CGRP-hämmare i form av monoklonala antikroppar som profylax mot episodisk och kronisk migrän

Fakulteten för hälso- och livsvetenskap

Examensarbete

CGRP-hämmare i form av monoklonala antikroppar som profylax mot episodisk och kronisk migrän

Namn: Jenny Gröhn Handledare: Sven Tågerud Termin: VT20

Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E

CGRP-hämmare i form av monoklonala antikroppar som profylax mot episodisk och kronisk migrän

Jenny Gröhn

Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp

Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare:

Sven Tågerud Institutionen för kemi och

Professor biomedicin

Linnéuniversitetet Kalmar SE-391 82 Kalmar

Examinator:

Kjell Edman Institutionen för kemi och

Universitetslektor biomedicin

Linnéuniversitetet Kalmar SE-391 82 Kalmar

Sammanfattning

Bakgrund: Migrän är en vanlig sjukdom som drabbar ungefär 15 % av världens befolkning. Den yttrar sig som huvudvärk i huvudtyper; migrän med aura eller migrän utan aura. Karakteristiskt för migrän är måttlig eller svår pulserande ensidig smärta som förvärras av fysisk aktivitet, det förekommer även illamående och kräkningar samt ljus- och ljudkänslighet. Migrän kan vara kronisk eller episodisk. De fullständiga orsakerna bakom hur och varför migrän uppkommer är ännu inte helt klarlagda. Huvudhypotesen är att migrän beror på en överkänslighet i hjärnan som involverar aktivering och sensitisering av det trigeminovaskulära systemet. Kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP) har visat sig vara en viktig signalsubstans i patofysiologin för migrän som medierar smärta genom vasodilation av intrakraniella kärl och en ökad känslighet av A-δ-fibrer. Nya läkemedel iform av monoklonala antikroppar riktade mot CGRP eller CGRP-receptorn har utvecklats för att försöka blockera CGRP-signaleringen. I nuläget finns det fyra godkända läkemedel: galcanezumab, fremanezuma och eptinezumab som är tre monoklonala antikroppar riktade mot CGRP och erenumab som är en monoklonal antikropp riktad mot CGRP-receptorn.

Syfte: Syftet med litteraturstudien var att utreda hur effektiv behandling med de monoklonala antikropparna erenumab, fremanezumab, galcanezumab och eptinezumab riktade mot CGRP eller CGRP-receptorn är som profylax mot episodisk och kronisk migrän jämfört mot placebo.

Metod: En litteraturstudie utfördes genom att granska åtta artiklar hämtade från databasen Pubmed.

Studierna skulle vara randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade med syfte att undersöka effektivitet och tolerans av behandling med erenumab, fremanezumab, galcanezumab eller erenumab.

Resultat: Två studier granskade erenumab, tre studier granskade fremanezumab, två studier granskade galcanezumab och en studie granskade eptinezumab. Resultatet visade att alla studierna minskade antal migrändagar per månad signifikant jämfört med placebo med en genomsnittlig förändring på −2,1 dagar. Number needed to treat (NNT) för att erhålla ≥ 50 % minskning i antal migrändagar per månad varierade mellan 4 – 33 i de åtta olika studierna.

Slutsats: De åtta studiernas resultat visar att behandling med erenumab, fremanezumab,

galcanezumab eller eptinezumab hos patienter med kronisk och episodisk migrän minskar antalet migrändagar per månad signifikant jämfört mot placebo. Behandlingarna har tolererats väl och det har varit relativt få biverkningar som har varit jämförbara med placebo. Dock behöver det göras fler långtidsstudier för att upptäcka eventuella biverkningar på längre sikt.

Nyckelord

CGRP, CGRP-receptor, episodisk migrän, eptinezumab, erenumab, fremanezumab, galcanezumab, kalcitoningenrelaterad peptid, kronisk migrän, monoklonala antikroppar

ABSTRACT

Background: Migraine is a common disease with a global prevalence of about 15%. Migraine is divided into two main types; migraine with aura or migraine without aura. Migraine symptoms include moderate or severe unilateral pulsating pain exacerbated by physical activity, nausea and vomiting as well as light and sound sensitivity. Headaches lasting ≥ 15 days per month of which ≥ 8 of the days are migraine are defined as chronic migraine. Episodic migraine is defined as less than 15 headache days per month. The full reasons for how and why migraine arises are not yet fully understood. The main hypothesis is that migraine is due to a hypersensitivity in the brain that involves activating and sensitizing the

trigeminovascular system. Calcitonine-related peptide (CGRP) has been shown to be an important neurotransmitter in the pathophysiology of migraine that mediates pain through vasodilation of intracranial vessels and an increased sensitivity of A-δ fibers. New drugs in the form of monoclonal antibodies directed against CGRP or the CGRP receptor have been developed to try to stop the CGRP signaling. Currently, there are four approved drugs: galcanezumab, fermanezumab and eptinezumab, which are three monoclonal antibodies directed against CGRP and erenumab which is a monoclonal antibody directed against the CGRP receptor.

Purpose: The purpose of this literature study was to investigate how effective treatment with the

monoclonal antibodies erenumab, fremanezumab, galcanezumab and eptinezumab directed against CGRP or the CGRP receptor is as prophylaxis against episodic and chronic migraine versus placebo.

Method: A literature study was performed by reviewing articles retrieved from the Pubmed database. A free text search was done in Pubmed with the keywords "fremanezumab" OR "eptinezumab" OR

"galcanezumab" OR "erenumab". The studies should be randomized, double-blind and placebo-controlled with the aim of investigating the efficacy and tolerability of treatment with erenumab, fremanezumab, galcanezumab or erenumab. A total of eight studies were selected for review.

Results: Two studies reviewed erenumab, three studies reviewed fremanezumab, two studies reviewed galcanezumab and one study reviewed eptinezumab. The results showed that all four substances

significantly reduced the number of migraine days per month compared to placebo with a mean change of

−2.1. Number needed to treat (NNT) to produce ≥ 50 % reduction in migraine frequency varied between 4 – 33 in the eight studies.

Conclusion: The results of the eight studies showed that treatment with erenumab, fremanezumab, galcanezumab or eptinezumab in patients with chronic and episodic migraine significantly reduce the number of migraine days per month compared to placebo. The treatments have been well tolerated and there have been relatively few side effects that have been comparable to placebo. However, more long- term studies need to be done to detect any long-term side effects.

FÖRKORTNINGAR

CI Konfidensintervall (Confidence interval)

CGRP Kalcitoningenrelaterad peptid (Calcitonin gene-related peptide)

CGRP-receptor Kalcitoningenrelaterad peptidreceptor (Calcitonin gene- related peptide receptor)

EKG Elektrokardiografi

ICHD Internationella klassificeringen av huvudvärksstörningar (International classification of headache disorders)

NNT Number needed to treat

NSAID Icke-steroida antiinflammatoriska medel (Non-steroidal antiinflammatory drugs)

SD Standardavvikelsen (Standard deviation) SE Medelvärdets medelfel (Standard error)

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

INTRODUKTION ________________________________________ - 1 -

Migrän __________________________________________________________ - 1 - Diagnostik ______________________________________________________ - 1 - Patofysiologi ____________________________________________________ - 3 - Behandling _______________________________________________________ - 4 - Icke-farmakologisk behandling _____________________________________ - 4 - Farmakologisk behandling _________________________________________ - 4 - Hämmare av kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP) ____________________ - 5 - Fremanezumab __________________________________________________ - 6 - Galcanezumab __________________________________________________ - 6 - Erenumab ______________________________________________________ - 6 - Eptinezumab ____________________________________________________ - 6 -

SYFTE _________________________________________________ - 6 - MATERIAL OCH METOD ________________________________ - 6 - RESULTAT _____________________________________________ - 7 -

Studie I __________________________________________________________ - 7 - Syfte __________________________________________________________ - 7 - Metod _________________________________________________________ - 7 - Resultat ________________________________________________________ - 8 - Studie II _________________________________________________________ - 9 - Syfte __________________________________________________________ - 9 - Metod _________________________________________________________ - 9 - Resultat _______________________________________________________ - 10 - Studie III _______________________________________________________ - 11 - Syfte _________________________________________________________ - 11 - Metod ________________________________________________________ - 11 - Resultat _______________________________________________________ - 12 - Studie IV _______________________________________________________ - 13 - Syfte _________________________________________________________ - 13 - Metod ________________________________________________________ - 13 - Resultat _______________________________________________________ - 14 - Studie V ________________________________________________________ - 15 - Syfte _________________________________________________________ - 15 - Metod ________________________________________________________ - 15 - Resultat _______________________________________________________ - 16 - Studie VI _______________________________________________________ - 17 - Syfte _________________________________________________________ - 17 -

Metod ________________________________________________________ - 17 - Resultat _______________________________________________________ - 18 - Studie VII ______________________________________________________ - 19 - Syfte _________________________________________________________ - 19 - Metod ________________________________________________________ - 19 - Resultat _______________________________________________________ - 21 - Studie VIII ______________________________________________________ - 21 - Syfte _________________________________________________________ - 21 - Metod ________________________________________________________ - 21 - Resultat _______________________________________________________ - 23 - Sammanställning och jämförelse av studieresultaten ___________________ - 23 -

DISKUSSION __________________________________________ - 26 -

Urvalet av studierna ______________________________________________ - 29 -

Slutsats ________________________________________________ - 29 -

TACK _________________________________________________ - 29 -

REFERENSER _________________________________________ - 30 -

BILAGOR _____________________________________________ - 34 -

INTRODUKTION Migrän

Migrän är en ärftlig sjukdom som drabbar ungefär 15% av den vuxna befolkningen i världen (1). Det är tre gånger vanligare att kvinnor drabbas av migrän än män (2).

Förekomsten av migrän är som vanligast i åldern 25 - 55 år och därefter minskar den gradvis (3). Migrän är en typ av huvudvärk som yttrar sig i två huvudtyper; migrän med aura eller migrän utan aura (4), ungefär 20% av de migrändrabbade lider av migrän med aura. Den vanligaste formen av aura uppträder under 5 – 60 minuter innan ett

migränanfall. Aura ger vanligen symptom som synförändringar men kan också uppträda som parestesier eller domningar i armar eller ansikte (5). Karakteristiskt för migrän är måttlig eller svår pulserande ensidig smärta som förvärras av fysisk aktivitet. Det förekommer även illamående och kräkningar samt ljus- och ljudkänslighet (2).

Huvudvärk som varar i minst 15 dagar per månad, varav minst 8 av dagarna är migrän, definieras som kronisk migrän och färre än 15 huvudvärksdagar per månad definieras som episodisk migrän (6). Episodisk migrän kan också kategoriseras som lågfrekvent med 1 – 9 huvudvärksdagar per månad och som högfrekvent med 10 – 14

huvudvärksdagar per månad (7, 8). Prevalensen i världen för kronisk migrän varierar från 1% till 5%. Ungefär 2,5 % av alla med episodisk migrän utvecklar kronisk migrän varje år men studier visar också att kronisk migrän kan återgå till episodisk migrän.

Kronisk migrän beskrivs ibland som ett tillstånd som varierar över tid. Faktorer som tycks öka risken för kronisk migrän är bland annat övervikt, sömnsvårigheter, psykisk ohälsa, kvinnligt kön, överanvändning av huvudvärksläkemedel, överdriven konsumtion av koffein, stress och stora livsförändringar (8).

Diagnostik

Det finns inga kliniska tester för att diagnostisera migrän utan diagnostiseringen baseras på symptomrapportering. International Headache Society (IHS) har tagit fram riktlinjer för klassificering av migrän, den första upplagan av international classification of headache disorders (ICHD-1) utkom år 1988 och ICHD-3 är den tredje och senaste upplagan från år 2018.

Migrän utan aura

Enligt ICHD-3 kriterierna definieras migrän utan aura av att patienten har minst fem attacker som uppfyller följande kriterier: attackerna varar 4 – 72h utan behandling eller vid icke effektiv behandling. Huvudvärken består av minst två av följande: ensidig;

pulserande; måttlig till svår smärta eller förvärras av rörelser och fysisk aktivitet (ex gå i trappor). Under huvudvärksfasen uppkommer minst en av följande: illamående och / eller kräkningar; ljus och ljudkänslighet. Se tabell I för fullständiga diagnostiska ICHD- 3 kriterier (4).

Migrän med aura

Migrän med aura har samma ICHD-3 kriterier som migrän utan aura men patienten upplever dessutom 5 – 60 minuter innan migränanfallet fokala neurologiska tecken som ökar succesivt. Omkring 90 % av de som har migrän med aura får visuella symptom som kan visa sig som prickar / fläckar som rör sig i synfältet. De nya diagnostiska kriterierna enligt ICHD-3 för migrän med aura är mer specifika än international

classification of headache disorders beta (ICHD-3-beta) från år 2013, för fullständiga kriterier, se tabell II (9).

Kronisk migrän

Kronisk migrän definieras som migrän eller migränliknande värk i minst 15 dagar per månad under en 3 månaders period, varav minst 8 dagar varje månad uppfyller kriterierna för migrän med eller utan aura. För fullständiga diagnostiska ICHD-3 kriterier se tabell III (4).

Troligtvis migrän

Diagnosen troligtvis migrän definieras som migränliknande huvudvärk men där attackerna saknar en av funktionerna som krävs för att uppfylla alla kriterier för någon av de olika migränsubtyperna och inte heller uppfyller kriterier för någon annan typ av huvudvärkstörning. För fullständiga diagnostiska ICHD-3 kriterier se tabell IV (4).

Tabell I. Diagnostiska kriterier enligt ICHD-3 beta och ICHD-3 kod 1.2 för migrän utan aura (4, 10) A. Minst fem attacker som uppfyller kriterierna B – D

B. Huvudvärksattack som varar 4–72 timmar (obehandlad eller efter otillfredsställande behandling) C. Huvudvärken har minst två av följande fyra egenskaper:

1. ensidig plats 2. pulserande kvalitet

3. måttlig eller svår smärtintensitet

4. förvärras av eller orsakar undvikande av rutinmässig fysisk aktivitet (t.ex. promenad eller att gå i trappor )

D. Under huvudvärken minst ett av följande:

1. illamående och / eller kräkningar 2. fotofobi och fonofobi

E. Inte bättre förklarad av andra ICHD-3 diagnoser

Tabell II. Diagnostiska kriterier enligt ICHD-3 beta och ICHD-3 kriterierna för migrän med aura (4, 10) ICHD-3 beta kod 1.2 Migrän med aura ICHD-3 kod 1.2 Migrän med aura

A. Minst två attacker som uppfyller kriterierna B och C

B. En eller flera av följande reversibla aurasymptom:

1. Visuellt 2. Sensorisk 3. tal och/eller språk 4. motorisk

5. hjärnstammen 6. retinal

C. Minst två av följande fyra karaktäristika:

1. minst ett aurasymptom som utvecklas gradvis under 5 minuter, och/eller två eller fler symptom uppstår i följd.

2. varje individuellt aurasymptom varar 5–

60 minuter.

3. minst ett aurasymtom är unilateralt 4. auran debuterar eller åtföljs av

huvudvärk inom 60 minuter D.Inte bättre förklarad av andra ICHD-3 diagnoser, och transitorisk ischemisk attack (TIA) har uteslutits.

A. Minst två attacker som uppfyller kriterierna B och C

B. En eller flera av följande reversibla aurasymptom:

1. Visuellt 2. Sensorisk 3. tal och/eller språk 4. motorisk

5. hjärnstammen 6. retinal

C. Minst två av följande sex karaktäristika:

1. minst ett aurasymptom som utvecklas gradvis under 5 minuter

2. två eller fler symptom uppstår i följd 3. varje individuellt aurasymptom varar 5–

60 minuter.

4. minst ett aurasymtom är unilateralt 5. minst ett aurasymptom är positivt 6. auran debuterar eller åtföljs av huvudvärk

inom 60 minuter

D. Inte bättre förklarad av andra ICHD-3 diagnoser

Tabell III. Diagnostiska kriterier enligt ICHD-3 beta och ICHD-3 kod 1.3 för kronisk migrän (4, 10) A. Huvudvärk (spänningstypliknande och / eller migränliknande) ≥ 15 dagar per månad under > 3 månader och uppfyller kriterierna B och C

B. Uppträder hos en patient som har haft minst fem attacker som uppfyller kriterierna B - D för migrän utan aura och / eller kriterierna B och C för migrän med aura

C. 8 dagar per månad under > 3 månader, uppfyller något av följande 3:

1. kriterierna C och D för migrän utan aura 2. kriterierna B och C för migrän med aura

3. patienten trodde att det var migrän och blev bättre av behandling med triptan eller ergotderivat

D. Inte bättre förklarad av en annan ICHD-3-diagnos.

Tabell IV. Diagnostiska kriterier enligt ICHD-3 beta och ICHD-3 kod 1.5 för troligtvis migrän (4, 10).

A. Attacker som uppfyller alla utom ett av kriterierna A – D för 1.1 Migrän utan aura, eller alla utom ett av kriterierna A – C för 1.2 Migrän med aura

B. Uppfyller inte ICHD-3-kriterierna för någon annan huvudvärkstörning C. Inte bättre förklarad av en annan ICHD-3-diagnos.

Patofysiologi

De fullständiga orsakerna bakom hur och varför migrän uppkommer är ännu inte helt klarlagda, huvudhypotesen är för närvarande att migrän beror på en överkänslighet i hjärnan som involverar aktivering och sensitisering av det trigeminovaskulära systemet.

När trigeminusnerven känner av kärlkontraktion i hjärnan utlöses en reflex för att motverka detta (11, 12). Enligt den senaste forskningen börjar en migränattack genom en aktivering av hypotalamus som i sin tur aktiverar trigeminuskärnan (TNC) vilket, via en oklar mekanism, leder till aktivering av trigeminusgangliet (TG) (13, 14).

Aktiveringen leder till vasodilatation av intrakraniella artärer, nervinflammation och frisättning av signalsubstanserna substans P, neurokinin A och kalcintoningenrelaterad peptid (CGRP). CGRP har visat sig vara en viktig signalsubstans i patofysiologin för migrän (12, 15). CGRP upptäcktes år 1983 hos råttor som en potent endogen

vasodilator. CGRP är en neuropeptid som är uppbyggd av 37 aminosyror och finns i två isoformer, α och β som skiljer varandra åt med tre aminosyror. CGRP finns i det

perifera nervsystemet i både tunt myeliniserade Aδ-fibrer och i omyeliniserade C-fibrer.

α-CGRP finns i trigeminalsystemet och β-CGRP uttrycks främst i nerver i tarmsystemet (16). Frisättning av CGRP leder till vasodilatation av intrakraniella artärer och leder till smärta genom en ökad känslighet hos Aδ-fibrer. När CGRP binder och aktiverar CGRP- receptorer som finns på glatt muskulatur aktiveras adenylatcyklas vilket ger en ökad intracellulär nivå av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), detta leder till relaxation av de glatta muskelcellerna och därmed vasodilatation av intrakraniella artärer. I Aδ-fibrer som också har CGRP-receptorer leder den ökade nivån cAMP till en ökad känslighet hos hyperpolarisationsaktiverad cyklisk nukleotid gated (HCN) kanaler som finns på Aδ-fibrerna, det sker ökade aktionspotentialer till TNC där signalerna förs vidare till andra delar av hjärnan och uppfattas som smärta. Ökningen av cAMP i Aδ-fibrerna kan också göra att de blir hyperexiterbara även för andra stimuli som leds vidare och

uppfattas som smärta (11, 13). Studier har visat att frisättningen av CGRP i kraniellt venöst blod ökar i korrelation till migränintensiteten (2). Koncentrationerna av CGRP har även visat sig vara högre hos patienter med kronisk migrän än hos patienter med episodisk migrän (8). Det finns fortfarande mekanismer kvar att utreda för att förstå migränsjukdomen, tillexempel har inte bara en ökad nivå av cAMP visats ge smärta och inte heller injektioner av CGRP till friska frivilliga har visats ge upphov till smärta (13).

Det finns flera typer av serotoninreceptorer (5-HT) lokaliserade pre- och postsynaptiskt i trigeminuskomplexet, när serotonin binder till dem stimuleras vasokonstriktion och

frisättning av CGRP hämmas (17). Det pågår ständigt forskning kring att försöka kartlägga migränsmärtan och hitta nya läkemedelsmål, nyligen upptäcktes

mekanosensitiva Piezo1/2-kanaler i trigeminala ganglier som tros vara delaktiga i signaleringen av migränsmärta. Mekanisk överkänslighet har kopplats till aktivering av Piezo-kanaler i perifera nervceller och stimulering av Piezo-kanal 1 har även visat sig utlösa frisättning av CGRP från trigeminala nervfibrer (18). Den patofysiologiska mekanismen som ligger bakom migränaura tros vara kortikal depressionsspridning (cortical spreading depression, CSD) (11). CSD är en våg av stark depolarisering av kortikala nervceller och gliaceller, vilket leder till meningeal nervinflammation, som involverar CGRP, substans P, ATP och aktivering av mastceller (18).

Behandling

Behandling av migrän utgår från frekvens och svårighetsgrad samt hur den påverkar livskvaliteten. Patienter får ofta rådet att föra migrändagbok för att identifiera migränframkallande faktorer (5).

Icke-farmakologisk behandling

Icke farmakologisk behandling innefattar att ge patienten kunskap om sjukdomen och hur livsstilsförändringar kan minska utlösande faktorer för migränen, exempelvis stress, sömn och alkohol. Andra typer av behandlingar kan vara akupunktur, massage, och avslappningsövningar (19).

Farmakologisk behandling

Farmakologisk behandling av migrän kan vara akut eller förebyggande. Vid milda till måttliga migränattacker prövas i första hand receptfria analgetika / icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) som exempelvis paracetamol 750 – 1000 mg, acetylsalicylsyra (ASA) 750 – 1 000 mg, diklofenak 25 mg eller ibuprofen 400 mg. På recept kan även högre doser NSAID förskrivas. Metoklopramid är ett läkemedel mot illamående och kräkningar inducerat av migrän och kan användas i kombination med analgetika eller triptaner, den vanliga dosen är 10 mg. Triptaner är selektiva 5-HT1B/1D- agonister som används vid måttliga till svåra migränattacker eller när behandling med ASA, NSAID eller paracetamol inte ger effekt (5, 19). Sumatriptan var den första triptanen som kom ut på marknaden år 1991 och blev en revolution i

migränbehandlingen (20). Triptanerna medierar vasokontriktion och förhindrar frisättningen av vasoaktiva peptider som CGRP, dock är det inte alla som svarar på behandling och de är förknippade med biverkningar då de medierar vasokontriktion även i kranskärl (13). Ergotalkaloider som dihydroergotamin är äldre migränpreparat som inte längre används i så hög utsträckning. De ger långvarig vasokonstriktion men också många biverkningar (17).

Profylaktiska läkemedel brukar vara aktuellt vid fler än tre migränanfall per månad och då är betablockerare ofta förstahandsvalet. I Sverige används vanligen propranolol 60 – 120 mg / dygn fördelat på 3 doser eller metoprolol 50 – 200 mg / dygn fördelat på 2 doser (5). Topiramat är ett antiepileptikum som används vid kronisk migrän men vars migränprofylaktiska effekter inte är kända. Onabotulinumtoxin A (Botox) används också profylaktiskt mot migrän (21). En ny typ av läkemedel har utvecklats de senaste åren för att försöka undgå triptanernas biverkningar, det är CGRP-hämmare i form av monoklonala antikroppar (mAb) och små molekyler, gepants, riktade mot CGRP eller CGRP-receptorn som verkar genom att hämma CGRP-medierad smärtsignalering (13, 22).

Hämmare av kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP)

Då CGRP har visat sig vara en viktig signalsubstans i patofysiologin för migrän har olika typer av substanser utvecklats för att stoppa CGRP-signaleringen som tros vara inblandad i mediering av migränsmärtan (12, 15) Det finns förnärvarande tre

monoklonala antikroppar riktade mot CGRP-signalering som är godkända för användning i EU och USA, det är erenumab, galcanezumab och fremanezumab.

Eptinezumab är en fjärde monoklonal antikropp mot CGRP som i februari 2020 blev godkänd för användning inom USA (23, 24). Galcanezumab, fremanezumab och eptinezumab är monoklonala antikroppar riktade mot CGRP, och erenumab binder till CGRP-receptorn (16). CGRP- och CGRP-receptorantikropparna är stora molekyler som har svårt att ta sig igenom blod-hjärnbarriären (BBB) vilket tyder på att de skulle ha en verkan utanför CNS. Teorin är att hjärnhinnorna och i synnerhet trigeminusgangliet är verkningsställena för den kliniska aktiviteten som observerats (25). Fördelen med monoklonala antikroppar är att de har en lång varaktighet vilket gör att de kan doseras mindre frekvent och de metaboliseras inte av levern vilket minskar risken för

läkemedelsinteraktioner och leverpåverkan (16). En annan grupp av CGRP-hämmare som är under utveckling, är så kallade gepants, CGRP-receptor antagonister, vilka är små molekyler som binder till CGRP-receptorn och därigenom blockerar effekten av CGRP (26). Ubrogepant är den första orala CGRP-antagonisten som godkändes i USA, december 2019 (27). Rimegepant och atogepant är två andra orala CGRP-receptor antagonister vilka fortfarande är under utveckling (28). Tabell V visar en översikt över aktuella läkemedel riktade mot CGRP eller CGRP-receptorn och figur 1 visar en översikt över läkemedlen och dess läkemedelsmål.

Tabell V. Status över aktuella läkemedel riktade mot CGRP eller CGRP-receptorn (22).

Substans Grupp Dosering Läkemedelsmål Status

Erenumab mAb Subkutan CGRP-receptor Godkänd 2018

Fremanezumab mAb Subkutan CGRP Godkänd 2018

Galcanezumab mAb Subkutan CGRP Godkänd 2018

Eptinezumab mAb Intravenös CGRP Godkänd 2020

Ubrogepant Gepant Peroral CGRP-receptor Godkänd 2019

Rimegepant Gepant Peroral CGRP-receptor Fas III-studie Atogepant Gepant Peroral CGRP-receptor Fas III-studie Vazegepant Gepant Intranasal CGRP-receptor Fas III-studie

Figur 1. Läkemedel riktade mot CGRP eller CGRP-receptorn och dess läkemedelsmål. Figuren är omarbetad efter en figur från referens (28).

Fremanezumab

Fremanezumab är en fullständigt humaniserad monoklonal antikropp, den binder selektivt till båda isoformerna av CGRP (29). Fremanezumab saluförs under

handelsnamnet Ajovy och godkändes av läkemedelsverket för användning i Sverige i mars 2019 (30). Fremanezumab är i Sverige godkänd för att användas som

migränprofylax för vuxna som har minst 4 migrändagar per månad och dosering sker subkutant med en förfylld injektionsspruta antingen 225 mg en gång per månad eller 675 mg var tredje månad (31).

Galcanezumab

Galcanezumab är en fullständigt humaniserad monoklonal antikropp som binder till CGRP. Galcanezumab godkändes för användning inom EU av europeiska

läkemedelsmyndigheten (EMA) i november 2018 och saluförs under namnet Emgality.

Galcanezumab är godkänd som profylaxbehandling av migrän hos vuxna som har minst 4 migrändagar per månad. Galcanezumab ges subkutant med en förfylld spruta och den rekommenderade behandlingen är 240 mg en gång som bolusdos, följt av en dos en gång per månad på 120 mg (32).

Erenumab

Erenumab är en fullständigt humaniserad monoklonal antikropp som binder kompetitivt och med hög affinitet till CGRP-receptorn (33). Erenumab saluförs under namnet Aimovig och godkändes av läkemedelsverket i Sverige i juli 2018 (30). Erenumab är godkänd för att användas som migränprofylax för vuxna som har minst 4 migrändagar per månad och dosering sker subkutant var fjärde vecka med antingen 70 mg eller 140 mg erenumab (34).

Eptinezumab

Eptinezumab är en genetiskt manipulerad humaniserad monoklonal antikropp riktad mot CGRP. Eptinezumab godkändes den 21 februari 2020 av USA:s livsmedels och läkemedelsmyndighet (FDA) för användning av vuxna i förebyggande syfte mot migrän. Den rekommenderade doseringen är 100 mg som intravenös (IV) infusion under 30 minuter var tredje månad (23).

SYFTE

Syftet med denna litteraturstudie var att utreda hur effektiv behandling med de

monoklonala antikropparna erenumab, fremanezumab, galcanezumab och eptinezumab riktade mot CGRP eller CGRP-receptorn är som profylax mot episodisk och kronisk migrän jämfört mot placebo.

MATERIAL OCH METOD

Den här litteraturstudien baseras på artiklar hämtade från databasen PubMed. En fritextsökning i Pubmed mellan 2020-01-20 och 2020-01-23 med termerna

“fremanezumab” OR ”eptinezumab” OR ”galcanezumab” OR ”erenumab” och med sökfiltret ”Randomized Controlled Trial” gav 36 sökträffar. Artiklarna som

inkluderades till detta arbete skulle vara randomiserade dubbelblinda och placebo- kontrollerade studier vars syfte skulle vara att undersöka effekt och säkerhet vid

användning av fremanezumab, eptinezumab, galcanezumab eller erenumab mot kronisk och / eller episodisk migrän. Artiklarna skulle ha liknande studiedesign och

utfallsvariabler så att de skulle kunna vara jämförbara med varandra, kvar blev totalt 7 studier som valdes ut för granskning; 3 med fremanezumab, 2 med erenumab och 2 med galcanezumab. Då ingen studie med eptinezumab hittades i den första sökningen

gjordes en ytterligare sökning den 2020-01-23 för att hitta studier med eptinezumab, sökordet var ”Eptinezumab” och gav 35 sökträffar. En studie med eptinezumab

uppfyllde kriterierna för att inkluderas i denna litteraturstudie. Totalt valdes 8 artiklar ut för granskning.

RESULTAT

De åtta studierna som valdes ut för granskning presenteras nedan efter substansnamn i kronologisk ordning efter datum då de publicerades. En översikt av de inkluderade studierna redovisas i tabell VI och studieresultaten redovisas i tabellerna VII, VIII, IX och figur 2.

Tabell VI. En översikt av de inkluderade studiernas nummer, publikationsår, substans och indikation.

Studie (referens nr) Publikationsår Substans Indikation

Studie I (35) 2019 Eptinezumab Kronisk migrän

Studie II (36) 2017 Erenumab Kronisk migrän

Studie III (37) 2018 Erenumab Episodisk migrän

Studie IV (29) 2017 Fremanezumab Kronisk migrän

Studie V (38) 2018 Fremanezumab Episodisk migrän

Studie VI (39) 2019 Fremanezumab Episodisk / kronisk migrän

Studie VII (40) 2018 Galcanezumab Episodisk migrän

Studie VIII (41) 2018 Galcanezumab Kronisk migrän

Studie I

Eptinezumab for prevention of chronic migraine: A randomized phase 2b clinical trial.

Dodick et al., 2019 (35).

Syfte

Studien gjordes för att undersöka effekt och säkerhet av behandling med eptinezumab i fyra olika doseringar och jämföra mot placebo i förebyggande syfte mot kronisk migrän.

Metod

Det var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie som sponsrades av Alder BioPharmaceuticals, utvecklaren av eptinezumab. Studien genomfördes under perioden december 2014 till december 2016 i fyra olika länder. Studien bestod av en förstudieperiod på 28 dagar där antal migrändagar per månad registrerades, följt av en interventionsperiod på 49 veckor. Deltagarna fick totalt en intravenös (IV) infusion under en timme med antingen 10 mg, 30 mg, 100 mg, 300 mg eptinezumab eller placebo, dag 0 som singeldos. För att nå en power på minst 90 % behövdes det minst 600 deltagare i studien. Medelåldern på patienterna var 35,7 – 37,2 år och 81 – 91 % var kvinnor.

Inklusionskriterier var vuxna män och kvinnor i en ålder mellan 18 – 55 år som hade kronisk migrän klassad enligt ICHD-3 betakriterierna innan 35 års ålder och de skulle även haft diagnosen under minst ett år före studiestart. Användning av förebyggande migränläkemedel som topiramat, betablockerare, valproinsyra och tricykliska

antidepressiva var tillåtet under studietiden om de stod på en stabil dosering sedan 3 månader och inte ändrade dosen under studietiden. Användning av opioider eller

barbiturater var tillåtet om dosen var stabil sedan 3 månader och att doseringen inte överskred 4 dagar per månad.

Exklusionskriterier var användning av onabotulinumtoxin A 4 månader före studien eller blivit behandlad med monoklonala antikroppar 6 månader före studien. Andra exklusionskriterier var komplicerad migrän, klusterhuvudvärk, hemiplegisk migrän eller annan huvudvärkssjukdom eller om patienten hade svårigheter att skilja migrän från någon annan typ av huvudvärk. Patienterna fick inte heller lida av psykiska problem, blivit behandlad för bröst eller hudcancer de senaste 10 åren, ha diabetes, hjärt- och kärlproblem eller andra svåra sjukdomar.

Studiedeltagarna randomiserades slumpmässigt upp i ett 1:1:1:1:1 förhållande med hjälp av ett datorprogram för att få 10 mg, 30 mg, 100 mg, 300 mg eptinezumab eller

placebo. Alla deltagare fick totalt 100ml administrerat som IV infusion under en timme, dag 0.

Primär utfallsvariabel var andelen patienter som uppnådde minst 75 % reduktion i antalet individuella månatliga migrändagar från baslinjen till vecka 12. Sekundär utfallsvariabel var andelen patienter som uppnådde minst 50 % reduktion i antalet individuella månatliga migrändagar från baslinjen till vecka 12. En annan sekundär utfallsvariabel var den genomsnittliga ändringen i det genomsnittliga antalet

migrändagar per månad, räknat på 12 veckor efter injektionen, jämfört med genomsnittliga antalet migrändagar under månaden före baslinjen.

En migrändag definierades som en kalenderdag med huvudvärk som uppfyller

kriterierna för migrän med eller utan aura enligt ICHD-3 betakriterierna, eller en dag då akut migränmedicin användes för att hindra ett anfall.

Studiedata samlades in genom elektroniska huvudvärksdagböcker där deltagarna dagligen registrerade förekomst och symptom (varaktighet, svårighetsgrad, ljus- och ljudkänslighet, illamående/kräkningar) av huvudvärk, användning av migränmedicin, samt biverkningar. Deltagarna hade totalt 6 schemalagda besök på klinikerna för

utvärdering som skedde vecka 4, 8, 12, 24, 39 och vecka 49 efter doseringen, då skedde fysisk undersökning av patienterna, EKG och blodprovstagning. Det skedde även telefonkontakt med deltagarna vecka 2, 16, 20, 28, 32, 40 och 44.

Resultat

Av de 616 deltagarna slutförde 434 (70,5 %) patienter hela den 49 veckor långa studieperioden och 585 (95 %) deltog fram till vecka 12. Antal migrändagar vid baslinjen var för placebogruppen 16,4 (standardavvikelse, SD 5,1), eptinezumab 300 mg 16,5 (SD 4,8), eptinezumab 100 mg 16,9 (SD 4,8), eptinezumab 30 mg 16,2 (SD 5,1) och eptinezumab 10 mg 16,4 (SD 5,4). Resultatet för den primära utfallsvariabeln visade att andelen patienter som uppnådde minst 75 % reduktion i antalet individuella månatliga migrändagar från baslinjen till vecka 12 var 33,3 % av patienterna som fick eptinezumab 300 mg, 31,4 % för de som fick eptinezumab 100 mg, 28,2 % för de som fick eptinezumab 30 mg, 26,8 % för de som fick eptinezumab 10 mg och 20,7 % för de som fick placebo (p=0,033, 0,072, 0,201 och 0,294 jämfört med placebo). Resultatet visade att andelen patienter som uppnådde minst 50 % reduktion i antalet individuella månatliga migrändagar från baslinjen till vecka 12 var 57,0 % av patienterna som fick eptinezumab 300 mg, 55,1 % för de som fick eptinezumab 100 mg, 55,6 % för de som fick eptinezumab 30 mg, 43,9 % för de som fick eptinezumab 10 mg och 40,5 % för de som fick placebo (p=0,0013, 0,029, 0,024 och 0,621 jämfört med placebo). Resultatet

visade en ändring av det genomsnittliga antalet migrändagar per månad i jämförelse med baslinjen för placebogruppen efter 12 veckor med −5,6 (SD 6,6), eptinezumab 300 mg −8,2 (SD 7,0), eptinezumab 100 mg −7,7 (SD 6,9), eptinezumab 30 mg −7,9 (SD 6.4) och eptinezumab 10 mg −6,7 (SD 6,8). Jämfört med placebo minskade antal

migrändagar med −2,7 (95 % konfidensintervall, CI, −4,4 till −0,9) för eptinezumab 300 mg, −2,1 (95 % CI, −3,8 till −0,4) för eptinezumab 100 mg, −2,4 (95 % CI, −4,0 till

−0,7) för eptinezumab 30 mg och −1,2 (95 % CI, −2,9 till −0,6) för eptinezumab 10 mg gruppen. Antal huvudvärksdagar efter behandling var i placebogruppen 14,2 (SD 7,7), eptinezumab 300 mg 11,5 (SD 7,3), eptinezumab 100 mg 12,9 (SD 8,4), eptinezumab 30 mg 11,7 (SD 6,8) och eptinezumab 10 mg 13,5 (SD 8,1). Behandlingsutlösta biverkningar rapporterades hos 77 % av patienterna som fick eptinezumab 300 mg, 70

% för de som fick eptinezumab 100 mg, 56 % för de som fick eptinezumab 30 mg, 74

% för de som fick eptinezumab 10 mg och 68 % för de som fick placebo. Allvarliga biverkningar rapporterades hos 5,8 % av patienterna som fick eptinezumab 300 mg, 3,3

% för de som fick eptinezumab 100 mg, 0 % för de som fick eptinezumab 30 mg, 0.8 % för de som fick eptinezumab 10 mg och 0,8 % för de som fick placebo. Det var inga patienter i placebogruppen som avbröt studien på grund av biverkningar och totalt 10 personer av de som hade doserats med eptinezumab avbröt studien på grund av biverkningar. De vanligaste biverkningarna i alla grupperna var nasofaryngit, övre luftvägsinfektion, illamående, bihåleinflammation, bronkit och migrän. Totalt utvecklade 16 personer i studien antikroppar mot eptinezumab.

Studie II

Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial.

Tepper et al., 2017 (36).

Syfte

Studien gjordes för att undersöka effekt och säkerhet av behandling med erenumab i två olika doseringar och jämföra mot placebo i förebyggande syfte mot kronisk migrän.

Metod

Det var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie som genomfördes under perioden april 2014 till december 2015 och sponsrades av läkemedelsföretaget Amgen, vilken har utvecklat erenumab i samarbete med Novartis (33). Studien bestod av en tre veckors screeningsperiod, en 4 veckors baslinjeperiod (där antal migrändagar per månad registrerades) följt av en interventionsperiod på 12 veckor. Deltagarna fick totalt under studien sex subkutana injektioner med 1 ml erenumab 70 mg / 140 mg eller 1ml placebo, två injektioner gavs vid baslinjen (vecka 0), vecka 4 och vecka 8. Det behövdes minst 279 patienter i placebogruppen och 186 patienter i varje

ereneumabgrupp för att nå en power på minst 85 %, totalt rekryterades 667 patienter från 10 olika länder. Medelåldern på patienterna var 41,4 – 42,9 år och 79 – 87 % var kvinnor.

Inklusionskriterier var vuxna män och kvinnor i en ålder mellan 18 – 65 år som hade diagnostiserats med kronisk migrän före 50 års ålder. Minst tre månader före screening skulle deltagarna haft huvudvärk minst 15 gånger per månad, varav minst åtta

migrändagar per månad. Deltagande i studien var tillåtet för patienter med överanvändning av triptaner, ergotderivat, analgetika eller kombinationer med smärtstillande medel som opiater eller butalbarbital.

Exklusionskriterier var patienter som haft kronisk migrän utan någon smärtfri period, klusterhuvudvärk (Hortons huvudvärk) eller hemiplegisk migrän. Patienter

exkluderades om de inte haft någon minskning i frekvens, varaktighet eller

svårighetsgrad av huvudvärken efter att ha provat behandling med fler än tre av följande substanser/läkemedel; valproinsyra; topiramat, betablockerare, tricykliska

antidepressiva, verapamil, flunarizine, venlafaxin, desvenlafaxin, duloxetin, milnacipran, onabotulinumtoxin, lisinopril eller candesartan. Deltagarna fick inte använda migränförebyggande läkemedel två månader före studiestart och inte heller under studieperioden. Användning av onabotulinumtoxin injektioner var inte tillåtet under studien eller fyra månader före baslinjen.

Studiedeltagarna randomiserades slumpmässigt upp i ett 3:2:2 förhållande med hjälp av ett datorprogram för att få placebo, 70 mg erenumab eller 140 mg erenumab. Alla deltagare fick totalt 6 subkutana injektioner, de två första vid baslinjen och sedan två vecka 4 och två vecka 8. Gruppen erenumab 70 mg hade 191 deltagare där alla fick två subkutana injektioner vid varje tillfälle, en med 70 mg erenumab och en innehållande 1 ml placebo. Gruppen erenumab 140 mg hade 190 deltagare där alla fick två 1 ml injektioner vid varje tillfälle med totalt 140 mg ereneumab subkutant. Placebogruppen hade 286 deltagare som fick två injektioner med 1 ml placebo subkutant vid varje tillfälle.

Den primära utfallsvariabeln var den genomsnittliga förändringen i det genomsnittliga antalet migrändagar från vecka 9 till 12 av behandlingsperioden jämfört med baslinjens fyra veckor. En sekundär utfallsvariabel var andelen patienter som uppnådde minst 50%

reduktion i antalet månatliga migrändagar från baslinjen jämfört med deras individuella antal migrändagar under veckorna 9 – 12.

En migrändag definierades i studien som en kalenderdag med huvudvärk i minst 4 timmar migränhuvudvärk med två eller fler inslag av något av följande; ensidig smärta, bultande, måttlig till svår intensitet, förvärring av träning eller fysisk aktivitet,

illamående/kräkningar eller ljus- och ljudkänslighet. En dag då akut migränmedicin användes (triptaner, ergotderivat eller opiater) för att hindra ett anfall räknades också som en migrändag.

Studiedata samlades in genom elektroniska huvudvärksdagböcker där deltagarna dagligen registrerade förekomst och symptom (varaktighet, svårighetsgrad, ljus- och ljudkänslighet, illamående/kräkningar) av huvudvärk samt användning av läkemedel.

Baserat på de registrerade symptomen bestämde en algoritm ifall dagen räknades som en migrändag eller inte. Deltagarna hade även fysiska besök på klinikerna för

uppföljning med blodprovstagning och biverkningsrapportering vecka 0, 4, 8 och 12.

Resultat

Totalt slutförde 97 % av deltagarna studien. Antal migrändagar per månad vid baslinjen var 17,9 (standardavvikelse, SD 4,4) för gruppen som fick 70 mg erenumab, 17,8 (SD 4,7) för gruppen som fick 140 mg erenumab och 18,2 (SD 4,7) för placebogruppen.

Resultatet från den primära utfallsvariabeln visade en genomsnittlig sänkning i antal migrändagar per månad, räknat från de sista 4 veckorna jämfört med baslinjen med:

−6,6 (standard error, SE 0,4) för gruppen som fick 70 mg erenumab, −6,6 (SE 0,4) för gruppen som fick 140 mg erenumab och −4,2 (SE 0,4) för placebogruppen. Jämfört med placebo minskade antal migrändagar med −2,5 (95 % konfidens intervall, CI, −3,5 till

−1,4) för gruppen som fick 70 mg erenumab och −2,5 (CI, −3,5 till −1,4) för gruppen

som fick 140 mg erenumab (P<0,001). Resultatet från den sekundära utfallsvariabeln visade att mellan vecka 9 – 12 hade 75 (40 %) av 188 patienter i 70 mg

erenumabgruppen en sänkning med 50 % eller mer i antalet migrändagar per månad och 140 mg erenumabgruppen var det 77 (41 %) av 187 patienter som hade en sänkning med 50 % eller mer i antalet migrändagar per månad jämfört med baslinjen. I

placebogruppen hade 66 (23 %) av de 281 patienterna en sänkning med 50 % eller mer i antalet migrändagar jämfört med baslinjen.

Antal biverkningar som rapporterades var 44 % hos gruppen som fått erenumab 70 mg, 47 % hos gruppen som fått 140 mg erenumab och 39 % i placebogruppen. Allvarliga biverkningar rapporterades hos 7 (2 %) av patienterna i placebogruppen och hos 8 (2 %) av patienterna som fått erenumab. De vanligaste rapporterade biverkningarna som rapporterades av minst 2 % av erenumabdoserade patienter var reaktioner på

injektionsstället, övre luftvägsinfektion (ÖLI), illamående, nasofaryngit, förstoppning, muskelspasm och migrän. Totalt avslutade 4 personer studien i förtid på grund av biverkningar, 2 patienter i gruppen erenumab 140 mg och 2 patienter i placebogruppen.

Förhöjda levervärden rapporterades i vecka 4 hos en deltagare i erenumab 140 mg gruppen, levervärdena var återställda till normal nivå under vecka 8.

Totalt 14 (4 %) av personerna som fick erenumab utvecklade antikroppar mot fremanezumab.

Studie III

Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two- to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study.

Reuter et al., 2018 (37).

Syfte

Studiens syfte var att undersöka effektivitet och tolerans av behandling med erenumab hos patienter med episodisk migrän som tidigare inte svarat på behandling med två till fyra olika farmakologiska klasser förebyggande migränläkemedel.

Metod

Det var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie som genomfördes under perioden mars 2017 till oktober 2017 och sponsrades av läkemedelsföretaget Novarits Pharma, vilken har utvecklat erenumab i samarbete med Amgen (33).

Studieupplägget var en screeningsfas, en inkörningsperiod på 4 veckor där antal migrändagar per månad registrerades, följt av en interventionsperiod på 12 veckor.

Studien innehöll även ett återbesök 12 veckor efter den blinda interventionsperioden och sedan en 156 veckors öppen studieperiod, dessa resultat var inte klara när artikeln skrevs och kommer därför inte i presenteras i denna studie. Deltagarna fick totalt under studien sex subkutana injektioner med 1 ml erenumab 70 mg eller 1ml placebo, två injektioner gavs vid samma tillfällen, vid baslinjen (vecka 0), vecka 4 och vecka 8. För att nå en power på minst 90 % behövdes det minst 220 deltagare till studien och totalt rekryterades 246 patienter från 16 olika länder. Medelåldern på patienterna var 44,2 – 44,6 år och 80 – 82 % var kvinnor.

Inklusionskriterier till studien var vuxna i åldern 18 – 65 år som diagnostiserats med episodisk migrän enligt ICHD-3-betakriterierna i minst 12 månader före studiens screeningperiod. Patienterna skulle ha migrän med eller utan aura och ha

migränsymptom i genomsnitt 4 – 14 dagar per månad enligt ICHD-3 kriterierna i minst 3 månader före screeningen. Patienterna skulle tidigare utan framgång under minst 2

månader provat behandling av 2 – 4 olika av de förebyggande migränläkemedlen;

metoprolol, propranolol, topiramat, flunarizin, valproinsyra, amitriptylin, venlafaxin, lisinopril, candesartan, nadolol, cinnarizin, indoramin, oxeterone eller pizotifen.

Exklusionskriterier var om patienterna var äldre än 50 år när migränen debuterade eller om patienterna hade huvudvärk i mer än 14 dagar per månad. Patienterna fick inte heller vara gravida eller ammande, ha klusterhuvudvärk (Hortons huvudvärk), hemiplegisk huvudvärk, kramper, psykiska problem, problem med levern eller andra organ.

Patienterna fick inte heller ha använt botulinumtoxin A 4 månader före studiestart eller annan preventiv migränmedicin inom fem gånger läkemedlets halveringstid före eller under baslinjeperioden. Patienter som övermedicinerade läkemedel exkluderades också.

Deltagarna fick inte 12 månader före screening haft hjärtproblem som hjärtinfarkt, stroke, övergående ischemisk attack eller instabil angina.

Studiedeltagarna randomiserades slumpmässigt upp i ett 1:1 förhållande att få 140 mg erenumab eller placebo månadsvis. Alla deltagare fick totalt 6 subkutana injektioner, de två första vid baslinjen och sedan två vecka 4 och två vecka 8. Gruppen som skulle behandlas med erenumab 140 mg hade 121 deltagare där alla fick två subkutana injektioner vid varje tillfälle med 70 mg erenumab (140 mg totalt). Placebogruppen hade 125 deltagare som fick två injektioner med 1 ml placebo subkutant vid varje tillfälle.

Den primära utfallsvariabeln var andelen patienter som uppnådde minst 50% reduktion i antalet månatliga migrändagar från baslinjen jämfört med deras individuella antal migrändagar under veckorna 9 – 12. Sekundär utfallsvariabel var den genomsnittliga ändringen av antalet månatliga migrändagar räknat från baslinjen.

I denna studie definierades en migrändag som en kalenderdag med migrän med eller utan aura som varat minst 30 minuter med minst två av följande symptom: ensidig, bankande, måttlig till svår, förvärrad av träning eller fysisk aktivitet, samt minst ett av följande symtom: illamående och / eller kräkningar, ljus och ljudkänslighet. En dag då akut migränmedicin användes räknades också som en migrändag.

Studiedata samlades in via elektroniska huvudvärksdagböcker där deltagarna fick fylla i frågeformulär dagligen. Deltagarna hade även besök på klinikerna för utvärdering som skedde under screeningen, baslinjen, vecka 4, 8 och 12. Under besöken skedde klinisk undersökning, blodprovstagning, puls, blodtryck, EKG samt biverkningar registrerades.

Resultat

Totalt slutförde 98 % av de 246 deltagarna studien. Vid baslinjen var det genomsnittliga antalet migrändagar per månad 9,2 (standardavvikelse, SD 2,6) för erenumabgruppen och 9,3 (SD 2,7) för placebogruppen. Resultatet för den primära utfallsvariabeln visade efter 12 veckor att 36 (30 %) av 119 patienter i erenumabgruppen hade en sänkning med 50 % eller mer i antalet migrändagar per månad jämfört med baslinjen. Placebogruppen hade 17 (14 %) av de 124 patienterna en sänkning med 50 % eller mer i antalet

migrändagar jämfört med baslinjen. Resultatet för den sekundära utfallsvariabeln visade en genomsnittlig sänkning i antal migrändagar per månad jämfört med baslinjen med

−1,8 (standard error, SE 0,4) dagar i erenumabgruppen med en statistisk signifikant skillnad mot placebogruppen på −1,6 (95%, CI, −2,7 till −0,5); p<0,004 dagar.

Placebogruppen hade en sänkning i antal migrändagar per månad med −0,2 (SE 0,4).

Inga dödsfall rapporterades under studien och allvarliga biverkningar rapporterades för

2 (2 %) av de 119 deltagare som fick erenumab och 1 (1 %) av de 124 som fick placebo.

De vanligaste biverkningarna i alla grupperna var smärta på injektionsstället, nackvärk och nasofaryngit. Ingen patient utvecklade antikroppar mot erenumab under studietiden.

Studie IV

Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine.

Silberstein et al., 2017 (29).

Syfte

Syftet med studien var att utvärdera två olika doser av fremanezumab i förebyggande syfte hos patienter med migrän, jämföra mot placebo och titta på effektivitet, säkerhet och biverkningar.

Metod

Det var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie som sponsrades av Teva Pharmaceuticals, tillverkaren av fremanezumab. Studien genomfördes under perioden mars 2016 till januari 2017. Studien bestod av en förstudieperiod på 28 dagar där antal migrändagar per månad registrerades, följt av en interventionsperiod på 12 veckor. Deltagarna fick totalt 3 subkutana injektioner var av fremanezumab och / eller placebo, injektionerna gavs vid baslinjen (vecka 0), vecka 4 och vecka 8. För att nå en power på minst 90 % behövdes 867 deltagare till studien och totalt rekryterades 1130 deltagare från nio olika länder. Medelåldern på patienterna var 40,6 – 42,0 år och 87 – 88 % var kvinnor.

Inklusionskriterier var vuxna män och kvinnor i en ålder mellan 18 – 70 år som hade migrän klassad enligt ICHD-3 kriterierna i minst 12 månader före studien alternativt uppfyllde fullständiga kriterier enligt ICHD-3 kriterierna för kronisk migrän. Det var tillåtet för 30 % av deltagarna att fortsätta med ett migränförebyggande läkemedel under studien om de hade använt det i minst 2 månader före studiestart.

Exklusionskriterier var användning av onabotulinumtoxin A 4 månader före studien, användning av transkraniella magnetiska stimuli eller nervblockering 2 månader före studien, använt opioider eller barbiturater 4 dagar före studien, provat 2 till 4 olika förebyggande migränmediciner med utebliven effekt.

Studiedeltagarna randomiserades slumpmässigt i ett 1:1:1 förhållande med hjälp av ett datorprogram för att få fremanezumab kvartalsvis, månatligt eller placebo. Alla

deltagare fick totalt 3 subkutana injektioner, den första vid baslinjen och sedan en vecka 4 och en vecka 8. Kvartalsvisa fremanezumabgruppen hade 376 deltagare där alla fick en singeldos 675 mg fremanezumab subkutant vid baslinjen och sedan placebo vecka 4 och vecka 8. Den månatliga fremanezumabgruppen hade 379 deltagare där alla fick 675 mg vid baslinjen och 225 mg per 1,5 ml vecka 4 och vecka 8. Placebogruppen hade 375 deltagare som fick 1,5 ml placeboinjektioner vid baslinjen samt vecka 4 och vecka 8.

Den primära utfallsvariabeln var den genomsnittliga ändringen i det genomsnittliga antalet huvudvärksdagar per månad, räknat på 12 veckor efter den första injektionen, jämfört med genomsnittliga antalet huvudvärksdagar under 28 dagarsperioden före baslinjen. Den sekundära utfallsvariabeln var den genomsnittliga ändringen i det genomsnittliga antalet migrändagar per månad, räknat på 12 veckor efter den första injektionen, jämfört med genomsnittliga antalet migrändagar under 28 dagarsperioden före baslinjen. En migrändag definierades som en kalenderdag med huvudvärk i minst 4 timmar som uppfyller kriterierna för migrän, alternativt troligtvis migrän där endast ett

av kriterierna för migrän var uppfyllda, eller en dag då akut migränmedicin användes för att hindra ett anfall.

Studiedata samlades in genom elektroniska huvudvärksdagböcker där deltagarna dagligen registrerade förekomst och symptom (varaktighet, svårighetsgrad, ljus- och ljudkänslighet, illamående/kräkningar) av huvudvärk, användning av migränmedicin, samt biverkningar. Deltagarna hade totalt 5 schemalagda besök på klinikerna för utvärdering som skedde under screeningen, vid baslinjen, vecka 4, vecka 8 och vecka 12. Under besöken skedde klinisk undersökning, blodprovstagning, puls, blodtryck, EKG samt biverkningar registrerades.

Resultat

Totalt slutförde 1034 av de 1130 deltagarna som deltog i studien, 93 % i kvartalsvisa fremanezumabgruppen, 91 % i månatliga fremanezumabgruppen och 91 % i

placebogruppen. Antal huvudvärksdagar per månad vid baslinjen var 13,2±5,5

(medelvärde±standardavvikelse, SD) för kvartalsvisa fremanezumabgruppen, 12,8±5,8 för den månatliga fremanezumabgruppen och 13.3±5.8 för placebogruppen. Resultatet visade en genomsnittlig sänkning i antal huvudvärksdagar per månad jämfört med baslinjen med: −4,3±0,3 (medelvärde±standard error, SE) för gruppen som fick fremanezumab kvartalsvis, −4,6±0,3 för gruppen som fick fremanezumab månadsvis och −2,5±0,3 för placebogruppen. Antal migrändagar per månad vid baslinjen var 16,2±4,9 (medelvärde± SD) för kvartalsvisa fremanezumabgruppen, 16,0±5,2 för den månatliga fremanezumabgruppen och 16,4±5,2 för placebogruppen. Resultatet visade en genomsnittlig sänkning i antal migrändagar per månad jämfört med baslinjen med:

−4,9±0,4 (medelvärde±SE) för gruppen som fick fremanezumab kvartalsvis, −5,0±0,4 för gruppen som fick fremanezumab månadsvis och −3,2±0,4 för placebogruppen.

Jämfört med placebo minskade antal migrändagar med −1,7±0,4 för gruppen som fick fremanezumab kvartalsvis och −1,8±0,4 för gruppen som fick fremanezumab månadsvis (P<0,001).

Antal biverkningar som rapporterades var 70 % i kvartalgruppen, 71 % i

månadsgruppen och 64 % i placebogruppen. Det var milda till måttliga biverkningar i 95 – 96 % av fallen. Den vanligaste rapporterade biverkningen för alla var reaktioner på injektionsstället, 47 % i kvartalgruppen, 47 % i månadsgruppen och 40 % i

placebogruppen. Det var vanligare med förhårdnad och erytem runt injektionsstället i grupperna som behandlats med fremanezumab jämfört med placebo. Totalt avslutade 20 personer studien i förtid på grund av biverkningar, 1 % i kvartalsgruppen, 2 % i

månadsgruppen och 2 % i placebogruppen. Ett dödsfall rapporterades i kvartalsgruppen som efter obduktion visat sig bero på kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och en allvarlig biverkning rörande självmordstankar rapporterades i fremanezumabgruppen men bedömdes vara icke relaterad till studien då personen lidit av depression tidigare.

Förhöjda levervärden (högre än normala men mindre än 3–5 gånger normalvärdena) rapporterades hos 5 deltagare i kvartalsgruppen, 5 deltagare i månadsgruppen och hos 3 deltagare i placebogruppen. Dessa patienter hade ofta använt icke-steroida

antiinflammatoriska medel (NSAID), paracetamol eller antidepressiva läkemedel. Alla förhöjda levervärden gick tillbaka till normala nivåer i slutet på studien. Två personer i gruppen som fick fremanezumab kvartalsvis utvecklade antikroppar mot

fremanezumab.

Studie V

Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine A Randomized Clinical Trial.

Dodick et al., 2018 (38).

Syfte

Studien gjordes för att undersöka effekten av fremanezumab i två olika doseringar jämfört med placebo i förebyggande syfte hos patienter med episodisk migrän.

Metod

Det var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie som pågick mellan mars 2016 och april 2017 och sponsrades av Teva Pharmaceuticals, tillverkaren av fremanezumab. Studieupplägget var en 28 dagars förstudieperiod, för att räkna ut ett medelvärde av antal migrändagar per månad för deltagarna, följt av en 12 veckors behandlingsperiod. Injektion av fremanezumab skedde vid baslinjen (vecka 0), vecka 4 och vecka 8. För att nå en power på 90 % behövdes det minst 675 deltagare som fullföljde studien. Medelåldern på patienterna var 41,2 – 42,9 år och 84,0 – 86,3 % var kvinnor.

Inklusionskriterier var vuxna i en ålder på 18 – 70 år och som hade diagnostiserats med episodisk migrän enligt ICHD-3 beta kriterierna minst 12 månader före screening och före 50 års ålder. Episodisk migrän definierades i studien som huvudvärk 6 – 14 dagar på en månad där minst 4 dagar uppfyller ICHD-3 betakriterierna 1.2; B och C för migrän med aura eller ICHD-3 betakriterierna 1.1; C och D utan aura, troligtvis migrän eller användning av triptaner eller ergotderivat.

Exklusionskriterier var; användning av onabotulinumtoxin A 4 månader före studien;

användning av transkraniella magnetiska stimuli eller nervblockering 2 månader före studien; använt opioider eller barbiturater 4 dagar under den 28 dagars

förstudieperioden; provat minst tre månader och misslyckats med två eller fler läkemedel mot migrän innehållande följande substanser: divalproex; valproate;

flunarizine and pizotifen; amitriptyline, nortriptyline, venlafaxine, duloxetine; atenolol, nadolol, metoprolol, propranolol, och timolol. Det var tillåtet för deltagarna att använda akut huvudvärksmedicin och några deltagare fick även använda ett förebyggande migränläkemedel under studien om de hade använt det mer än två månader före studiestart och inte ändrade doseringen under studieperioden.

De 875 studiedeltagarna randomiserades 1:1:1 till att få fremanezumab månatligt, kvartalsvis eller placebo. Alla deltagare fick totalt tre injektioner, en på baslinjen, en vecka 4 och en vecka 8. Det var 290 patienter i gruppen som fick månatlig dosering, den bestod av en injektion med 225 mg/1,5 ml fremanezumab på baslinjen, vecka 4 och vecka 8. I gruppen med kvartalsvis dosering fick 291 patienter 675 mg fremanezumab på baslinjen och sedan placeboinjektioner vecka 4 och vecka 8. Placebogruppen hade 294 patienter som fick en 1.5ml injektion på baslinjen, vecka 4 och vecka 8.

Den primära utfallsvariabeln var den genomsnittliga ändringen i det genomsnittliga antalet migrändagar per månad, räknat på 12 veckor efter den första injektionen, jämfört med genomsnittliga antalet migrändagar under 28 dagarsperioden före baslinjen. Den sekundära utfallsvariabeln var andelen patienter som uppnådde minst 50 % reduktion i antalet individuella månatliga migrändagar från baslinjen till vecka 12. I studien

definierades en migrändag som huvudvärk minst två timmar i följd som uppfyllde kriterierna för migrän med aura, migrän utan aura, troligtvis migrän, eller en dag då akut migränmedicin användes (triptaner eller ergotderivat).

Studiedata samlades in genom en elektronisk huvudvärksdagbok där patienterna fick registrera förekomst, varaktighet och svårighetsgrad av huvudvärk, förekomst av aurasymptom, illamående och / eller kräkningar samt användning av migränläkemedel.

Patienterna hade även 5 besök på mottagningarna med fysisk undersökning, EKG, blodprovstagning och biverkningsregistrering, de skedde vid screeningstillfället, baslinjen, vecka 4, vecka 8 samt vecka 12.

Resultat

Av de 875 deltagarna var det 791 som fullföljde studien, 90,3 % i månatliga fremanezumabgruppen, 90,7 % i högdos fremanezumabgruppen och 90,1 % i placebogruppen. Antal migrändagar per månad vid baslinjen var 8,9±2,6

(medelvärde±standardavvikelse, SD) för månatliga fremanezumabgruppen, 9,3±2,7 för högdos fremanezumabgruppen och 9.1±2.7 för placebogruppen. Resultatet visade en genomsnittlig sänkning i antal migrändagar per månad jämfört med baslinjen med: −3.7 (95 % konfidensintervall, CI, −4,15 till −3,18) för månatliga fremanezumabgruppen,

−3,4 (95 % CI, −3,94 till −2,96) för gruppen som fick högdos fremanezumab och −2,2 (95 % CI, −2,68 till −1,71) för placebogruppen. Jämfört med placebo minskade antal migrändagar med −1,5 (95 % CI, −2,01 till −0,93) för månatliga fremanezumabgruppen och −1,3 (95 % CI, −1,79 till −0,72) för gruppen som fick högdos fremanezumab (P<0,001). Resultatet från den sekundära utfallvariabeln visade efter 12 veckor att 137 (47,7 %) av 287 patienter i månatliga fremanezumabgruppen hade en sänkning med 50

% eller mer i antalet migrändagar per månad jämfört med baslinjen och 128 (44,4 %) av 288 patienter i kvartalsvisa fremanezumabgruppen. I placebogruppen hade 81 (27,9 %) av de 290 patienterna en sänkning med 50 % eller mer i antalet migrändagar jämfört med baslinjen. Jämfört mot placebo blev skillnaden 19,8 procentenheter (95 % Cl, 12,0 till 27,6) för den månatliga fremanezumabgruppen och 16,5 procentenheter (95 %, CI, 8,9 till 24,1) för kvartalsvisa fremanezumabgruppen; p<0,001.

Biverkningar rapporterades hos 66.2 % av patienterna som fick fremanezumab

månadsvis, hos 66.3 % av patienterna som fick högdos fremanezumab och hos 58.4 % av patienterna som fick placebo. Vanligaste biverkningarna var: smärta på

injektionsstället, 29.6 % – 30.0 % av patienterna behandlade med fremanezumab och 25,9% av placebobehandlade patienterna. Reaktioner på injektionsstället som

förhårdnad, 19,6 % – 24,5 % av patienterna behandlade med fremanezumab och 15,4 % av placebobehandlade patienterna. Rodnad på injektionsstället, 17,9 % – 18,9 % av patienterna behandlade med fremanezumab och 14,0 % av placebobehandlade patienterna. Allvarliga biverkningar eller biverkningar som ledde till avbrott var 2 % och hade liknande incidenser i alla grupperna. Totalt utvecklade fyra personer antikroppar mot fremanezumab, de var från gruppen som fick fremanezumab månadsvis.

Studie VI

Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial.

Ferrari et al., 2019 (39).

Syfte

Studiens syfte var att undersöka effektivitet och tolerans av behandling med

fremanezumab hos patienter med kronisk eller episodisk migrän som tidigare inte svarat på behandling av två till fyra olika farmakologiska klasser förebyggande

migränläkemedel.

Metod

Det var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie som sponsrades av Teva Pharmaceuticals, tillverkaren av fremanezumab. Studien genomfördes under perioden november 2017 till juli 2018. Studieupplägget var ett screeningsbesök, en inkörningsperiod på 28 dagar där antal migrändagar per månad registrerades, följt av en interventionsperiod på 12 veckor. Deltagarna fick totalt 3 subkutana injektioner var av fremanezumab och / eller placebo, injektionerna gavs vid baslinjen (vecka 0), vecka 4 och vecka 8. För att nå en power på minst 90 % behövdes det minst 705 deltagare till studien och totalt rekryterades 838 patienter från nio olika länder. Studien innehöll även en 12 veckors öppen studieperiod efter den blinda interventionsperioden på 12 veckor, samt ett återbesök 6 månader efter den sista dosen fremanezumab, dessa resultat beräknades publiceras i juni 2020 och presenterades därför inte i denna studie.

Medelåldern på patienterna var 45,9 – 46,8 år och 83 – 84 % var kvinnor.

Studiedeltagarna var vuxna i åldern 18 – 70 år som hade fått en migrändiagnos före 50 års ålder och som tidigare inte hade svarat på två eller flera migränpreventiva mediciner.

De skulle ha diagnostiserats med kronisk eller episodisk migrän minst 12 månader före screeningen. Episodisk migrän definierades som huvudvärk minst 6 dagar men mindre än 15 dagar per månad, med minst 4 dagar som uppfyllde något av följande kriterier:

migrän med eller utan aura enligt ICHD-3 beta kriterierna från år 2013 (4), troligtvis migrän (en migränundertyp där endast ett migränkriterium saknas enligt ICHD-3 beta), eller användning av triptaner eller ergotderivat för att behandla en redan etablerad huvudvärk. Kronisk huvudvärk definierades som huvudvärk minst 15 dagar per månad, varav minst 8 dagar uppfyllde ICHD-3 beta kriterierna för migrän med eller utan aura, troligtvis migrän eller användning av triptaner eller ergotderivat för att behandla etablerad huvudvärk.

Inklusionskriterier till studien var dokumenterad historia av misslyckad behandling av 2 – 4 farmakologiska klasser av migränläkemedel under de senaste 10 åren.

Läkemedelsklasserna var betablockerare, antikonvulsiva medel, tricykliska

antidepressiva medel, kalciumkanalblockerare, angiotensin II receptorantagonister, onabotulinumtoxin A eller valoproinsyra. Misslyckad behandling definierades som ingen förbättring efter minst 3 månaders behandling, avbrott på grund av biverkningar eller av läkare bedömt som olämplig behandling för patienten.

Exklusionskriterier till studien var; behandling med onabotulinumtoxin A 3 månader före screening; användning av opioider eller barbiturat mer än 4 dagar i sträck under inkörningsperioden (28 dagar före interventionsperioden); användning av maskiner / apparater (exempelvis transkraniell magnetisk stimulering) för att förebygga migrän 2 månader före screeningen; användning av triptaner eller ergotderivat som förebyggande