fibromyalgia. Ohta et al., 2012 (37).
Denna fas 3 studie utfördes i Japan och undersökte pregabalin på japanska FM-patienter. Primär utfallsvariabel var förändringar av NRS från studiestart till studiens slut. Sekundär utfallsvariabel var bland annat förändringar av FIQ total score.
Säkerhet bedömdes utefter rapporterade biverkningar, laboratorieprover, fysiska tester och EKG. Antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av NRS undersöktes. Studien initierades med en singelblind vecka där alla patienter medicinerade placebo. Patienter som under denna vecka upplevde > 30 % reducering av smärta på VAS-skalan exkluderades. Totalt 501 patienter randomiserades i
förhållandet 1:1 till att dagligen medicinera pregabalin (300-450 mg) eller placebo. Patienterna fick genomgå en tre veckor lång upptitrering till randomiserad dos som de sedan medicinerade i 12 veckor.
Resultat
Totalt 415 patienter fullföljde studiens 12 veckor. Vid studiestart var 89 % kvinnor och medelåldern var cirka 47 år. Totalt 59 patienter intog 300 mg och 178 patienter intog 450 mg. Antal patienter som upplevde minst en biverkning var fler med pregabalin (n=206) än med placebo (n=128). Mer frekventa biverkningar med pregabalin var sömnighet (pregabalin, 46,4% vs placebo, 18,1 %), yrsel (pregabalin, 29,6 % vs placebo, 6,0 %), konstipation (pregabalin, 14,4% vs placebo, 6,9 %) och viktuppgång (pregabalin, 15,6% vs placebo 3,6 %).
Pregabalin gav statistiskt signifikant större reducering av NRS jämfört med placebo, tabell XV. Antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av NRS blev statistiskt signifikant fler med pregabalin än med placebo, tabell XVI. Statistiskt signifikant större reducering av FIQ total score förekom med pregabalin, tabell XV.
29 Tabell XV: Resultat av NRS och FIQ total score vid studiestart och studiens slut för grupperna som
medicinerade pregabalin (300-450 mg) respektive placebo. Standard error-värde (SE) för NRS vid studiens slut presenterades inte i studien.
Placebo vid n=248 studiestart (SD) Placebo, reducering vid studiens slut (SE) Pregabalin n=250 studiestart (SD) Pregabalin, reducering vid studiens slut (SE)
Jämförelse mellan placebo och pregabalin från studiestart till studiens slut
Skillnad [KI 95%] P-värde NRS 6,5 (1,3) -1,03 6,4 (1,3) -1,48 -0,44 [-0,78, -0,11] 0,0046* FIQ total score 51,6 (15,0) -7,26 (1,08) 52,7 (15,3) -10,59 (1,07) -3,33 [-6,31, -0,35] 0,0144* *P<0,025 jämfört med placebo.
Tabell XVI: Resultat av antalet patienter som upplevde > 30 % respektive > 50 % reducering av NRS
med pregabalin (300-450 mg) och placebo vid studiens slut.
Responsfrekvens > 30 % reducering av NRS Responsfrekvens > 50 % reducering av NRS Placebo (n=248) 30,6 % 12,1 % Pregabalin (n=250) 40,4 %* 22,8 %**
*P<0,025 jämfört med placebo, **P<0,01 jämfört med placebo
Sammanställning av studiernas resultat
Figur 4 och 5 visar en sammanställning av smärtreduceringarna som erhölls i studierna 1 till 4 (20, 31-33) med duloxetin och placebo. Vid studiestart hade
duloxetinbehandlade patienter en smärtintensitet mellan 6,05 och 6,80 poäng på BPI-PSS, placebo mellan 6,13 och 6,60 poäng. Vid studiernas slut hade
duloxetinpatienter mellan 4,09 och 4,88 poäng, motsvarande en reducering av BPI-PSS mellan -1,60 och -2,31 poäng (Figur 4). Placebopatienter hade vid studiernas slut mellan 4,54 och 5,21 poäng på BPI-PSS, motsvarande en reducering mellan -1,22 och -1,83 poäng (Figur 5).
30 Figur 4. Stapeldiagram som illustrerar smärtintensitetens förändring (BPI-PSS) från studiestart till
studiernas slut, omfattande cirka 3 månaders behandlingstid med olika doser (20 mg till 120 mg) duloxetin, från studie 1 till 4 (20, 31-33).
Figur 5. Stapeldiagram som illustrerar smärtintensitetens förändring (BPI-PSS)
från studiestart till studiernas slut, omfattande cirka 3 månaders behandlingstid med placebo, från studie 1 till 4 (20, 31-33).
Figur 6 och 7 visar en sammanställning av smärtreduceringarna som erhölls i studierna 5 till 8 (34-37) med pregabalin och placebo. Vid studiestart hade
pregabalinbehandlade patienter en smärtintensitet mellan 6,4 och 7,1 poäng på NRS, placebo mellan 6,5 och 7,2 poäng. Vid studiernas slut hade pregabalinpatienter mellan 4,67 och 5,70 poäng, motsvarande en reducering på NRS mellan -0,96 och -2,06 poäng (Figur 6). Placebobehandlade patienter hade vid studieslut mellan 5,47 och 5,95 poäng på NRS, motsvarande en reducering mellan -0,73 och -1,40 poäng (Figur 7). 6,8 4,88 6,5 4,51 6,4 4,09 6,5 4,36 6,5 4,2 6,05 4,45
BPI-PSS studiestart BPI-PSS studiens slut
BPI-PSS före och efter 12-15 veckors behandling
med duloxetin
Studie 1: 20 mg/dag Studie 1: 60 mg/dag Studie 1: 120 mg/dag Studie 2: 30 mg/dag Studie 3: 60-120 mg/dag Studie 4: 60 mg/dag
*** * ** * *P<0,05 **P<0,01 ***P<0,001 6,6 5,21 6,37 4,54 6,5 5 6,13 4,91
BPI-PSS studiestart BPI-PSS studiens slut
BPI-PSS före och efter 12-15 veckors
behandling med placebo
31 Figur 6. Stapeldiagram som illustrerar smärtintensitetens förändring (NRS) från studiestart till
studiernas slut, omfattande cirka 3 månaders behandlingstid med olika doser (300 till 600 mg) pregabalin, från studie 5 till 8 (34-37).
Figur 7. Stapeldiagram som illustrerar smärtintensitetens förändring (NRS)
från studiestart till studiernas slut, omfattande cirka 3 månaders behandlingstid med placebo, från studie 5 till 8 (34-37).
Tabellerna XVII och XVIII visar en sammanställning av den bästa effekt som observerats i de olika studierna avseende andel patienter som upplevde > 30 % reducering av smärtintensitet (BPI-PSS i tabell XVII och NRS i tabell XVIII). Även reducering av smärta på 10-poängsskalorna BPI-PSS och NRS redovisas liksom skillnader (∆) jämfört med placebo.
I duloxetinstudierna hade patienterna vid studiestart en smärta motsvarande 6,05-6,80 poäng på BPI-PSS-skalan. Andelen patienter som upplevde > 30 % reducering
6,7 4,95 6,7 4,67 6,8 4,75 7,1 5,26 7,1 5,23 7 4,94 6,76 5,7 6,57 5,28 6,59 5,63 6,4 4,92
NRS vid studiestart NRS vid studiens slut
NRS-värden vid studiestart och studiernas slut
för pregabalin
Studie 5: 300 mg/dag Studie 5: 450mg/dag Studie 5: 600mg/dag Studie 6: 300 mg/dag Studie 6: 450 mg/dag Studie 6: 600 mg/dag Studie 7:300 mg/dag Studie 7: 450 mg/dag Studie 7: 600 mg/dag Studie 8: 300-450 mg/dag
*** *** *** * * ** * ** *P<0,05 **P<0,01 ***P<0,001 6,6 5,56 7,2 5,8 6,68 5,95 6,5 5,47
NRS vid studiestart NRS vid studiens slut
NRS-värden vid studiestart och
studiernas slut av placebo
32 av BPI-PSS-poäng var som bäst 6,6-16,1% fler än i placebogruppen (Tabell XVII). Behandling med duloxetin gav som bäst en ytterligare minskning på 0,31-0,92 poäng på BPI-PSS-skalan jämfört med placebo (Tabell XVII).
Tabell XVII: Den bästa effekt som observerats i studierna 1 till 4 (20, 31-33) avseende andel patienter
som upplevde > 30 % reducering av smärtintensitet. Även reducering av smärta på 10-poängsskalan BPI-PSS redovisas liksom skillnader (∆) jämfört med placebo.
Studie nr, dos Duloxetin BPI-PSS studie-start Placebo BPI-PSS studie- start Duloxetin BPI-PSS reduktion studiens slut Placebo BPI-PSS reduktion studiens slut ∆ mellan reducer-ingar Duloxetin, % patienter med > 30 % reducering av BPI-PSS Placebo, % patienter med > 30 % reducering av BPI-PSS ∆ i % mellan grupper 1, 120mg 6,40 6,60 -2,31*** -1,39 0,92 52,1** 36,0 16,1 2, 30mg 6,50 6,37 -2,14 -1,83 0,31 49,7 43,1 6,6 3, 60-120 mg 6,50 6,50 -2,3*** -1,5 0,80 47,8** 34,1 13,7 4, 60 mg 6,05 6,13 -1,60* -1,22 0,38 50,3* 37,9 12,4 *P<0,05 jämfört med placebo, **P<0,01 jämfört med placebo, ***P<0,001 jämfört med placebo
I pregabalinstudierna hade patienterna vid studiestart en smärta motsvarande 6,4-7,2 poäng på skalan. Andelen patienter som upplevde > 30 % reducering av NRS-poäng var som bäst 9-20% fler än i placebogruppen. Behandling med pregabalin gav en ytterligare minskning på 0,45-0,99 poäng på NRS jämfört med placebo (Tabell XVIII). Bäst ytterligare minskning, -1,0 poäng på NRS jämfört med placebo, erhölls i studie 5 (34) med 600 mg (Tabell X).
Tabell XVIII: Den bästa effekt som observerats i studierna 5 till 8 (34-37) avseende andel patienter
som upplevde > 30 % reducering av smärtintensitet. Även reducering av smärta på 10-poängsskalan NRS redovisas liksom skillnader (∆) jämfört med placebo.
Studie nr, dos Pregabalin NRS studie-start Placebo NRS studie-start Pregabalin NRS reduktion studiens slut Placebo NRS reduktion studiens slut ∆ mellan reducer- ingar Pregabalin, % patienter med > 30 % reducering av NRS Placebo, % patienter med > 30 % reducering av NRS ∆ i % mellan grupper 5‡, 450 mg 6,7 6,6 -2,03*** -1,04 0,99 50,0*** 30,0 20 6, 600 mg 7,0 7,2 -2,06** -1,40 0,66 44,0 35,0 9,0 7‡, 450 mg 6,57 6,68 -1,29* -0,73 0,56 34,0* 19,0 15 8‡, 300-450 mg 6,4 6,5 -1,48**a -1,03 0,45 40,4*a 30,6 9,8
‡= exklusion av patienter som upplevde > 30 % reducering på VAS vid initial placeboperiod. *P<0,05 jämfört med placebo, **P<0,01 jämfört med placebo, ***P<0,01 jämfört med placebo
33
DISKUSSION
EMA:s avslag av ansökan om godkännande kring försäljning av duloxetin
Oktober 2008 gav kommittén för humanläkemedel (”Committee for Medicinal Products for Human Use”, CHMP) rekommendationen att avslå ansökan om godkännande av försäljning av duloxetin till vuxna FM-patienter. Duloxetin gick under namnen Cymbalta eller Xeristar och beredningsformen var enterokapslar innehållande doserna 30 mg och 60 mg. Bakom ansökan stod läkemedelsföretagen Eli Lilly (Cymbalta) och Boehringer Ingelheim International GmbH (Xeristar). CHMP ansåg att läkemedlets dokumenterade effekt var otillräcklig och att fler långtidsstudier var nödvändiga för ny utvärdering (38). I denna
litteraturundersökning inkluderades en långtidsstudie publicerad 2008, studie 1 (31). Det saknas senare publicerade placebokontrollerade långtidsstudier som undersöker duloxetins smärtlindrande effekt vid FM, endast korttidsstudier kring 3 månaders behandlingstid finns publicerade. Resterade studier som inkluderades i denna litteraturundersökning är korttidsstudier som publicerats från och med år 2008.
Duloxetin är ett läkemedel med låg effekt vid symtomatisk behandling av smärta orsakad av fibromyalgi
I studie 1 (31) och 2 (32) undersöktes smärtlindring vid dagligt intag av 20 mg och 30 mg duloxetin. Dessa doser gav ingen statistiskt signifikant smärtlindring jämfört med placebo (Tabell III och V). Högre doser duloxetin 60 mg och 120 mg visade statistiskt signifikant smärtlindring jämfört med placebo i studierna 1 (31), 3 (20) och 4 (33) efter cirka 3 månaders behandling (Tabell III, VII och VIII). I absoluta tal rapporterar studierna dock likartad smärtlindring, mellan -1,60 och -2,31 poäng på BPI-PSS (Figur 4), för de olika doserna. Placebobehandlade patienter fick
smärtlindring mellan -1,22 till -1,83 poäng på BPI-PSS (Figur 5). Skillnaden mot placebo var liten. I absoluta tal blev reducering av BPI-PIS för duloxetinbehandlade mellan -1,95 till -2,60 poäng och för placebo mellan -1,44 till -1,78 poäng (Tabell V, VII och VIII). Patienterna hade vid studiestart liknande smärtgrad på BPI-PSS (Figur 4 och 5) och BPI-PIS (Tabell V, VII och VIII) och studiernas inklusions- samt exklusionskriterier var lika.
Alla granskade studier rapporterade andel patienter som upplevde > 30 % reducering av BPI-PSS. Som bäst upplevde 48-52 % av duloxetinbehandlade patienter sådan smärtlindring jämfört med 34-43 % av placebobehandlade patienter (Tabell XVII). Absolut skillnad mellan duloxetinbehandlade och placebobehandlade var som bäst 16,1 % (Tabell XVII). Detta resultat erhöll studie 1 (31) med 120 mg duloxetin och
34 ger ett NNT-tal (”Numbers Needed to Treat”) på 6. Detta innebär att som bäst får ytterligare 1 av 6 FM-patienter > 30 % reducering av BPI-PSS vid medicinering med duloxetin jämfört med placebo. Andel som upplevde > 50 % reducering av BPI-PSS var i absolut skillnad som bäst 16,4 % mellan duloxetinbehandlade och
placebobehandlade, vilket också erhölls i studie 1 (31) med 120 mg. Resultatet ger också ett NNT-tal på 6.
I Studie 1 (31) redovisades statistiskt signifikant större reducering av BPI-PSS med 60 mg och 120 mg vid långtidsbehandling (6 månader) med duloxetin jämfört med placebo. Reduktionen av BPI-PSS var 1,98-2,26 poäng för duloxetinbehandlade jämfört med -1,43 för placebobehandlade (Tabell III). Undersökning av flexibel dos i studie 3 (20) rapporterade att en doshöjning från 60 mg till 90 mg eller 120 mg dagligen kan krävas för analgetisk effekt. I denna studie fick patienter som inte svarade på 60 mg duloxetin en högre dos för att erhålla smärtlindring. Enligt studien resulterade en högre dos i smärtlindring hos vissa patienter. Forskarna gav dock ingen hypotes kring varför ökad dos behövdes. Eftersom dosökning inte behövdes hos alla patienter kan en farmakokinetisk variation ligga bakom behovet (25). Fler studier behövs för att stödja påståendet att dosökning ger större analgetisk effekt.
Duloxetin förbättrar inte andra symtom vid jämförelse med placebo
IMMPACT rekommenderar utvärdering av fler parametrar utöver smärtintensitet för undersökning av en interventions effekt på kroniska smärttillstånd (17). I studie 1 (31) och 2 (32) visade 20 mg och 30 mg duloxetin statistiskt signifikant förbättring av FIQ total score efter tre månaders behandling. I absoluta tal rapporteras för dessa doser större förbättring av FM-symtom, -14,60 och -14,78 poäng på FIQ total score, än för den högsta dosen 120 mg i studie 1 (31) efter 3 månader (Tabell IV och VI). Efter 6 månaders behandling visar 20/60 mg en förbättring med -14,77 poäng på FIQ total score (Tabell IV), vilket är bättre än de andra doserna i studie 1 (31), vilka gav förbättringar mellan -12,28 och -13,86 poäng (Tabell IV). I studie 4 (33) visade 60 mg den största reduceringen av FIQ total score på -18,41 poäng, dock var placebos reducering också störst i denna studie (Tabell VIII). Placebobehandlade patienter fick förbättring av FM-symtom mellan -10,05 och -13,05 poäng. Liten skillnad mellan doser och mot placebo gör effektbedömning svår. Värdet av en förändring på cirka 12-18 poäng jämfört med en placeboförändring på 10-13 poäng på en
100-poängsskala är svårbedömt. Både duloxetinbehandlade och placebobehandlade hade en FIQ total score kring 50-57 poäng vid studiestart. I de granskade studierna (20, 31-33) var det tillåtet för inkluderade patienter att medicinera sedativa läkemedel, så länge denna medicinering antingen var stabil under studiens gång eller episodisk vid tillfälliga sömnproblem. Detta kan ha påverkat det slutliga resultatet av FIQ total score. Denna litteraturundersökning studerar endast förändringar av FIQ total score eftersom majoriteten av de inkluderade studierna inte undersökte de olika delarna av FIQ:s frågeformulär separat (t.ex. fysisk funktion eller välmående).
35 Duloxetin är ett läkemedel med varierande farmakokinetik och antikolinerga biverkningar
Låg- och högdos duloxetin gav samma slags biverkningar och dessa var korrelerade med dosökning. Den mest förekommande biverkan var illamående. Andra
biverkningar var typiska antikolinerga såsom muntorrhet och konstipation (9). Dessa biverkningar ansågs vara lindriga i studierna, dock var den procentuella andel
patienter som drabbades av vardera biverkning relativt hög. Exempelvis var antalet duloxetinbehandlade som upplevde illamående mellan 21,3-31,6 % (placebo mellan 3,9-13,2 %). Enligt FASS kan duloxetin genom noradrenerg stimulering ge
blodtryckshöjning (25). Detta överensstämmer med de kardiella symtom som erhölls i denna litteraturundersökning. Detta är en nackdel då FM oftast uppkommer i högre åldrar då även utveckling av hypertoni är mer frekvent (2, 9).
Blodtrycksundersökning kan rekommenderas innan insättning av duloxetin.
Duloxetins farmakokinetiska variation kan vara avgörande för biverkningsprofilen. Exempelvis kan dålig aktivitet av CYP2D6 resultera i hög plasmakoncentration av duloxetin på grund av utebliven metabolism. Detta ökar risken för biverkningar (25). I studie 3 (20) visades det att högre doser krävdes för en analgetisk effekt hos vissa patienter. Denna farmakokinetiska variation mellan patienterna kan tillsammans med FM-syndromets heterogena symtombild göra det svårt att skräddarsy en behandling till FM-patienten (2, 25). Därmed kan medicinsk kontroll av metabolism och tolerans av duloxetin rekommenderas efter insättning för att minska biverkningsrisken.
EMA:s avslag av ansökan om godkännande kring försäljning av pregabalin
April 2009 gav CHMP rekommendationen att avslå godkännande av försäljning av pregabalin till vuxna FM-patienter. Pregabalin gick under namnet Lyrica och bakom ansökan stod Pfizer Limited. CHMP ansåg att läkemedlets dokumenterade effekt var otillräcklig och att fler korttids- och långtidsstudier var nödvändiga för ny
utvärdering. Lyricas effekt och säkerhet hos europeiska patienter hade enligt CHMP utvärderats otillräckligt (39). I denna litteraturundersökning inkluderades fyra kliniska studier alla med en behandlingsperiod på cirka 3 månader och därmed kan endast effekt och säkerhet av korttidsbehandling utvärderas. Studie 5 (34) och 6 (35) publicerades året innan avslaget av Lyrica, resterande studier 7 (36) och 8 (37) publicerades efter år 2009.
36 Pregabalin är ett läkemedel med låg effekt vid symtomatisk behandling av smärta orsakad av fibromyalgi
Alla doser pregabalin (300 mg, 450 mg och 600 mg) visade i studie 5 (34) och 6 (35) statistiskt signifikant smärtlindring jämfört med placebo (Tabell X och XIII). I studie 7(36) visades 450 mg och i studie 8 (37) visades 300-450 mg ge statistiskt signifikant smärtlindring (Tabell XIV och XV). I absoluta tal rapporterar studierna dock likartad smärtlindring, mellan -0,96 och -2,06 poäng på NRS (Figur 6), för de olika doserna. Det saknas korrelation mellan dos och smärtlindring. Skillnaden mot placebo var liten. Placebo gav smärtlindring mellan -0,73 och -1,40 poäng (Figur 7). Patienterna hade vid studiestart liknande smärtgrad mellan 6,4-7,2 poäng (Figur 6 och 7) och studiernas inklusions- samt exklusionskriterier var lika. Vid studiernas slut hade patienterna mellan 4 till 6 poäng på NRS, vilket värderas som en medelsvår smärta (19).
Alla granskade studier rapporterade andel patienter som upplevde > 30 % reducering av NRS. Som bäst upplevde 34-50 % av pregabalinbehandlade patienter sådan smärtlindring i de olika studierna jämfört med 19-35 % av placebobehandlade patienter (Tabell XVIII). Absolut skillnad mellan pregabalinbehandlade och
placebobehandlade var som bäst 20 % (Tabell XVIII). Detta resultat erhölls i studie 5 (34) med 450 mg pregabalin och ger ett NNT-tal på 5. Detta innebär att som bäst får ytterligare 1 av 5 FM-patienter > 30 % reducering av NRS vid medicinering med pregabalin jämfört med placebo. Andel som upplevde > 50 % reducering av NRS var i absolut skillnad som bäst 15 % mellan pregabalin och placebo, vilket erhölls i studie 5 (34) med dosen 600 mg (Tabell XII). Resultatet get ett NNT-tal på 7.
Pregabalin förbättrar inte andra symtom vid jämförelse med placebo
För värdering av pregabalins effekt undersöktes även resultat av FIQ total score. I studie 5 (34) och studie 6 (35) undersöktes reducering av FIQ total score med 300 mg. Denna dos gav ingen statistiskt signifikant förbättring av FM-symtom jämfört med placebo (Tabell XI och XIII). Dosen 450 mg i studierna 5 (34) och 7 (36) gav statistiskt signifikant förbättring av FM-symtom (Tabell XI och XIV). I studie 8 (33) visade 300-450 mg statistiskt signifikant förbättring av FIQ total score (Tabell XV). Dosen 600 mg visade statistiskt signifikant förbättring endast i studie 5 (34) (Tabell XI). I absoluta tal rapporterar alla studier likartad reducering mellan -8,11 och -16,15 poäng på FIQ total score för de olika doserna. Bästa förbättringen på -16,15 poäng förekom i studie 6 (35) med 300 mg, dock var inte denna statistiskt signifikant jämfört med placebo (Tabell XIII). Placebopatienter fick reduceringar mellan
-6,94 och -13,66 poäng på FIQ total score (Tabell XI, XIII, XIV och XV). Pregabalin förfaller inte ge någon dosberoende effekt på FIQ total score och skillnader jämfört med placebo är små. Återigen uppstår frågan ifall en reducering på cirka 8-16 poäng
37 jämfört med en placeboeffekt på 7-14 poäng på en 100 poängskala har någon klinisk betydelse. I studierna var det tillåtet för patienter att fortsätta med
icke-farmakologiska interventioner. Detta kan ha påverkat det slutliga resultatet av FIQ total score.
Pregabalin bör förskrivas till fibromyalgipatienter med försiktighet ur säkerhetssynpunkt
Yrsel och sömnighet var de vanligaste biverkningarna med pregabalin och dessa var även dosrelaterade. Det var stora procentuella andelar som drabbades av dessa biverkningar och sannolikheten att drabbas av fler än en biverkning anses stor. Exempelvis förekom yrsel hos 29,6-50,0 % av de patienter som intog pregabalin jämfört med placebo där 6,0-15,2 % drabbades. En biverkning som förekom i alla studierna var viktökning.
Enligt EULAR:s rekommendation kan pregabalin förskrivas till FM-patienter med svåra sömnstörningar (4, 23) (Figur 1). Dessa resultat stödjer EULAR:s
rekommendation, dock är det sannolikt att patienterna samtidigt får utstå daglig trötthet då pregabalins halveringstid är cirka 6,3 timmar (28). Studierna rapporterade sömnighet som en vanligt förekommande biverkan. Psykisk ohälsa och trötthet är vanligt förekommande bland FM-patienter. Att inta ett läkemedel som ger daglig trötthet kan därmed vara motsägelsefullt (2, 40). För att lösa sömnproblemen kan KBT eller andra läkemedel övervägas (41). De FM-patienter som inkluderades i studierna var fria från psykiska sjukdomar. Det förekom psykiska biverkningar i form av exempelvis euforiskt stämningsläge och koncentrationssvårigheter. Andra förekommande biverkningar såsom dimsyn, yrsel och trötthet kan också ge psykisk påverkan (1). Hur dessa biverkningar påverkar patienter med psykiska sjukdomar är inget studierna redovisar. Fall av missbruk och beroende har påträffats med
pregabalin (28). Granskade studier (34-37) säger inget om hur säkert läkemedlet är ute i samhället där patienterna har egen kontroll över sin medicinering. Dessutom exkluderades patienter med sämre njurfunktion (<60 mL/minut kreatinin clearance). Pregabalin utsöndras i oförändrad form via njurarna. Granskade studier är därmed inte generaliserbara för patienter med nedsatt njurfunktion (3, 28).
Placebo gav en symtomatisk förbättring hos fibromyalgipatienterna
Gemensamt för alla studier var förbättring hos placebobehandlade patienter. Placebos positiva respons försvårar undersökningen av pregabalins och duloxetins terapeutiska effekter vid FM. I tre av fyra studier (34, 35, 37) där pregabalin undersöktes initierades studien med endast placebomedicinering. De patienter som under denna period upplevde > 30 % reducering av smärta på 100 mm VAS-skalan
38 exkluderades. Trots detta visade placebo vid studiernas slut positiva resultat och dessa studier gav precis som resterande en förbättring med hjälp av placebo.
Varför ger placebo en effekt hos FM-patienterna? Detta är en svår fråga då patofysiologin bakom FM är oklar. Placeboeffekten som observerats i denna litteraturundersökning tyder på att en psykologisk mekanism kan ligga bakom förbättringen. FM har sedan lång tid tillbaka varit en sjukdom som ifrågasatts (1, 3). Patienterna måste ofta slungas mellan olika läkare för att få sin diagnos och det är sällan patienterna känner sig trodda av sjukvården. Att inte erhålla någon förklaring till sin smärta kan påfresta patienten psykiskt (1, 2). I de granskade studierna saknade patienterna samsjuklighet förutom med MDD och GAD. Studerad FM kan då anses som primär och den enda bakomliggande orsaken till patienternas smärta. Hopp om att få smärtlindring kan ha påverkat dessa patienter. Dessa resultat antyder att icke-farmakologisk behandling kan vara till hjälp. Enligt EULAR:s rekommendation (Figur 1) ska patienter med exempelvis smärtrelaterad depression/ångest behandla sina psykiska symtom med t.ex. KBT (4, 23). Har patienten varit stressad samt psykiskt påfrestad en längre period och därigenom utvecklat FM kan den psykiska mekanismen misstänkas vara orsaken (1). I detta fall kan stresshantering ses som ett primärt behandlingsmål. Dessutom är det viktigt att i diagnostisering undersöka anamnes ordentligt. Detta underlättar val av behandling och detektion av andra möjliga behandlingskrävande tillstånd. Farmakologisk behandling är inte alltid nödvändig vid FM och ifall det behövs ska det kombineras med något