Institutionen för Kemi och Biomedicin
Examensarbete
Jasmin Tern
Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå
Hur effektivt och säkert är duloxetin respektive
pregabalin vid symtomatisk behandling av
1
Hur effektivt och säkert är duloxetin respektive pregabalin vid
symtomatisk behandling av smärta orsakad av fibromyalgi?
Jasmin Tern
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare Inst. för Kemi och Biomedicin
Sven Tågerud Linnéuniversitetet
Professor i farmakologi SE-391 82 KALMAR
Examinator Inst. för Kemi och Biomedicin
Alf Månsson Linnéuniversitetet
Professor i fysiologi SE-391 82 KALMAR
Sammanfattning
2
SUMMARY
Fibromyalgia is a chronic pain syndrome characterized by widespread generalized pain. Patients also experience other both mental and physical symptoms making the syndrome heterogeneous. Co-morbidity examples are somnolence, gastrointestinal problems and psychiatric conditions including depression and anxiety. The
prevalence of fibromyalgia in Sweden is 2,0 % of the population and the
international prevalence is similar. Of these 2,0 % almost 80 % are women and the average age of the patients is middle-age. For decades fibromyalgia has not been accepted because of its unknown etiology. Abnormalities have been found in both the central nervous system and in the periphery of fibromyalgia patients. There are also theories that a mental mechanism like poor well-being and stress can cause local pain that can spread and develop into widespread pain. Currently a causal
relationship behind the clinical findings is missing.
The treatment of fibromyalgia is often symptomatic according to the patient’s symptoms and needs. The treatment can either be non-pharmacological or
pharmacological. In Sweden and the rest of Europe there is no drug approved by the European Medicines Agency for the treatment of fibromyalgia. In the United States three drugs are approved by the Food and Drugs Administration, the two
antidepressants milnacipran and duloxetine and the anticonvulsant pregabalin. In a recent update by the European League Against Rheumatism (EULAR) both duloxetine and pregabalin are listed as recommended drugs for the treatment of symptoms of fibromyalgia. The Swedish medical agency has in their
recommendations for Swedish healthcare followed the update from EULAR. The pharmaceutical companies have applied for authorization to market the drugs in Europe for treatment of fibromyalgia but the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a negative opinion to all applications on the grounds that there was poor benefit, due to poor evidence of effect from clinical trials,
compared to the side effects of the drugs. Despite this assessment, the companies are supporting new clinical trials.
This literature study examined eight clinical trials published from year 2008 and later, conducted to assess the effect and safety of the two drugs duloxetine and pregabalin compared to placebo. The aim of this literature study was to analyze the effect and safety of these drugs for symptomatic treatment of pain caused by
3
FÖRORD
Detta examensarbete i farmaci omfattar 15 högskolepoäng, vilket motsvarar ungefär 10 veckors heltidsstudier. Arbetet utfördes under första perioden av vårterminen 2018 och ingår i den sista terminen på farmaceutprogrammet, 180 högskolepoäng vid Linnéuniversitetet i Kalmar.
Jag vill rikta ett stort tack till min handledare Sven Tågerud, professor vid Linnéuniversitetet i Kalmar, som givit mig goda råd, idéer och vägledning under arbetets gång.
Vill dessutom tacka Helena Jansson för att hon varit den bästa studiekamrat som man kan önska sig. Även ett stort tack till min familj och mina vänner här i Kalmar och i min hemstad Linköping som stöttat mig under studierna.
Kalmar 2018-03-10
4
FÖRKORTNINGAR
5-HT 5-hydroxytryptamin, Serotonin
ACR American College of Rheumatology
BDNF Brain derived neurotrophic factor
BPI Brief Pain Inventory
BPI-PIS Brief Pain Inventory Pain Interference Score BPI-PSS Brief Pain Inventory Pain Severity Score
BPI-SF Brief Pain Inventory Short Form
CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use
CNS Centrala nervsystemet
CSV Cerebrospinalvätska
EMA European Medicines Agency
EULAR European League Against Rheumatism
FDA U.S Food and Drug Administration
FIQ Fibromyalgia Impact Questionnaire
FM Fibromyalgi
GABA gamma-Aminobutyric acid
HPA Hypothalamic-pituitary-adrenal
IL Interleukin
IMMPACT The Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials
KBT Kognitiv beteendeterapi
MDD Major depressive disorder
NA Noradrenalin
NGF Nerve growth factor
NRS Numeric Rating Scale
NSAID Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs
PAG Periaqueductal grey
PGI-I The Patient Global Impression of Improvement
PNS Perifera nervsystemet
SNRI Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare
SP Substans P
TNF Tumörnekrosfaktor
5
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION………..7 Vad är fibromyalgi? ... 7 Klassificering av smärta ... 7 Fibromyalgins patofysiologi ... 8 Centralnervösa mekanismer ... 8Perifera mekanismer och autonom obalans... 9
Psykiska mekanismer ... 9
Inflammatoriska mekanismer ... 10
Diagnostisering ... 10
Hur mäts effekten av en intervention vid lindring av kronisk smärta? ... 10
”Brief Pain Inventory” ... 11
”Numeric Rating Scale” ... 12
”Visual Analog Scale” ... 12
”Patient Global Impression of Improvement”... 12
”Fibromyalgia Impact Questionnaire” ... 12
Behandling av fibromyalgi ... 13
Icke-farmakologisk behandling ... 13
Farmakologisk behandling ... 14
Antidepressiva läkemedlet duloxetin ... 15
Antikonvulsiva läkemedlet pregabalin ... 16
SYFTE ... 17
METOD………..17
RESULTAT ... 18
Studie 1: Efficacy and safety of duloxetine for treatment of fibromyalgia in patients with or without major depressive disorder: Results from a 6-month, randomized, double-blind, placebocontrolled, fixed-dose trial. Russell et al., 2008 (31). ... 18
Studie 2: Efficacy and Safety of Duloxetine 30 mg/d in Patients With Fibromyalgia A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study. Lesley et al., 2012 (32)... 20
Studie 3: Flexible Dosed Duloxetine in the Treatment of Fibromyalgia: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Lesley et al., 2010 (20). ... 21
Studie 4: A randomized, double-blind, placebocontrolled phase III trial of duloxetine in Japanese fibromyalgia patients. Murakami et al., 2015 (33). ... 22
6 Studie 6: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of pregabalin
in the treatment of patients with fibromyalgia. Mease et al., 2008 (35). ... 26
Studie 7: An International, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase III Trial of Pregabalin Monotherapy in Treatment of Patients with Fibromyalgia. Pauer et al., 2011 (36). ... 27
Studie 8: A randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled phase III trial to evaluate the efficacy and safety of pregabalin in Japanese patients with fibromyalgia. Ohta et al., 2012 (37). ... 28
Sammanställning av studiernas resultat ... 29
DISKUSSION……...……….33
EMA:s avslag av ansökan om godkännande kring försäljning av duloxetin ... 33
Duloxetin är ett läkemedel med låg effekt vid symtomatisk behandling av smärta orsakad av fibromyalgi ... 33
Duloxetin förbättrar inte andra symtom vid jämförelse med placebo ... 34
Duloxetin är ett läkemedel med varierande farmakokinetik och antikolinerga biverkningar ... 35
EMA:s avslag av ansökan om godkännande kring försäljning av pregabalin ... 35
Pregabalin är ett läkemedel med låg effekt vid symtomatisk behandling av smärta orsakad av fibromyalgi ... 36
Pregabalin förbättrar inte andra symtom vid jämförelse med placebo ... 36
Pregabalin bör förskrivas till fibromyalgipatienter med försiktighet ur säkerhetssynpunkt ... 37
Placebo gav en symtomatisk förbättring hos fibromyalgipatienterna ... 37
Är duloxetin eller pregabalin rätt läkemedel vid symtomatisk behandling av smärta orsakad av fibromyalgi? ... 39
Andra läkemedel kan vara mer aktuella efter nya kliniska fynd ... 40
SLUTSATS ... 40
7
INTRODUKTION
Vad är fibromyalgi?
Fibromyalgi (FM) är ett kroniskt smärtsyndrom som i decennier inte har accepterats eftersom dess etiologi inte är klarlagd (1). I Sverige beräknas 2 % av befolkningen ha FM, varav 80 % är kvinnor. Prevalensen utomlands är lik den i Sverige. FM
förekommer oftast i högre åldrar, dock finns det även barn som drabbas (2).
Tillståndet är heterogent med en varierad symtombild. Karakteristiskt är långvarig generaliserad smärta samt ökad smärtkänslighet från muskelvävnad och ibland leder (2). Smärtan är symmetrisk över kroppen och beskrivs ofta som molande, brännande eller skärande. Vanligt är även domningar i extremiteter (3). Smärtan kan uppstå i samband med fysisk ansträngning (2). Andra symtom är huvudvärk, trötthet, yrsel, gastrointestinala besvär och sömnproblem. Psykiska symtom som ofta förekommer är nedstämdhet, minnessvårigheter, koncentrationssvårigheter, oro/ångest samt depression (1, 2). Sömnsvårigheterna som uppkommer på grund av smärtan leder till minskad djupsömn vilket kan bidra till ökad risk för psykiska symtom (1).
Klassificering av smärta
Smärta är inte ett enhetligt begrepp (4). Upplevelsen är subjektiv eftersom den är både sensorisk och emotionell (5, 6). Det finns olika slags smärttillstånd med
varierad bakomliggande orsak (4). Smärta brukar klassificeras som neuropatisk eller nociceptiv. Neuropatisk smärta uppstår efter en skada eller sjukdom som drabbar det perifera nervsystemet (PNS) och/eller det centrala nervsystemet (CNS) (7).
Nociceptiv smärta orsakas av en aktuell eller hotande skada på icke-neural vävnad som stimulerar nociceptorer (8). Nociceptorer är smärtreceptorer som förkommer i flera vävnader (9). Vid denna typ av smärta är det somatosensoriska nervsystemet intakt och normalt fungerande (8).
8 Fibromyalgins patofysiologi
FM är ett tillstånd som inte syns utanpå kroppen. Inga avvikelser påträffas i de prov och röntgenundersökningar som sjukvården erbjuder (1). Etiologin bakom FM är ännu inte klarlagd. Idag betraktas FM som en systemisk sjukdom med avvikelser i både CNS och periferin (2, 4). Trots att fysiologiska avvikelser har konstaterats saknas ett kausalsamband mellan alla kliniska fynd (2).
Centralnervösa mekanismer
FM-patienter är mer ömma överallt på kroppen än normalt. Det har visat sig att patienterna har ökad temporal och spatial signalsummation i CNS (2). Temporal summation innebär att flera signaler från ett presynaptiskt neuron adderas i det postsynaptiska och bildar en aktionspotential. Spatial summation innebär att signaler från olika presynaptiska neuron summeras hos det postsynaptiska och ger upphov till aktionspotential (2, 10). Tillsammans med mer uttalad smärta vid smärtprovokation tyder detta på sensitisering i CNS (2).
Med hjälp av funktionell magnetresonanstomografi kan hjärnaktivitet under
smärtstimulering undersökas. Metoden har visat att hjärnaktiviteten hos FM-patienter vid smärtstimulering är avvikande från det normala. Då FM-patienter och friska utsätts för samma stimuleringsintensitet påvisas en högre smärtrelaterad
hjärnaktivitet hos FM-patienterna (2, 4, 11). Dessutom är hjärnvolymen och tjockleken på hjärncortex minskad hos FM-patienter (2). Detta kan gå hand i hand med de fynd som påträffats i de delar av hjärnan som initierar en av kroppens smärthämmande system. Här ingår bland annat rostrala gyrus cinguli (”rostrala anterior cingulate cortex”) som kommunicerar med periakveduktala grå massan (”Periaqueductal grey”, PAG), ett område i hjärnstammen som aktiverar
descenderande smärthämmande signaler (2, 9). Från PAG utgår nervutskott som hämmar överföringen av smärtsignaler i ryggmärgen. Från dessa nerver frisätts kroppsegna opioider (endorfin och enkefalin), noradrenalin (NA), serotonin (5-HT) och gamma-aminosmörsyra (”gamma-aminobutyric acid”, GABA). Dessa
9 Perifera mekanismer och autonom obalans
Morfologiska avvikelser som tyder på muskelischemi har påträffats i biopsiprov från FM-patienter. Låga halter av energirika fosfater samt ökade halter av anaeroba metaboliter har rapporterats. Muskelgenomblödningen är otillräcklig för musklernas metabola krav och muskelischemin ökar smärtkänsligheten i musklerna genom uppreglering av nociceptorer. Uppregleringen kommer i sin tur sannolikt öka den nociceptiva signaleringen till CNS och bidra till en central sensitisering (2, 4). Otillräcklig funktion i autonoma nervsystemet har påträffats i form av ökad basal sympatikusaktivering och minskad reaktivitet i samband med fysisk ansträngning. Sympatiska nervsystemet, tillsammans med adrenalinfrisättning från binjurarna, är viktigt för kärldilatation och ökat blodflöde i musklerna vid fysiskt arbete. Resultatet blir sämre blodflöde vilket förklarar den perifera muskelischemin (2, 4, 9).
Psykiska mekanismer
Ett psykiskt välmående är viktigt för bibehållen god fysisk hälsa. Långvarig stress påverkar spänningen i musklerna. Utan återhämtning kan kroppen ge signaler såsom trötthet, sömnproblem och tillfälliga smärtor. Vid stress kan återhämtningen
prioriteras bort, vilket påfrestar kroppen ytterligare. Tillslut kan den drabbade bli nedstämd, känna oro/ångest och få långvarig smärta på lokala kroppsområden. Smärtan kan i värsta fall sprida sig och bli generaliserad (1). Av alla FM-patienter är det kring 80 % som innan fastställd diagnos debuterar med en långvarig lokal smärta (2). SP är en proinflammatorisk smärtmediator som kan frisättas från immunologiska celler och direkt från perifera nervändar hos sensoriska neuron (2, 11). Med hjälp av SP kan nervceller delta i inflammationsprocesser (2). SP är en hämmare av HPA-axeln (”Hypothalamic-pituitary-adrenal-axis”, sammanlänkar hypotalamus, hypofys och binjurar) och en samtidig aktiverare av en annan stressmekanism ”fight or flight”, utgjort av det sympatiska nervsystemet. Vid sympatikusstimulering frigörs adrenalin och NA, som vidare mobiliserar kroppen till en stressrelaterad situation. Vid långvarig sympatikusstimulering startas HPA-axeln som leder till produktion av kortikosteroiden kortisol. Långvarig aktivering av HPA-axeln leder till onormalt höga kortisolnivåer som påverkar kroppens organ och hormonsystem (1, 14). Instabilitet i sympatiska nervsystemet, förändrad kortisolfrisättning från
10 Inflammatoriska mekanismer
Höga nivåer av olika cytokiner, till exempel interleukin (IL) 8, har påträffats i
blodprov och CSV från FM-patienter. Som redan nämnt har FM-patienter också höga nivåer av SP, glutamat och BDNF. Dessa är potentiella aktiverare av gliaceller som vid aktivering verkar proinflammatoriskt genom frisättning av cytokiner såsom tumörnekrosfaktor (TNF) α, IL-1β, IL-8 (2, 15). Cytokiner är signalmolekyler som antingen verkar pro- eller antiinflammatoriskt. I en nyligen publicerad studie undersöktes nivåer av 92 cytokiner i CSV hos en grupp FM-patienter. Här rapporterades återigen höga nivåer av IL-8, dock påträffades höga nivåer av fler inflammatoriska mediatorer. Detta stödjer hypotesen om en kronisk inflammation vid FM (16).
Diagnostisering
Centralt för diagnostisering av FM är undersökning av anamnes och så kallade ”tender points” (2). ”Tender points” är bestämda punkter belägna symmetriskt över kroppen som smärtar vid specifikt tryck (1, 11). Att granska anamnes är viktig för att patienten ska få rätt behandling. I diagnostiseringen krävs varken provtagningar eller radiologiska utredningar. Dock kan extra utredningar vara viktigt för uteslutande av differentialdiagnoser. Under de senaste decennierna har diagnoskriterier från
”American College of Rheumatology” år 1990 (ACR 1990) använts (2, 3). ACR 1990 inkluderar två kriterier för klassificering av FM:
1. Anamnes på utbredd smärta i > 3 månader. Smärtan ska vara belägen på både höger och vänster kroppshalva samt ovanför och nedanför midjan. Smärtan ska vara axial (bröstrygg, halsrygg, ländrygg eller bröstben)(2, 3).
2. Uppkomst av smärta vid palpation av minst 11 av 18 ”tender points”. Smärtan uppstår vid en kraft på cirka 40 N/cm2(2, 3).
Hur mäts effekten av en intervention vid lindring av kronisk smärta?
Många patienter med kronisk smärta upplever inte tillräcklig smärtlindring och/eller får acceptera en rad biverkningar tillsammans med den smärtlindrande
interventionen. Kliniska studier kan rapportera positiv smärtlindring av interventioner, dock saknas ofta långtidsutvärderingar. Dessutom är ofta de
11 smärtintensitetens förändring efter en behandling vid bedömning av dess effekt, utan även andra parametrar är viktiga att uppmärksamma. ”The Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials” (IMMPACT) har utformat en rekommendation bestående av sex olika utfallsmått som en klinisk studie (vars huvudområde är behandling av kronisk smärta) bör undersöka vid värdering av en interventions effekt (17), tabell I. IMMPACT rekommenderar parametrar till dessa utfallsmått, bland annat ”Numeric Rating Scale” (NRS), ”Brief pain inventory” (BPI) och ”The 36-item Short Form Health Survey” (SF-36) (17). I denna
litteraturundersökning läggs fokus på smärtintensitet som utfallsmått, dock kommer parametern ”Fibromyalgia Impact Questionnaire” (FIQ) användas för utvärdering av FM-syndromets svårighetsgrad.
Tabell I: Rekommenderade utfallsmått som enligt IMMPACT bör övervägas att inkluderas i kliniska
studier vid bedömning av en interventions effekt som behandlar kronisk smärta (17).
Utfallsmått som bör utvärderas i klinisk studie enligt IMMPACT
1. Smärta (smärtintensitet) 2. Fysisk funktion 3. Emotionell funktion
4. Patientförd utvärdering av global förbättring och tillfredställelse med utförd intervention 5. Symtom och biverkningar
6. Patientdisposition
Utvärdering av smärta med hjälp av ”Brief Pain Inventory”
”Brief Pain Inventory” (BPI) är ett frågeformulär som används för att bedöma kroniska smärttillstånd. ”BPI-Modified Short Form” (BPI-SF) är en kortare version av BPI som ofta används i kliniska studier (18). BPI-SF utvärderar patientens grad av smärtintensitet ”BPI-Pain Severity Score” (BPI-PSS) och smärtans påverkan på vardagliga funktioner ”BPI-Pain Interference Score” (BPI-PIS). BPI-PSS består av fyra frågor som kan poängsättas från 0 (=”Ingen smärta alls”) till 10 (=”Den svåraste smärtan man kan tänka sig”). Frågorna utvärderar smärtintensiteten under den
senaste veckan alternativt under de senaste 24 timmarna. Totalt 40 poäng kan uppnås och patientens totalpoäng divideras med antalet frågor och därigenom fås ett
genomsnittligt numeriskt resultat av smärtintensiteten (6, 18). Frågorna består av: Värdering av smärtan då den var som värst under alternativ tidsperiod. Värdering av smärtan då den var som mildast under alternativ tidsperiod. Översiktlig värdering av patientens smärta.
Värdering av hur mycket smärta patienten känner just nu.
12 Utvärdering av smärtintensitet med hjälp av ”Numeric Rating Scale”
NRS är en poängskala från 0 (=”Ingen smärta alls”) till 10 (=”Den värsta möjliga smärtan”). Patienterna får värdera var på skalan de tycker att deras smärtintensitet hör till (17, 19). Markering mellan 1-3 värderas som mild smärta, 4-6 värderas som medelsvår och över 6 värderas som svår smärta (19).
”Visual Analog Scale”
”Visual Analog Scale” (VAS) är en 100 mm lång horisontell linje som startar vid 0 mm (=”Ingen smärta alls”) och slutar vid 100 mm (=”Den värsta möjliga smärtan”). Detta verktyg skapades för att utforska intensitet av smärttillstånd. Patienterna får till uppgift att markera var på linjen de känner att deras smärtintensitet hör till (19).
”Patient Global Impression of Improvement”
”The Patient Global Impression of Improvement” (PGI-I) är ett mätverktyg där patienten ger en helhetsbedömning av den utförda interventionen. Skalan går från 0 (=”Mycket stor förbättring”) till 7 (= ”Mycket stor försämring”). Värderingen 4 anses som ”ingen skillnad” (20).
Utvärdering av fibromyalgins svårighetsgrad med hjälp av ”Fibromyalgia Impact Questionnaire”
FIQ är ett frågeformulär som används vid bedömning av en FM-patients
13 tillsammans bilda en totalsumma (”FIQ total score”). En hög totalsumma indikerar på större inverkan av FM-syndromet på patienten. Högsta möjliga totalsumma är 100 poäng. Genomsnittet för en FM-patient ligger kring 50 poäng och allvarlig FM anses vara kring 70 poäng (22). Utifrån IMMPACTS rekommendation (17) (Tabell I) kan FIQ i denna litteraturundersökning (förutom bedömning av FM:s svårighetsgrad) användas för utvärdering av utfallsmåtten emotionell samt fysisk funktion.
Behandling av fibromyalgi
Varje FM-patient får individuell behandling utefter hans/hennes symtombild (2). ”European League Against Rheumatism” (EULAR) har år 2017 presenterat en ny behandlingsrekommendation för FM som vägleder valet av intervention (4, 23), figur 1.
Figur 1. Rekommendation för behandling av FM, bearbetad efter EULAR:s och läkemedelsverket rekommendationer från år
2017. Efter fastställd diagnos ska FM-patient få information kring syndromet och individuellt anpassad behandling utefter sin symtombild. Vid smärtrelaterad depression/ångest rekommenderas behandling av psykiska symtom med t.ex. KBT. Vid svår depression/ångest, smärta och/eller sömnstörning rekommenderas farmakologisk behandling (4, 23).
Icke-farmakologisk behandling
14 livsstilsförändringar kan ge symtomatisk lindring genom bland annat bättre
sömnvanor och fysisk aktivitet (4). Fysisk aktivitet har visat positiv effekt på FM-symtom, dock kan fysisk ansträngning utlösa smärta. Därför är lågintensiv träning och individuellt anpassad sjukgymnastik rekommenderad (2, 4). Patienter med depression, ångest, katastroftänkande etc. rekommenderas kognitiv beteendeterapi (KBT). KBT har visat positiv effekt genom att stärka patienternas motivation till att inte låta smärtan styra deras liv. Depression och ångest av svårare grad behandlas farmakologiskt (2, 4, 23) (Figur 1).
Farmakologisk behandling
Farmakologisk behandling av FM är olika världen över (2). I nuläget finns det inget läkemedel som har FM som indikation i Europa. Läkemedelsterapi förekommer ändå utanför godkänd indikation och ofta är det läkemedel som används vid behandling av neuropatisk smärta. Vid symtomatisk behandling av neuropatisk smärta används analgetika, antidepressiva samt antikonvulsiva läkemedel (2, 4). Analgetika
behandlar främst nociceptiv smärta (24). Gällande Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAID) finns endast ett fåtal studier vilka inte visat någon god effekt på smärta orsakad av FM. Det finns inte heller många studier kring opioiders analgetiska effekt vid FM, dock har tramadol visat smärtlindring och
funktionshöjande effekt (2, 4). Vid behandling av neuropatisk smärta används ofta tricykliska antidepressiva som exempelvis amitriptylin (24). Amitriptylin i lågdos 10-50 mg dagligen är den traditionella läkemedelsbehandlingen mot FM. Läkemedlet har visat positiv effekt på smärta, sömnstörningar och trötthet (2, 4). Nackdelarna med amitriptylin är bland annat att studierna som utförts är relativt små och gamla (2). Dessutom ger läkemedlet bäst smärtlindring vid högre doser mellan 50 – 100 mg dagligen vid neuropatisk smärta. Högre doser innebär högre biverkningsrisk (2, 24). Amitriptylin ger antikolinerga biverkningar eftersom substansen även är en
antagonist på muskarina receptorer. Till antikolinerga biverkningar hör muntorrhet, konstipation, urinretention och höjd hjärtfrekvens. Vid höga doser kan hjärttoxicitet förekomma i form av arytmier (9).
Den amerikanska läkemedelsmyndigheten U.S Food and Drug Administration (FDA) har godkänt tre läkemedel för symtomatisk behandling av FM. Två av dessa är serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmarna (SNRI) duloxetin och milnacipran. Det tredje är det antikonvulsiva läkemedlet pregabalin. Europeiska
läkemedelsmyndigheten ”European Medicines Agency” (EMA) avslog däremot ansökningar för samtliga läkemedel på grund av bristande terapeutisk effekt utifrån nytta-riskbedömningar (4). Däremot har EULAR uppdaterat rekommendationen för läkemedelsbehandling av FM. I denna rekommendation listas duloxetin och
15 Antidepressiva läkemedlet duloxetin
Duloxetin ett antidepressivt läkemedel som används vid behandling av neuropatisk smärta och som i klinisk praxis förskrivs till FM-patienter (4). I Sverige har
duloxetin diabetesneuropati, depression och generaliserat ångestsyndrom som godkända indikationer (25). Duloxetin är en icke-selektiv
monoaminåterupptagshämmare av monoaminerna 5-HT och NA. Genom blockad av de presynaptiska neuronens adrenerga och serotonerga transportörer återupptas inte monoaminerna, vilket förstärker deras effekt (9). Mekanismen bakom den
smärtlindrande effekten är inte klarlagd, dock tros det bero på förstärkt effekt av NA och 5-HT i de descenderande hämningsbanorna belägna i ryggmärgen (4, 9), figur 2.
Figur 2. Illustration av duloxetins verkningsmekanism, bearbetad efter Lindström
och Norlén 2014. Duloxetin blockerar de presynaptiska neuronens adrenerga och serotonerga transportörer, vilket förstärker effekterna av NA och 5-HT (9).
16 Antikonvulsiva läkemedlet pregabalin
Antikonvulsiva läkemedel är synonymt med antiepileptika. Antiepileptika är läkemedel som används profylaktiskt för att förhindra uppkomst av krampanfall (9, 27). Pregabalin används i klinisk praxis vid symtomatisk behandling av FM (4). I Sverige har pregabalin neuropatisk smärta, epilepsi och generaliserat ångestsyndrom som godkända indikationer (28). Pregabalin är en mer potent version av gabapentin. Båda dessa är analoger till den kroppsegna substansen GABA, dock i en mer lipofil molekylstruktur som möjliggör passage över blod-hjärnbarriären (12). GABA är en kemisk signalsubstans som verkar hämmande på nervceller. Effekten av GABA förmedlas genom inbindning till postsynaptiska GABA-A-receptorn. Dessa receptorer är jonkanalkopplade och ger permeabilitet för kloridjoner vid inbindning av GABA. Detta resulterar i minskad retbarhet hos nervcellen till följd av en hyperpolarisering. Pregabalin och gabapentin verkar dock inte genom inbindning till GABA-A-receptorn. Istället sker inbindning till en subenhet (α2-δ-protein) på spänningskänsliga
kalciumkanaler som leder till blockerat kalciumjoninflöde. Detta förhindrar frisättning av olika neurotransmittorer såsom SP och glutamat från nervceller (9, 13), figur 3.
Figur 3. Illustration av pregabalins verkningsmekanism, bearbetad efter
Lindström och Norlén 2014. Pregabalin binder till spänningskänsliga kalciumkanaler och blockerar kalciumjoninflödet, vilket leder till minskad frisättning av smärtförmedlande mediatorer från neuronet (9).
Rekommenderad dos enligt FDA vid FM är 300 mg till 450 mg dagligen (29). Pregabalin har en positiv verkan på sömn, smärta och trötthet orsakat av FM (4). Till vanliga biverkningar hör nasofaryngit (förkylningssymtom), ökad aptit, yrsel,
17
SYFTE
Syftet med denna litteraturundersökning var att undersöka effekt och säkerhet för duloxetin och pregabalin vid symtomatisk behandling av smärta orsakad av FM.
METOD
Detta arbete innefattade en artikelsökning där kliniska vetenskapliga studier
undersöktes och sammanställdes. Artikelsökningen utfördes under januari 2018 i den medicinska databasen PubMed. Sökningen begränsades till randomiserade
kontrollerade kliniska prövningar. De sökord som användes var ”Fibromyalgia duloxetine” och ”Fibromyalgia pregabalin” vilket gav 25 respektive 37 träffar i databasen. Vid begränsningen högst 10 år gamla publiceringar blev sökträffarna 23 respektive 34. Av alla dessa 57 valdes 13 artiklar (5 ”Fibromyalgia duloxetine” respektive 8 ”Fibromyalgia pregabalin”) som ansågs vara av relevans för frågeställningen. För att kontrollera studiernas kvalité genomfördes en kvalitetsbedömning med hjälp av Jadad-skalan (30), tabell II.
Tabell II. Skala som användes för kvalitésbedömning av studierna, bearbetad efter Jadad 2000 (30).
Frågeställning Poäng om svaret är JA Poäng om svaret är NEJ
Var studien randomiserad? 1 0
Var studien dubbelblind? 1 0
Redovisades avhopp av deltagande i studien? 1 0 Utfördes randomiseringen korrekt? +1 -1 Utfördes maskeringen (dubbelblindning) korrekt? +1 -1
Totalsumma >3? Inte låg kvalitet Låg kvalitet
Inklusionskriterier användes för att begränsa antalet artiklar ytterligare. Dessa inklusionskriter var:
1. Studiens syfte skulle kunna besvara frågeställningen.
2. Patienterna skulle vara diagnostiserade med ACR-kriterier från år 1990. 3. Studien utfördes på vuxna (>18 år) patienter.
18
RESULTAT
Efter kvalitetsbedömning ansågs ingen artikel ha låg kvalité, det vill säga alla fick totalsumma > 3 på Jadadskalan. Totalt 5 artiklar exkluderades då de inte uppfyllde alla fyra inklusionskriterier. Totalt 8 artiklar valdes till litteraturundersökningen.
Studierna 1 till 4 (20, 31-33) undersökte duloxetin
Studiernas syfte var att undersöka duloxetins effekt och säkerhet vid symtomatisk behandling av smärta orsakad av FM. Studierna var sponsrade av Eli Lilly och/eller Boehringer Ingelheim International GmbH. Alla var randomiserade, dubbelblinda, multicenter, placebokontrollerade parallellgruppsprövningar. Gemensamma inklusionskriterier var män och kvinnor med en smärtintensitet > 4 på BPI-PSS enligt BPI-SF. Studierna använde sig av BPI-SF som utvärderade smärtintensiteten under de senaste 24 timmarna. Exklusionskriterier var andra smärttillstånd än FM, orsakade av exempelvis ledgångsreumatism, inflammatorisk artrit eller autoimmuna sjukdomar. Patienter med psykiska sjukdomar utöver svår depressiv sjukdom (”Major depressive disorder”, MDD) och/eller generaliserat ångestsyndrom (GAD) fick inte delta. Medicinering med exempelvis andra antidepressiva, analgetika eller antikonvulsiva läkemedel var inte tillåtet. Substansmissbruk under det senaste året fanns också bland exklusionskriterierna. Stabil/episodisk användning av vissa specifika sedativa läkemedel var tillåtet (exempelvis antihistaminer, kloralhydrat, zolpidem, zopiklon och zalepon). Acetylsalicylsyra < 325 mg/dag och paracetamol < 2 g/dag var tillåtet. Patienterna uppmuntrades till att inte använda sig av
icke-farmakologiska interventioner under studieperioden (20, 31-33).
Studie 1: Efficacy and safety of duloxetine for treatment of fibromyalgia in patients with or without major depressive disorder: Results from a 6-month, randomized, double-blind, placebo controlled, fixed-dose trial. Russell et al., 2008 (31).
Studiens primära utfallsvariabel var att studera förändringar av BPI-PSS efter 3 och 6 månaders behandling duloxetin. Antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av BPI-PSS undersöktes. Säkerhet bedömdes utefter rapporterade
19 upptitrering (första veckan 30 mg/dag, andra veckan 60 mg/dag, tredje veckan 120 mg/dag) till randomiserad dos. Behandling på randomiserad dos pågick i 6 månader. Efter 3 månader dosjusterades gruppen 20 mg/dag upp till 60 mg/dag. Varje
behandling avslutades med en 2 veckor lång nedtitrering.
Resultat
Totalt 326 patienter fullföljde studiens första tre månader och 277 patienter fullföljde 6 månader. Totalt 94,8 % var kvinnor och medelåldern var 51 år. Störst orsak till avhopp var biverkningar. Duloxetin var effektivt hos både patienter med och utan MDD. Biverkningarna presenterades som milda till medelsvåra. Statistisk signifikant skillnad förekom gällande systoliskt blodtryck med dosen 60 mg (60 mg, +3,0 mm Hg vs placebo, -1,1 mm Hg; P=0,019). Signifikanta skillnader påträffades i
laboratorieprov, dock ansågs avvikelserna inte vara av klinisk betydelse. Dosrelaterade biverkningar var illamående (120 mg, 31,3% vs, placebo 13,2%; P<0,001), muntorrhet (120 mg, 21,1% vs placebo, 4,9 %; P<0,001), konstipation (120 mg, 20,4 % vs placebo, 4,2 %; P<0,001), sömnighet (120 mg, 17,0 % vs
placebo, 4,2 %; P<0,001), sömnlöshet (120 mg, 14,3 %, vs placebo, 5,6 %; P<0,05), tremor (120 mg, 10,2 % vs placebo, 0,0 %; P<0,001) minskad aptit (120 mg, 8,2 %, vs placebo, 0,7 %; P<0,01) och hyperhidros (120 mg, 7,5 %, vs placebo, 0,0 %; P<0,001).
Doserna 60 mg och 120 mg duloxetin visade statistiskt signifikant större reducering av BPI-PSS efter både 3 och 6 månaders behandling jämfört med placebo. Dosen 20 mg visade endast statistiskt signifikant större reducering av BPI-PSS efter
doshöjning till 60 mg/dag, tabell III. Andel som upplevde > 30 % reducering av BPI-PSS efter 3 månader blev statistiskt signifikant fler med 60 mg och 120 mg jämfört med placebo, tabell III. Antalet patienter som upplevde > 50 % reducering av BPI-PSS efter 3 månader blev för grupperna: 20 mg, 32,5 % (P=0,200); 60 mg, 34,0% (P=0,067); 120 mg, 40,1 % (P=0,003) respektive placebo, 23,7 %. Alla doserna gav statistiskt signifikant större förbättring av FIQ total score efter 3 månader jämfört med placebo. Efter 6 månaders behandling var det ingen dos som visade statistiskt signifikant större förbättring, tabell IV.
Tabell III: Resultat av BPI-PSS vid studiestart och efter 3 samt 6 månaders behandling med duloxetin
(20/60mg, 60 mg och 120 mg) och placebo. Även antal som upplevde > 30 % reducering av BPI-PSS.
BPI-PSS vid studiestart (SD) BPI-PSS, reducering efter 3 månader (SE) BPI-PSS, reducering efter 6 månader (SE) Responsfrekvens > 30 % reducering av BPI-PSS efter 3 månader Placebo (n=144) 6,6 (1,7) -1,39 (0,20) -1,43 (0,21) 36,0 % 20/60 mg (n=79) 6,8 (1,6) -1,92 (0,27) -2,22 (0,28)* 46,8 % 60 mg (n=150) 6,5 (1,4) -1,99 (0,20)* -1,98 (0,21)* 50,7 %* 120 mg (n=147) 6,4 (1,6) -2,31(0,20)*** -2,26 (0,21)** 52,1 %**
20 Tabell IV: Resultat av FIQ total score vid studiestart och efter 3 respektive 6 månaders behandling
med duloxetin (20/60 mg, 60 mg och 120 mg) och placebo.
FIQ total score vid studiestart (SD)
FIQ total score, reducering efter 3 månader (SE)
FIQ total score, reducering efter 6 månader (SE) Placebo (n=144) 53,0 (11,2) -10,05 (1,42) -10,42 (1,46) 20/60 mg (n=79) 54,0 (11,4) -14,60 (1,83)* -14,77 (1,88) 60 mg (n=150) 51,7 (11,8) -15,41 (1,40)** -12,28 (1,44) 120 mg (n=147) 51,7 (14,1) -14,50 (1,38)* -13,86 (1,41)
*P<0,05 jämfört med placebo, **P<0,01 jämfört med placebo.
Studie 2: Efficacy and Safety of Duloxetine 30 mg/d in Patients With
Fibromyalgia A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study. Lesley et al., 2012 (32).
Studiens primära utfallsvariabel var förändringar av BPI-PSS och BPI-PIS från studiestart till studiens slut. Bland sekundära utfallsvariabler fanns FIQ total score och säkerhet genom rapportering av biverkningar, förändringar av vitala tecken samt laboratorieprover. Responsfrekvens av antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av BPI-PSS studerades. Denna fas 4 studie utfördes i USA, Mexico, Argentina och Israel. Studien initierades med en screening på 5 till 30 dagar följt av en 12 veckor lång behandlingsperiod på randomiserad dos. Totalt 308 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att dagligen inta duloxetin 30 mg (2 kapslar dagligen varav en innehållande placebo och en 30 mg duloxetin) eller placebo (2 kapslar dagligen innehållande placebo). Patienter med diagnos MDD som under studiens gång fick förvärrad depression fick öka dosen till 60 mg/dag (två kapslar duloxetin 30 mg). Alla patienter avslutade sin behandling med en vecka lång nedtitrering, varav alla patienter som intog 60 mg/dag trappade ner till 30 mg/dag och alla som medicinerade 30 mg/dag fick placebokapslar.
Resultat
Totalt 231 patienter fullföljde studien och biverkningar var största orsaken till avhopp i båda grupperna. Cirka 95 % var kvinnor och medelåldern var 51 år. Antalet som dosjusterades till 60 mg var 17 patienter och 12 av dessa var ur placebogruppen. Illamående (duloxetin, 21,3 % vs placebo, 3,9 %) och muntorrhet (duloxetin, 8,4 %, vs placebo, 2,0 %) var de enda biverkningarna med statistiskt signifikant större incidens i duloxetingruppen (båda P<0,05). Statistisk signifikant skillnad mellan grupperna förekom gällande diastoliskt blodtryck (30 mg, +0,20 mm Hg vs placebo, -1,79 mm Hg; P=0,043). Duloxetin visade ingen statistiskt signifikant större
21 50 % reducering av BPI-PSS var inte heller statistiskt signifikant fler för duloxetin (duloxetin, 36,6 % vs placebo, 35,9 %; P=0,902). Duloxetin gav statistiskt
signifikant större förbättring av FIQ total score jämfört med placebo, tabell VI.
Tabell V: Resultat av BPI-PSS och BPI-PIS vid studiestart respektive studiens slut för 30 mg duloxetin och
placebo. Även resultat av andel patienter som upplevde > 30 % reducering av BPI-PSS för respektive grupp.
BPI-PSS vid studiestart (SD) BPI-PSS, reducering vid studiens slut (SE) BPI-PIS vid studiestart (SD) BPI-PIS, reducering vid studiens slut (SE) Responsfrekvens > 30 % reducering av BPI-PSS Placebo (n=153) 6,37 (1,67) -1,83 (0,20) 5,78 (2,28) -1,78 (0,20) 43,1 % 30 mg (n= 153) 6,50 (1,47) -2,14 (0,20) 5,97 (2,17) -2,28 (0,20) 49,7 %
Tabell VI: Resultat av FIQ total score vid studiestart och studiens slut för 30 mg duloxetin och placebo. FIQ total score vid
studiestart (SD)
FIQ total score, reducering vid studiens slut (SE)
Placebo (n=153) 50,44 (13,71) -10,39 (1,41)
30mg (n=153) 51,11 (12,17) -14,78 (1,41)*
*P<0,05 jämfört med placebo.
Studie 3: Flexible Dosed Duloxetine in the Treatment of Fibromyalgia: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Lesley et al., 2010 (20).
Denna studie undersökte flexibel dos duloxetin. Primär utfallsvariabel var FM-symtom efter duloxetinbehandling kvantifierat med hjälp av PGI-I. Sekundär
utfallsvariabel var förändringar av BPI-PSS och BPI-PIS från studiestart till studiens slut. Antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av BPI-PSS undersöktes. Säkerhet värderades utefter rapporterade biverkningar, förändringar av vitala tecken och laboratorieprover. Denna fas 4 studie utfördes i USA och Puerto Rico. Studien initierades med en screening på 5 till 30 dagar följt av en washout på andra mediciner under minst 7 dagar. Totalt 530 patienter randomiserades i
förhållandet 1:1 till att medicinera flexibel dos duloxetin (60-120 mg/dag) eller placebo. Behandlingsperioden varade i 24 veckor och endast de 12 första veckorna presenterades i studien. Alla duloxetinbehandlade fick 60 mg/dag och ifall
patienterna inte erhöll smärtlindring titrerades dosen upp till 90 mg/dag eller 120 mg/dag. Alla behandlingar avslutades med en 2 veckor lång nedtitrering.
Resultat
22 medelåldern var cirka 50 år. Duloxetin gav statistiskt signifikant fler fall av
illamående (duloxetin, 31,6 % vs placebo, 9,7 %; P<0,001), huvudvärk (duloxetin, 17,1 % vs placebo, 9,0 %; P=0,006), konstipation (duloxetin, 13,3 % vs placebo, 4,1 %; P<0,001), muntorrhet (duloxetin, 11,8 % vs placebo, 4,5 %; P=0,002) och
hyperhidros (duloxetin, 8,7 % vs placebo, 1,5 %; P<0,001). Biverkningarna presenterades som milda till medelsvåra med duloxetin, dock bedömdes 6 fall av konstipation (placebo, 0; P=0,015) och 5 fall av hyperhidros (placebo, 0; P=0,030) som svåra behandlingsutlösta biverkningar. Duloxetin visade statistiskt signifikant skillnad vid studiens slut gällande hjärtfrekvens (duloxetin, +1,76 slag/minut vs placebo, -0,20 slag/minut; P=0,003) och nivåer av olika spårämnen (dessa ansågs ej vara av klinisk betydelse).
Duloxetin gav statistiskt signifikant bättre resultat av PGI-I och större reducering av BPI-PSS och BPI-PIS jämfört med placebo, tabell VII. Statistiskt signifikant fler upplevde > 30 % reducering av BPI-PSS med duloxetin jämfört med placebo, tabell VII. Andel som upplevde > 50 % reducering av BPI-PSS blev statistiskt signifikant fler med duloxetin jämfört med placebo (duloxetin, 33,3 % vs placebo, 21,3 %; P=0,003). Vid vecka 4 dosjusterades 59 patienter upp till 90 mg och vid vecka 8 dosjusterades 64 patienter till 120 mg. Patienter som intog 90 mg fick en statistiskt signifikant större reducering av BPI-PSS vecka 12 jämfört med resultatet vid vecka 4 (v.4, 6,0 (SD=1,8) vs v.12, 4,1 (SD=2,3); P<0,05). Även dosen 120 mg visade statistiskt signifikant större reducering av BPI-PSS jämfört med resultatet vid vecka 8 (v.8, 6,1 (SD=1,6) vs v.12, 5,4 (SD=1,9); P<0,05).
Tabell VII: Slutresultat av PGI-I samt resultat av BPI-PSS och BPI-PIS vid studiestart och studiens slut
för grupperna som medicinerade flexibel dos duloxetin (60-120 mg) och placebo. Även resultat av andel patienter som upplevde > 30 % reducering av BPI-PSS för respektive grupp. Standard error-värde (SE) för PGI-I presenterades inte i studien.
BPI-PSS vid studiestart (SD) BPI-PSS, reducering vid studiens slut (SE) BPI-PIS vid studiestart (SD) BPI-PIS, reducering vid studiens slut (SE) Respons- frekvens > 30 % reducering av BPI-PSS Slut-resultat PGI-I Placebo (n=267) 6,5 (1,6) -1,5 (0,2) 6,0 (2,1) -1,7 (0,2) 34,1 % 3,4 Flexibel dos (n=263) 6,5 (1,5) -2,3 (0,2)*** 6,0 (2,0) -2,6 (0,2)*** 47,8 % ** 2,8*** *P<0,05 jämfört med placebo, **P<0,01 jämfört med placebo, ***P<0,001 jämfört med placebo.
Studie 4: A randomized, double-blind, placebo controlled phase III trial of duloxetine in Japanese fibromyalgia patients. Murakami et al., 2015 (33).
Denna fas 3 studie utfördes i Japan på japanska FM-patienter. Primär utfallsvariabel var förändring av BPI-PSS från studiestart till studiens slut. Sekundära
23 biverkningar, förändringar av vitala tecken, laboratorieprover och EKG. Totalt 393 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att dagligen inta 60 mg duloxetin eller placebo. Studien initierades med 1-2 veckor screening, därefter en
upptitreringsperiod på två veckor följt av en 14 veckor lång behandlingsperiod på randomiserad dos.
Resultat
Totalt var det 315 patienter som fullföljde studien. Totalt 83,2 % var kvinnor och medelåldern var cirka 49 år. Duloxetin gav statistiskt signifikant fler fall av
sömnighet (duloxetin, 26,3 % vs placebo, 10,7 %; P<0,0001), illamående (duloxetin, 21,6 % vs placebo, 4,6 %; P<0,0001), konstipation (duloxetin, 14,9 % vs placebo, 4,1 %; P=0,0002), nedsatt aptit (duloxetin, 6,7 % vs placebo, 0,5 %; P=0,0008) och yrsel (duloxetin, 5,7 % vs placebo, 1,0 %; P=0,0112). Biverkningarna presenterades som milda till medelsvåra, dock förekom en svår biverkan med duloxetin vilket var en leverskada. Denna patient tillfrisknade efter avhopp. Duloxetin gav statistiskt signifikant större reducering av BPI-PSS och BPI-PIS jämfört med placebo, tabell VIII. Antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av BPI-PSS blev statistiskt signifikant fler bland de duloxetinbehandlade, tabell IX. Duloxetin gav en statistiskt signifikant större reducering av FIQ total score jämfört med placebo, tabell VIII.
Tabell VIII: Resultat av BPI-PSS, BPI-PIS och FIQ total score vid studiestart och studiens slut för
grupperna som medicinerade 60 mg duloxetin respektive placebo.
Placebo n = 195 studiestart (SD) Placebo, reducering vid studiens slut (SD) Duloxetin n= 191 studiestart (SE) Duloxetin, reducering vid studiens slut (SE)
Jämförelse mellan duloxetin och placebo från studiestart
till studiens slut Skillnad [95 % KI] P-värde BPI-PSS 6,13 (1,35) -1,22 (0,26) 6,05 (1,29) -1,60 (0,26) -0,38 [-0,74, -0,02] 0.0408* BPI-PIS 4,95 (2,09) -1,44 (0,27) 5,10 (2,07) -1,95 (0,27) -0,52 [-0,96, -0,07] 0,0222* FIQ total score 56,82 (16,14) -13,05 (2,65) 55,95 (16,25) -18,41 (2,57) -5,35 [-9,26, -1,45] 0,0073* *P<0,05 jämfört med placebo.
Tabell IX: Resultat av andel patienter som upplevde > 30 % respektive > 50 % reducering av
BPI-PSS med 60 mg duloxetin och placebo.
24 Studierna 5 till 8 (34-37) undersökte pregabalin
Studiernas syfte var att undersöka pregabalins effekt och säkerhet vid symtomatisk behandling av smärta orsakad av FM. Studierna var alla sponsrade av Pfizer. Alla var randomiserade, dubbelblinda, multicenter och placebokontrollerade
parallellgruppsprövningar. I studierna utvärderade patienterna sin smärtintensitet dagligen i en smärtdagbok. Gemensamma inklusionskriterier var män och kvinnor med en smärtintensitet > 4 på NRS och > 40 mm på 100 mm VAS.
Exklusionskriterier var psykiska sjukdomar och andra tillstånd än FM som kan ge upphov till smärta, exempelvis ledgångsreumatism eller inflammatorisk artrit.
Patienter med historia av alkohol- eller substansmissbruk exkluderades. Även de med en kreatinin clearance <60 mL/minut fick inte delta. Medicinering med andra
läkemedel som exempelvis andra antikonvulsiva, antidepressiva, sedativa, analgetika och bensodiazepiner var otillåtet. Acetylsalicylsyra < 325 mg/dag och paracetamol < 4 g/dag var tillåtet och även så icke-farmakologiska interventioner (34-37).
Studie 5: A 14-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled monotherapy trial of pregabalin in patients with fibromyalgia. Lesley et al., 2008 (34).
Studiens primära utfallsvariabel var förändringar av NRS från studiestart till studiens slut. Bland tilläggsmått fanns FIQ total score. Säkerhet värderades utefter
rapporterade biverkningar, laboratorieprover, fysiska tester och EKG. Antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av NRS undersöktes. Studien utfördes i USA. Studien initierades med en singelblind vecka med endast placebomedicinering. Patienter som under veckan fick > 30 % reducering av smärta på VAS-skalan
exkluderades. Totalt 745 patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1:1 till olika doser pregabalin (300mg/dag, 450 mg/dag och 600mg/dag) eller placebo. Alla pregabalinbehandlade fick genomgå en 2 veckor lång dubbelblind upptitrering till randomiserad dos. Behandling på randomiserad dos varade i 12 veckor.
Resultat
25 % vs placebo, 1,1 %) och euforiskt stämningsläge (600 mg, 7,4 % vs placebo, 0,0 %). Biverkningarna presenterades som milda till medelsvåra i studien.
Alla doser pregabalin gav statistiskt signifikant större reducering av NRS jämfört med placebo, tabell X. Antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av NRS blev statistiskt signifikant fler med alla doser pregabalin jämfört med placebo, tabell XII. Doserna 450 mg och 600 mg gav statistiskt signifikant större reducering av FIQ total score jämfört med placebo vid studiens slut, tabell XI.
Tabell X: Resultat av NRS vid studiestart och studiens slut för grupperna som medicinerade
pregabalin (300 mg, 450 mg och 600 mg) respektive placebo.
NRS vid studiestart
(SD)
NRS, reducering vid studiens slut
(SE)
Jämförelse mellan pregabalin och placebo från studiestart till
studiens slut Skillnad [95 % KI] P-värde: Placebo (n=184) 6,6 (1,3) -1,04 (0,15) 300mg (n= 183) 6,7 (1,3) -1,75 (0,16) -0,71 [-1,13, -0,29] 0,0009* 450 mg (n= 190) 6,7 (1,4) -2,03 (0,15) -0,98 [-1,40, -0,57] <0,0001* 600 mg (n= 188) 6,8 (1,4) -2,05 (0,15) -1,0 [-1,41, -0,59] <0,0001* *P<0,05 jämfört med placebo.
Tabell XI: Resultat av FIQ total score vid studiestart och studiens slut för grupperna som
medicinerade pregabalin (300 mg, 450 mg och 600 mg) respektive placebo.
FIQ total score vid studiestart
(SD)
FIQ total score, reducering vid
studiens slut (SE)
Jämförelse mellan pregabalin och placebo från studiestart till
studiens slut Skillnad [95 % KI]: P-värde: Placebo (n=183) 58,7 (15,6) -7,74 (1,34) 300mg (n=183) 61,1 (15,7) -10,70 (1,34) -2,96 [-6,57, 0,65] 0,1078 450 mg (n= 190) 59,6 (15,1) -12,98 (1,31) -5,24 [-8,81, -1,67] 0,0041* 600 mg (n= 188) 59,5 (16,2) -13,08 (1,33) -5,34 [-8,92, -1,77] 0,0034* *P<0,05 jämfört med placebo.
Tabell XII: Resultat av andel patienter som upplevde > 30 % respektive > 50 % reducering av
NRS med pregabalin (300 mg, 450 mg och 600 mg) samt placebo.
Responsfrekvens > 30 % reducering av NRS Responsfrekvens > 50 % reducering av NRS Placebo (n=183) 30 % 15 % 300 mg (n=183) 42 %* 24 %* 450 mg (n= 190) 50 %*** 27 %** 600 mg (n= 188) 48 %*** 30 %**
26 Studie 6: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of pregabalin in the treatment of patients with fibromyalgia. Mease et al., 2008 (35).
Studiens primära utfallsvariabel var förändringar av NRS från studiestart till studiens slut. Antal patienter som upplevde > 30 % reducering av NRS undersöktes. Bland ko-primära utfallsvariabler fanns FIQ total score. Säkerhet värderades utefter rapporterade biverkningar, laboratorieprover, fysiska tester och EKG. Denna fas 3 studie utfördes i USA. Totalt 748 patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1:1 till att medicinera olika doser pregabalin (300 mg/dag, 450mg/dag och 600 mg/dag) eller placebo. Studien initierades med minst en vecka washout på andra mediciner följt av en vecka lång upptitrering till randomiserad dos. Behandling på randomiserad dos pågick under 12 veckor.
Resultat
Totalt 485 patienter fullföljde studien och 263 avhopp var på grund av biverkningar. Vid start var 94 % kvinnor och medelåldern var 49 år. Dosrelaterade biverkningar med pregabalin var yrsel (600 mg, 46,3 % vs placebo, 8,4 %) och sömnighet (600 mg, 27,9 % vs placebo, 5,3 %). Andra biverkningar som var mer frekventa med pregabalin var viktuppgång (>7 % ökning från startvikt) (600 mg, 13,7 % vs placebo, 2,6 %), muntorrhet (600 mg, 10,5 % vs placebo, 2,1 %), dimsyn (600 mg, 8,9 % vs placebo, 1,6 %), onormala tankar (600 mg, 8,9 % vs placebo, 1,1 %), konstipation (600 mg, 8,4 % vs placebo, 0,5 %) och euforiskt stämningsläge (600 mg, 7,4 % vs placebo, 2,6 %). Medianen för durationen av yrsel steg med dos (600 mg, 43,5 dagar vs placebo, 14 dagar).
Alla doser pregabalin gav en statistiskt signifikant större reducering av NRS jämfört med placebo. Antalet patienter som upplevde > 30 % reducering av NRS var inte statistiskt signifikant fler med någon av pregabalindoseringarna jämfört med placebo. Ingen dos pregabalin gav statistiskt signifikant större reducering av FIQ total score jämfört med placebo, tabell XIII.
Tabell XIII: Resultat av NRS och FIQ total score vid studiestart och studiens slut för grupperna som
medicinerade pregabalin (300 mg, 450 mg och 600 mg) respektive placebo. Även resultat av antal patienter som upplevde > 30 % reducering av NRS för respektive grupp. Standard error (SE) redovisades inte för slutresultaten i studien.
NRS studiestart (SD) NRS, reducering studiens slut Responsfrekvens >30 % reducering av NRS
FIQ total score studiestart (SD)
FIQ total score, reducering vid studiens slut Placebo (n=190) 7,2 (1,2) -1,40 35 % 64,3 (13,6) -13,66 300mg (n=185) 7,1 (1,4) -1,84* 43 % 64,3 (13,6) -16,15 450 mg (n=183) 7,1 (1,4) -1,87* 43 % 64,3 (13,6) -15,71 600 mg (n=190) 7,0 (1,3) -2,06** 44 % 64,3 (13,6) -14,88
27 Studie 7: An International, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase III Trial of Pregabalin Monotherapy in Treatment of Patients with Fibromyalgia. Pauer et al., 2011 (36).
Studiens primära utfallsvariabel var förändringar av NRS från studiestart till studiens slut. Antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av NRS
undersöktes. Bland sekundära utfallsvariabler fanns förändringar av FIQ total score. Säkerhet bedömdes utefter rapporterade biverkningar, laboratorieprover, fysiska tester och EKG. Denna fas 3 studie utfördes i olika europeiska länder, USA,
Australien och Asien. Studien initierades med en singelblind vecka där alla patienter medicinerade placebo. Patienter som under denna vecka upplevde > 30 % reducering av smärta på VAS-skalan exkluderades. Totalt 736 patienter randomiserades i
förhållandet 1:1:1:1 till att medicinera olika doser pregabalin (300mg/dag,
450mg/dag eller 600 mg/dag) eller placebo. Patienterna fick genomgå en två veckor lång upptitrering till randomiserad dos som de sedan medicinerade dagligen i 12 veckor.
Resultat
Totalt 518 patienter fullföljde studien och 145 avhopp var på grund av biverkningar. Vid start var 91 % kvinnor och medelåldern var 49 år. Mest förekommande
biverkning med pregabalin var yrsel (600 mg, 50,0 % vs placebo, 15,2 %). Andra biverkningar med pregabalin var sömnighet (pregabalin, 17,2 % vs placebo, 6,0 %), perifert ödem (pregabaln, 11,1 % vs placebo, 3,8 %) och muntorrhet (pregabalin, 10,1 % vs placebo, 2,2 %). Totalt 10,3 % av de pregabalinbehandlade fick en kliniskt signifikant högre vikt (>7 % ökning från startvikt) vid studiens slut. Biverkningarna presenterades som milda till medelsvåra, dock var det totalt 18 patienter som
upplevde en svår biverkning, varav 4 bland de placebobehandlade och 14 bland de pregabalinbehandlade. En av de 14 svåra biverkningarna med pregabalin
presenterades i studien vara relaterad till läkemedlet och detta var en patient som upplevde bröstsmärtor.
Endast pregabalin 450 mg gav statistiskt signifikant större reducering av NRS
28 Tabell XIV: Resultat av NRS och FIQ total score vid studiestart och studiens slut för grupperna som
medicinerade pregabalin (300 mg, 450 mg och 600 mg) respektive placebo. Även resultat av antal patienter som upplevde > 30 % reducering av NRS för respektive grupp.
NRS studiestart (SD) NRS, reducering vid studiens slut (SE) Responsfrekvens > 30 % reducering av NRS FIQ total score studiestart (SD)
FIQ total score, reducering vid studiens slut (SE) Placebo (n=184) 6,68 (1,48) -0,73 (0,14) 19 % 62,58 (14,85) -6,94 (1,30) 300mg (n=184) 6,76 (1,29) -1,06 (0,14) 33 %* 60,69 (14,78) -8,11 (1,29) 450 mg (n=182) 6,57 (1,31) -1,29 (0,14)* 34 %* 60,59 (14,59) -12,79 (1,32)** 600 mg (n=186) 6,59 (1,37) -0,96 (0,14) 26 % 60,40 (13,87) -8,38 (1,29)
*P<0,05 jämfört med placebo, **P<0,01 jämfört med placebo
Studie 8: A randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled phase III trial to evaluate the efficacy and safety of pregabalin in Japanese patients with fibromyalgia. Ohta et al., 2012 (37).
Denna fas 3 studie utfördes i Japan och undersökte pregabalin på japanska FM-patienter. Primär utfallsvariabel var förändringar av NRS från studiestart till studiens slut. Sekundär utfallsvariabel var bland annat förändringar av FIQ total score.
Säkerhet bedömdes utefter rapporterade biverkningar, laboratorieprover, fysiska tester och EKG. Antal patienter som upplevde > 30 % och > 50 % reducering av NRS undersöktes. Studien initierades med en singelblind vecka där alla patienter medicinerade placebo. Patienter som under denna vecka upplevde > 30 % reducering av smärta på VAS-skalan exkluderades. Totalt 501 patienter randomiserades i
förhållandet 1:1 till att dagligen medicinera pregabalin (300-450 mg) eller placebo. Patienterna fick genomgå en tre veckor lång upptitrering till randomiserad dos som de sedan medicinerade i 12 veckor.
Resultat
Totalt 415 patienter fullföljde studiens 12 veckor. Vid studiestart var 89 % kvinnor och medelåldern var cirka 47 år. Totalt 59 patienter intog 300 mg och 178 patienter intog 450 mg. Antal patienter som upplevde minst en biverkning var fler med pregabalin (n=206) än med placebo (n=128). Mer frekventa biverkningar med pregabalin var sömnighet (pregabalin, 46,4% vs placebo, 18,1 %), yrsel (pregabalin, 29,6 % vs placebo, 6,0 %), konstipation (pregabalin, 14,4% vs placebo, 6,9 %) och viktuppgång (pregabalin, 15,6% vs placebo 3,6 %).
29 Tabell XV: Resultat av NRS och FIQ total score vid studiestart och studiens slut för grupperna som
medicinerade pregabalin (300-450 mg) respektive placebo. Standard error-värde (SE) för NRS vid studiens slut presenterades inte i studien.
Placebo vid n=248 studiestart (SD) Placebo, reducering vid studiens slut (SE) Pregabalin n=250 studiestart (SD) Pregabalin, reducering vid studiens slut (SE)
Jämförelse mellan placebo och pregabalin från studiestart till studiens slut
Skillnad [KI 95%] P-värde NRS 6,5 (1,3) -1,03 6,4 (1,3) -1,48 -0,44 [-0,78, -0,11] 0,0046* FIQ total score 51,6 (15,0) -7,26 (1,08) 52,7 (15,3) -10,59 (1,07) -3,33 [-6,31, -0,35] 0,0144* *P<0,025 jämfört med placebo.
Tabell XVI: Resultat av antalet patienter som upplevde > 30 % respektive > 50 % reducering av NRS
med pregabalin (300-450 mg) och placebo vid studiens slut.
Responsfrekvens > 30 % reducering av NRS Responsfrekvens > 50 % reducering av NRS Placebo (n=248) 30,6 % 12,1 % Pregabalin (n=250) 40,4 %* 22,8 %**
*P<0,025 jämfört med placebo, **P<0,01 jämfört med placebo
Sammanställning av studiernas resultat
Figur 4 och 5 visar en sammanställning av smärtreduceringarna som erhölls i studierna 1 till 4 (20, 31-33) med duloxetin och placebo. Vid studiestart hade
duloxetinbehandlade patienter en smärtintensitet mellan 6,05 och 6,80 poäng på BPI-PSS, placebo mellan 6,13 och 6,60 poäng. Vid studiernas slut hade
30 Figur 4. Stapeldiagram som illustrerar smärtintensitetens förändring (BPI-PSS) från studiestart till
studiernas slut, omfattande cirka 3 månaders behandlingstid med olika doser (20 mg till 120 mg) duloxetin, från studie 1 till 4 (20, 31-33).
Figur 5. Stapeldiagram som illustrerar smärtintensitetens förändring (BPI-PSS)
från studiestart till studiernas slut, omfattande cirka 3 månaders behandlingstid med placebo, från studie 1 till 4 (20, 31-33).
Figur 6 och 7 visar en sammanställning av smärtreduceringarna som erhölls i studierna 5 till 8 (34-37) med pregabalin och placebo. Vid studiestart hade
pregabalinbehandlade patienter en smärtintensitet mellan 6,4 och 7,1 poäng på NRS, placebo mellan 6,5 och 7,2 poäng. Vid studiernas slut hade pregabalinpatienter mellan 4,67 och 5,70 poäng, motsvarande en reducering på NRS mellan -0,96 och -2,06 poäng (Figur 6). Placebobehandlade patienter hade vid studieslut mellan 5,47 och 5,95 poäng på NRS, motsvarande en reducering mellan -0,73 och -1,40 poäng (Figur 7). 6,8 4,88 6,5 4,51 6,4 4,09 6,5 4,36 6,5 4,2 6,05 4,45
BPI-PSS studiestart BPI-PSS studiens slut
BPI-PSS före och efter 12-15 veckors behandling
med duloxetin
Studie 1: 20 mg/dag Studie 1: 60 mg/dag Studie 1: 120 mg/dag Studie 2: 30 mg/dag Studie 3: 60-120 mg/dag Studie 4: 60 mg/dag
*** * ** * *P<0,05 **P<0,01 ***P<0,001 6,6 5,21 6,37 4,54 6,5 5 6,13 4,91
BPI-PSS studiestart BPI-PSS studiens slut
BPI-PSS före och efter 12-15 veckors
behandling med placebo
31 Figur 6. Stapeldiagram som illustrerar smärtintensitetens förändring (NRS) från studiestart till
studiernas slut, omfattande cirka 3 månaders behandlingstid med olika doser (300 till 600 mg) pregabalin, från studie 5 till 8 (34-37).
Figur 7. Stapeldiagram som illustrerar smärtintensitetens förändring (NRS)
från studiestart till studiernas slut, omfattande cirka 3 månaders behandlingstid med placebo, från studie 5 till 8 (34-37).
Tabellerna XVII och XVIII visar en sammanställning av den bästa effekt som observerats i de olika studierna avseende andel patienter som upplevde > 30 % reducering av smärtintensitet (BPI-PSS i tabell XVII och NRS i tabell XVIII). Även reducering av smärta på 10-poängsskalorna BPI-PSS och NRS redovisas liksom skillnader (∆) jämfört med placebo.
I duloxetinstudierna hade patienterna vid studiestart en smärta motsvarande 6,05-6,80 poäng på BPI-PSS-skalan. Andelen patienter som upplevde > 30 % reducering
6,7 4,95 6,7 4,67 6,8 4,75 7,1 5,26 7,1 5,23 7 4,94 6,76 5,7 6,57 5,28 6,59 5,63 6,4 4,92
NRS vid studiestart NRS vid studiens slut
NRS-värden vid studiestart och studiernas slut
för pregabalin
Studie 5: 300 mg/dag Studie 5: 450mg/dag Studie 5: 600mg/dag Studie 6: 300 mg/dag Studie 6: 450 mg/dag Studie 6: 600 mg/dag Studie 7:300 mg/dag Studie 7: 450 mg/dag Studie 7: 600 mg/dag Studie 8: 300-450 mg/dag
*** *** *** * * ** * ** *P<0,05 **P<0,01 ***P<0,001 6,6 5,56 7,2 5,8 6,68 5,95 6,5 5,47
NRS vid studiestart NRS vid studiens slut
NRS-värden vid studiestart och
studiernas slut av placebo
32 av BPI-PSS-poäng var som bäst 6,6-16,1% fler än i placebogruppen (Tabell XVII). Behandling med duloxetin gav som bäst en ytterligare minskning på 0,31-0,92 poäng på BPI-PSS-skalan jämfört med placebo (Tabell XVII).
Tabell XVII: Den bästa effekt som observerats i studierna 1 till 4 (20, 31-33) avseende andel patienter
som upplevde > 30 % reducering av smärtintensitet. Även reducering av smärta på 10-poängsskalan BPI-PSS redovisas liksom skillnader (∆) jämfört med placebo.
Studie nr, dos Duloxetin BPI-PSS studie-start Placebo BPI-PSS studie- start Duloxetin BPI-PSS reduktion studiens slut Placebo BPI-PSS reduktion studiens slut ∆ mellan reducer-ingar Duloxetin, % patienter med > 30 % reducering av BPI-PSS Placebo, % patienter med > 30 % reducering av BPI-PSS ∆ i % mellan grupper 1, 120mg 6,40 6,60 -2,31*** -1,39 0,92 52,1** 36,0 16,1 2, 30mg 6,50 6,37 -2,14 -1,83 0,31 49,7 43,1 6,6 3, 60-120 mg 6,50 6,50 -2,3*** -1,5 0,80 47,8** 34,1 13,7 4, 60 mg 6,05 6,13 -1,60* -1,22 0,38 50,3* 37,9 12,4 *P<0,05 jämfört med placebo, **P<0,01 jämfört med placebo, ***P<0,001 jämfört med placebo
I pregabalinstudierna hade patienterna vid studiestart en smärta motsvarande 6,4-7,2 poäng på skalan. Andelen patienter som upplevde > 30 % reducering av NRS-poäng var som bäst 9-20% fler än i placebogruppen. Behandling med pregabalin gav en ytterligare minskning på 0,45-0,99 poäng på NRS jämfört med placebo (Tabell XVIII). Bäst ytterligare minskning, -1,0 poäng på NRS jämfört med placebo, erhölls i studie 5 (34) med 600 mg (Tabell X).
Tabell XVIII: Den bästa effekt som observerats i studierna 5 till 8 (34-37) avseende andel patienter
som upplevde > 30 % reducering av smärtintensitet. Även reducering av smärta på 10-poängsskalan NRS redovisas liksom skillnader (∆) jämfört med placebo.
Studie nr, dos Pregabalin NRS studie-start Placebo NRS studie-start Pregabalin NRS reduktion studiens slut Placebo NRS reduktion studiens slut ∆ mellan reducer- ingar Pregabalin, % patienter med > 30 % reducering av NRS Placebo, % patienter med > 30 % reducering av NRS ∆ i % mellan grupper 5‡, 450 mg 6,7 6,6 -2,03*** -1,04 0,99 50,0*** 30,0 20 6, 600 mg 7,0 7,2 -2,06** -1,40 0,66 44,0 35,0 9,0 7‡, 450 mg 6,57 6,68 -1,29* -0,73 0,56 34,0* 19,0 15 8‡, 300-450 mg 6,4 6,5 -1,48**a -1,03 0,45 40,4*a 30,6 9,8
‡= exklusion av patienter som upplevde > 30 % reducering på VAS vid initial placeboperiod.
*P<0,05 jämfört med placebo, **P<0,01 jämfört med placebo, ***P<0,01 jämfört med placebo
33
DISKUSSION
EMA:s avslag av ansökan om godkännande kring försäljning av duloxetin
Oktober 2008 gav kommittén för humanläkemedel (”Committee for Medicinal Products for Human Use”, CHMP) rekommendationen att avslå ansökan om godkännande av försäljning av duloxetin till vuxna FM-patienter. Duloxetin gick under namnen Cymbalta eller Xeristar och beredningsformen var enterokapslar innehållande doserna 30 mg och 60 mg. Bakom ansökan stod läkemedelsföretagen Eli Lilly (Cymbalta) och Boehringer Ingelheim International GmbH (Xeristar). CHMP ansåg att läkemedlets dokumenterade effekt var otillräcklig och att fler långtidsstudier var nödvändiga för ny utvärdering (38). I denna
litteraturundersökning inkluderades en långtidsstudie publicerad 2008, studie 1 (31). Det saknas senare publicerade placebokontrollerade långtidsstudier som undersöker duloxetins smärtlindrande effekt vid FM, endast korttidsstudier kring 3 månaders behandlingstid finns publicerade. Resterade studier som inkluderades i denna litteraturundersökning är korttidsstudier som publicerats från och med år 2008.
Duloxetin är ett läkemedel med låg effekt vid symtomatisk behandling av smärta orsakad av fibromyalgi
I studie 1 (31) och 2 (32) undersöktes smärtlindring vid dagligt intag av 20 mg och 30 mg duloxetin. Dessa doser gav ingen statistiskt signifikant smärtlindring jämfört med placebo (Tabell III och V). Högre doser duloxetin 60 mg och 120 mg visade statistiskt signifikant smärtlindring jämfört med placebo i studierna 1 (31), 3 (20) och 4 (33) efter cirka 3 månaders behandling (Tabell III, VII och VIII). I absoluta tal rapporterar studierna dock likartad smärtlindring, mellan -1,60 och -2,31 poäng på BPI-PSS (Figur 4), för de olika doserna. Placebobehandlade patienter fick
smärtlindring mellan -1,22 till -1,83 poäng på BPI-PSS (Figur 5). Skillnaden mot placebo var liten. I absoluta tal blev reducering av BPI-PIS för duloxetinbehandlade mellan -1,95 till -2,60 poäng och för placebo mellan -1,44 till -1,78 poäng (Tabell V, VII och VIII). Patienterna hade vid studiestart liknande smärtgrad på BPI-PSS (Figur 4 och 5) och BPI-PIS (Tabell V, VII och VIII) och studiernas inklusions- samt exklusionskriterier var lika.
