Långtidsbehandling med acetylsalicylsyra för äldre efter AKS jämfört med avbrott av behandlingen efter ett år och om tillägg av PPI kan minska ASA:s blödningsrisk -en systematisk litteraturöversikt

Långtidsbehandling med acetylsalicylsyra för äldre efter

AKS jämfört med avbrott av behandlingen efter ett år och

om tillägg av PPI kan minska ASA:s blödningsrisk

-en systematisk litteraturöversikt

Av Khadar Ahmed

Examensarbete i farmakoterapi, 15 hp, Ht. 2019

Handledare: Agneta Freijs Examinator: Karin Svensberg

Avdelningen för farmakokinetik och läkemedelsterapi Institutionen för farmaceutisk biovetenskap

Farmaceutiska fakulteten Uppsala universitet

2

Innehållsförteckning

1.2 Diagnostik vid instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt………....6-7 1.3 Diagnostik vid ST-höjningsinfarkt……….….7 1.4 Epidemiologi och riskfaktorer ……….………....7 1.5 Behandling vid instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt………..…………...8 1.6 Behandling vid ST-höjningsinfarkt………..8-9 1.7 Trombocythämmande läkemedel………...10 1.8 Problematiken med enbart ASA som trombocythämmare……….………..10-11

2. Syfte...11 2.1 Frågeställning……….………....11 3. Metod...11-14 4.Resultat...14-21 5.Diskussion...21-24 6. Slutsats...24 7. Referenslista...25-27 8. Tabell A1-A3...28-34

3

Abstrakt

Bakgrund: Akut koronart syndrom (AKS) är samlingsbegrepp för instabil angina, icke

ST-höjningsinfarkt (NSTEMI) och ST-ST-höjningsinfarkt. AKS är en vanlig folksjukdom hos äldre och ungefär hälften av alla över 65 år har kranskärlssjukdom. Kranskärlssjukdom förorsakar cirka 30% av alla dödsfall och är den ledande dödsorsaken globalt. Huvudorsaken till AKS är ateromatös plack som rupturerar och resulterar en ocklusion av kärlen. Perkutan

koronarintervention (PCI) utförs som en terapeutisk procedur för att öppna kranskärlen. Efter PCI med stent behövs dubbel trombocythämning under en begränsad tid (1 månad till 1 år) för att motverka reocklusion, därefter behandlas patienter enbart med acetylsalicylsyra (ASA). ASA är det klassiska trombocythämmande läkemedlet och utnyttjas i stort sätt inom hjärt-och

kärlsjukdomar.

Syfte: Att undersöka nytta-risk balansen med långtidsbehandling av ASA efter AKS jämfört med

avbrytande av behandling efter ett år och om tillägg av PPI kan minska blödningsrisken som ASA medför.

Metod: En systematisk litteratursökning gjordes i databaserna Pubmed och CINAHL år 2019

respektive 2020. Relevanta studietyper var metaanalyser, kohort, fallkontrollstudier och observationsstudier. Studiernas relevans och kvalitet granskades med hjälp av SBU:s granskningsmallar.

Resultat: Nio studier inkluderades, där studieperioden var mellan 6-48 månader. Kvaliteten på

dem inkluderade studierna bedömdes vara medelhög. Det framkom att ASA minskar successivt risken för reinfarkt och kardiovaskulär död med en RR på 0,80 i sekundärprevention.

Blödningsrisken som ASA medför är högre hos äldre patienter men genom tillägg av

protonpumpshämmare kan detta motverkas. Det framkom även att avbrott med ASA behandling ökar risken för reinfarkt och kardiovaskulär mortalitet med >30%.

Slutsats: En livslång ASA behandling är viktigt för äldre patienter som upplevt AKS och avbrott

4

framkom 2 av dem inluderade artiklarna med hög respektiv medelhög kvalite. Ett avbrott av ASA behandlingen bör inte därför vara aktuellt för äldre. ASA:s effekt är viktigt och önskvärd efter AKS hos äldre, den sammanlagda nytta-riskbalansen är positiv och det vetenskapliga underlaget för detta påstående är måttligt starkt. Blödningsrisken kan minskas genom att kombinera PPI med ASA, dock behövs fler studier i större population för att stödja detta påstående.

5

Populärvetenskaplig sammanfattning

Akut koronart syndrom (AKS) omfattar instabil angina pectoris, icke höjningsinfarkt och ST-höjningsinfarkt. AKS är en vanlig folksjukdom och drabbar mest personer över 65 år. Idag förorsakar AKS 30% av alla dödsfall och är den ledande dödsorsaken globalt. Främsta orsaken till AKS är ateromatös plack som rupturerar i kärlväggen vilket i sin tur leder till ocklusion kranskärlen.

Perkutan koronarintervention (PCI) utförs som en terapeutisk procedur för att öppna kranskärlen. Efter PCI med stent behövs dubbel trombocythämning under en begränsad (1 månad till 1 år) för att motverka reocklusion, därefter behandlas man enbart med acetylsalicylsyra (ASA). ASA är det klassiska trombocythämmande läkemedlet och utnyttjas i stort sätt inom hjärt-och

kärlsjukdomar. ASA förknippas dock med ökad blödningsrisk. ASA minskar successivt risken för reinfarkt genom att hämma enzymet cyklooxygenas, som medverkar vid bildningen av tromboxan A2 i trombocyter.

I denna litteraturstudie undersöktes nytta och riskbalansen med långtidsbehandling av ASA för äldre och konsekvenserna med att sätta ut ASA efter AKS. En systematisk litteratursökning utfördes mellan november-december 2019. Sökningen genomfördes i Pubmed och CINAHL som är två medicinska databaser där relevanta artiklar av god kvalitet hittades.

Nio studier inkluderades, där studieperioden var mellan 6-48 månader. En av dessa studier bedömdes ha hög kvalitet och de resterande medelhög. Det framkom att ASA minskar successivt risken för reinfarkt och kardiovaskulär död. Blödningsrisken som ASA medför är högre hos äldre patienter och genom tillägg av protonpumpshämmare kan detta motverkas. Det framkom även att avbrott med ASA behandling ökar risken för reinfarkt och kardiovaskulär mortalitet.

ASAs effekt är viktigt och önskvärd efter AKS hos äldre, den sammanlagda nytta-riskbalansen är positiv och det vetenskapliga underlaget för detta påstående är måttligt starkt. En livslång ASA behandling är därför bra för äldre patienter som upplevt AKS och avbrott av behandlingen ökar risken för reinfarkt och kardiovaskulär mortalitet. Blödningsrisken som ASA medför kan minskas genom att kombinera PPI med ASA.

6

1. Introduktion

1.1 Bakgrund

Idag behandlas äldre personer i allt större utsträckning mot hypertoni, hyperlipidemi och diabetes för att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar. Detta resulterar att morbiditeten har minskat i framför allt hjärt- och kärlsjukdomar och stroke. Akut koronart syndrom (AKS) är ett gemensamt namn för ST-höjningsinfarkt (STEMI), icke-ST-höjningsinfarkt (NSTEMI) och instabil angina pectoris (Statens Beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU), 2014, Smith et al 2015). AKS är förknippat med omfattande sjuklighet, dödlighet och belastar sjukvården med en stor ekonomisk börda (Smith et al, 2015). Vid akut ST-höjningsinfarkt är det helt stopp i kärlet och oftast

dramatiskt insjuknande medan vid instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt (NSTEMI) är kärlet delvis ockluderad (Läkemedelsboken, 2017).

1.2 Diagnostik vid instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt

Instabil kranskärlssjukdom omfattar instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt

(Läkemedelsboken 2017). Symtomen vid instabil kranskärlssjukdom är i stort sett lik dem vid stabil angina men är mer uttalade. Skillnaden här är, vid icke-ST-höjningsinfarkt kommer symtomen plötsligt och ofta i vila det vill säga utan någon fysisk ansträngning. Infarkten kan dock även uppstå efter kraftigare ansträngning (Läkemedelsboken 2017). Det som kännetecknar instabil kranskärlssjukdom är bland annat en central bröstsmärta som strålar ut till vänster arm, smärtan kan vara atypisk vilket innebär att det kan vara avvikande och kan lokaliseras till magen, ryggen eller käkarna (läkemedelsboken, 2017).

EKG kan vid instabil kranskärlssjukdom visa ST-sänkningar och negativ på T-vågen. Den allra viktigaste komponenten som är avgörande för diagnosen är troponin som ökar efter 1-3 timmar (Läkemedelsboken, 2017). Det som är komplicerad med att just förhålla sig till troponin är att den kan stiga vid flera andra tillstånd än infarkt (Läkemedelsboken 2017). Hit hör bland annat hjärtsjukdomar och interventioner såsom hjärtkontusion, elkonvertering av hjärtarytmi, hjärtsvikt och myokardit. Vid situationer där anamnesen är typisk och förhöjt troponin detekteras bör vaskulär radiologi (angiografi) användas för att fastställa slutgiltig diagnos. Angiografi används

7

främst hos äldre, här kan även äldre med njursvikt hanteras genom riklig vätsketillförsel och minimerad kontrastanvändning (Läkemedelsboken, 2017).

1.3 Diagnostik vid ST-höjningsinfarkt

När det gäller ST-höjningsinfarkt (STEMI) är symtomen mer uttalade men kan även vara

avvikande eller helt asymtomatiska. STEMI kännetecknas av bland annat en plötsligt tilltagande kraftig bröstsmärta, som ofta kommer med illamående. Vid STEMI ställs diagnosen på EKG som visar ST-höjningar. Vänstergrenblock som är ett tillstånd där vänster skänkeln är defekt och kan dels dölja en ST-höjning och göra därmed svårt att ställa diagnos (Läkemedelsboken, 2017). Vänstergrenblock förekommer ofta hos hjärtsjuka med hjärtsvikt och tidigare infarkter. Vänstergrenblock innebär sällan ett akut ockluderat kärl och kan därmed inte likställas med STEMI (Läkemedelsboken, 2017).

1.4 Epidemiologi och riskfaktorer

I Sverige lider 200 000 personer av angina, 30 000 vårdas på sjukhus för hjärtinfarkt och 12 000 för instabil angina pectoris varje år (Läkemedelsboken, 2017). Den viktigaste orsaken till AKS är ateromatös plack som rupturerar. Trombocyter uppfattar detta som en kärlskada, vilka då

aktiverar, aggregerar och stimulerar koagulationssystemet så att en trombos som kan orsaka ocklusion i kranskärlet bildas. Bildandet av ateromatösa plack börjar i tonåren genom att

kolesterol inlagras i kärlväggen (Läkemedelsboken, 2017). Riskfaktorerna som bidrar till AKS är bland annat hög LDL/HDL-kvot, rökning, diabetes, högt blodtryck, bukfetma, hög ålder, kön, ärftlighet och psykosocial stress (Läkemedelsboken, 2017).

1.5 Behandling vid instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt

Behandlingen vid instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt där ST-förändringar som vid ischemi (syrebrist) eller förhöjt troponin detekteras, bör patienten behandlas subkutant med lågmolekylära hepariner (fondaparinux), en potent statin (atorvastatin som är mest potent), laddningsdos av ASA och potent P2Y12-hämmare (tikagrelor) peroralt för att hämma

trombocyterna (Läkemedelsboken, 2017). Snabbverkande och potenta P2Y12-hämmare som prasugrel är ett alternativ till tikagrelor men används endast om angiografi har genomförts.

8

Doserna på den terapirekommendation som idag följs vid instabil kranskärlssjukdom är följande : 1) Kortverkande nitroglycerin, sublingualspray 0,4 mg/dos, 1-2 puffar, 2) Fondaparinux

behandlingen påbörjas vid diagnos med normal dos på 2,5 mg (0,5 ml) x 1 subkutant, oavsett kroppsvikt. Här är det viktigt att känna till om patienten har nedsatt njurfunktion eller inte, 3) ASA som bolusdos 300-500 mg, 4) Laddningsdos tikagrelor 180 mg, 5) Slutligen gäller remiss till ekokardiografi och koronarangiografi (Läkemedelsboken, 2017). ACE/Angiotensin II-hämmare bör också sättas in under vårdtiden (Läkemedelsboken, 2017).

Efter den primära preventionen gäller livslång medicinering med ASA, statin, betablockerare och ACE/Angiotensin II-hämmare. Denna kombination skall givetvis vara livslång behandling, i syfte att minska risken för morbiditet och martalitet. Det första året gäller dubbel trombocythämning med ASA 75 mg och P2Y12-hämmare 60 mg. Hos äldre patienter med låg risk för blödning och hög risk för reinfarkt kan P2Y12-hämmare användas i mer än 12 månader i doseringen 60 mg x 2 (Läkemedelsboken, 2017).

1.6 Behandling vid ST-höjningsinfarkt

Behandling vid ST-höjningsinfarkt är tiden till reperfusion en livsviktig faktor

(Läkemedelsboken, 2017). Perkutan koronarintervention även kallad ballongvidgning (PCI) utförs generellt som en terapeutisk procedur för att behandla och vidga den/dem ockluderade kranskärlen (Nadatani et al, 2013). Beroende på transporttiden till PCI kan behandlingen variera lite (Läkemedelsboken, 2017). Om transporttiden till PCI är mer än 2 timmar och

infarktdurationen är mindre än 2 timmar kan trombolys med tenecteplase doserat efter

kroppsvikt, kombinerat med lågmolekylärt heparin (enoxaparin) övervägas (Läkemedelsboken, 2017).

Innan PCI påbörjas skall patienten ha fått följande, 1) Kortverkande nitroglycerin,

sublingualspray 0,4mg/dos, 1-2 puffar, 2) Morfin (1 mg/ml, initialdos 2,5-5 hm) kan titreras upp vid behov, 3) Syrgas om saturationen är nedsatt (<90% ), 4) ASA bolusdos 300-500 mg, 5) Potent P2Y12-hämmare bolus: laddningsdos tikagrelor 180 mg, 5) Heparin 5 000 E (enheter) intravenöst kan ges prehospitalt (Läkemedelsboken, 2017).

9

På PCI-lab ges följande: 1) Bivalirudin intravenös bolusdos på 0,77 mg/kg kroppsvikt följd av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme, 2) Om potent P2Y12-hämmare eller

heparin (70-100 E/kg) gavs mindre än 4 timmar innan PCI, skall infusionen fortsättas (Läkemedelsboken, 2017).

Under vårdtiden är det viktigt att betablokerare, ACE/Angiotensin-hämmare och statin tillägs (Läkemedelsboken, 2017). Vid hemgång är det sekundära preventionen som gäller. Sekundär prevention omfattar det så kallade Golden Five som är betablockad, ACE/Angiotensin-hämmare, statin och dubbel trombocythämning med ASA och P2Y12-hämmare i 12 månader, tikagrelor eller prasugrel i första hand. Därefter gäller livslång behandling med enbart ASA tillsammans med statin, betablockad och ACE/Angiotensin-hämmare(Läkemedelsboken, 2017).

Målen med behandlingen vid sekundärprevention är att blodtrycket skall ligga på <140/90 mmHg, blodfetter (LDL-kolesterol) <1,8 mmol/l, uppnå body mass index på <25,0 kg/m² och midjemått med omfång på <88 cm hos kvinnor respektive <102 cm hos män (Läkemedelsboken 2017). Utöver den farmakologiska behandlingen är det viktigt att rekommendera patienten påverkbara livsstilsfaktorer som kan förbättra effekten av läkemedelsbehandlingen

(Läkemedelsboken, 2017).

1.7 Trombocythämmande läkemedel

ASA är det vanligaste trombocythämmande läkemedlet. Den huvudsakliga verkningsmekanismen är acetylering och därmed irreversibel inaktivering av enzymet cyklooxygenas, som medverkar vid bildningen av tromboxan A2 i trombocyter (SBU, 2014). ASA:s effekt är önskvärd och det finns starkt vetenskapligt stöd för detta. När det gäller AKS reducerar ASA (160 mg) inom 24 timmar risken för vaskulär dödlighet inom fem veckor hos äldre (60 år och över 70 år) med misstänkt hjärtinfarkt (SBU, 2014). ASA visar sig ha en profylaktisk roll i hjärt- och

cerebrovaskulär sjukdom, Alzheimers, demens och flera cancerformer (Newton et al, 2004). Sekundär prevention med ASA minskar även den kombinerade effektmåttet för hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död hos äldre i åldern 65-74 år. Evidensstyrkan för den sammanlagda nytta-riskbalansen är positiv och bedöms vara måttligt starkt (SBU, 2014).

Användningen av ASA är omfattande men begränsad eftersom många äldre personer inte kan ta ASA på grund av gastrointestinala biverkningar (Newton et al, 2004). Äldre patienter med

10

anamnes på ST-höjningsinfarkt har högre risk att drabbas av blödningar jämfört med yngre (Fosbol et al, 2012 & Brener et al 2015). Det kvarstår att förstå om åldersrelaterade förändringar i gastrointestinal fysiologi sätter äldre patienter i riskzonen för biverkningarna av ASA (Fosbol et al, 2012).

Trombocythämmande läkemedel kan i stort sätt delas in i tre olika grupper som ger den önskade blodförtunnande effekten via olika verkningsmekanism (SBU, 2014 & Läkemedelsboken 2017). ASA verkar genom att hämma bildningen av tromboxan A2, medan klopidogrel, prasugrel och kangrelor verkar genom att blockera adenosindifosfat(ADP)-receptorn P2Y12

(Läkemedelsboken, 2017). Glykoprotein IIb/IIIa-hämmare är den tredje blodförtunnande gruppen och verkar genom att hämma glykoprotein IIb/IIIa (Läkemedelsboken, 2017).

1.8 Problematiken med enbart ASA som trombocythämmare

ASA är den rekommenderade blodförtunnande läkemedlet i fortsättningen på

sekundärprevention, efter den tiden med dubbel trombocyt hämningen (ASA+ PY12-hämmare) är avklarad (SBU, 2014 & Läkemedelsboken 2017). Ett problem som inte är lättlöst är den ökade risken för övre gastrointestinala blödningar som långtids behandlingen med ASA medför

(Goldstein et al, 2016 & Sugano et al, 2011). En del studier har genomförts i syfte att fastställa om risken för ASA:s blödningar kan minskas genom tillägg av protonpumpshämmare (PPI) (Goldstein et al, 2016 & Sugano et al, 2011). I detta arbete presenteras ett systematiskt litteraturstudie, där huvudsyftet var att försöka få svar på om långtidsbehandling med ASA är aktuell för äldre patienter som drabbats av AKS eller om behandling kan avslutas.

11

2 Syfte

Syftet med detta arbete är att undersöka nytta-riskbalansen med långtidsbehandling av ASA efter AKS jämfört med avbrytande av behandling efter ett år och om ASA i kombination med PPI kan minska blödningsrisken som ASA medför.

1) Är långtidsbehandling med ASA att föredra eller bör behandlingen sättas ut efter 1 år?

2) Vilka risker föreligger vid avbrytande av ASA ?

3) Hur kan blödningsrisken som ASA medför minskas?

3 Metod

Med utgångspunkt från arbetets syfte gjordes en systematisk litteratursökning i bibliografiska databasen Pubmed den tolfte oktober 2019. En annan databas som använts är CINAHL. Pubmed och CINAHL valdes eftersom dem är två stora databaser innehållande miljontals referenser inom medicin. SBU:s handbok användes och följdes som metod (SBU b). För att hitta rätt artiklar och studier användes en kombination av sökord som får fram artiklar som är relevanta. Dessa sökord identifierades genom att utforska vad som behövdes för att kunna svara på arbetets syfte,

exempelvis studiepopulation, kontroll osv. Artiklarnas relevans och kvalitet granskades för att förstå hur väl de besvarar sin frågeställning på ett tillförlitligt sätt. I tabell 1 redovisas de använda databaserna och sökorden. Sökorden som användes i Pubmed var följande aspirin in secondary prevention and longterm treatment in elderly. Dessa gav 214 sökträffar. Av dessa artiklar

uppfyllde 14 artiklar inklusionskriterierna. Av dessa 14 så exkluderades 6 artiklar, eftersom 2 av dem inte fanns i fulltext och 2 andra inte fanns tillgängliga vare sig på engelska eller på svenska. Sökorden som användes i CINAHL var acetylsalicylic acid and proton pump inhibitors. Denna sökning gav 154 träffar. Av dessa artiklar uppfyllde endast en artikel inklusionskriterierna och därmed inkluderades detta arbete. Rubriken och abstrakten lästes för att kunna avgöra om studierna kunde inkluderas i detta arbete.

12

Följande inklusionskriterier användes för urval av studier:

Studierna som inluderades skulle vara originalaartiklar, där kliniska studier hade genomförts på människor. Samtliga artiklar skulle vara tillgängliga antingen på svenska eller engelska och hela texten skulle finnas tillgänglig.

Population: Personer 65 år eller äldre med indikation för ASA som trombocythämmare efter AKS.

Intervention: Långtidsbehandling med enbart ASA som trombocythämmare, genomgått PCI

eller CABG.

Kontroll:Behandling med ASA minst ett år efter AKS. Relevant kontrollgrupp dvs placebo och avbruten ASA behandling minst efter 1 år inkluderades. Om ASA i kombination med PPI kan minska blödningsrisken som ASA medför. Krav ställdes på en månads uppföljningstid efter avbruten behandling.

Utfallsmått: Relevanta effekt parametrar såsom kardiovaskulär mortalitet, reinfarkt, stroke och

biverkningar framförallt allvarliga blödningar.

Studiedesign: Randomiserade kontrollerade studier, observationsstudier såsom kohort och

fall-kontrollstudier inkluderades.

Studiestorlek: Minst 100 deltagare krävdes per studie (SBU, 2014).

Granskning och kvalitetsbedömning av artiklarna

Granskning och bedömning av artiklarnas kvalitet gjordes i tre steg.

13

Abstrakten som togs fram vid sökningarna lästes och de artiklar som bedömdes vara relevanta lästes i fulltext och gick sedan vidare till kvalitetsgranskning.

Steg 2: Kvalitetsgranskning av artiklar

I detta steg granskades kvalitetet på studiernas resultat dvs risken att studiernas resultat påverkas av systematiska fel (bias) bedömdes. Granskningsformulär från SBU användes för att fastställa om artiklarna höll hög, medelhög eller låg studiekvalitet (SBU b). De artiklarna som höll hög och medelhög studiekvalitet inkluderades medan dom som höll låg studiekvalitet uteslöts från processen.

Steg 3: Tabellering av relevanta data från studier

Viktiga uppgifter från studierna som utsågs ha hög eller medelhög kvalitet sammanställdes i tabeller. Huvudanledningen är att underlätta för läsaren för att få en klar bild över de studier som inkluderades och hur de har bedömts.

Bedömning av studiekvalitet

Att en artikel eller studie är relevant med hänseende på innehåll betyder inte att den direkt kan användas som stöd/underlag för slutsatser. Därför måste studiernas kvalitet först bedömas dvs (risk för systematiska fel och eventuella jäv) innan de inkluderas som stöd för slutsatser. Studierna kan dels ha metodproblem exempelvis stort bortfall, slarvig redovisning av

tillvägagångssätt och selekterad resultatredovisning. Samtliga inkluderade studier har därmed granskats och bedömts med hjälp av SBU:s formulär för studiekvalitet (SBU c)

14

Tabell 1: Sökning gjord i databasen PubMed med sökorden aspirin in secondary prevention and longterm treatment in elderly gav 214 träffar. Genom inklusion och exklusionskriterier kunde slutligen 14 artiklar väljas. Av dessa svarade 8 artiklar på uppsatsens syfte. En ytterligare sökning gjordes i databasen CINAHL med sökorden aspirin and proton pump inhibitors gav 33 träffar.

PubMed Sökord Antal

träffar Antal granskade artiklar Antal använda artiklar 19-10-12 Aspirin in secondary prevention and longterm treatment in elderly 214 14 8

CINAHL Sökord antal

träffar

antal granskade antal använda artiklar

20-06-23 Acetylsalicylic acid and proton pump inhibitors

154 2 1

Etiska och sociala aspekter

Detta är en systematisk litteraturöversikt vilket innebär att etisk godkännande inte är nödvändigt.

4. Resultat

En sökning utfördes i PubMed och enstaka stora randomiserade kontrollerade studier, fall-kontrollstudier och kohortstudier hittades där ålder analyserades. Sökorden nedan användes för att hitta artiklar som är av intresse och möter inklusionskriterierna. Studietyper som detta arbete begränsades till är RCT, meta-analyser, kohortstudier, systematiska översikter och

observationsstudier. Sökningen gav ett stort antal träffar. Genom att gallra bort de studier som inte uppfyllde inklusionskriterierna selekterades 191 abstrakt. Dessa abstrakt granskades och 179 exkluderades eftersom de inte svarade på arbetets syfte. I tabell 2 redovisas en översikt av alla studier som inkluderades i detta arbete.

15

Flödesschema: Nedan finns ett flödesschema som presenterar hur selektion av artiklarna gick till. Pubmed: 193 abstrakt Hög kvalite: 1 Medelhög kvalite: 7 Låg kvalite: 0 179 abstrakt exkluderades 14 artiklar granskades i fulltext 6 artiklar exkluderades

16

Tabell 2: En översikt av alla studier som inkluderades i detta arbete

Studie _Studiedesign Studiepopul ation

Intervention och kontrollgrupp

Resultat (effektmått) Kvalitetsbedömnin g Collins et al, 2009. England Metaanalys n=95000 i primär prevention och n=17000 i sekundärpre vention Långtidsbehandlin-g med ASA jämfört med kontroll Reduktion i koronara händelser med en RR PÅ 0,80 i sekundärprevention Medelhög Tydlig metod Tydlig studieprotokoll Goldste-n et al, 2016. USA

Fas III studie, öppen studie. n= 379 ASA 325mg jämfört med ASA 325 mg+ omeprazol (PPI) 40 mg/dag Långtidsbehandling med denna kombination visade inga oförväntade händelser Medelhög Tydlig redovisning av metod Studieprotokoll ej publicerat Jäv Hsai et al, 2009, USA Population baserad, retrospektiv kohortstudie n= 14 627 varav 12 001 använde ASA och 2626 använde klopidogrel Vilken kombination som är bäst ASA+ PPI eller klopidogrel+PPI ASA+PPI visade en reduktion på blödningar till skillnad från klopidogrel+PPI Medelhög Tydlig metod Studieprotokoll oklart jäv Li et al, 2017. England Prospektiv populationsbasera d kohortstudie n= 3166 ASA 75 mg+ PPI jämfört med ASA Risken för blödningar är större hos patienter (>75 år) som enbart behandlas med ASA jämfört med ASA+PPI patienterna. Medelhög Tydlig metod Studieprotokoll ej publicerat. Jäv Nadatani et al. 2013. Japan Retrospektiv studie n= 364 Utvärdera förekomsten och riskfaktorerna för gastroinstestinal blödning 5 fall av gastorintestinal blödning identifierades och hög ålder var den relevanta riskfaktorn. Medelhög Tydlig metod Ingen direkt intervention Studieprotokoll publicerat.

17

Rodriguez et al, 2011. Spanien

Fall-kontrollstudie n= 39513 Risken som avbrottet med ASA behandlingen medför jämfört med dem som fortsatte med behandlingen.

Patienter som avbröt behandlingen hade en högre risk för reinfarkt eller död av infarkt med en RR 1,43, 95% konfidensintervall 1,12-1,84) Medelhög Tydlig redogjord metod Tydlig uppföljning och redovisning av bortfall Tydlig gällande intressekonflikter Sugano et al, 2011. Japan Randomiserad, multicenter, dubbelblind, RCT, följt av 6 månaders uppföljning med öppen lansoprazol studie. n= 226 + 235 Lansoprazol gruppen (226) fick lanzoprazol 15 mg/dag medan andra gruppen (235) fick gefarnate (omeprazol) 50 mg x 2/dag.

Lansoporazol visade sig vara mer effektiv än gefarnate för patienter som behöver en livslång ASA

behandling. Risken för blödningar var lägre hos lansoprazol gruppen jämfört med gefarnate gruppen med en HR på 0,099(95% konfidensintervall 0,042-0,230). Medelhög Tydlig randomiseringsmeto d Studieprotokoll publicerat Oklart gällande intressekonflikter Sundström et al, 2017. Sverige Populationsbasera d kohortstudie n= 601527 Risken som avbrottet med ASA medför och hur detta kan ge upphov till reinfarkt/död.

Patienter som avbröt behandlingen hade >30% högre risk att få kardivaskulära händelser Medelhög Tydlig metod Studieprotokoll ej publicerat Tydlig gällande intressekonflikter

18

Studier som visar att ASA:s effekt är önskvärd i sekundärprevention

I studien Collins et. al som är en sammanslagning av 22 studier, varav sex av dessa syftade på ASA:s roll i primär prevention medan de resterande studierna syftade på ASA:s roll i

sekundärprevention jämfördes långtidsbehandling av ASA och kontroll. Reduktion i större koronara händelser tycktes vara likadan vid primär och sekundärprevention (RR 0,82 [95% CI 0,75–0,90] primär och (RR 0,80 [0,73–0,88] sekundär, men den absoluta förmånen skilde sig efter en storleksordning (absoluta fördelar 0,06% per år primär och 1,00% per år sekundär) ( Collins et al, 2009). Vidare antydde de 16 sekundärpreventionsstudierna inte någon heterogenitet av effekten på större koronara händelser mellan män och kvinnor (Collins et al, 2009

ASA tycktes öka förekomsten av hemorragisk stroke både i de primära och i de sekundära preventionsstudierna (p = 0,05 respektive p = 0,07); p = 0,01 när de analyserades tillsammans. Å andra sidan verkade ASA minska förekomsten av ischemisk stroke i båda typerna av försöket (p = 0,05 respektive p = 0,04; p = 0,005 när de analyserades tillsammans) (Collins et al,

2009). Vanligaste biverkan av ASA är blödningar och risken för blödningar är högre i primär preventionen än i sekundär (Collins et al, 2009). Andelen blödningar/stroke av känd orsak som var hemorragiska var större i de primära än i de sekundära prevention studierna (23% mot 15%). För åtminstone 84% (893/1060) av stroke i de sekundärpreventionsstudierna uppstod hos patienter med en tidigare historia av ischemisk stroke eller kortvarig cerebral ischemi, vilket innebär en hög risk för återfall (Collins et al, 2009). Allvarliga blödningar registrerades i endast fem av de 16 sekundärprevention studierna.

Vilka risker föreligger vid avbrott av ASA?

Studien Sundström et. al som är en kohort-studie undersökte om avbrott med långtidsbehandling av lågdos ASA ökar risken för kardiovaskulära händelser. I resultatet framkommer att patienter som höll till sig ASA behandlingen persistenta hade mycket lägre prevalens av kardiovaskulära händelser medan patienter som avbröt ASA behandlingen hade 37% högre frekvens av

19

hög ålder och tidigare kardiovaskulär sjukdom hade en högre riskökning för kardiovaskulära händelser när de inte använde ASA. Avbrott av ASA var likväl förknippat med icke-dödliga kardiovaskulära händelser, där risken för icke-fatala kardiovaskulära händelser ökade med 10%. (Sundström et al, 2017).

Tidpunkten för uppståndet av kardiovaskulära händelser efter avbrott av ASA följdes med 38 736 patienter där 216 kardiovaskulära händelser uppstod. Patienter som slutade använda ASA efter en period med fyra tidsinställda dispenser hade en tidig riskökning för kardiovaskulära händelser jämfört med de som fortsatte med sin femte dispens (Sundström et al, 2017). Ju tidigare avbrottet sker desto större är risken.

För att utvärdera risken för hjärtinfarkt och mortalitet från koronar hjärtsjukdom efter avbrott av lågdos ASA utfördes en fall-kontrollstudie med 39 513 deltagare. Resultatet visade att avbrott av låg dos ASA ökade signifikant risken för icke-fatal hjärtinfarkt eller mortalitet från koronar hjärtsjukdom (Rodriguez et al, 2011). Detta gäller särskilt patienter som redan upplevt kardiovaskulära händelser.

Kan blödningsrisken som ASA medför minskas genom tillägg av PPI ?

Användning av ASA i syfte att förebygga utvecklingen av hjärt-kärlsjukdomar har associerats med utveckling av gastrointestinala blödningar (Zhang et al, 2019). Om protonpumpshämmare (PPI) däremot används i kombination med ASA reduceras risken för övre gastrointestinala blödningar (Zhang et al, 2019). Det finns geografiska skillnader i prevalensen av peptiskt sår vid användning av lågdos ASA, vilket innebär att vissa populationer kan vara mer känsliga för ASA:s biverkningar (Zhang et al, 2019). Kroppsvikt är även värt att notera eftersom ASA:s

förebyggande effekt av kardiovaskulära händelser blir ineffektivt när individens kroppsvikt ligger över 70 kg (Zhang et al, 2019).

Slemhinnebiopsiprover av 136 personer i åldern 60-80 år som använde 100 mg x 1 ASA har observerats i jämförelse med prover hos 48 friska personer i samma ålder. Resultatet visar att äldre är mer känsliga för ASA inducerad gastrisk skada (Zhang et al, 2019).

20

I en retrospektiv studie som gjordes i Japan där syftet var att undersöka förekomsten och riskfaktorerna bakom gastrointestinal blödning hos patienter som behandlas med lågdos ASA efter PCI, visade resultatet att risken för blödningar var hög 4.3% (16 av 364 patienter). I studien identifierades även riskfaktorerna som visade sig vara bland annat hög ålder, historia av

magsårssjukdom, kronisk njursvikt, användning av PPI och H2-antagonister. Av dessa

riskfaktorer är åldern en oberoende riskfaktor till skillnad från de övriga (Nadatani et al, 2013).

I studien Hsai et al, som är en populationsbaserad, retrospektiv kohortstudie var huvudsyftet att jämföra om ASA+PPI är bättre alternativ än klopidogrel+PPI (Hsai et al, 2009). Resultatet visade att ASA i kombination med PPI minskar risken för gastrointestinal blödning med hazard ratio (HR) på (0,76; 95% CI, 0,64-0,91). Å andra sidan så visade resultatet att klopidogrel+PPI inte minskar risken för gastrointestinal blödning lika bra som ASA+PPI. Med en HR på (1,08;95 CI, 0,89-1,33) bland klopidogrel+PPI gruppen , blev slutsatsen att ASA+PPI är bättre alternativ än klopidogrel+PPI (Hsai et al, 2009).

I en prospektiv kohortstudie inkluderades patienter som genomgått transitorisk ischemisk attack (TIA), stroke eller hjärtinfarkt och behandlades därefter främst med ASA utan kombination med protonpumpshämmare (PPI) (Li et al, 2017). I denna studie skulle forskarna utvärdera om risken för allvarliga blödningar minskar signifikant i kombination med PPI. Resultatet visade att risken för allvarliga blödningar var högre hos patienter som behandlades med ASA under längre tid utan att kombinera med PPI, särskilt hos äldre patienter med en väsentlig risk för dödlig övre

gastrointestinal blödning (Li et al, 2017).

I en randomiserad dubbelblind studie med huvudsyftet om låg dos lansoprazol 15 mg dagligen skulle kunna ha bättre effekt hos patienter som behöver en livslång ASA behandling och därmed minska blödningsrisken som ASA medför (Sugano et al, 2011). I denna studie jämfördes

effekterna av gefarnate och lansoprazol. Resultatet visade att gruppen som kombinerade sin ASA behandling med lansoprazol hade lägre risk att återinsjukna mag eller duodenalsår (Sugano et al, 2011).

21

I en fas 3 dubbelblind randomiserad studie, där syftet var att utreda om en kombination av enteriskt belagt tablett av ASA (325 mg) och en omeprazol tablett (40 mg) med omedelbar frisättning skulle kunna minska blödningsrisken för patienter som kräver en ASA behandling (Goldstein et al, 2016). Resultatet visade att detta kan behöva utvecklas för att få ännu klar bild, eftersom inga nya oväntade händelser uppstod i samband med denna kombination (Goldstein et al, 2016).

5 Diskussion

De studier som inkluderades i arbetet var utförda i olika världsdelar och besvarade medelhög till hög grad på arbetets syfte. Vilket betyder att denna studie inte är begränsad till ett särskilt geografiskt område. En svaghet med metoden kan vara inklusionskriterierna som användes gällande studietyp, då många studier valdes bort eftersom de var tvärsnittsstudier. De flesta studier var mellan 6-48 månader vilket innebär att resultaten från dessa studier är tillförlitliga med tanke på uppföljningstiden och metoden som använts respektive studie. Två relevanta kohortstudier med riktigt bra kvalitet hittades och inkluderades. Med tanke på arbetets syfte och inklusionskriterierna begränsades inte tidsperioden av sökningen eftersom det hade gett smalt utbud av artiklar.

En svaghet i arbetets metod var att endast en databas användes (Pubmed) vid systematisk litteratursökningen. En styrka med arbetets metod var att relevansbedömning och

kvalitetsgranskningen gjordes med hjälp av validerade mallar från Statens Beredning för medicinsk och social Utvärdering (SBU b).

Relevansbedömning och kvalitetsgranskningen av artiklar görs vanligtvis av två personer som anses vara kompetenta. I detta arbete så utfördes både relevans- och kvalitetsbedömningen av en person utan erfarenhet eller någon särskild kompetens. Detta innebär att bedömningen kan skilja sig avsevärt mycket med avseende på studiernas relevans och kvalite om fler hade granskat istället för en person. Detta kan därför betraktas som en svag metod.

22

Det var enbart två databaser som användes för att söka material till detta arbete. Pubmed och CINAHL är trots allt stora databaser för medicin och chanserna att bra material missats är ändå liten. Artiklar som var författade ett annat språk än svenska och engelska inkluderades inte, vilket kan tolkas som en svaghet i detta arbete. I detta fall så var det två artiklar som utifrån titeln kunde innehålla riktigt bra material till detta arbete som exkluderades. Ena var författad på ryska och den andra på spanska. Totalt hittades 8 artiklar i Pubmed och 1 artikel i CINAHL som klarade uppfylla inklusionskriterierna. Styrkan med studierna var att de var kliniska studier där deltagarna slumpmässigt delades i grupper, vilket medför att resultaten från studierna kan tolkas trovärdiga. Inklusion och exklusionskriterierna var inte lätt att tillämpa, det underlättade dock att förstå om en studie skulle gynna arbetet eller inte utifrån abstraktet.

5.3 Resultatdiskussion

Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka om livslång behandling av ASA är att föredra jämfört med avbrytande av behandlingen efter ett år. Genom att söka originalartiklar i databasen Pubmed hittades artiklar som besvarade arbetets syfte. Åtta artiklar inkluderades och uppfyllde dem inklusionskriterierna som bestämdes.

Resultaten från de relevanta studierna visade att behandling med ASA efter AKS är väsentlig . Konsekvenserna med att avbryta behandlingen visade att risken för reinfarkt och andra

kardiovaskulära händelser ökade. En livslång behandling är aktuell och bedöms därmed vara positiv (Sundström et al, 2017 & Rodriguez et al, 2011).

De studier som var kohortstudier utfördes ena i Sverige och den andra i Storbritannien och hade ungefär samma syfte. I dessa studier utforskades vilka konsekvenser som avbrott av ASA

behandling medför. Dessa kohortstudier var av medelhög respektive hög kvalitet och hade väldigt lika studiedesign. En svaghet med dessa studier är stort bortfall vilket ökar risken för

bortfallsbias som kan leda till att resultatet kan feltolkas. Båda dessa studier redovisade dock bortfallen och eventuella orsaker på ett tydligt sätt med flödesschema. Båda dessa studier visade att konsekvenserna med avbrott långtidsbehandling av ASA kan vara förödande för patienten.

23

Avbrottet med långtidsbehandlingen ökade bland annat risken för reinfarkt eller kardiovaskulär död (Sundström et al, 2017 & Rodriguez et al, 2011). För ena studien redogörs även att ju

tidigare avbrottet sker desto högre blir risken för reinfarkt eller kardiovaskulär död (Sundström et al, 2017).

Den meta-analys som hittades hade upp till 22 RCT-studier som sammanställdes, varav 16 av dessa RCT-studier handlade om ASAs roll i sekundärprevention och vilka biverkningar det kan medföra. I denna metaanalys noterades allvarliga blödningar i fem av de 16 RCT-studierna (Collins et al, 2009).

Resultatet från de studier som undersökte ASAs gastrointestinala biverkningar visade att hög ålder är en riskfaktor som sätter de äldre patienterna i riskzonen för ASAs biverkningar (Nadatani et al, 2013, Zhang et al, 2019, Hsai et al 2009, Sugano et al, 2011, Goldstein et al, 2016 &, Li et al, 2017). I fyra av dessa studier framkom det nämligen att risken för blödningar hos patienter som behandlas med ASA under längre tid kan minskas genom att tillägga protonpumpshämmare ( Nadatani et al, 2013 & Zhang et al, 2019). Detta bör övervägas och rekommenderas särskilt hos äldre.

Utöver dessa artiklar visade även två andra ytterligare studier att äldre som kräver en livslång ASA behandling kan använda PPI i syfte att minska gastrointestinala blödningar (Goldstein et al, 2016 & Sugano et al, 2011). Både dessa studier hade samma huvudsyfte, vilket var hur ASA:s gastrointestinala biverkningar kan minskas hos äldre patienter som kräver en livslång behandling. Dessa studier hade inte så många deltagare, dock visade resultatet att PPI kan minska något ASA:s biverkningar hos äldre (Sugano et al, 2011).

5.4 Framtida studier

ASA har under längre tid används i olika ändamål, bland annat som smärtstillande och

febernedsättande. Idag är ASA den rekommenderade blodförtunnande läkemedlet i syfte att förebygga blodproppar på styrkan 75 mg. Efter perioden som dubbeltrombocythämningen

upphört skall enbart ASA behandling fortsättas framöver. Nytta- riskbalansen med ASA för äldre bedöms vara positiv. Det vetenskapliga underlaget för detta är måttligt starkt enligt SBU:s

24

rapport. Behandlingsavbrott bör därför inte vara aktuellt så länge patienten inte upplever ASA:s biverkningar. Det behövs dock fler studier för att utreda hur blödningsrisken hos äldre patienter som behöver en livslång behandling kan minskas. Idag kan blödningsrisken minskas något, genom att kombinera PPI med ASA. Detta behöver dock förstärkning i form av ytterligare studier där större population studeras.

6 Slutsats

behandlingen ökar risken för återinsjuknande och kardiovaskulär död, vilket bör övervägas innan behandlingen termineras. Den slutsats som kan dras utifrån dessa resultat och studier är att ASA:s trombocythämmande effekt är viktigt och önskvärd för att minska risken för återinsjuknande och kardiovaskulär död. Om patienten inte tolererar ASAs biverkningar framförallt blödningar visar forskning att ett alternativ kan vara att lägga till PPI för att minska blödningsrisken.

25

7 Referenser

Brener SJ., Maehara A., Mintz GS., Weisz G., de Bruyne B., Serruys PW., Stone GW. Effect of prior aspirin treatment on patients with acute coronary syndromes: Insights from the prospect study.J Invasive Cardiol. 2015 Dec;27(12):536-41.

Collins R., Peto R., Hennekens C., Doll R., et al.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease. Collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet. 2009 May 30;373(9678):1849-60.

Erlinge D., Nilsson S., Läkemedelsboken | Ischemisk hjärtsjukdom (Internet). Läkemedelsboken. (citerad 13 november 2019). Hämtad från:

https://lakemedelsboken.se/kapitel/hjarta-karl/ischemisk_hjartsjukdom.html#e1_4

Fosbol EL., Wang TY., Li S., Piccnini JP., Lopes RD., Shah B., Mills RM., Klaskala W., Alexander KP., Thomas L., Roe MT., Peterson ED. Safety and effectiveness of antithrombotic strategies in older adult patients with atrial fibrillation an non-ST elevation myocardial infarction. Am Heart J. 2012 Apr;163(4):720-8.

Goldstein J., Whellan D., Scheiman J., Cryer B., Eisen G., Lanas A., Fort J. Long-Term Safety of a Coordinated Delivery Tablet of Enteric-Coated Aspirin 325 Mg and Immediate-Release

Omeprazole 40 Mg for Secondary Cardiovascular Disease Prevention in Patients at GI Risk. Cardiovascular Therapeutics. 2016 Apr; 34(2):59-66.

Hsai F., Tsai Y., Huang W., Wen Y., Chen P., Chang P., Kuo KN. A comparison of aspirin and clopidogrel with or without proton pump inhibitors for the secondary prevention of

cardiovascular events in patients at high risk for gastrointestinal bleeding. Clinical Therapeutics (CLIN THER), Sep 2009; 31(9):2038-2047.

26

Li L., Geraghty OC., Mehta Z., Rothwell PM. Age-specific risks, severity, time course, and outcome of bleeding on long-term antiplatelet treatment after vascular events: a population-based cohort study. Lancet. 2017 Jul 29;390(10093):490-499.

Nadatani Y., Watanabe T., Tanigawa T., Sogawa M., Yamagami H., Shiba M., Watanabe K., Tominaga K., Fujiwara Y., Yoshiyama M., Arakawa T. Incidence and risk factors of

gastrointestinal bleeding in patients on low-dose aspirin therapy after percutaneous coronary intervention in Japan. Scand J Gastroenterol. 2013 Mar,48(3):320-5.

Newton JL., Johns CE., May FE. Review article: the ageing bowel and intolerance to aspirin. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jan 1;19(1):39-45.

Rodriguez LA., Cea-Soriano L., Martin-Merino E., Johansson S. Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care. BMJ. 2011 Jul 19;343:d4094.

SBU | Nytta och risk med läkemedel för äldre (Internet). Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2014. SBU-rapport nr 229. ISBN 978-91-85413-70-6. (citerad 05 november 2019). Hämtad från: https://www.sbu.se/sv/publikationer/SBU-utvarderar/nytta-och-risk-med-lakemedel-for-aldre-perorala-antikoagulantia-och-trombocythammare/

SBU.se, 2020. Bilaga 2, granskningsmallar. (citerad 12 april 2020 kl:13:00). Hämtad från:

https://www.sbu.se/contentassets/886fcb546f7f4b3b8ba3d1bdce9367d3/bilaga-2-granskningsmallar.pdf

SBU.se, 2020, SBU:s handbok. (citerad 12 april 2020 kl: 13:00). Hämtad från: https://www.sbu.se/sv/var-metod/

27

Smith NJ., Negrelli MJ., Manek BM., Hawes ME., Viera JA. Diagnosis and management of acute coronary syndrome: An evidence-based update. Journal of the american board of family medicine. Mar-Apr 2015;28(2):283-93.

Sugano K., Matsumoto Y., Itabashi T., Abe S., Sakaki N., Ashida K., Mizokami Y, Chiba T., Matsui S., Kanto T., Shimada K., Uchiyama S., Uemura N., Hiramatsu N. Lansoprazole for Secondary Prevention of Gastric or Duodenal Ulcers Associated With Long-Term Low-Dose Aspirin Therapy: Results of a Prospective, Multicenter, Blind, Randomized, Double-Dummy, Active-Controlled Trial. Journal of gastroenterology. 2011 Jun; 46(6):724-35.

Sundström J., Hedberg J., Thuresson M., Aarskog P., Johannesen KM., Oldgren J. Low-dose aspirin discontinuation and risk of cardiovascular events: A Swedish nationwide, population-based cohort study. Circulation. 2017 Sep 26;136(13):1183-1192.

Zhang Y., Fang XM., Chen GX. Clinical use of low-dose aspirin for elders and sensitive subjects. World J Clin Cases. 2019 Oct 26;7(20):3168-3174.

28

Tabell A1. Artikelmatris.

Författare, år, tidskrift

Titel Syfte Metod Resultat Kvalitetsbedömn

ing Nadatani et al. 2013. Scandinavian journal of gastroenterology .

Incidence and risk factors of gastrointestinal bleeding in patients on low-dose aspirin therapy after percutaneous coronary intervention in Japan. Att undersöka förekomsten och riskfaktorerna för gastrointestinal blödning hos patienter som behandlas med låg dos ASA. En retrospektiv studie som utfördes på 364 patienter som behandlas med låg dos ASA efter PCI vid Osaka City University Hospital, Japan. En retrospektiv fall-kontrollstudie utvärderade riskfaktorer med chi-kvadrat test och logistisk regression. Förekomsten av total gastrointestin al blödning efter PCI var 4,3%. Riskfaktorern a som identifierades var hög ålder, historia av magsårssjukd om, kronisk njursvikt, användning av PPI och H2-antagonister. medelhög Collins et al. 2009. Lancet. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Att jämföra ASAs roll i primär och sekundär prevention. Metaanalyser av allvarliga vaskulära händelser (hjärtinfarkt, stroke eller vaskulär död) och större blödningar i sex primär prevention studier (95 000 individer med låg genomsnittlig risk, 660 000 personår, 3554 allvarliga vaskulära händelser) och 16 sekundär P proportionell reduktion i större koronara händelser tycktes vara likadan vid primär och sekundärprevent ion (RR 0,82 [95% CI 0,75– 0,90] primär och RR 0,80 [0,73– 0,88] sekundär) , men den absoluta förmånen skilde sig efter en storleksordning (absoluta fördelar 0 · 06% per år primär Medelhög

29 prevention studier (17 000 individer med hög genomsnittlig risk, 43 000 personår, 3306 allvarliga vaskulära händelser) som jämförde långsiktigt aspirin mot kontroll. och 1,00% per år sekundär) (5). Vidare antydde de 16 sekundärprevent ion studierna inte någon heterogenitet av effekten på större koronara händelser mellan män och kvinnor Sundström et al. 2017. Circulation. Low-dose aspirin discontinuation and risk of cardiovascular events: A Swedish nationwide, population-based cohort study. Att undersöka om risken som avbrytande av ASA medför för patienter som behandlas med låg dos ASA under längre tid.

en kohortstudie utfördes där 601 527 användare av låg dos aspirin för primär eller sekundär prevention inkluderades i det svenska receptregistret mellan 2005 och 2009 som var> 40 år, var fria från tidigare cancer. Patienter som avbrutit aspirin hade en högre frekvens av kardiovaskulä ra händelser än de som fortsatte (multivariabe lt justerat riskförhålland e, 1,37; 95% konfidensinte rvall, 1,34-1,41), vilket motsvarar en ytterligare kardiovaskulä r händelse som observerades per år hos 1 av 74 patienter som avbryta aspirin. Risken ökade strax efter avslutandet Hög

30 och verkade inte minska med tiden Rodriguez et al. 2011. BMJ. Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care. Att utvärdera risken för hjärtinfarkt och död från koronar hjärtsjukdom efter avbrytande av lågdos ASA hos patienter med primärvård med tidigare kardiovaskulära händelser. Fall-kontrollstudie där individer i åldern 50-84 år med ett första recept för ASA (75-300 mg / dag) för sekundär prevention av kardiovaskulära komplikationer. Jämfört med nuvarande användare hade personer som nyligen slutat att ta aspirin en signifikant ökad risk för icke-dödligt hjärtinfarkt eller död av koronar hjärtsjukdom kombinerat (frekvensförh ållande 1,43, 95% konfidensinte rvall 1,12 till 1,84) och icke-dödligt hjärtinfarkt enbart Medelhög Li et al. 2017.

Lancet. _{Age-specific risks,}

severity, time course, and outcome of bleeding on long-term antiplatelet treatment after vascular events: a population-based cohort study. Att utvärdera om risken för allvarliga blödningar vid behandling med ASA minskar i kombination med PPI. prospektiv populationsbaser ad kohortstudie gjordes hos patienter med en första övergående ischemisk attack, ischemisk stroke eller hjärtinfarkt behandlat med främst ASA, utan rutinmässig PPI- användning. Resultatet visade att risken för allvarliga blödningar var högre hos patienter som behandlades med ASA under längre tid utan att kombinera med PPI.

31

Tabell A2. Relevansbedömning av artiklarna

Studie Studiepopulation Undersökt intervention Jämförelse intervention Effektmått Studie-längd Bedömning Collins et al, 2009 Ja Ja Ja Ja Ja Relevant Goldstein et al, 2016 Oklart Ja Ja Ja Ja Relevant Hsai et al, 2009 Ja Ja Ja Ja Ja Relevant Li et al, 2017 Ja Ja Ja Ja Ja Relevant Nadatani et al, 2013 Ja Ja Ja Ja Oklar Relevant Rodriguez et al, 2011 Ja Ja Oklart Ja Ja Relevant Sugano et al , 2011 Ja Ja Ja Ja Ja Relevant Sundström et al, 2017 Ja Ja Ja Ja Ja Relevant Zhang et al Ja Ja Ja Ja Ja Relevant

32

Tabell A3. 1a. Kvalitetsgranskning av randomiserade studier och

observationsstudier.

33

Tabell A3. 1b. Kvalitetsgranskning av systematiska översikter och

metaanalyser