Brimhall AK, King LN, Licciardone JC, Jacobe H and Menter A.
The British Journal of Dermatology, 159:274-85, 2008.
Syfte
Syftet var att studera och jämföra effekt och säkerhet av olika biologiska preparat vid behandling av plackpsoriasis.
Studiedesign
Studien är en meta-analys som bygger på 16 studier med totalt 7 931 patienter (5 454
behandlade patienter och 2 477 placebopatienter). Studierna var randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda, monoterapier med alefacept, efalizumab, etanercept eller infliximab för
behandling av måttlig till svår psoriasis. Tre studier med alefacept (n= 1289), fem studier med efalizumab (n = 3130), fyra studier med etanercept (n = 2017) och fyra studier med infliximab (n=1495) inkluderades. Alla studier hade ungefär samma baseline, inklusions- och
exklusionskriterier.
Effekt mättes som 50, 75 eller 90 % förbättring av hudförändringar hos patienterna (PASI50, 75 och 90) efter 10-14 veckor behandling. PASI50 användes huvudsakligen i alefacept- och efalizumabstudierna medan i etanercept- och infliximabstudierna användes mest PASI90. För säkerhet var studiens primära effektmått andelen patienter med en eller flera biverkningar och ett sekundärt effektmått var andelen patienter med en eller flera allvarliga biverkningar. Resultaten anges med 95 % konfidensintervall (CI).
Resultat Alefacept
Tre alefacept studier ingick varav två använde intravenös tillförsel (ca 2,5 - 15 mg per vecka) och en använde intramuskulär tillförsel (10-15 mg per vecka). Enligt farmakodynamiska studier är 7,5 mg intravenöst bioekvivalent med 15 mg intramuskulärt. Totalt 1001 patienter uppnådde PASI75 vid behandling med bioekvivalenta doser alefacept vilket gav RR (relativ risk) = 3,70 (CI = 2,38–5,75, P<0,001), NNT (number needed to treat) = 8 (CI = 5,05–12,20).
Relativ risk för att uppnå PASI75 hos alla 1289 patienter med olika alefacept doser var 3,20 (CI = 2,09–4,92, P<0,001). NNT var fortfarande 8 (CI = 6,76–11,90). RR för att uppnå PASI50 för patienter behandlade med bioekvivalenta alefaceptdoser var 2,71 (CI = 1,91– 3.85), NNT = 4 (CI= 3.07–4,48).
Efalizumab
För efalizumab användes fem RCT studier. Relativ risk för efalizumabbehandlade patienter (subkutant 1 mg/kg) jämfört med placebogruppen var 7,34 (CI = 5,23–10,30, P<0,001) för att uppnå PASI75. Beräknat NNT var 4 (CI = 3,36–5,24) efter 12 veckors behandling. Relativ risk för 1-2 mg/kg behandlade patienter var 7,33 (CI= 5,28–10,17, P<0,001). Detta effektmått beräknades på 3130 patienter efter 12 veckors efalizumabbehandling eller placebo där NNT fortsatte att vara 4 (CI= 3,58–4,90 ). RR för att uppnå PASI50 för efalizumabbehandlade patienter (1 mg/kg/veck) var 3,82 (CI = 3,26–4,48) och NNT = 3 (CI= 2,27–2,69).
Etanercept
För undersökning av etanercept användes fyra studier. Doseringen av etanercept varierade från 25 mg en gång per vecka till 50 mg 2ggr per vecka. Tillförsel av etanercept sker endast subkutant. Relativ risk för PASI75 var 10,20 (CI = 5,87 – 17,72, P<0,001) för 844 patienter som behandlades med 25mg 2ggr/vecka och NNT var 4 (CI = 2,96–4,10). Patienter som behandlades med 50mg 2ggr/vecka uppnådde en RR på 11,73 (CI = 8,04–17,11, P<0,001) och NNT = 3 (CI= 2,07–2,49). RR beräknades även för sammanlagda resultat från olika doseringar (25mg/vecka, 25mg 2ggr/vecka eller 50 mg 2ggr/vecka) vilket gav RR = 10,43 (CI = 7,20–15,11, P<0,001) och NNT = 3(CI = 2,41–3,72). Totalt behandlades 1334 patienter med 50 mg etanercept 2ggr/vecka som uppnådde PASI90. Relativ risk för dessa patienter var 21,44 (CI = 9,52–48,26, P<0,001) och NNT ökade till 5 (CI = 4,29–5,88).
Infliximab
Fyra studier med infliximab ingick i meta-analysen. Infliximab administrerades genom långsam intravenös infusion under 2-3 timmar. Relativ risk för att uppnå PASI75 hos 1072 patienter som behandlades med 50 mg/kg var 17,40 (CI= 6,41–47,19, P<0,001). En annan undersökning gjordes på 3 olika intravenösa infusionsdoser (3, 5 eller 10 mg/kg) eller placebo under 10 veckors behandling på 1495 patienter. Administreringen gjordes vid vecka 0, 2 och 6 och RR blev 16,52 (CI= 5,96–45,80, P<0,001) och NNT = 2 (CI= 1,42-1,38) för PASI75. För PASI90 hade 714 patienter behandlade med infliximab 5 mg/kg nästan 50 gånger större
chans att uppnå PASI90 jämfört med 336 patienter i placebogruppen (RR= 49,42, CI = 16,01- 152,54, P<0,001). NNT fortsatte vara 2 för PASI90 (CI = 1,67–2,31).
Säkerhetsutvärdering Alefacept
Studierna rapporterade inte hur många patienter som fick biverkningar eller allvarliga biverkningar efter intramuskulär behandling. Risken för biverkning var 9 % högre hos behandlade patienter än hos placebopatienter (RR = 1,09, CI= 1,01–1,18, P=0,03), NNH (number needed to harm) = 15 (CI= 7,63–142,86). De vanligaste typerna av biverkningar var huvudvärk och faryngit. Allvarliga biverkningar framkom mest hos patienter som
behandlades intramuskulärt och mindre antal biverkningar sågs hos patienter som behandlades intravenöst jämfört med placebo.
Efalizumab
Efalizumabbehandlade patienter fick 15 % mer biverkningar jämfört med placebogruppen, RR= 1,15 (CI = 1,09–1,20, P<0,001) och NNH = 9 (CI= 7,30–13,88). Vanliga biverkningar var huvudvärk, infektion och övre luftvägsinfektion.
Etanercept
Relativ risk för biverkningar visade ingen statistiskt signifikant ökning vid behandling med etanercept. Detta gällde även allvarliga biverkningar. De vanligaste biverkningarna
rapporterade med etanercept var lokala reaktioner vid injektionsstället, huvudvärk och övre luftvägsinfektion.
Infliximab
Iinfliximabbehandlade patienter fick 18 % mer biverkningar jämfört med palcebogruppen, RR= 1,18 (CI = 1,07–1,29, P<0,001) och NNH=9 (CI = 5,99–19,61). De vanligaste biverkningarna var övre luftvägsinfektion, huvudvärk, ökning av leverenzymer och andra infektioner.
DISKUSSION
Eftersom studiedesign, population och upplägg i de olika monoterapistudierna inte var exakt lika, är det svårt att jämföra resultaten. Studierna har dock gemensamma inklusions- och exklusionskriterier i form av att samtliga patienter hade måttlig till svår psoriasis, PASI större eller lika med 12 och minst 10 % av kroppsytan var påverkad. Det primära effektmåttet i samtliga studier var andelen patienter med minst 75 % minskning av psoriasisförändringar efter en korttidsbehandling där antalet veckor varierade från 10-16.
Den första studien (Menter et al., 2008)25 jämförde effekt och säkerhet av adalimumab med placebo i en långtidsbehandling. En större andel adalimumabbehandlade patienter uppnådde PASI75 jämfört med placebogruppen vid vecka 16 och uppkomsten av vanliga biverkningar var också större hos behandlade patienter. Vad studien inte har tagit med är hur stor andel patienter som uppnått PASI75 och 90 vid vecka 52. Man rapporterar endast hur många som har förlorat behandlingseffekt mellan vecka 33 till 52.
Den andra studien (efalizumab, Leonardi et al., 2008)26 är den längsta studie som har undersökt ett biologiskt läkemedels effekt och säkerhet i ett långtidsperspektiv. Efalizumab rapporteras ha ett effektmässigt kliniskt värde, där ingen ökning av biverkningar, nya biverkningar eller organtoxicitet uppstod hos efalizumabbehandlade patienter. Jämfört med tidigare efalizumabstudier där användning av andra etablerade behandlingsalternativ inte var tillåtna, tillät man i den här studien annan behandling och det visade sig att användning av andra etablerade behandlingsalternativ inte har någon större påverkan på efalizumabeffekten. Eftersom studien var en långtidsstudie över flera år var den inte placebokontrollerad och därmed kunde inga statistiskt signifikanta resultat rapporteras i jämförelse med placebo. Studien tyder på att efalizumab tolereras väl under en lång tid hos patienter med
plackpsoriasis.
Studie 3 (Tyring et al., 2007)27 demonstrerar att behandling med 50 mg etanercept 2ggr/vecka leder till en minskning av psoriasis under långtidsbehandling (96 veckor). Även patienter som inledningsvis behandlades med placebo visade en snabb förbättring när de fick etanercept 50 mg vid vecka 13. Mycket vanliga biverkningar var blödningar på injektionsstället, huvudvärk och ryggsmärta. Inga allvarliga och sällsynta biverkningar som tuberkulos, demyeliniserande sjukdom eller opportunistisk infektion rapporterades i studien. Förlust av behandlingseffekt
sågs hos 25,6% av patienterna men de flesta behöll sin effekt fram till vecka 96. Det
spekuleras om att förlust av PASI75 kan bero på patientkompliance eftersom patienterna fick fortsätta sin behandling hemma på egen hand mellan vecka 48 till 96. Även om en del
patienter förlorade sin förbättring i PASI75 uppnådde 17,4 % av patienterna, som inte hade uppnått PASI75 vid vecka 48, PASI75 vid vecka 96.
Studie 4 (Menter et al., 2007)28 visar att ett flertal av infliximabbehandlade patienter
uppnådde PASI75. Samtidigt visar studien att både 3 mg/kg och 5 mg/kg har god effekt mot psoriasis. För att behandla en livslång sjukdom som psoriasis är det viktigt att uppnå en god initial förbättring men också en stabil och ihållande effekt. Studien visar att en regelbunden behandling (var åttonde vecka) med 5 mg/kg har bäst effekt under en långtidsperiod jämfört med andra dosvarianter (5 mg/kg vid behov, 3 mg/kg vid behov och regelbunden).
Den sista studien (Brimhall et al., 2008)29
är en kvantitativ meta-analys av effekt- och
säkerhetsdata för alefacept, efalizumab, etanercept och infliximab vid behandling av patienter med plackpsoriasis. Alla inkluderade RCT studier baserades på korttidsbehandling. Den beräknade relativa risken för PASI75 var ungefär 4, 7 och 12 för alefacept, efalizumab och etanercept. I diskussiondelen har studien rapporterat fel RR för infiximab (för PASI75), men man har rapporterat tydligt i resultatredovisningen (både i text och bild) att RR ska vara 17 och inte 19. Samtidigt var NNT för alefacept, efalizumab, etanercept och infliximab 8, 4, 3 och 2. Detta tyder på att infliximab har bäst effekt vid korttidsbehandling men inte
nödvändigtvis vid långtidsbehandling (se tabell 2 ovan). Rapporten visade en statistiskt signifikant ökning av biverkningar hos alefacept med 9 %, efalizumab med 15 % och
infliximab med 18 %. Studien visade även att ingen ökning av allvarliga biverkningar uppstod vid behandling med alefacept, etanercept eller infliximab. NNH för preparaten var 15, 9 och 9. Efalizumabbehandlade patienter visade dock en ökning av allvarliga biverkningar.
Adalimumab inkluderades inte i den här studien eftersom det inte fanns tillräckligt med kliniska prövningar. Man rapporterade dock resultat från en klinisk prövning som jämfört adalimumab och placebo under 16 veckors behandling. Artikeln om adalimumab i denna litteraturstudie (Menter et al., 2008)25 är en fortsättning på den artikel som rapporteras i meta- analysen (se studie 1, under Resultat).
De fyra monoterapistudierna gör gemensamt bedömningen att hudcancer inte beror på de biologiska läkemedlen utan snarare på att många patienter tidigare behandlats med någon
form av ljusbehandling. Detta visas tydligt i studie 3 (Tyring, et al. 2007)29 där
etanerceptbehandling av patienter med reumatoid artirit och patienter med psoriasis jämförts. En ökning av hudcancer rapporterades för psoriasispatienter medan ingen ökning av
hudcancer rapporterades för patienter med reumatoid artirt vilka också hade behandlats med etanercept (under 5 år). Detta tyder på att uppkomsten av hudcancer beror på
ljusbehandlingen hos psoriasispatienterna eftersom patienter med reumatoid artrit inte brukar behandlas med ljusbehandling.
Att leva med en synlig och livslång sjukdom som psoriasis kan vara svårt och kan påverka patientens dagliga liv på flera olika sätt. Det finns ingen behandling som botar psoriasis, däremot finns det behandlingar som är symtomlindrande. Hud är kroppens största organ och därför kan det dagliga livet påverkas av tidskrävande och framförallt dyra behandlingar. De nya biologiska läkemedlen är mycket dyrare än annan systembehandling och PUVA.
Biologiska läkemedel kostar mellan 65 000 – 105 000 för 24 veckors behandling per patient21 men som framgår av resultaten från denna litteraturstudie är de effektiva för behandling av psoriasis. Framtida jämförande kliniska prövningar som direkt jämför de olika biologiska läkemedlen mot varandra vad gäller klinisk effekt och säkerhet är dock önskvärda.
SLUTSATS
Biologiska läkemedel är de dyraste alternativen vid behandling av psoriasis men om andra behandlingsalternativ inte ger tillfredsställande effekt kan infliximab vara det bästa
alternativet. Det krävs dock jämförande studier som direkt undersöker vilket av de biologiska läkemedlen som är effektivast och som tolereras bäst av patienter med måttlig till svår
REFERENSER
1. Haitz KA, Kalb RE. Infliximab in the treatment of psoriasis in patients previously treated with etanercept. Journal of the Amercian Acadamy of Dermatololgy, 2007; 57:120-125.
2. Federman DG, Shelling M, Prodanovich S, Gunderson CG, Kirsner RS. Psoriasis: an opportunity to identify cardiovascular risk. The British Journal Of Dermatology, 2009;160:1-7.
3. läkemedelsboken 2007/2008. Apoteket AB, 2007 Stockholm.
4. http://www.pso.se/t3.aspx?p=288148 Besöktes Dec 2008 – Mars 2009
5. Ulger Z, Gelenava T, Kosay Y, Darcan S. Acute guttate psoriasis associated with streptococcal perianal dermatitis. Clinical Pediatrics (Phila),2007; 46:70-2l.
6. http://www.lakemedelsverket.se/upload/H%C3%A4lso-
%20och%20sjukv%C3%A5rd/behandlingsrek/psoriasis070126.pdf Besöktes Feb 2009 – Mars 2009
7. Rich P, Griffiths CE, Reich K, Nestle FO, Scher RK, Li S, Xu S, Hsu MC, Guzzo C. Baseline nail disease in patients with moderate to severe psoriasis and response to treatment with infliximab during 1 year. Journal of the American Acadamy of Dermatology, 2008; 58:224-231.
8. Eriksson MO, Hagforsen E, Lundin IP, Michaëlsson G .Palmoplantar pustulosis: a clinical and immunohistological study. The British Journal of Dermatology, 1998; 138:390-398.
9. Anna Jussila och Sara Sjötröm. Livskvalitet och copingstrategier vid psoriasis. En litteraturstudie. Y-uppsats, Malmö högskola/Hälsa och samhälle.
10. De Jong EM. The course of psoriasis. Clinics in Dermatology, 1997; 15:687-692.
11. www.fass.se Besöktes Jan 2009 – Mars 2009
12. Choi J, Koo JY. Quality of life issues in psoriasis. Journal of the American Acadamy of Dermatology, 49(2 Suppl):2003; S57-6.
13. http://www.vardguiden.se/templates/Article.aspx?ArticleID=2294 Besöktes Jan 2009 - Mars 2009
14. Abrams JR, Lebwohl MG, Guzzo CA, Jegasothy BV, Goldfarb MT, Goffe BS, Menter A, Lowe NJ, Krueger G, Brown MJ, Weiner RS, Birkhofer MJ, Warner GL, Berry KK, Linsley PS, Krueger JG, Ochs HD, Kelley SL, Kang S. CTLA4Ig-mediated blockade of T-cell costimulation in patients with psoriasis vulgaris. The Journal of Clinical Investigation, 1999; 103:1243-1252.
15. Mason AR, Mason J, Cork M, Dooley G, Edwards G. Topical treatments for chronic plaque psoriasis (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD005028. DOI: 10.1002/14651858.CD005028.
16. http://www.psoriasisforbundet.se/t3.aspx?p=113182 Besöktes Feb 2009 – Mars 2009
17. http://www.fass.se/LIF/lakarbok/artikel.jsp?articleID=6468 Besöktes Feb 2009 – Mars 2009
18. Singri P, West DP, Gordon KB. Biologic Therapy for Psoriasis. Archives of Dermatology, 2002; 138:657-663.
19. http://www.lakemedelsverket.se/upload/H%C3%A4lso- %20och%20sjukv%C3%A5rd/behandlingsrek/psoriasis.pdf
21. http://sbu.se/upload/Publikationer/Content0/3/Nya_immunmodulerande_lakemedel_m attlig_svar_psoriasis_200607.pdf
22. Ashcroft DM, Li Wan Po A, Griffiths CE. Therapeutic strategies for psoriasis. Journal of Clinnical Pharmacy and Therapeutics,2000; 25:1-10.
23. Wolters M. Diet and psoriasis: experimental data and clinical evidence. The British Journal of Dermatology, 2005; 153:706-714.
24. Kabat-Zinn J, Wheeler E, Light T, Skillings A, Scharf MJ, Cropley TG, Hosmer D, Bernhard JD. Influence of a mindfulness meditation-based stress reduction
intervention on rates of skin clearing in patients with moderate to severe psoriasis undergoing phototherapy (UVB) and photochemotherapy (PUVA). Psychosomatic Medicine, 1998; 60:625-632.
25. Menter A, Tyring SK, Gordon K, Kimball AB, Leonardi CL, Langley RG, Strober BE, Kaul M, Gu Y, Okun M, Papp K. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: A randomized, controlled phase III trial. Journal of the American Academy of Dermatology, 2007; 58:106-115.
26. Leonardi C, Menter A, Hamilton T,_Caro I, Xing B and Gottlieb AB. Efalizumab: results of a 3-year continuous dosing study for the long-term control of psoriasis. The British Journal of Dermatology, 2008; 158:1107–1116.
27. Tyring S, Gordon KB, Poulin Y, Langley RG, Gottlieb AB, Dunn M, Jahreis A. Long-term safety and efficacy of 50 mg of etanercept twice weekly in patients with Psoriasis. Archives of Dermatology, 2007; 143:719-726.
28. Menter A, Feldman SR, Weinstein GD, Papp K, Evans R, Guzzo C, Li S, Dooley LT, Arnold C, and Gottlieb AB A randomized comparison of continuous vs. intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. Journal of the American Academy of Dermatology, 2007; 56:31.e1- 15.
29. Brimhall AK, King LN, Licciardone JC, Jacobe H and Menter A. Safety and efficacy of alefacept, efalizumab, etanercept and infliximab in treating moderate to severe plaque psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. The British Journal of Dermatology, 2008; 159:274-285.
30. http://www.magskolan.se/ordbok.aspx Besöktes Mars 2009
31. www.tyda.se Besöktes Mars 2009
32. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and despression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III tiral. Lancet,2006; 367:29-35.
33. Feldman SR, Kreueger GG. Psoriasis assessment tools in clinical trials. Annals of the Rheumatic Diseases, 64 Suppl 2:65-8, 2005.