Reservdelar till kroppen har använts i alla tider. Antika medicinska skrifter från Indien, Egypten och Grekland visar att de första framgångsrika implan- taten i människokroppen användes för att ersätta eller återställa skelettets funktion. Man använde då bland annat skelettdelar från avlidna djur och människor, men även korall, snäckskal, elfenben, trä och metaller. Material- forskning och utveckling inom kirurgi och sterilisering har sedan dess öpp- nat upp för många nya material som kan användas för att ersätta förlorade eller skadade skelettdelar, och dessutom minska smärtan hos patienten, och därmed förbättra dennes livskvalité.
Industriländernas befolkning blir idag allt äldre och antalet människor som råkar ut för frakturer orsakade av exempelvis benskörhet ökar därmed också. I dagens samhälle har många även en aktiv livsstil långt upp i åldrar- na och önskar att deras kroppar ska fungera som ett välsmort maskineri från vaggan till graven. En åldrande befolkning leder på så sätt till ett ökat behov av nya material för att behandla benbrott och bendefekter.
Det vanligaste materialet som idag används för att fylla ut håligheter och hjälpa till med läkningen av benbrott är så kallat autologt ben, vilket betyder att man transplanterar benvävnad från en annan del av kroppen (vanligtvis från övre delen av höftbenet, höftbenskammen). Fördelen med denna metod är att kroppen redan känner igen materialet och att läkningen av frakturen därmed stimuleras. Metoden innebär dock att man behöver göra ytterligare ett omfattande kirurgiskt ingrepp vilket medför onödig smärta samt att det bara finns en begränsad mängd ben som kan transplanteras. Dessa nackdelar kan motverkas om man istället använder ett syntetiskt material. Kalciumfos- fatcement är ett sådant material som används för att fylla håligheter i skelet- tet och för att förankra implantat som används för att stabilisera frakturer. Detta keramiska bencement tillverkas genom att blanda pulver med vatten till en cementpasta, som reagerar och bildar en fast kropp. Under reaktionen bildas porer i materialet som har stor betydelse bland annat för materialets mekaniska egenskaper. Kalciumfosfatcement har fördelarna att det kemiskt liknar mineraldelen i benvävnad, och cementpastan kan göras injicerbar så att ortopeden enkelt kan applicera den där det behövs. Materialet kan också vara nedbrytbart så att det i bästa fall bryts ner i kroppen i samma takt som nytt ben bildas. Nybildningen av benvävnad kan dessutom stimuleras av cementets nedbrytningsprodukter så att läkningen accelereras. Kalciumfos- fatcement används redan idag kliniskt. Problemet är att cementet inte får
användas i tillämpningar där det ska belastas, utan enbart för att fylla hålig- heter eller tillsammans med lastbärande metalliska implantat.
Men måste det vara så? Denna avhandling undersöker kalciumfosfatce- ment i olika belastningsscenarier för att bättre förstå möjligheterna och be- gränsningarna med materialet. Är det möjligt för keramiska bencement att bära de laster som de skulle utsättas för i olika delar av kroppen?
Undersökningarna började med en genomgång av alla tillgängliga veten- skapliga publikationer om de mekaniska egenskaperna hos en viss typ av kalciumfosfatcement. Detta cement kallas brushit, och har fördelen att det bryts ned snabbare än en annan typ av kalciumfosfatcement som kallas apa- tit. Generellt sett är dock brushit något svagare än apatitcement. Litteratur- genomgången påvisade en stor spridning i de mekaniska egenskaperna hos brushitcementen. Dessutom visade det sig att det framförallt är motståndet mot tryckbelastningar som rapporterats. Detta beror på att kalciumfosfatce- ment, liksom andra keramiska material, är mycket spröda och det är därför svårt att göra andra typer av mekaniska tester. Man kan dock fråga sig om motståndet mot tryckbelastning verkligen är den mest relevanta egenskapen att känna till när cementen ska utvärderas för användning i olika delar av kroppen?
Tidigare arbete vid Uppsala universitet har lett fram till ett specialdesignat brushitcement som har optimerats med avseende på styrka och faktiskt är jämförbart med apatitcement på denna punkt. För att undersöka detta brus- hitcement vidare jämfördes de mekaniska egenskaperna hos det optimerade brushitcementet med ett experimentellt apatitcement som utvecklats hos en samarbetspartner, samt två kommersiella cement baserade på brushit och apatit. I jämförelse med det kommersiella brushitcementet var det optime- rade helt överlägset med avseende på kompression, drag och böjning (10-20 gånger starkare när cementet testades i blött tillstånd). Det optimerade brus- hitcementet var också starkare i alla belastningssituationer jämfört med de båda apatitcementen. Det experimentella apatitcementet var i sin tur ungefär dubbelt så starkt i kompression, drag och böjning som det kommersiella apatitcementet.
De undersökta cementen var dock så spröda och styva att de vanligast an- vända mätmetoderna riskerade att ge missvisande resultat. En högupplöst metod baserad på digitala bilder, kallad digital bildkorrelation, användes istället för att mäta den töjning som cementet genomgår när det belastas un- der kompression. Med denna metod kan man med hög noggrannhet mäta hur elastiskt materialet är, och det visade sig att styvheten var nästan dubbelt så hög i jämförelse med vad man kan uppmäta med de gängse metoderna. Digi- tal bildkorrelation kunde också användas för att bestämma Poissons tal, som är ett mått på hur mycket materialet töjer sig vinkelrätt mot belastningsrikt- ningen, vilket aldrig tidigare gjorts för rena kalciumfosfatcement.
För att kunna bestämma hur stor andel porer cementet innehåller utveck- lades en metod som kunde användas för mäta porositeten utan att cementen
behövde torkas, eller på annat sätt förstöras. På så sätt kunde sedan samma cement användas i efterföljande experiment.
För att se hur det optimerade brushitcementets egenskaper förändras över tid studerades dess nedbrytning in vitro, det vill säga i en miljö som skulle simulera kroppsvätska. Experimentet skedde också över en tidsperiod som motsvarade en ungefärlig frakturläkning. Under experimentets gång ökade porositeten samtidigt som styrkan i kompression minskade, men trots detta var styrkan efter 25 veckor fortfarande högre än den hos trabekulärt ben (den svampaktiga typen av benvävnad som finns inuti kroppens långa benen, rörbenen, se Figur 23), men hade lägre styrka än kortikalt ben (den kom- pakta typen av benvävnad som omgärdar det trabekulära benet). Volymen hos cementen minskade över tid, men samtidigt bildades ett yttre lager på deras yta vilket hade lägre löslighet. Detta kan tänkas påverka nedbrytnings- hastigheten på längre sikt.
Figur 23. Illustration som visar hur ett rörben ser ut i genomskärning.
I kroppen måste ett benersättningsmaterial kunna motstå de belastningar som uppstår vid olika aktiviteter under lång tid. Därför är det även relevant att testa kalciumfosfatcementen under cyklisk belastning, så kallad utmattning, då materialen i en sådan situation inte klarar samma belastning som i vanlig kompression. Det visade sig att olika typer av kalciumfosfatcement klarade sig olika länge i utmattning, där cement med lägre kompressionsstyrka ty- piskt hade en begränsad livslängd, medan cement med en högre kompress- ionsstyrka klarade sig längre. Vidare visade det sig att även porositeten på- verkade livslängden, där cement med högre porositet gick i sönder snabbare än de med färre porer. Den omgivande miljön hade också en stor påverkan på utmattningen, där livslängden begränsades när cementen utsattes för cyklisk belastning i en simulerad kroppsvätska jämfört med när de belasta- des i luft.
Så slutligen åter till den stora frågan, kan kalciumfosfatcement bära last? Denna avhandling visar att det finns vissa typer av kalciumfosfatcement, som exempelvis det optimerade brushitcementet och det experimentella apa- titcementet, som har en dragstyrka i paritet med, och en kompressionsstyrka
som överskrider styrkan hos trabekulärt ben. De har dessutom en styvhet i paritet med kortikalt ben. Det optimerade brushitcementet visade sig ha längre utmattningslivslängd än trabekulärt ben och skulle därför ha hög san- nolikhet att klara de laster som uppstår exempelvis inuti ryggraden. Frakturer i ryggkotor är alltså en belastningssituation där kalciumfosfatcement potenti- ellt sett skulle kunna användas, särskilt i situationer där det kortikala benet är intakt och materialet främst utsättas för tryckbelastning med laster som inte överstiger 10 MPa (vilket motsvarar ungefär 100 kg på en yta av 1x1 cm). I en sådan situation kommer det optimerade brushitcementet kunna bära lasten under en tillräckligt lång tid för att benet ska hinna läka. Ett benersättnings- material likt det som undersökts i denna avhandling kan därmed i framtiden bli ett bättre val jämfört med de mindre biokompatibla och icke-nedbrytbara syntetiska material som används kliniskt idag.
Acknowledgements
There are many people that during these years have inspired me, have taught me new things and made it so much fun coming to work. Thank you all for that!
Ett enormt stort tack till mina handledare Cecilia och Caroline. Cecilia, tack för att du har siktet inställt högt, att du alltid är full av energi och entu- siasm som smittar av sig. Allt du lägger händerna på blir så mycket bättre, men jag förstår inte hur du hinner med allt, jag är övertygad om att du befin- ner dig i en annan tidsdimension än oss andra. Caroline, tack för ditt stora hjärta, dina kloka ord och ditt öga för detaljer. Tack till er båda för allt ni lärt mig och att ni ständigt eldat på mig att sträva högre. Utan er hade jag aldrig lyckats med detta.
Håkan, efter ett samtal med dig får man alltid med sig ny inspiration och
energi som man inte visste fanns. Tack för den frihet du ger oss och det för- troende du har för oss.
Thanks to Massimilliano Baleani and colleagues at Istituto Ortopedico Rizzoli in Bologna for fruitful collaboration and for taking great care of me at conferences. Thanks to Maria Pau Ginebra and her group at UPC in Bar- celona for fun summer-schools and great collaboration.
Thanks to all past and present members of the Mim group for interesting discussions, great travelling company, and fun time in the lab (although in my opinion it has been far too untidy, luckily lately there has been great improvements thanks to Ale). Johanna, tack för allt du lärt mig både på och utanför jobbet. Du har varit en fantastisk kollega, som stöttat när det har varit som jobbigast och hejjat på när det har gått bra. Jag saknar dig mycket. Ma-
ryam, tack för allt trevligt småprat i labbet, alla goda råd du gett mig och ditt
stöd i vått och torrt. Maria, tack för din positiva inställning, för din omtänk- samhet och för dina snygga strumpbyxor. Erik, tack för kul och bra samar- bete i glaskeramtävlingen och för att du alltid är så glad och positiv. Thanks to Sara G for all warm hugs and for helping out whenever I’ve needed. Ång- ström is not the same place without you. Céline, thank you for being such an ambitious master student, and for your fantastic smile. Jun, thanks for great collaboration and for playing with Laura whenever she has been around. Thanks to Wei for always being very helpful. Thanks to Michael for sharing interesting articles and for proof reading. Sommarkatten Anders, tack för din nyfikenhet och frågvishet och tack för att du styrde upp experimenten. Men var du tvungen att utmatta utmattningsutrustningen? Thanks to my former
office mate Torbjörn and my present Lee. Torbjörn, tack för gam eller svan? och konsten på väggarna. Men du, ta det lugnt med spriten i skrivbordslådan (att utlokalisera den till någon annans kontor är minst lika dåligt). Lee, thanks for fun and interesting conversations in the office; I’m sorry that I don’t share your big interest in phase diagrams.
Thanks to Fantomen and Buffy the Vampire slayer, it’s been a pleasure knowing you.
Bagge, tack för all ovärderlig datorhjälp och för att du bidrar med god
stämning och intressanta diskussioner i de röda sofforna.
Tack till Sara för att du alltid glatt hjälper till, även när jag kommer med samma fråga för 100:e gången. Tack också till Ingrid, Maria S, Mikael och
övrig administrativ personal för all hjälp.
Thanks to past and present members of Applied materials science and Mi-
cro systems technology for interesting discussions during fika, lunch and
Mombasa that have taught me things that I would never have learnt else- where. Apropå Mombasa så vill jag framföra ett stort tack till Harald och Robin för att ni under åren arrangerat mycket trevliga Mombasa.
Tack för finansiellt stöd från Vetenskapsrådet och Stiftelsen för internat-
ionalisering av högre utbildning och forskning. Tack också för resebidrag
från Anna Maria Lundins stipendiefond, Sederholms nordiska resestipen-
dium och Rektors resebidrag från Wallenbergstiftelsen.
Till Måsgänget (den utvidgade versionen) and to all friends near and far: thanks for being such good friends, for your support and encouragement. I wish I could see you more often, but you are all in my heart.
Mamma, Karin och Nils, ett stort tack av hela mitt hjärta för att ni stödjer
mig i det jag gör och för att ni står ut med mig trots att jag är rätt jobbig ibland. Pappa, du såg många doktorander komma och gå under ditt arbetsliv. Jag önskar att du även hade fått vara med när lilla jag blev klar, jag tror att du hade gillat det. Tack till Anders familj, för att ni från dag ett fick mig att känna mig välkommen i er familj och för att ni alltid är intresserade av vad jag gör, hur det går och hur jag mår.
Laura, om du någonsin får för dig att läsa den här boken så vill jag säga
att det har varit svårt att slita sig från den lilla morgonsolstråle som du är för att åka till jobbet, men skrivarbetet har gått så mycket lättare när jag vetat att jag snart ska få komma hem och värma mitt hjärta med dina spännande upp- tåg, ditt härliga skratt och ditt vackra leende. Jag älskar dig lilla plutt. An-
ders, hjärtat mitt, (nu gör jag det:) jag har gjort ett jävligt bra jobb här
(punkt), men jag hade aldrig någonsin klarat det utan ditt stöd. Tack för att du alltid tror på mig och för att du peppar mig att göra detsamma. Livet är så himla fantastiskt med dig vid min sida. Till Andromedagalaxen och tillbaka (fast jag är ju rädd för rymden, förstås)!
References
1. Dorozhkin SV. A detailed history of calcium orthophosphates from 1770s till 1950. Mat Sci Eng C. 2013;33(6):3085–110.
2. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Popula- tion Division. World Population Prospects: The 2015 Revision, Key Findings and Advance Tables. New York: United Nations; 2015. 3. World Health Organization, Scientific group on the prevention and
management of osteoporosis. Prevention and management of osteopo- rosis: report of a WHO scientific group. Geneva: World Health Organi- zation; 2003.
4. Bohner M. Design of ceramic-based cements and putties for bone graft substitution. Eur Cells Mater. 2010;20:1–12.
5. Tamimi F, Sheikh Z, Barralet J. Dicalcium phosphate cements: Brushite and monetite. Acta Biomater. 2012;8(2):474–87.
6. Larsson S, Bauer TW. Use of injectable calcium phosphate cement for fracture fixation: a review. Clin Orthop Relat Res. 2002;395:23–32. 7. Russell TA, Leighton RK. Comparison of Autogenous Bone Graft and
Endothermic Calcium Phosphate Cement for Defect Augmentation in Tibial Plateau Fractures. J Bone Joint Surg Am. 2008;90(10):2057–61. 8. Mattsson P, Larsson S. Stability of Internally Fixed Femoral Neck Frac- tures Augmented with Resorbable Cement A Prospective Randomized Study using Radiostereometry. Scand J Surg. 2003;92:215-219.
9. Engstrand T, Kihlström L, Neovius E, Skogh A-CD, Lundgren TK, Jacobsson H, et al. Development of a bioactive implant for repair and potential healing of cranial defects. J Neurosurg. 2014;120(1):273–7. 10. Engstrand T, Kihlström L, Lundgren K, Trobos M, Engqvist H, Thom-
sen P. Bioceramic Implant Induces Bone Healing of Cranial Defects. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2015;3(8):e491.
11. Bajammal SS. The use of calcium phosphate bone cement in fracture treatment a meta-analysis of randomized trials. J Bone Joint Surg Am. 2008;90(6):1186-96.
12. Blattert TR, Jestaedt L, Weckbach A. Suitability of a calcium phosphate cement in osteoporotic vertebral body fracture augmentation: a con- trolled, randomized, clinical trial of balloon kyphoplasty comparing
calcium phosphate versus polymethylmethacrylate. Spine.
13. Wilke HJ, Mehnert U, Claes LE, Bierschneider MM, Jaksche H, Boszczyk BM. Biomechanical evaluation of vertebroplasty and kypho- plasty with polymethyl methacrylate or calcium phosphate cement un- der cyclic loading. Spine. 2006;31(25):2934-41.
14. Bohner M, Gbureck U, Barralet JE. Technological issues for the devel- opment of more efficient calcium phosphate bone cements: A critical assessment. Biomaterials. 2005;26(33):6423–9.
15. Dorozhkin S. Self-setting calcium orthophosphate formulations. J Func Biomater. 2013;4(4):209–311.
16. Unosson J, Engqvist H. Development of a resorbable calcium phosphate cement with load bearing capacity. Bioceram Dev Appl. 2014;4:074. 17. Espanol M, Perez RA, Montufar EB, Marichal C, Sacco A, Ginebra
MP. Intrinsic porosity of calcium phosphate cements and its signifi- cance for drug delivery and tissue engineering applications. Acta Bio- mater. 2009;5:2752–62.
18. Canal C, Pastorino D, Mestres G, Schuler P, Ginebra M-P. Relevance of microstructure for the early antibiotic release of fresh and pre-set cal- cium phosphate cements. Acta Biomater. 2013;9:8403–12.
19. Moore KL, Agur AMR, Dalley AF. Essential clinical anatomy. 4 ed. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins; 1995.
20. Lindgren U, Svensson O. Ortopedi. 4 ed. Stockholm: Liber AB; 2014. 21. Pruitt LA, Chakravartula AM. Mechanics of Biomaterials: fundamental
principles for implant design. Cambridge: Cambridge University Press; 2011.
22. Öhman C, Baleani M, Pani C, Taddei F, Alberghini M, Viceconti M, et al. Compressive behaviour of child and adult cortical bone. Bone. 2011;49(4):769–76.
23. Kaneko TS, Pejcic MR, Tehranzadeh J, Keyak JH. Relationships be- tween material properties and CT scan data of cortical bone with and without metastatic lesions. Med Eng Phys. 2003;25(6):445–54.
24. Helgason B, Perilli E, Schileo E, Taddei F, Brynjólfsson S, Viceconti M. Mathematical relationships between bone density and mechanical properties: A literature review. Clin Biomech. 2008;23(2):135–46. 25. Keaveny TM, Hayes WC. Mechanical properties of cortical and trabec-
ular bone. In Hall BK, ed. Bone, vol 7: Bone growth - B. Boca Raton: CRC Press; 1993. p. 285-344.
26. Reilly DT, Burstein AH. The elastic and ultimate properties of compact bone tissue. J Biomech. 1975;8(6):393–405.
27. Kopperdahl DL, Keaveny TM. Yield strain behavior of trabecular bone. J Biomech. 1998;31(7):601–8.
28. Perilli E, Baleani M, Öhman C, Fognani R, Baruffaldi F, Viceconti M. Dependence of mechanical compressive strength on local variations in microarchitecture in cancellous bone of proximal human femur. J Bio- mech. 2008;41(2):438–46.
29. Morgan EF, Keaveny TM. Dependence of yield strain of human trabec- ular bone on anatomic site. J Biomech. 2001;34(5):569–77.
30. Bevill G, Farhamand F, Keaveny TM. Heterogeneity of yield strain in low-density versus high-density human trabecular bone. J Biomech. 2009;42(13):2165–70.
31. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and dis- ability associated with osteoporotic fractures. Osteoporosis Int. 2006;17(12):1726–33.
32. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Sernbo I, Redlund-Johnell I, Dawson A, et al. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmö. Osteoporosis Int. 2000;11(8):669–74.
33. McDonald E, Chu T, Tufaga M, Marmor M, Singh R, Yetkinler D, et al. Tibial plateau fracture repairs augmented with calcium phosphate cement have higher in situ fatigue strength than those with autograft. J Orthop Trauma. 2011;25(2):90–5.
34. Larsson S. Calcium phosphates: what is the evidence? J Orthop Trau- ma. 2010;24:S41-45.
35. Kurien T, Pearson RG, Scammell BE. Bone graft substitutes currently available in orthopaedic practice: the evidence for their use. Bone Joint J. 2013;95-B(5):583–97.
36. Larsson S, Berg P. Bensubstitut inom ortopedisk kirurgi. Finska Läka- resällskapets handlingar. 2005;165(2):41-48.
37. Frankenburg EP, Goldstein SA, Bauer TW, Harris SA, Poser RD. Bio- mechanical and Histological Evaluationof a Calcium Phosphate Ce- ment. J Bone Joint Surg. 2009;80(8):1–13.
38. Habibovic P, Gbureck U, Doillon C, Bassett DC, van Blitterswijk CA, Barralet JE. Osteoconduction and osteoinduction of low-temperature 3D printed bioceramic implants. Biomaterials. 2008;29(7):944–53. 39. Albee FH, Morrison H. Studies in bone growth: triple calcium phos-
phate as a stimulus to osteogenesis. Ann Surg. 1920;71(1):32–9. 40. Dorozhkin SV. Bioceramics of calcium orthophosphates. Biomaterials.
2010;31(7):1465–85.
41. Bohner M. Calcium orthophosphates in medicine: from ceramics to calcium phosphate cements. Injury. 2000;31:Suppl 4:37–47.
42. Bohner M. Resorbable biomaterials as bone graft substitutes. Mater Today. 2010;13(1-2):24–30.
43. Åberg J, Engstrand Unosson J, Engqvist H. Setting mechanisms of an acidic premixed calcium phosphate cement. Bioceram Dev Appl. 2013;3:070.
44. Takagi S, Chow LC, Hirayama S, Sugawara A. Premixed calcium- phosphate cement pastes. J Biomed Mater Res B. 2003;67(2):689–96. 45. Unosson J. Physical properties of acidic calcium phosphate cements.
46. Tamimi F, Le Nihouannen D, Eimar H, Sheikh Z, Komarova S, Barralet J. The effect of autoclaving on the physical and biological properties of dicalcium phosphate dihydrate bioceramics: Brushite vs. monetite. Acta Biomater. 2012;8(8):3161–9.
47. Apelt D, Theiss F, El-Warrak AO, Zlinszky K, Bettschart-Wolfisberger