdet. För deltagarna med T-NES 2 och DMAU är viktökning ej determinerat.
Dessa medel kan påverka sexuell njutning, funktion och lust. För de som deltog i studierna ett, två och fem var det ej determinerat medan för de i studie tre, fyra och sex kunde sexuell påverkan noteras hos 13%, 6% respektive 11% av deltagarna för varje studie. Ökad libido och förändrad funktion noteras som oftast. Detta är generellt låga procentsatser och ingen
deltagare upplevde det som tillräckligt för att avsluta behandlingen.
Förändringar i det totala kolesterolet observeras hos de som behandlades i studie ett, två, tre och fem. Detta var ej determinerat i studie fyra och sex. En minskning på 16,7 mg/dL observerades hos deltagarna i studie ett, och minskningar på 0,3 mg/dL, 0,29 mg/dL och 5,8 mg/dL obsererades hos de i studie två, tre och fem. Det totala kolesterolet omfattar HDL- och LDL-kolesterol och som mest har HDL-kolesterolet minskat för varje studie. Det innebär att mer LDL-kolesterol stannar kvar i blodet (19). Dessa resultat hotar inte säkerheten eller ger upphov till allvarliga negativa effekter. Förändringen är som störst hos deltagarna som erhöll TE-behandling.
Förändringar i hematocritnivåerna kunde också observeras. Det ökade med 6%, 1%, 0,19%
och 2% för deltagarna i studie två, fyra, fem respektive sex. Det var ej determinerat för deltagarna i studie ett och tre. Dessa är små ökningar som inte påverkar hälsan eller ger allvarliga negativa effekter. Deltagarna i studie två som har en ökning på 6% hamnade på en procentsats under återhämtningsfasen som är närmast gränsen för det normala (48,9 ± 0,4%) (30). Normal hematocritgräns för unga män är 40-54% (35). Deltagarna som inkluderades hade normala hematocritvärden och därför hålls standarden för säkerheten kvar. Vid värden över gränsen bör inte TU rekommenderas.
För ingen av dessa medel som har studerats vet man vad som sker efter 30 månader av behandling gällande effektivitet, säkerhet och reversibilitet. Det är en begränsande faktor, eftersom MHC skulle användas under en längre tid där oplanerade graviditeter ej önskas.
Likadant gäller för kvinnliga hormonella preventivmedel. P-piller måste tas varje dag för önskad effekt och effekten ska vara oberoende av användningens varaktighet. Studierna fem och sex pågick under en månad med behandling. Det är en kort tid för att fastställa effekterna och det leder till att resultatets trovärdighet brister. Andelen azoospermiska deltagare framgår inte utan för studie fem är det ej determinerat och för studie sex blev ingen deltagare
azoospermisk, vilket bör vara huvudeffekten av ett fungerande MHC. Den längsta
behandlingen har studie två med en stor population. Studie tre har liknande upplägg. Långa och stora studier ger trovärdigare resultat. Studie två och tre har dock höga doser, men det kan minskas desto fler studier som genomförs. Studie två visar större hämning av
spermatogenesen än studie tre trots lägre dos.
DMAU som administreras P.O har potential att utvecklas och bli den ledande MHC i
framtiden just på grund av administreringen, men den behöver dock visa sig effektiv gällande att stoppa spermatogenesen. De andra medlen administreras antingen intramuskulärt eller transdermalt. En I.M administrering kan anses vara omständlig om för frekventa sprutor är nödvändiga. Begränsas administreringstillfällena kan acceptansen möjligtvis öka. Den transdermala administreringen är enkel att använda, men det har uppstått brännskada vid appliceringsstället samt torra fjällande utslag för några deltagare med T-NES 1. Detta kan försvåra acceptansen för denna typ av administrering.
Behandling med TE visar låg andel azoospermiska deltagare (61%) jämfört med resterande behandlingar. DMAU har inte lett till azoospermi. Deltagarna i studie tre fick högre dos av TU än deltagarna i studie två, men resultaten visade en mindre andel azoospermiska deltagare samt fler akneincidenter. Deltagarna i studie fem fick högre dos av T + NES än de i studie
fyra, men där framgick inte andelen azoospermiska, vilket begränsar jämförelsen av T + NES mellan studie fyra och fem. Deltagare i studie fem rapporterade inga akneincidenter.
De medel som har bäst resultat utifrån effektivitet, säkerhet och reversibilitet är de från studie två och fyra. Båda har lett till hög andel azoospermiska deltagare (98% respektive 89%) där studierna gjorts under en längre tid (12 respektive 10 månader). Doserna har utrymme för förbättring men är inte alltför höga i dagsläget (500 mg respektive 1% T + 8 mg NES). En lägre dos av TU ger större effekt gällande hämning av spermatogenesen samt färre
biverkningar. En lägre dos av T + NES går inte att jämföra med en högre dos då data på andelen azoospermiska ej är determinerat. Det visar dock att akne är mer förekommande vid lägre dos av T + NES. Vad gäller resterande biverkningar är det ej determinerat för studie fem, vilket försvårar jämförelsen av säkerheten.
Generellt visar TU och T + NES effektivitet, säkerhet och reversibilitet, och mer specifikt TU och T + NES från studie två och fyra då ingen data kan motsäga sig detta. Utifrån
administreringssätt lär T + NES accepteras bättre än TU, eftersom T + NES administreras transdermalt och TU intramuskulärt. Medlet med störst potential att tillhöra kategorin MHC är T + NES med 1% T + 8 mg NES utifrån dessa studier som har studerats samt från
jämförelserna av utfallen som finns sammanställt i tabell VI.
Tabell VIII. Sammanställning av resultat från medlen som analyseras i studien. Värdena för LH, FSH och T är tagna från sista behandlingsdagen. Sexuell påverkan definieras som förändrad libido, förändring på sexuell funktion eller njutning. ED= Ej determinerad.
Referens 27 28 29 30 31 32
Studie 1 2 3 4 5 6
Formulation TE TU TU T + NES T + NES DMAU
Andel
azoospermiska (%)
61 98 89 89 ED 0
Andel återhämtad (%)
100 100 100 100 ED 0
FSH (IU/L) <0,2 <0,2 ~0,3 ~0,1 <1 <1
LH (IU/L) <0,2 <0,2 ~0,6–0,7 ~0,1 <1 <1
T i serum (nmol/L) 16-23 ~22 ~6–12 22–27 ~12 <0,76
Akneincidenter 10/40 (25%)
21/294 (7%)
77/297 (26%)
21% 0 5/73 (7%)
Viktuppgång (kg) 2,5 ± 0,77 1,7 ± 0,2 2,5 ± 4,5 5,2 ED ED
Sexuell påverkan ED ED 38/297
(13%)
4/62 (6%) ED 8/73 (11%)
Förändr total kolesterol (mg/dL)
-16,7 -0,3 mmol/L
-0,29 mmol/L
ED -5,8 ED
Hematocrit förändr (%)
ED +6 ED +1 +0,19 +2
TACK
Jag vill tillägna ett stort tack till min handledare Ran Friedman som vägledde mig under arbetets gång, och stöttade mig genom processen. Våra zoom-möten var anledningen till att detta fungerade, samt kontakten via mail när jag hade snabba frågor.
Jag vill även tacka min vän Ylva Andersson som gav mig inspiration till ämnet, utan hennes kreativitet hade detta arbete aldrig producerats.
