En sammanställning och jämförelse av resultaten från de åtta studierna presenteras nedan i tabell VII, VIII och figur 2. I tabell VII presenteras en sammanställning över den genomsnittliga förändringen i antal migrändagar per månad efter minst 12 veckors behandling med aktiv substans eller placebo. Resultatet visar att alla studier har en signifikant skillnad i förändring av antal migrändagar per månad i jämförelse mot placebo, resultatet varierade mellan −1,3 och −3,5 dagar. Det genomsnittliga resultatet av minskningen i antal migrändagar per månad för alla studier var −2,1 dagar. I tabell VIII presenteras det genomsnittliga antalet migrändagar och huvudvärksdagar före och efter behandling med aktiv substans eller placebo. Figur 2 visar hur stor andel patienter i de olika studiegrupperna som uppnått ≥50 % reduktion i månatligt antal migrändagar jämfört med baslinjen efter minst 12 veckors behandling, studie IV (29) finns inte med i figuren då denna studie saknade denna utfallsvariabel. I studie I (35) och VII (40) hade minst 50 % av deltagarna uppnått ≥50 % reduktion i månatligt antal migrändagar jämfört med baslinjen efter 6 månader respektive 12 veckors behandling. Vid en jämförelse av effekten av läkemedlet utöver placeboeffekten i figur 2, så är det ingen studie där minst 50 % av deltagarna uppnått ≥50 % reduktion i månatligt antal
migrändagar jämfört med baslinjen. Number needed to treat (NNT) presenteras i tabell IX, för alla studier utom studie IV (29), och indikerar hur många patienter som måste behandlas för att en patient ska uppnå ≥50 % reduktion i sitt månatligt antal
migrändagar efter minst 12 veckors behandling, resultatet varierar i studierna med NNT-tal på 4 – 33.
Tabell VII. Förändring i antal migrändagar per månad efter behandling med aktiv substans eller placebo.
Förändring i antal migrändagar aktiv
substans
placebo ∆ (p-värde) Studie I (35) Eptinezumab 10 mg
Eptinezumab 30 mg Studie IV (29) Fremanezumab 675mg
Fremanezumab 225mg −4,9
−5,0 −3,2 −1,7 (<0,001)
−1,8 (<0,001) Studie V (38) Fremanezumab 675mg
Fremanezumab 225mg −3,4
−3,7 −2,2 −1,3 (<0,001)
−1,5 (<0,001) Studie VI (39) Fremanezumab 675mg
Fremanezumab 225mg −3,7
−4,1 −0,6 −3,1 (<0,001)
−3,5 (<0,001) Studie VII (40) Galcanezumab 120 mg
Galcanezumab 240 mg
−4,3
−4,2
−2,3 −2,0 (<0,001)
−1,9 (<0,001) Studie VIII (41) Galcanezumab 120 mg
Galcanezumab 240 mg −4,8
−4,6 −2,7 −2,1 (<0,001)
−1,9 (<0,001)
Tabell VIII. Utfallsvariabel och utfall. Genomsnittligt antal migrändagar och huvudvärksdagar per månad före och efter behandling.
Före behandling Efter behandling
Studie Indikation Substans Migrän
dagar
migrän Fremanezumab 675mg Fremanezumab 675mg/225mg
* Streck (-) indikerar att dessa data inte fanns presenterade i studien.
Figur 2. Andel patienter som uppnått ≥50 % reduktion i månatligt antal migrändagar.
Tabell IX. Andel patienter som uppnått ≥50 % reduktion i månatligt antal migrändagar samt number needed to treat (NNT).
Studie Substans och dos aktiv
substans (%)
placebo
(%) NNT
I (35) Eptinezumab 10 mg 44 41 33,3
I (35) Eptinezumab 30 mg 56 41 6,7
I (35) Eptinezumab 100 mg 55 41 7,1
I (35) Eptinezumab 300 mg 57 41 6,3
II (36) Erenumab 70 mg 40 23 5,9
II (36) Erenumab 140 mg 41 23 5,6
III (37) Erenumab 140 mg 30 14 6,3
V (38) Fremanezumab 225 mg 48 28 5
V (38) Fremanezumab 675 mg 44 28 6,3
VI (39) Fremanezumab 225 mg 34 9 4
VI (39) Fremanezumab 675 mg 34 9 4
VII (40) Galcanezumab 120 mg 60 36 4,2
VII (40) Galcanezumab 240 mg 57 36 4,8
VIII (41) Galcanezumab 120 mg 28 15 7,7
VIII (41) Galcanezumab 240 mg 28 15 7,7
DISKUSSION
Denna litteraturstudie bygger på randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade studier där effekten av behandling med eptinezumab, erenumab, fremanezumab och galcanezumab jämfördes mot placebo. Litteraturstudiens syfte var att utreda hur effektiv behandling med de monoklonala antikropparna eptinezumab, erenumab, fremanezumab och galcanezumab riktade mot CGRP eller CGRP-receptorn är som profylax mot episodisk och kronisk migrän.
Effekt
Alla studierna hade minst en dos som var statistiskt signifikant mer effektiv än placebo när det gäller minskning av antal migrändagar per månad (29, 35-41). Det
genomsnittliga resultatet för studie I – VIII visade en förändring på −2,1 migrändagar per månad jämfört mot placebo. Lägst NNT-tal, 4, gav behandling med fremanezumab från studie VI (39). I Studie VII (40) och studie I (35) hade minst 50 % av deltagarna uppnått ≥50 % reduktion i månatligt antal migrändagar jämfört med baslinjen efter 6 månader respektive 12 veckors behandling. Enligt svenska huvudvärkssällskapets behandlingsrekommendationer bedöms en god behandlingseffekt som 30 % reduktion av antalet migrändagar eller mer och de rekommenderar därför en anfallsreduktion på minst 30 % för att fortsätta behandling med CGRP (44). Vid en jämförelse av resultatet från tabell VIII mot klassificeringen av episodisk migrän, vilket är färre än 15
migrändagar per månad (45) och ICHD-kriterierna för migrän med eller utan aura och ICHD-kriterierna för kronisk migrän enligt tabell I, II och III visar det genomsnittliga resultatet för antal migrändagar och huvudvärksdagar att alla i genomsnitt fortfarande uppfyller migränkriterierna efter behandling. För patienter med episodisk migrän minskade behandling med erenumab, fremanezumab eller galcanezumab antalet
migrändagar per månad med −1,8 till −4,3 dagar, se tabell VII. Vid en multiplicering av dessa dagar med 12 blir det på ett år en minskning av antal migrändagar på 21,6 – 51,6 dagar per år. För patienter med kronisk migrän minskade behandling med erenumab, fremanezumab, eptinezumab eller galcanezumab antalet migrändagar per månad med
−3,0 till −8,2 migrändagar per månad, se tabell VII, vilket blir en minskning av antal migrändagar med 36 – 98,4 dagar per år.
Placeboeffekten
Även om placebo betraktas som en inaktiv substans kan dess inverkan vara stor. I kliniska prövningar mäts placeboeffekter för att kunna jämföra den farmakologiska effekten av en aktiv substans. Det finns flera psykologiska mekanismer kopplade till placebosvaret, bland annat förväntningar och känslor. Patienter har ofta olika
förväntningar på ett läkemedel beroende på deras tidigare erfarenhet och bakgrund.
Även studieutformning, mätningar, patientegenskaper och svårighetsgraden av smärta kan påverkas av placeboeffekten. Det är välkänt med ett stort placebosvar i
migränstudier och därför är rekommendationen att aktiva läkemedel måste visas vara överlägsen placebo för att ge en mer korrekt profil för den aktiva substansen (46).
I studie III (37) och VI (39) visade sig placeboeffekten vara minst av de åtta granskade studierna, vilket skulle kunna styrka den farmakologiska effekten av substanserna.
Dessa två studier var på patienter som tidigare hade misslyckats med ett antal migränläkemedel. En förklaring till den låga placeboeffekten skulle kunna vara att patienterna redan hade provat många läkemedel innan med utebliven effekt och därför hade låga förväntningar på behandlingen. Studie VI (39) var även den studie som hade störst förändring i antal migrändagar per månad efter behandling med aktiv substans jämfört med placebo (fremanezumab 225 mg −3,1 (p<0,001) fremanezumab 675 mg
−3,5 (p<0,001)) samt lägst NNT-tal av de åtta granskande studierna, se tabell VII och IX.
Studieupplägg
Definitionen av migrändag och huvudvärksdag skiljer sig lite mellan de olika studierna, vilket gör det svårt att jämföra dem. I studie VIII (41) och III (37) räknas en migrändag som varat ≥ 30 minuter och sedan enligt övriga ICHD-3-betakriterierna och i studie V (38) räknas en migrändag som varat ≥ 2 timmar och sedan enligt övriga ICHD-3-betakriterierna. Enligt ICHD-3 beta och ICHD-3 kriterierna diagnostiseras migrän som en huvudvärksattack som varar 4 – 72 timmar (4) se även tabell I. I studie VII (40) är definitionen av en migrändag väldigt otydlig, det som framgår är att de använde en automatiserad algoritm som kategoriserade en migrändag utifrån de symptom som deltagarna rapporterade i huvudvärksdagboken. Studie II (36), I (35), IV (29) och VI (39) definierar en migrändag fullständigt genom ICHD-3 beta och ICHD-3 kriterierna.
Dessa olika definitioner av migrändagar skulle kunna göra att det blir en skillnad i utfall mellan studierna, då det i vissa studier blev lättare att registrera en migrändag. Studie IV (29) hade andel patienter som uppnått ≥50 % reduktion i månatligt antal
huvudvärksdagar med som en ufallsvariabler och inte antal migrändagar som de andra studierna, vilket gör att det inte går att jämföra det resultatet med de andra 7 studierna som hade migrändagar som utfallsvariabel. Ytterligare skillnader mellan studierna var tidpunkterna då de mätte behandlingseffekten, studie I (35) som utvärderade
eptinezumab beräknades effekten av behandlingen under veckorna 1 – 12, studie II (36) och III (37) som utvärderade erenumab beräknades effekten under veckorna 9 – 12 och studie IV (29), V (38) och VI (39) som utvärderade fremanezumab beräknade effekten av behandlingen under veckorna 1 – 12, studie VII (40) och VIII (41) som utvärderade galcanezumab beräknades effekten av behandlingen under 6 månader respektive 3 månader från behandlingsstart.
Majoriteten av studiepopulationen bestod i alla studier av kvinnor, vilket stämmer bra med verkligheten då det är tre gånger vanligare att kvinnor drabbas av migrän än män (2). Medelåldern på deltagarna i alla studier var runt 40 år, vilket även det stämmer överens med verkligheten då förekomsten av migrän är som vanligast i åldern 25 – 55 år och därefter minskar den gradvis (3). Andra faktorer som kan påverka resultaten är de olika exklusionskriterierna i de olika studierna. Några anmärkningsvärda
exklusionskriterier från studie II (36) var patienter med kronisk migrän som inte hade någon smärtfri period och i studie II (36), studie IV (29), studie V (38) och VII (40) fick inte patienter delta om de inte hade fått någon minskning i frekvens, varaktighet eller svårighetsgrad av huvudvärken efter att ha provat behandling med 2 – 4 läkemedel ur olika läkemedelsklasser. Dessa kriterier utesluter en stor mängd patienter som
förmodligen har ett stort behov av att prova ny migränbehandling. CGRP-hämmare har ett annat läkemedelsmål än övriga migränläkemedel, därför borde inte patienter behöva uteslutas om de inte svarat på tidigare läkemedel. Studie III (37) och VI (39) hade däremot misslyckande av behandling med 2 – 4 olika substanser mot migrän som inklusionskriterier, vilket borde styrka läkemedelseffekten från dessa studier.
Biverkningar
Det var relativt få och milda biverkningar i alla studiegrupper och de vanligaste
biverkningarna var smärta och hudreaktioner på injektionsstället samt nasofaryngit. Det var ingen stor skillnad i biverkningar mellan de som fått aktiv substans jämfört med placebo. Utvecklingen av antiläkemedelsantikroppar hos patienterna var låg i alla studier och det fanns inga tecken på att läkemedelseffekten hade påverkats hos de patienter som hade utvecklat det. Dock så var behandlingstiden relativt kort, den var 12
veckor i alla studier utom studie VIII (41) som pågick i 6 månader. Det behövs längre studier för att utvärdera långtidseffekterna av behandlingarna och det finns
långtidsstudier där resultaten inte har publicerats än från studie III (37) och V (38).