Immunomodulerande läkemedel vid
progressiv multipel skleros
Av Daoud Aljanabi
Fördjupningsprojekt i Farmakologi, 15 hp, Ht. 2020
Examinator: Fredrik Jernerén
Avdelningen för Farmakologi
Institutionen för Farmaceutisk biovetenskap Farmaceutiska fakulteten
2
Introduktion: Multipel skleros (MS) uppstår som en konsekvens av att immunförsvaret
angriper det centrala nervsystemet. Progressiv MS (PMS) kännetecknas av en kontinuerlig försämring av neurologisk funktion. Sjukdomen är mycket svårbehandlad och idag finns få läkemedelsalternativ. Det finns en teori om att sjukdomsprogressionen vid PMS till större grad påverkas av neurodegeneration än själva neuroinflammationen. Dessutom är dessa läkemedel associerade med en mängd negativa effekter som ökad risk för allvarliga infektioner och malignitet.
Syfte: Syftet med detta litteraturarbete var att identifiera och granska studier som utreder
effekten av immunomodulerande läkemedel vid PMS för att se vilka läkemedelssubstanser som är mest lovande för PMS patienter med avseende på deras effekt och biverkningsprofil.
Metod: En systematisk litteratursökning gjordes i databasen Pubmed. Artiklar som
inkluderades var originalartiklar som tog upp sjukdomsprogression och säkerhet i samband med PMS och hade över 400 deltagare.
Resultat: Totalt 5 studier med 5 olika substanser inkluderades. De här 5 substanserna
jämfördes med anseende på effekt och säkerhet. Det förekom att okrelizumab och siponimod var förknippade med en signifikant minskad risk för sjukdomsprogression. Det observerades att behandlingseffekten minskade med minskad inflammatorisk aktivitet och stigande ålder. Substanserna tolererades i allmänhet väl. En större andel patienter som fick okrelizumab och rituximab rapporterade allvarliga infektioner och maligniteter jämfört med placebo.
Diskussion: Utifrån data verkar yngre patienter med stort inflammatoriskt inslag får en bättre
effekt, dock saknas statistisk bekräftelse på detta. Det är fortfarande oklart om skillnaden i effekt mellan dessa läkemedel är en konsekvens av studiepopulationens egenskaper eller om det beror på andra faktorer. Huruvida okrelizumab och siponimod har någon effekt mot neurodegeneration eller inte är okänt och kan därmed inte uteslutas. Maligniteter vid okrelizumab var främst olika typer av bröstcancer som inte faller inom samma kategori och ett orsakssamband kunde därmed inte bekräftas.
Slutsats: Okrelizumab och siponimod hade uppbromsande effekt på sjukdomsprogression.
Inga oväntade biverkningar rapporterades och substanserna tolererades i allmänhet väl.
3
Innehållsförteckning
Förkortningar och begrepp ... 4
1. Introduktion ... 5
1.1. Multipel skleros ... 5
1.2. Diagnostik vid MS ... 5
1.3. EDSS-värde, arm- och handfunktiontest och gångtest hos patienter med MS ... 6
1.4. Orsaker och sjukdomsmekanismer vid RRMS och PMS ... 7
1.5. Immunomodulerande läkemedel vid PMS ... 8
2. Syfte ... 11 3. Metod ... 11 4. Resultat ... 13 Okrelizumab (Ocrevus®). ... 13 Rituximab (Mabthera®) ... 13 Natalizumab (Tysabri®) ... 13
Siponimod (Mayzent®) och fingolimod (Gilenya®) ... 13
4.1. Frågeställning 1 ... 17 4.1.1. Okrelizumab ... 17 4.1.2. Rituximab ... 18 4.1.3. Natalizumab ... 19 4.1.4. Siponimod ... 19 4.1.5. Fingolimod ... 20 4.2. Frågeställning 2 ... 21 4.2.1. Okrelizumab ... 22 4.2.2. Rituximab ... 23 4.2.3. Natalizumab ... 23 4.2.4. Siponimod ... 23 4.2.5. Fingolimod ... 24 5. Diskussion ... 24 5.1. Efficacy ... 24 5.2 Säkerhet ... 26
5.3 Styrkor och svagheter ... 27
5.4 Framtida studier ... 28
6. Slutsats ... 28
7. Populärvetenskaplig sammanfattning ... 29
4
Förkortningar och begrepp
Apoptos: programmerad celldöd Axon: nervtråd
BHB: blod-hjärnbarriären
Chimär antikropp: tillverkad genom att kombinera genetiskt material från en människa med genetiskt material från en icke-mänsklig källa (tex mus)
EDSS: Expanded Disability Status Scale
Gadolinium kontrastladdade lesioner: MR-bilder tagna med gadoliniumbaserat kontrastmedel för att se aktiva/aktuella lesioner
Humaniserad antikropp: tillverkad med genetiskt material från en människa
Hazard ratio: jämförelse mellan sannolikheten för händelser i en behandlingsgrupp, jämfört med sannolikheten för händelser i en kontrollgrupp
Lysering: cell sönderfall
McDonald-kriterierna: internationella kriterier för diagnosen MS mtDNA: DNA som ligger i mitokondrier
MR: magnetkameraundersökningen
Monoklonal antikropp: kommer från samma cellinje (enda B-cell) och kan därmed binda till samma antigen och samma epitop med samma affinitet
Neurodegeneration: funktionsförlust och död av neuroner
Post-hoc-analys: tittar på data efter att en studie har avslutats, och försöker hitta mönster som inte var primära målen för studien
Primär slutpunkt: viktigaste variabeln som analyseras (huvudsyftet med studien) Remyelinisering: ersättning av förlorat eller skadat myelin
SD: standardavvikelse
Sekundär slutpunkt: ytterligare variabler av intresse Syreradikaler: syreföreningar som är mycket reaktiva
5
1. Introduktion
1.1. Multipel skleros
Multipel skleros (MS) är en kronisk sjukdom som medför en rad olika symtom, det kan vara allt från domningar i armar och ben och förlamning till glömska eller synförlust. Sjukdomen påverkar varje person annorlunda och är en stor börda för både patienter och deras anhöriga. Infektioner och självmord är två bidragande faktorer till att den förväntade livslängden hos dessa patienter minskar med 7–14 år (Sanofi Genzyme, 2020; Piehl, 2020). MS uppstår som en konsekvens av att immunförsvaret angriper det centrala nervsystemet (CNS) och orsakar skador på nervtrådarnas myelinskidor en process som kallas demyelinisering. Dessa lipidrika skidor är ett isolerande skydd som finns runt omkring nervernas axoner som bär hjärnans och ryggmärgens signaler till övriga kroppsdelar (Sanofi Genzyme, 2020). Enligt WHO är MS en av de vanligaste orsakerna till neurologiska funktionshinder hos unga vuxna och mer än två miljoner människor världen över lider av sjukdomen (Karussis, 2014). Hos majoriteten av alla patienter börjar MS som enskovvis förlöpande sjukdom i CNS och kallas RRMS. Vid detta förlopp av sjukdomen uppstår återkommande inflammatoriska skador och neurologisk dysfunktion. MS-skov kännetecknas som en försämring av neurologisk funktion som varar minst ett dygn. Detta kan antingen vara en försämring av befintliga symtom eller uppkomst av nya (Läkemedelsverket, 2015a). Efter cirka 15–20 år övergår majoriteten av alla med RRMS gradvis till en sekundärprogressiv fas (SPMS) som kännetecknas av en kontinuerlig
försämring av neurologisk funktion. I en minoritet av alla MS patienter ses inte dessa distinkta skov och sjukdomen kännetecknas istället av en kontinuerlig försämring redan från start och kallas primär progressiv MS (PPMS) (Fox och Chataway, 2017). För PPMS och SPMS är både hastigheten och svårighetsgraden av funktionsnedsättningen densamma (Socialstyrelsen, 2016b). Progressiv MS (PMS) är en gemensam term som inkluderar både PPMS och SPMS patienter (Shirani et al., 2016).
1.2. Diagnostik vid MS
Diagnosen vid MS baseras på flera faktorer, fynden från MR, påvisande av inflammation i ryggmärgsvätskan, sjukdomsförloppet och neurologiska symtom. Det finns inga särskilda undersökningsfynd eller symtom som är specifika för MS och diagnosen är istället
kriteriebaserad (McDonald-kriterierna). För att ställa diagnosen MS behövs vanligtvis påvisande av både MS-lesioner (plack) och neurologiska symtom. När en inflammation skadat nervfibrer eller hämmat nervimpulser bildas ett avgränsat område som kallas
MS-6 lesion. För att ställa diagnosen MS ska en sådan inflammation påvisas i CNS vid två eller flera områden vid minst två olika tillfällen (Socialstyrelsen, 2016b). Det finns två typer av MR-bilder, T1- och T2- viktade bilder. På T1-bilder framträder kroppens fettvävnader (tex vit hjärnsubstans) som ljusa partier medans kroppens vattenrika vävnader (tex
cerebrospinalvätska) framträder som mörka partier. Detta är ett bra sätt att demonstrera anatomi. På T2-bilder är det tvärtom där framträder istället kroppens vattenrika vävnader som ljusa partier och fettvävnader som mörka partier (Figur 1). Detta är ett bra sätt att demonstrera patologi eftersom lesioner (skadad vävnad) ofta brukar vara förknippat med ökat
vatteninnehåll. Vid T1-Gd-laddande bilder ges en injektion av gadolinium (gd) innan MR och efter att det passerat BHB kan aktiva lesioner urskiljas från hjärnans normala delar. Aktiva lesioner innebär nya eller större inflammationsområden och framträder som ljusa partier. Dock synliggörs inte äldre inaktiva lesioner och därmed används denna typ a MR som ett mått på aktuell sjukdomsaktivitet. T2-bilder visar äldre, inaktiva lesioner och tar inte upp nya lesioner lika väl som T1-bilder. Denna typ av MR används därmed för att spåra långvarig sjukdomsprogression (My-MS, n.d).
1.3. EDSS-värde, arm- och handfunktiontest och gångtest hos patienter med MS
EDSS är en skattningsskala som används vid MS för att mäta sjukdomsförloppet över tid. Skalan graderas från 0–10 där 0 innebär ”inga mätbara symtom på sjukdomen” och 10 innebär ”död på grund av MS”. I praktiken används inte den tionde nivån och istället burkar man gradera från 0–9,5 där 9,5 innebär ” helt vårdbehövande i samtliga funktioner”. Vid 3 har patienten en påverkan på de motoriska och sensoriska funktionerna som är lätt till måttlig. Dock har patienten i detta fall en arbetsförmåga som i hög grad är intakt. Vid 6 klarar patienten att gå 100 meter med hjälp av gånghjälpmedel. Ett EDSS-värde över 7 innebär att patienten är rullstolsbunden (Socialstyrelsen, 2016a). Vid arm- och handfunktionstest instrueras patienten att placera 9 stavar i hål som finns i en bräda på ett bord och därefter ta bort dessa stavar från hålen. Den tid (i sekunder) som detta tar noteras. Detta gör patienten med både den dominerande och icke-dominerande handen och hen har två försök för varje hand. Vid gångtest instrueras patienten att så snabbt som möjligt gå ett avstånd på 7,62 meter. Testet har två ändar med tecken som markerar start- och slutpunkt. När patienten når
slutpunkten (försök 1) instrueras hen att gå tillbaka till startpunkten (försök 2). Den tid (i sekunder) som behövs för att gå detta avstånd vid båda försöken noteras. Varje försök har en tidsgräns på 180 sekunder (Tiftikçioğlu, 2018).
7
1.4. Orsaker och sjukdomsmekanismer vid RRMS och PMS
Än idag är sjukdomens grundläggande orsak okänd men den betraktas allmänt som en demyeliniserande autoimmun sjukdom. MS tros uppstå som en konsekvens av ett komplext samspel mellan omgivningsfaktorer och gener. Dessa omgivningsfaktorer kan vara övervikt i unga år, låg D-vitaminhalt i blodet, låg solljusexponering, Epstein-Barr-virusinfektion samt rökning (Läkemedelsverket, 2015a). Vid RRMS är en central del av sjukdomsprocessen att vita blodkroppar angriper nervtrådar vilket sker när de migrerar ut från blodbanan över BHB till nervvävnaden i CNS. Det finns olika typer av celler som har förmågan att passera BHB, exempelvis B- och T-celler samt makrofager. Det primära målet som dessa vita blodkroppar angriper är myelin. Oligodendrocyter är de celler som producerar myelin. Utöver att agera som skydd har myelinet en annan viktig funktion vilket är att göra så att impulserna längs axoner leds snabbare och dess förlust leder till att kommunikation blir långsammare eller helt utebliven (Faissner et al., 2019). När makrofager aktiveras börjar de utsöndra reaktiva ämnen som syreradikaler. Dessa ämnen ger upphov till skador på myelinet men även till viss del på nervernas axoner. och troligen på nervceller också. En läkningsprocess påbörjas när
inflammationen försvinner vilket vanligtvis tar någon eller några veckor. Under
läkningsprocessen sker en återbildning av nervskidor och då minskar skovsymtomen. Om själva axonet också skadats vid en stark inflammation uppstår irreversibel neurologisk skada (Läkemedelsverket, 2015b). Sjukdomsmekanismen som orsakar den progressiva försämringen hos patienter med PMS är mer oklar (Läkemedelsverket, 2015a). Den nuvarande
uppfattningen är att PMS kännetecknas av en kronisk inflammation som sker när olika immuncelltyper, såsom B- och T-lymfocyter samt monocyter (som differentierar till makrofager) infiltrerar BHB (Figur 2). B-celler bidrar till progression genom att utsöndra proinflammatoriska cytokiner, producera antikroppar och presentera antigen till T-celler. Aktivering av mikroglia/makrofager leder till utsöndring av både reaktiva syre- och kväve-radikaler som angriper myelinet och oligodendrocyter. När oligodendrocyterna skadas
försämras remyelinisering. Denna autoimmuna reaktion resulterar i axonal skada och slutligen neurodegeneration. Förutom detta har även mitokondriell skada uppmärksammats vid PMS. Som följd av en mutation i mtDNA uppstår bristande funktion i den mitokondriella
andningskedjan. Dessutom har abnormitet i mitokondriell transport observerats. Dessa två processer som delvis tros orsakas av kronisk neuroinflammation skapar en obalans i energi och bidrar till neurodegeneration. Vid alla typer av MS sker lokal aktivering av mikroglia samt infiltration av monocyter men vid PMS är makrofag/mikroglia-representationen mer
8 uttalad (Faissner et al., 2019). De viktigaste neuropatologiska egenskaperna vid RRMS är demyelinisering och sedan neurodegeneration i samband med en stark inflammation medans neurodegeneration vid PMS inträffar vid mild till måttlig inflammation (Shirani et al., 2016).
1.5. Immunomodulerande läkemedel vid PMS
Symtomlindrande var den enda behandlingen för MS fram till 90-talet eftersom kunskapen om de involverade immunmekanismerna var väldigt begränsade. Bättre förståelse för dessa mekanismer har bidragit till utvecklingen av ett flertal immunomodulerande läkemedel med olika verkningsmekanismer. Första generationens immunomodulerande läkemedel,
interferon-beta och glatirameracetat utvecklades under 90-talet och har väletablerade säkerhetsprofiler samt måttliga effekter. När det gäller nya generationens
immunomodulerande som inkluderar orala läkemedel samt monoklonala antikroppar (Tabell 1) är vissa av de minst lika effektiva och i vissa fall till och med effektivare än första
generationens läkemedel. En annan skillnad är att nya generationens läkemedel i allmänhet tolereras bättre och har annorlunda verkningsmekanismer samt egenskaper (Milo, 2015). Under de senaste 30 åren har ungefär 50 fas II och III kliniska studier slutförts. Detta
inkluderar även studier med PMS (Shirani et al., 2016). Positiva resultat har rapporterats med bland annat substanser som simvastatin, okrelizumab och siponimod (Fox and Chataway, 2017). PMS är mycket svårbehandlad och idag finns få läkemedelsalternativ.
Immunomodulerande läkemedel som används för att behandla RRMS minskar inflammatorisk lesionsaktivitet genom att rikta sig mot immunsystemet. Det finns en teori om att det är andra mekanismer som driver sjukdomsprogression efter att den inflammatoriska fasen av MS ”brinner ut”, och att dessa mekanismer har en större betydelse vid PMS. Detta har lett till diskussioner och studier om huruvida patienter med PMS har någon nytta av dessa läkemedel (Hua et al., 2019). Detta kan innebära att sjukdomsprogressionen till större grad påverkas av neurodegeneration än själva neuroinflammationen (Lim and Constantinescu, 2010).
Immunomodulerande läkemedel är dessutom associerade med en mängd negativa effekter. Ökad risk för allvarliga infektioner och malignitet är ett bekymmer som finns vid långvarig användning av läkemedel som riktar sig mot immunsystemet (Dirks et al., 2020). Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har hög dödlighet och är en sällsynt virussjukdom som drabbar hjärnan. Denna virussjukdom förekommer nästan uteslutande hos patienter med immunomodulerande läkemedel samt sjukdomsdrabbade patienter med nedsatt immunförsvar (Läkemedelsverket, 2015a). Antalet större studier som genomförts där syftet är att studera
9 effekterna vid PMS är mycket begränsat och någon jämförande studie som ställer de olika behandlingarna mot varandra har aldrig gjorts.
10
Tabell 1. Lista över nya generationens immunomodulerande läkemedel som är godkända för
behandling av MS i Sverige (Svenska MS-sällskapet, 2020). Godkännande datum är hämtade från Läkemedelsverket (läkemedelsfakta) (Läkemedelsverket, 2021).
Substans Produktnamn Läkemedelstarget (målprotein)
Effekt vid MS Godkännande datum EU Fingolimod Gilenya S1P receptor Hindrar migration av
immunceller
2011-03-17
Siponimod Mayzent S1P receptor Hindrar migration av immunceller
2020-01-13
Teriflunomid Aubagio DHODH Immunmodulerande 2013-08-26
Dimetylfumarat Tecfidera Nrf2 Immunmodulerande och nervskyddande
2014-01-30
Natalizumab Tysabri VLA-4 Hindrar migration av immunceller
2006-06-27
Alemtuzumab Lemtrada CD52 Minskning av B och T celler
2013-09-12
Okrelizumab Ocrevus CD20 Minskning av B celler
2018-01-08
Rituximab Mabthera CD20 Minskning av B celler
1998-06-02
Kladribin Mavenclad B och T celler Minskning av B och T celler
11
2. Syfte
Syftet med detta litteraturarbete var att identifiera och granska studier som utreder effekten av immunomodulerande läkemedel vid PMS för att se vilka läkemedelssubstanser som är mest lovande för PMS patienter med avseende på deras effekt och biverkningsprofil
1) Har dessa läkemedel någon inverkan på sjukdomsprogression vid PMS?
2) Jämföra risker/biverkningar mellan dessa läkemedel
3. Metod
I detta arbeta samlades vetenskapliga artiklar in från databasen PubMed. För att hitta relevanta artiklar som besvarar på syftet kombinerades sökorden. Termerna ”progressive multiple sclerosis” användes som en startpunkt och gav ett stort antal träffar (Figur 3). Därefter avgränsades sökningen genom nya söktermer ”progressive multiple sclerosis AND placebo” vilket gav 463 träffar. Sedan användes följande sökfilter, fulltext, kliniska studier, engelsk text och randomiserad kontrollerade studier vilket gav 215 träffar. Arbetets
inklusionskriterier var originalartiklar, blindade PPMS/SPMS studier, Fas II-III studier och över 400 deltagare. Ett annat inklusionskriterium var att artiklarna skulle presentera resultaten baserat på andelen patienter som fick sjukdomsprogression och biverkningar bland de som fick studieläkemedlet/placebo. Efter en manuell granskning av varje titel var det endast 26 artiklar som var relevanta och inkluderades. Därefter exkluderades ytterligare 17 artiklar efter granskning av abstrakt. Artiklar med RRMS patienter samt alla studier som utredde effekten hos immunomodulerande läkemedel som inte är godkända för behandling av MS i Sverige (Tabell 1) exkluderades i båda stegen. I figur 3 beskrivs dessa exklusionskriterier mer detaljerat. Av de nio artiklar som kvarstod exkluderades fyra efter att de granskades fullt ut. Tre av dessa var post-hoc analyser som analyserade data från den ”ursprungliga” okrelizumab och fingolimod studien. En av dessa studier fokuserade på andelen patienter som inte fick progression i båda grupperna (okrelizumab kontra placebo). Den andra studien som också analyserade data från den ursprungliga okrelizumab studien fokuserade på läkemedlets effekt på arm-och-handfunktion. Den tredje artikeln var en post-hoc analys med data från den ursprungliga fingolimod studien och fokuserade på lymfocytantal samt infektionshastigheter. Den fjärde artikeln var en översiktsartikel som analyserade kladribin, detta kunde bekräftas
12 efter att den granskades fullt ut. I och med att de tre post-hoc analyserna inte uppfyllde
inklusionskriterierna så exkluderades samtliga. Slutligen inkluderades fem artiklar i arbetet.
Figur 3. Flödesschema för sökning av artiklar i PubMed med sökord, sökfilter samt inklusion- och
13
4. Resultat
Nedan följer en kort beskrivning av verkningsmekanismen för de läkemedel som inkluderats i denna systematiska litteraturöversikt.
Okrelizumab (Ocrevus®).
Okrelizumab som är den verksamma beståndsdelen i Ocrevus® är en humaniserad antikropp som har framställts med rekombinant DNA-teknik. Den terapeutiska effekten uppnås genom specifik bindning till B-celler som uttrycker CD20. Detta leder till att dessa B-celler minskar i antal samt får minskad funktion. Denna reducering tillkommer som en konsekvens av bland annat apoptos, och kroppens förmåga att återskapa dessa B-celler bibehålls (Läkemedelverket, 2018). Tillskillnad från rituximab är elimineringen av B-celler med okrelizumab mindre komplementberoende och i högre grad cellmedierad (Läkemedelsverket, 2015a).
Rituximab (Mabthera®)
Rituximab är en chimärantikropp mot CD20-antigenet som uttrycks på B-celler. När rituximab binder till dessa B-celler minskar de i antal och detta sker som en konsekvens av antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet och lysering (Hawker et al., 2009; Lim and Constantinescu, 2010).
Natalizumab (Tysabri®)
Natalizumab är den verksamma beståndsdelen i Tysabri® och är en humaniserad monoklonal antikropp av IgG4-typ. Natalizumab blockerar cirkulerande lymfocyter från att binda till VCAM-1 på kärlväggarna i CNS genom att binda till VLA-4-receptorn på dessa lymfocyter. När lymfocyterna inte kan binda till kärlväggarna i CNS förhindras lymfocytmigration över BHB. Till följd av detta minskar uppkomsten av nya inflammationer i CNS
(Läkemedelsverket, 2015a).
Siponimod (Mayzent®) och fingolimod (Gilenya®)
De aktiva substanserna siponimod och fingolimod utöver sin effekt mot lymfocyter genom att binda till Sfingosin-1-fosfatreceptorer (S1PR). Skillnaden mellan dessa substanser är att siponimod uppvisar större selektivitet till S1PR än fingolimod. S1PR är involverade i lymfocyters rörelse runt i kroppen. När siponimod/fingolimod binder till dessa receptorer leder detta till att lymfocyterna inte kan lämna lymfkörtlarna och ta sig till blodcirkulationen.
14 Mindre cirkulerande lymfocyter leder indirekt till färre lymfocyter i CNS (European
15
Tabell 2. Sammanfattning av resultaten gällande sjukdomsprogression i de olika studierna
Studie Typ av studie Patienter Behandling Resultat
Montalban et al., 2017
fas III studie n = 732 600 mg okrelizumab var 24:e vecka under 120 veckor
Primär slutpunkt (EDSS)
Signifikant uppbromsande effekt på sjukdomsprogression jämfört med placebo (p=0,039)
Sekundär slutpunkt
Signifikant skillnad vid 25-fots gångtest
Signifikant skillnad i förändring av den totala volymen T2-lesioner Signifikant skillnad i förändring av hjärnvolym
Hawker et al., 2009
fas II/III studie n = 439 2 mg rituximab var 24:e vecka under 96 veckor
Primär slutpunkt (EDSS)
Ingen signifikant uppbromsande effekt på sjukdomsprogression jämfört med placebo (p=0,1442)
Sekundär slutpunkt
Signifikant skillnad i förändring av den totala volymen T2-lesioner Ingen signifikant skillnad i förändring av hjärnvolym
Subgruppsanalys
Patienter <51 år med Gd-laddande lesioner hade en signifikant mindre sjukdomsprogression jämfört med placebo
Kapoor et al., 2018
fas III studie n = 887 300 mg natalizumab var fjärde vecka under 96 veckor
Primär multikomponent slutpunkt
Ingen signifikant uppbromsande effekt på sjukdomsprogression jämfört med placebo (p=0,287)
Enstaka slutpunkter
16
Ingen signifikant skillnad vid 25-fots gångtest
Signifikant skillnad vid arm- och hand funktionstestet Kappos et al.,
2018
fas III studie n = 1645 2 mg siponimod/dag i upp till 3 år
Primär slutpunkt (EDSS)
Signifikant uppbromsande effekt på sjukdomsprogression jämfört med placebo (p=0,013)
Sekundär slutpunkt
Ingen signifikant skillnad vid 25-fots gångtest
Signifikant skillnad i förändring av den totala volymen T2-lesioner Lublin et al.,
2016
fas III studie n = 970 1,25 mg/dag och 0,5 mg/dag fingolimod i minst 36 månader och högst 5 år
Primär multikomponent slutpunkt
Ingen signifikant uppbromsande effekt på sjukdomsprogression jämfört med placebo (p=0,544)
Enstaka slutpunkter
Ingen signifikant skillnad i EDSS
Ingen signifikant skillnad vid 25-fots gångtest
Ingen signifikant skillnad vid arm- och hand funktionstestet
Sekundär slutpunkt
17
4.1. Frågeställning 1
Tabell 3. Andel patienter med T1-Gd-laddande lesioner vid baslinjen samt medelåldern i de olika
studierna (Montalban et al., 2017; Hawker et al., 2009; Kapoor et al., 2018; Kappos et al., 2018; Lublin et al., 2016).
Studie (substans) T1-Gd-laddande lesioner vid baslinjen (%) Medelålder ± SD (år) Okrelizumab 27,5% 44,7 ± 7,9 Rituximab 24,1% 50,1 ± 9,0 Natalizumab 26% 47,3 ± 7,4 Siponimod 21% 48,0 ± 7,8 Fingolimod 14% 48,5 ± 8,6 4.1.1. Okrelizumab
I en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad fas III-studie av Montalban et al., 2017 utvärderades okrelizumabs effekt och säkerhet hos 732 patienter med PPMS. Av dessa patienter fick 488 intravenös okrelizumab (600 mg) och 244 placebo var 24:e vecka i totalt 120 veckor. Studiedeltagarana var mellan åldrarna 18–55 år, uppfyllde McDonalds kriterier för PPMS och hade EDSS värden mellan 3–6,5 poäng. Procentandelen av alla patienter med bekräftad sjukdomsprogression vid vecka 12 var den primära slutpunkten. Den primära slutpunkten var andelen patienter med 12 veckors konfirmerad sjukdomsprogression och baserades på EDSS. Om EDSS vid baslinjen var ≤ 5,5 poäng definierades en ökning med ≥ 1 poäng som sjukdomsprogression. Om EDSS vid baslinjen istället var> 5,5 poäng definierades en ökning med ≥ 0,5 poäng som sjukdomsprogression. Ett kriterium var att denna ökning kvarstod i ≥ 12 veckor. En ökning med ≥ 20% från baslinjen till vecka 120 på 25-fots gångtest var en sekundär slutpunkt. Dessutom var förändring av hjärnvolym mellan vecka 24 och 120 samt nya eller förstorade T2-lesioner från baslinjen till vecka 120 ytterligare två sekundära slutpunkter (Montalban et al., 2017).
Studien uppnådde sitt primära effektmått, och visade att risken för kvarstående funktionsförsämring under minst 12 veckor minskade signifikant med okrelizumab
18 behandlingen (32,9% okrelizumab, 39,3% placebo, relativ riskreduktion 24%, p=0,039). Vid vecka 120 hade prestandan på gångförmågan mätt med 25-fots gångtest försämrats med 38,9% med okrelizumab jämfört med 55,1% med placebo (relativ reduktion med okrelizumab 29,3%, p=0,04). Undersökning med MR visade att den totala volymen T2-hjärnlesioner hade minskat med 3,4% med okrelizumab och ökat 7,4% med placebo (p<0,001) vid jämförelser mellan baslinjen och vecka 120 (Tabell 2). Med okrelizumab minskade hjärnvolymen i en mindre grad jämfört med placebo, -0,90% respektive -1,09% (relativ riskreduktion 17,5%, p=0,02). Detta observerades vid jämförelser mellan vecka 24 och 120. För patienter med T1-Gd-laddande lesioner vid baslinjen och som fick studieläkemedlet var sannolikheten att få sjukdomsprogression 35% mindre än hos patienter i kontrollgruppen (vecka 12). För patienter som fick studieläkemedlet utan att ha T1-Gd-laddande lesioner vid baslinjen var denna siffra 16%. Samma tendens observerades vid vecka 24 (Tabell 4) (Montalban et al., 2017).
4.1.2. Rituximab
I en fas II/III randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av Hawker et al., 2009 blev 439 patienter med PPMS randomiserade 2:1 till rituximab eller placebo för att utvärdera studieläkemedlets effekt och säkerhet. Patienterna fick 2 mg rituximab eller placebo
intravenöst var 24:e vecka i totalt 96 veckor. Studiedeltagarna var mellan åldrarna 18–65 år, hade EDSS-värden mellan 2–6,5 och hade haft diagnosen PPMS ≥ 1 år. Den primära
slutpunkten var andelen patienter med 12 veckors konfirmerad sjukdomsprogression och baserades på EDSS. Om EDSS vid baslinjen låg mellan 2–5,5 definierades en ökning med ≥ 1 poäng som sjukdomsprogression. Om EDDS vid baslinjen istället var> 5,5 definierades en ökning med ≥ 0,5 poäng som sjukdomsprogression. Från baslinjen till vecka 96 mättes förändringen av hjärnvolym samt T2-lesioner och detta var den sekundära slutpunkten (Hawker et al., 2009).
Studien uppnådde inte sitt primära effektmått, och visade att behandling med rituximab inte var förknippat med en signifikant minskad risk för kvarstående funktionsförsämring under minst 12 veckor (30,2% rituximab, 38,5% placebo, p=0,1442) (Figur 2). Vid jämförelse mellan baslinjen och vecka 96 sågs en signifikant mindre ökning av T2-lesionsvolym bland rituximab-patienter jämfört med placebogruppen (p=0,001). Medelvärdet av denna ökning var 1507 mm³ med rituximab och 2205 mm³ med placebo. Däremot var skillnaden i minskning av hjärnvolym mellan de två grupperna inte statistiskt signifikant (p=0,62) (Tabell 2). I
19 noterades att rituximab-patienter (n=48) hade en betydligt mindre sjukdomsprogression
jämfört med placebo (n=24) (p=0,0088) (Figur 3). En positiv behandlingseffekt saknades helt hos äldre patienter som var ≥ 51 år utan Gd-laddande lesioner (Figur 4) (Hawker et al., 2009).
4.1.3. Natalizumab
I en fas III randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av Kapoor et al., 2018 utvärderades natalizumabs effekt och säkerhet hos 887 SPMS patienter. Patienterna fick intravenös natalizumab (300mg) eller placebo (1:1) var fjärde vecka under 96 veckor. Dessutom fanns en valfri förlängningsfas fram till vecka 156 där alla som ingick fick 300mg natalizumab var fjärde vecka. Studiedeltagarna hade haft diagnosen SPMS ≥ 2 år, EDSS värden mellan 3–6,5 och var mellan åldrarna 18–58 år. Andelen patienter med bekräftad sjukdomsprogression vid vecka 96 var den primära slutpunkten. Den primära slutpunkten baserades på ett multikomponent mått bestående av EDSS, 25-fots gångtest och arm- och handfunktiontest. Om EDSS vid baslinjen var ≤ 5,5 poäng definierades en ökning med ≥ 1 poäng som sjukdomsprogression. Om EDSS vid baslinjen istället var ≥ 6 poäng definierades en ökning med ≥ 0,5 poäng som sjukdomsprogression. En ökning med ≥ 20% från baslinjen på 25-fots gångtest eller arm- och handfunktiontest definierades ävensom
sjukdomsprogression. Om det fanns progression i minst en av dessa tre komponenter som kunde bekräftades för samma komponent (eller komponenter) vid ett efterföljande besök 6 eller fler månader efter starten av en möjlig progression ansågs detta som
sjukdomsprogression. I förlängningsfasen var förekomsten av allvarliga biverkningar den primära slutpunkten (Kapoor et al., 2018).
Behandling med natalizumab var inte förknippat med en signifikant minskad risk för
sjukdomsprogression vid vecka 96 (44% natalizumab, 48% placebo, p=0,287). Natalizumab hade varken effekt på EDSS eller 25-fots gångtest, p=0,753 respektive p=0,914. Däremot förekom en signifikant minskad progression vid arm- och hand funktionstestestet (15% natalizumab, 23% placebo, relativ riskreduktion 44%, p=0,001) (Tabell 2). Liknande resultat observerades i förlängningsfasen där natalizumab endast var effektivt vid arm- och hand funktionstestestet (19% natalizumab, 28% placebo, p=0,009) (Kapoor et al., 2018).
4.1.4. Siponimod
I en dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad fas III studie av Kappos et al., 2018 utvärderades siponimods effekt och säkerhet hos 1645 patienter med SPMS. Av dessa fick
20 1099 patienter 2 mg oral siponimod och 546 patienter placebo varje dag i upp till 3 år.
Studiedeltagarna var mellan åldrarna 18–60 år, hade EDSS värden mellan 3-6,5 och
diagnosen SPMS. Andelen patienter med bekräftad sjukdomsprogression vid 3 månader var den primära slutpunkten. Den primära slutpunkten var andelen patienter med 3 månaders konfirmerad sjukdomsprogression och baserades på EDSS. Om EDSS vid baslinjen var 3–5 poäng definierades en ökning med ≥ 1 poäng som sjukdomsprogression. Om EDSS vid baslinjen istället var 5,5–6,5 poäng definierades en ökning med ≥ 0,5 poäng som
sjukdomsprogression. En ökning med ≥ 20% från baslinjen på 25-fots gångtest vid 3 månader definierades också som sjukdomsprogression vilket var en sekundär slutpunkt. Förändring i T2-lesioner vid 12 och 24 månader i förhållande till baslinjen var en annan sekundär slutpunkt (Kappos et al., 2018).
Studien uppnådde sitt primära effektmått, och visade att behandling med siponimod var förknippat med en signifikant minskad risk för kvarstående funktionsförsämring under minst 3 månader (26% siponimod, 32% placebo, relativ riskreduktion 21%, p=0,013). Ingen effekt på gångförmågan mätt med 25-fots gångtest observerades (40% siponimod, 41% placebo, p=0,44). Vid jämförelser mellan ökningen av T2-lesionsvolymen från baslinjen mellan båda grupperna förekom en mindre ökning med siponimod än med placebo (p<0,0001) (Tabell 2). Medelvärdet av denna ökning var 183,9 mm³ med siponimod och 879,2 mm³ med placebo. För patienter med T1-Gd-laddande lesioner vid baslinjen och som fick studieläkemedlet var sannolikheten att få sjukdomsprogression 36% mindre än hos patienter i kontrollgruppen. För patienter som fick studieläkemedlet utan att ha T1-Gd-laddande lesioner vid baslinjen var denna siffra 18% (Tabell 5). (Kappos et al., 2018).
Tabell 5. Subgruppsanalys hos patienter med inga eller ≥1 T1-Gd-laddade lesioner vid baslinjen.
Patienter med T1-Gd-laddande lesioner vid baslinjen fick större effekt av siponimod jämfört med patienter utan. N=antalet patienter som ingick i populationen och n=patienter med händelse.
Siponimod (n/N) HR vs placebo (95%Cl) Gadolinium-positiv 61/236 0,64
Gadolinium-negativ 219/828 0,82 *Värdena är hämtade från kompletterande bilaga från (Kappos et al., 2018).
21 I en fas III randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av Lublin et al., 2016 blev 970 patienter med PPMS randomiserade 1:1 till fingolimod eller placebo för att utvärdera studieläkemedlets effekt och säkerhet. Av dessa fick 280 patienter 1,25 mg/dag (kohort 1) och 690 patienter 0,5 mg/dag (kohort 2) i minst 36 månader och högst 5 år. Studiedeltagarna var mellan åldrarna 25–65 år, hade EDSS-värden mellan 3,5–6 och hade haft diagnosen PPMS ≥ 1 år. Den primära slutpunkten var andelen patienter med 3 månaders konfirmerad
sjukdomsprogression. Den primära slutpunkten baserades på ett multikomponent mått
bestående av EDSS, 25-fots gångtest och arm- och handfunktiontest. Om EDSS vid baslinjen var ≤ 5 poäng definierades en ökning med ≥ 1 poäng som sjukdomsprogression. Om EDSS vid baslinjen istället var ≥ 5,5 poäng definierades en ökning med ≥ 0,5 poäng som
sjukdomsprogression En ökning med ≥ 20% från baslinjen på 25-fots gångtest eller arm- och hand funktionstestet. Om det fanns progression i minst en av dessa tre komponenter som kunde bekräftades för samma komponent (eller komponenter) vid ett efterföljande besök 3 eller fler månader efter starten av en möjlig progression ansågs detta som
sjukdomsprogression. Sekundära slutpunkter var förändringen i T2- samt T1-Gd-laddande hjärnlesioner vid 36 månader i förhållande till baslinjen (Lublin et al., 2016).
Studien uppnådde inte sitt primära effektmått, och visade att behandling med fingolimod inte var förknippat med en signifikant minskad risk för kvarstående funktionsförsämring under minst 3 månader (77,2% fingolimod, 80,3% placebo, relativ riskreduktion 5,05%, p=0,544). Ingen effekt på EDSS observerades (54,3% fingolimod, 58,7% placebo, relativ riskreduktion 11,99%, p=0,217). Ingen effekt på gångförmågan mätt med 25-fots gångtest observerades (62,9% fingolimod, 70,0% placebo, p=0,546). Detta var även fallet med hand funktionstestet (33,6% fingolimod, 41,3% placebo, p=0,607) (Tabell 2). Behandling med fingolimod
minskade antalet nya eller nyligen förstorande T2-lesioner med 73% (p <0,0001) vid månad 36. Medelvärdet av antalet nya eller nyligen förstorade T2-lesioner var 0,13/år med
fingolimod och 0,50/år med placebo. Dessutom minskade fingolimod T1-Gd-laddande hjärnlesioner med 78% (p <0,0001) vid månad 36. Medelvärdet av antalet T1-Gd-laddande hjärnlesioner var 0,05/per skanning med fingolimod och 0,21/per skanning med placebo (Lublin et al., 2016).
4.2. Frågeställning 2
Tabell 6. Andelen patienter med biverkningar i de olika studierna (Montalban et al., 2017; Hawker et
22
Studie (substans) Studieläkemedel Placebo
Infusionsrelaterade reaktioner (IRR) Okrelizumab Rituximab Natalizumab Siponimod Fingolimod 39,9% 67,1 % - - - 25,5% 23,1% - - -
Allvarliga infektioner Okrelizumab
Rituximab Natalizumab* Siponimod* Fingolimod* 6,2% 4,5% Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat 5,9% 1% Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat Maligniteter Okrelizumab Rituximab Natalizumab* Siponimod* Fingolimod* 2,3% - - 2% Ej rapporterat 0,8% - - 3% Ej rapporterat *Ej rapporterat innebär att biverkan rapporterats men att totala andelen saknas. I dessa studier rapporterades inte totala andelen allvarliga infektioner samt maligniteter som en egen variabel. (-) innebär att biverkan ej förekom alls. Maligniteter för siponimod kommer från kompletterande bilaga från (Kappos et al., 2018).
4.2.1. Okrelizumab
Studien av Montalban et al., 2017 påvisade att andelen patienter med minst en biverkan hos okrelizumab-gruppen var 95,1% jämfört med 90,0% hos placebogruppen. Ungefär 20,4% av de som fick okrelizumab och 22,2% av de som fick placebo rapporterade allvarliga
biverkningar. Bland de som fick okrelizumab var den vanligaste biverkan infusionsrelaterade reaktioner (IRR). Detta rapporterades minst en gång hos 39,9% av de som fick okrelizumab
23 och 25,5% hos placebogruppen. Det fanns inte någon större skillnad mellan de två grupperna när det kom till allvarliga infektioner, 6,2% med okrelizumab och 5,9% med placebo (Tabell 6). Övre luftvägsinfektioner var vanligare i okrelizumab-gruppen än i placebogruppen, 10,9% respektive 5,9%. Även oral herpes var vanligare bland patienter som fick okrelizumab jämfört med placebo, 2,3% respektive 0,4%. Det kan påpekas att de som fick herpes hade milda till måttliga besvär. Under studiens gång rapporterade 2,3% maligniteter i okrelizumab-gruppen och 0,8% i placebogruppen (Tabell 6). Ytterligare två fall rapporterades under den öppna förlängningsfasen som var efter det kliniska slutdatumet. Detta var en fas där alla patienter fick okrelizumab (Montalban et al., 2017).
4.2.2. Rituximab
Studien av Hawker et al, 2009 visade att det förekom en proportionellt högre andel allvarliga biverkningar hos rituximab-patienter jämfört med placebo, 16,4% (48/292) respektive 13,6% (20/147). IRR rapporterades minst en gång hos 67,1 % av de som fick rituximab och 23,1% hos placebogruppen. Andelen infektioner som rapporterades var 68,2% i rituximab-gruppen och 65,3% i placebogruppen. De vanligaste infektionerna var urinvägsinfektioner,
luftvägsinfektioner och nasofaryngit. Allvarliga infektioner förekom hos 4,5% av de som fick rituximab och 1% hos placebo (Tabell 6). 9 av de 13 patienter som rapporterade allvarliga infektioner i rituximab-gruppen var 55 år eller äldre (Hawker et al., 2009).
4.2.3. Natalizumab
Studien av Kapoor et al, 2018 påvisade att andelen patienter med minst en biverkan var 91% hos både natalizumab-grupen och placebogruppen. Allvarliga biverkningar rapporterades hos 20% (90/439) av de som fick natalizumab och 22% (100/449) av de som fick placebo. Den mest rapporterade allvarliga biverkan var multipelsklerosåterfall, natalizumab 5% (21/439), placebo 6% (28/449). I förlängningsfasen rapporterades allvarliga biverkningar hos 13% (39/291) av de som fortsatte med natalizumab och 9% (24/274) av de som påbörjade natalizumab vecka 108. Inga fall av PML rapporterades (Kapoor et al., 2018).
4.2.4. Siponimod
Kappos et al, 2018 visade att andelen patienter med minst en biverkan hos siponimod-gruppen var 89% (975/1099) jämfört med 82% (445/546) hos placebogruppen. De vanligaste
biverkningarna i båda grupperna var urinvägsinfektioner, nasofaryngit och huvudvärk Allvarliga biverkningar rapporterades hos 18% (197/1099) av de som fick siponimod och
24 15% (83/546) av de som fick placebo. Förekomsten av både allvarliga och icke-allvarliga infektioner var lika i båda behandlingsgrupperna, förutom herpes zoster infektioner som var vanligare med siponimod (2%) än med placebo (1%). Förekomsten av maligniteter skilde sig inte signifikant mellan grupperna (Tabell 6) (Kappos et al., 2018).
4.2.5. Fingolimod
Studien av Lublin et al., 2016 visade att andelen patienter med minst en biverkan hos
fingolimod-gruppen var 96% (324/336) jämfört med 95% (463/487) hos placebogruppen. De vanligaste biverkningarna i båda grupperna var urinvägsinfektioner, nasofaryngit och
huvudvärk. Allvarliga biverkningar rapporterades hos 25% (84/336) av de som fick
fingolimod och 24% (117/487) av de som fick placebo. Basalcellscancer var vanligare bland de som fick fingolimod än placebo, 4% (14/336) respektive 2% (9/487) (Lublin et al., 2016).
5. Diskussion
Utveckling av nya framgångsrika läkemedel har under det senaste decenniet präglats av en övergripande minskning. Ett undantag från denna trend är kliniska prövningar vid MS som resulterat i utvecklingen av 13 godkända immunomodulerande läkemedel (Rolfes et al, 2020). Till skillnad från RRMS har utvecklingen av immunomodulerande läkemedel för progressiv MS inte haft samma framgång, detta har varit fallet för både PPMS and SPMS (Miller and Thompson, 2017). Det finns flera anledningar till detta 1) sjukdomsmekanismerna är ofullständigt kartlagda 2) brist på djurmodeller som kan användas för att förutsäga terapeutiska svar hos patienter på ett tillförlitligt sätt 3) låg biotillgänglighet i CNS hos studerade substanser. Utöver detta kan en annan orsak vara att designen av kliniska studier som använts för progressiv MS inte är lika tillämpliga som för RRMS. Trots detta finns viss anledning till optimism då det för närvarande finns flera substanser som är under utveckling och detta kan på sikt kan leda till nya läkemedel för PMS (Shirani et al., 2016).
5.1. Efficacy
De viktigaste beståndsdelarna i PMS är sjukdomsprogression och inflammatorisk aktivitet. Olika patogena processer tros driva dessa två processer (Kappos et al, 2018). Vid analys av kliniska studier jämfördes effekten samt biverkningar av behandling med olika
immunomodulerande läkemedel. De immunomodulerande läkemedel som visade sig vara mest effektiva enligt dessa studier var okrelizumab och siponimod med 24% respektive 21% relativ riskreduktion. I okrelizumab-studien hade 27,5% av alla studiedeltagare T1-lesioner
25 vid baslinjen. Denna höga andel patienter med inflammatorisk aktivitet kan ha inneburit att den kliniska effekten till större grad berott på substansens antiinflammatoriska effekt och att den varit mindre effektiv mot neurodegeneration. Sjukdomsprogression i PMS tros som sagt orsakas av neurodegenerativa processer. Subgruppsanalysen i studien med okrelizumab saknade statistisk styrka att visa skillnader i behandlingseffekt mellan patienter med och utan T1-lesioner (Montalban et al., 2017; Feng and Ontaneda, 2017). I siponimod-studien hade ungefär 20% T1-lesioner vid baslinjen. Likt okrelizumab är det oklart huruvida siponimod utövar sin effekt mot en eller båda av dessa processer. Subgruppsanalyser med siponimod visade att behandlingseffekten minskade med minskad inflammatorisk aktivitet (Kappos et al., 2018). Rituximab uppvisade ingen signifikant uppbromsande effekt på
sjukdomsprogression jämfört med placebo. Dock uppvisade subgruppsanalyser en större behandlingseffekt för yngre patienter med T1-lesioner vid baslinjen. Huruvida patienter utan T1-lesioner också får en uppbromsande effekt av dessa läkemedel eller om den kliniska effekten till större grad beror på antiinflammatorisk effekt återstår att se i framtida studier (Hawker et al., 2009).
Varken rituximab, natalizumab eller fingolimod hade någon uppbromsande effekt på
sjukdomsprogression. Huruvida immunomodulerande läkemedel är effektivare i de tidiga mer aktiva stadierna av progression eller senare under de mindre inflammatoriska stadierna är en viktig fråga för studier med PMS. I studien med fingolimod hade endast 14% Gd-laddade lesioner vid baslinjen och mer än 40% av deltagarna var äldre än 50. Som en jämförelse hade 27,5% av deltagarna i okrelizumab-studien T1-lesioner vid baslinjen och medelåldern var 44 år (Tabell 3). I ritxuimab-studien saknades en positiv behandlingseffekt helt hos patienter som var ≥ 51 år utan T1-lesioner. Det är fortfarande oklart om skillnaden i effekt mellan dessa läkemedel är en konsekvens av studiepopulationens egenskaper eller om det beror på andra faktorer. Behandlingseffekt i form av minskad sjukdomsprogression kan ta flera år att framträda efter en antiinflammatorisk behandling och därför är det oklart om studiernas duration varit tillräckliga för att kunna upptäcka denna effekt. Detta stöds av en
placebokontrollerad studie där PMS patienter behandlades med interferon-β i 2 år och där ingen klinisk effekt observerades vid studiens slut, men efter 5 år fick dessa patienter en signifikant förbättrad kognitiv samt arm- och handfunktion. Två komponenter i natalizumab-studien fokuserade på nedre extremitetsfunktion (EDSS och 25-fots gångtest) och läkemedlet hade ingen effekt på båda. Däremot förekom en signifikant minskad progression vid övre extremitetsfunktion (arm- och handfunktiontest) (Rolfes et al., 2020). Denna observation
26 stödjer hypotesen om längdberoende axonopati som föreslår att i den tidiga fasen av
progressiv MS är neuroner med längre axon mer benägna att vara involverade än neuroner med kortare axoner. Om MS-lesioner inträffade slumpmässigt skulle sannolikheten att drabbas av inflammatorisk skada vara mindre för neuroner med kortare axon och större för neuroner med längre axon (Figur 5). Detta kan vara en förklaring till varför natalizumab endast hade effekt vid arm- och handfunktiontest och varför övre extremitetsfunktion vanligtvis uppstår under senare stadier av sjukdomen (Giovannoni et al., 2017). Detta stöds även av en placebokontrollerad studie med PMS patienter som fick oral metotrexat och där samma observation gjordes som i natalizumab-studien (Rolfes et al., 2020).
5.2 Säkerhet
Baserat på resultaten från rituximab-studien kan man dra slutsatsen att substansen i allmänhet är säker att använda där de vanligaste rapporterade biverkningarna är milda infektioner och IRR. Den ökade risken för infektioner kan dock behöva ytterligare utredningar i en större studiepopulation och under en längre tid. Vid administrering av monoklonal
antikroppsbehandling är IRR en vanlig observation. När substansen binder till målcellen inträffar komplementmedierad lysering och detta resulterar i en massiv cytokinfrisättning. IRR är alltså ett svar på läkemedlets egenskap att orsaka cytokinfrisättning. Det brukar
vanligtvis ta några timmar efter en infusion innan IRR brukar inträffa och symtomen varierar i svårighetsgrad. I okrelizumab-studien var de vanligaste IRR symtomen klåda, utslag och rodnad (Mayer et al., 2019; Lim and Constantinescu, 2010). I okrelizumab-studien var
förekomsten av IRR lägre än hos rituximab-studien och detta kan ha berott på att patienterna i okrelizumab-studien förbehandlades med glukokortikoider. IRR var milda till måttliga och incidensen minskade med efterföljande administreringar i båda studierna (Greenfield och Hauser, 2018; Montalban et al., 2017). Hos alla MS-patienter på anti-CD20-behandling har det hittills bara rapporterats ett fall av PML, och detta var med stor sannolikhet orsakat av tidigare behandling med natalizumab. I okrelizumab-studien fanns en liten men oroande skillnad i maligniteter. Det var främst bröstcancer som rapporterades men i och med att det var olika typer av bröstcancer som inte faller inom samma kategori kan ett orsakssamband inte bekräftas. Dessutom minskade incidensen av cancer i förlängningsfasen. Resultaten från denna studie är belägg för att okrelizumab kan användes i en verklig klinisk behandlingsmiljö då den i allmänhet tolereras väl (Greenfield and Hauser, 2018).
27 Natalizumab tolererades väl i studien och säkerhetsprofilen stämde överens med det som rapporterats från tidigare studier med RRMS patienter (Kapoor et al., 2018). Hittills har över 500 fall av PML rapporterats vid behandling med natalizumab. Detta är därmed den största risken och sannolikheten att drabbas är 1: 260, jämfört med 1: 1 000 000 i den allmänna befolkningen. Båda patienter och deras behandlande läkare bör vara vaksamma för tidiga PML-symtom och en strikt övervakning bör genomföras (Milo, 2015). Siponimod tolererades väl i studien med en säkerhetsprofil som liknar andra läkemedel i samma klass. Varken frekvensen maligniteter eller allvarliga infektioner ökade (Kappos et al., 2018).
Säkerhetsprofilen för fingolimod inkluderar en potentiellt ökad risk för hudcancer vilket rapporterades i studien. Dessutom har PML uppmärksammats men detta observerades inte i studien (Piehl, 2020).
5.3 Styrkor och svagheter
För att inkludera studier med så hög pålitlighet som möjligt och minimera slumpfaktorer sattes en gräns på minst 400 deltagare vilket kan vara en styrka i denna litteraturstudie. Dessutom användes relevanta sökord som möjliggjorde att relevant artiklar som besvarar frågeställningen hittades. Resultaten från detta arbete hade kunnat förstärkas genom att inkludera fler artiklar som undersöker samma substans. Baserat på metodsökningen så fanns det dock ett begränsat antal fas II-III studier med dessa läkemedel i samband med PMS. Detta arbete hade kunnat utformats på ett annat sätt där syftet endast hade gått ut på att undersöka om immunomodulerande läkemedel har någon inverkan på sjukdomsprogression och inte ha med biverkningar. På så sätt hade en gräns på minst 400 deltagare inte behövts och då hade fler artiklar som handlar om sjukdomsprogression ha kunnat inkluderats. En annan svaghet är att endast databasen PubMed användes vilket medför en risk för att någon viktig/relevant studie kan ha missats. Ytterligare en svaghet är att termen ”placebo” användes som en sökterm i metodsökningen vilket innebär att studier som jämför olika immunomodulerande läkemedel med varandra kan ha missats. Studierna med okrelizumab, rituximab och
siponimod använde EDSS för att mäta den primära slutpunkten, det vill säga att bedöma om substanserna hade en uppbromsande effekt på sjukdomsprogression eller ej. Ett problem med detta är att EDSS är starkt beroende av nedre extremiteter och har begränsad förmåga att på ett tillförlitligt sätt mäta andra domäner som arm- och handfunktion samt gånghastighet. Denna svaghet innebär att vissa patienter kan ha hamnat i kategorin ”patienter utan bekräftad sjukdomsprogression” baserat på EDSS måttet medans de hade en bekräftad försämring i gånghastighet och/eller arm- och handfunktion (Wolinsky et al., 2018).
28
5.4 Framtida studier
Till framtiden bör kliniska prövningar ha krav på längre behandlingsfaser för att kunna säkerställa att behandlingseffekt upptäcks. Studierna i framtiden bör även ha en
multikomponent slutpunkt för att kunna mäta sjukdomsprogression på ett mer tillförlitligt sätt. När det gäller framtida behandlingar så är det av intresse att utveckla nya läkemedel som har både myelinreparation och neuroskydd i kombination med antiinflammatorisk effekt. Ett annat behov som bör eftersträvas i framtiden är utveckling av läkemedel som selektivt förhindrar patogena immunceller från att röra sig över BHB till CNS. Utveckling av läkemedel med ovannämnda egenskaper kommer förhoppningsvis innebära en återställd neurologisk funktion hos MS-patienter och ge skydd åt myelinskidor och axoner genom att förhindra initial och/eller ytterligare skador (Rolfes et al., 2020; D’Amico et al., 2019). I framtiden behövs större studier som pågår under en längre tid för att bekräfta säkerheten hos dessa immunomodulerande läkemedel. Dessa studier bör framförallt fokusera på PML, maligniteter och allvarliga infektioner.
6. Slutsats
Slutligen kan det konstateras att det 2 av de 5 undersökta immunomodulerande substanserna hade uppbromsande effekt på sjukdomsprogression. Utifrån data verkar yngre patienter med stort inflammatoriskt inslag få en bättre effekt, dock saknas statistisk bekräftelse på detta. Huruvida okrelizumab och siponimod har någon effekt mot neurodegeneration är okänt och kan därmed inte uteslutas. Alla läkemedel i studien tolererades i allmänhet väl, dock behövs fler studier i framtiden som bekräftar säkerheten.
29
7. Populärvetenskaplig sammanfattning
Introduktion
Multipel skleros (MS) är sjukdom där immunförsvaret angriper det centrala nervsystemet. För att vara mer specifik så är det myelinskidor som angrips. Dessa myelinskidor är ett sorts skydd som finns runt om kring nervernas trådar. Progressiv MS (PMS) kännetecknas av en kontinuerlig försämring av neurologisk funktion. Immunomodulerande läkemedel som används vid skovvis förlöpande MS (RRMS) har en antiinflammatorisk effekt.
Sjukdomsprogressionen vid PMS tros till större grad påverkas av neurodegeneration (skador och förlust av nerver) än själva inflammationen. Dessutom är dessa läkemedel associerade med en mängd negativa effekter som ökad risk för allvarliga infektioner och cancer.
Syfte
I detta arbete var syftet att identifiera och granska studier som utreder effekten av
immunomodulerande läkemedel vid PMS för att se vilka läkemedelssubstanser som är mest lovande för PMS patienter med avseende på deras effekt och biverkningsprofil.
Metod
5 Artiklar med 5 olika läkemedel inkluderades i arbetet och dessa var artiklar som tog upp sjukdomsprogression och säkerhet i samband med PMS. Det visade sig att substanserna okrelizumab och siponimod var förknippade med en signifikant minskad risk för
sjukdomsprogression. En större andel patienter som fick okrelizumab och rituximab rapporterade allvarliga infektioner och cancer jämfört med placebo.
Diskussion
Enligt dessa studier verkar yngre patienter som har inflammation få större effekt av dessa läkemedel. Det är fortfarande oklart om skillnaden i effekt är en konsekvens av
studiepopulationens egenskaper eller om det beror på andra faktorer. Huruvida okrelizumab och siponimod har någon effekt mot neurodegeneration eller inte är okänt och kan därför inte uteslutas. Bland de som rapporterade cancer i okrelizumab studien var det främst olika typer av bröstcancer som inte faller inom samma kategori och ett orsakssamband kunde därför inte bekräftas.
Slutsats
Okrelizumab och siponimod hade uppbromsande effekt på sjukdomsprogression. Inga oväntade biverkningar rapporterades och substanserna tolererades i allmänhet väl.
30
8. Referenslista
D’Amico, E., Zanghì, A., Gastaldi, M., Patti, F., Zappia, M., Franciotta, D., 2019. Placing CD20-targeted B cell depletion in multiple sclerosis therapeutic scenario: Present and future perspectives. Autoimmun Rev 18, 665–672. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.05.003 Dirks, P., Zingler, V., Leemhuis, J., Berthold, H., Hieke-Schulz, S., Wormser, D., Ziemssen, T., 2020. Design of a non-interventional post-marketing study to assess the long-term safety and effectiveness of ocrelizumab in German real world multiple sclerosis cohorts – the
CONFIDENCE study protocol. BMC Neurol 20. https://doi.org/10.1186/s12883-020-01667-7 European Medicines Agency, 2019,
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mayzent, 2020-11-30, kl 17:45
Faissner, S., Plemel, J.R., Gold, R., Yong, V.W., 2019. Progressive multiple sclerosis: from pathophysiology to therapeutic strategies. Nat Rev Drug Discov 18, 905–922.
https://doi.org/10.1038/s41573-019-0035-2
Feng, J.J., Ontaneda, D., 2017. Treating primary-progressive multiple sclerosis: potential of ocrelizumab and review of B-cell therapies. Degener Neurol Neuromuscul Dis 7, 31–45.
https://doi.org/10.2147/DNND.S100096
Fox, R.J., Chataway, J., 2017. Advancing Trial Design in Progressive Multiple Sclerosis. Mult Scler 23, 1573–1578. https://doi.org/10.1177/1352458517729768
Gholamzad, M., Ebtekar, M., Ardestani, M.S., Azimi, M., Mahmodi, Z., Mousavi, M.J., Aslani, S., 2019. A comprehensive review on the treatment approaches of multiple sclerosis: currently and in the future. Inflamm Res 68, 25–38. https://doi.org/10.1007/s00011-018-1185-0
Giovannoni, G., Cutter, G., Sormani, M.P., Belachew, S., Hyde, R., Koendgen, H.,
Knappertz, V., Tomic, D., Leppert, D., Herndon, R., Wheeler-Kingshott, C.A.M., Ciccarelli, O., Selwood, D., di Cantogno, E.V., Ben-Amor, A.-F., Matthews, P., Carassiti, D., Baker, D., Schmierer, K., 2017. Is multiple sclerosis a length-dependent central axonopathy? The case for therapeutic lag and the asynchronous progressive MS hypotheses. Mult Scler Relat Disord 12, 70–78. https://doi.org/10.1016/j.msard.2017.01.007
Greenfield, A.L., Hauser, S.L., 2018. B-cell Therapy for Multiple Sclerosis: Entering an era. Ann Neurol 83, 13–26. https://doi.org/10.1002/ana.25119
Hawker, K., O’Connor, P., Freedman, M.S., Calabresi, P.A., Antel, J., Simon, J., Hauser, S., Waubant, E., Vollmer, T., Panitch, H., Zhang, J., Chin, P., Smith, C.H., 2009. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol 66, 460–471.
https://doi.org/10.1002/ana.21867
Hua, L.H., Fan, T.H., Conway, D., Thompson, N., Kinzy, T.G., 2019. Discontinuation of disease-modifying therapy in patients with multiple sclerosis over age 60. Mult Scler 25, 699– 708. https://doi.org/10.1177/1352458518765656
31 Kapoor, R., Ho, P.-R., Campbell, N., Chang, I., Deykin, A., Forrestal, F., Lucas, N., Yu, B., Arnold, D.L., Freedman, M.S., Goldman, M.D., Hartung, H.-P., Havrdová, E.K., Jeffery, D., Miller, A., Sellebjerg, F., Cadavid, D., Mikol, D., Steiner, D., 2018. Effect of natalizumab on disease progression in secondary progressive multiple sclerosis (ASCEND): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label extension. Lancet Neurol 17, 405–415. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30069-3
Kappos, L., Bar-Or, A., Cree, B.A.C., Fox, R.J., Giovannoni, G., Gold, R., Vermersch, P., Arnold, D.L., Arnould, S., Scherz, T., Wolf, C., Wallström, E., Dahlke, F., 2018. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet 391, 1263–1273. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30475-6
Karussis, D., 2014. The diagnosis of multiple sclerosis and the various related demyelinating syndromes: a critical review. J Autoimmun 48–49, 134–142.
https://doi.org/10.1016/j.jaut.2014.01.022
Lim, S.Y., Constantinescu, C.S., 2010. Current and future disease-modifying therapies in multiple sclerosis. Int J Clin Pract 64, 637–650.
https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2009.02261.x
Lublin, F., Miller, D.H., Freedman, M.S., Cree, B.A.C., Wolinsky, J.S., Weiner, H., Lubetzki, C., Hartung, H.-P., Montalban, X., Uitdehaag, B.M.J., Merschhemke, M., Li, B., Putzki, N., Liu, F.C., Häring, D.A., Kappos, L., 2016. Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 387, 1075–1084. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01314-8 Läkemedelsverket, 2015a, https://www.lakemedelsverket.se/493192/globalassets/dokument/behandling-och-forskrivning/behandlingsrekommendationer/behandlingsrekommendation/behandlingsrekom mendation-ms.pdf, 2020-11-18, kl. 12.10 Läkemedelsverket, 2015b, https://www.lakemedelsverket.se/globalassets/dokument/behandling-och- forskrivning/behandlingsrekommendationer/bakgrundsdokument/bakgrundsdokumentation-ms.pdf, 2020-11-18, kl. 13.26 Läkemedelsverket, 2018, https://www.lakemedelsverket.se/sv/behandling-och-forskrivning/lakemedelsmonografier/sok-monografier/ocrevus-okrelizumab, 2020-11-13, kl. 15.10 Läkemedelsverket, 2021, https://www.lakemedelsverket.se/sv/sok-lakemedelsfakta?substName=kladribin&activeTab=1, 2021-02-05, kl. 22.05
Mayer, L., Kappos, L., Racke, M.K., Rammohan, K., Traboulsee, A., Hauser, S.L., Julian, L., Köndgen, H., Li, C., Napieralski, J., Zheng, H., Wolinsky, J.S., 2019. Ocrelizumab infusion experience in patients with relapsing and primary progressive multiple sclerosis: Results from the phase 3 randomized OPERA I, OPERA II, and ORATORIO studies. Mult Scler Relat Disord 30, 236–243. https://doi.org/10.1016/j.msard.2019.01.044
32 Miller, D.H., Thompson, A.J., 2017. Advancing trial design in progressive multiple sclerosis. Mult Scler 23, 1571–1572. https://doi.org/10.1177/1352458517729767
Milo, R., 2015. Effectiveness of multiple sclerosis treatment with current immunomodulatory drugs. Expert Opin Pharmacother 16, 659–673.
https://doi.org/10.1517/14656566.2015.1002769
Montalban, X., Hauser, S.L., Kappos, L., Arnold, D.L., Bar-Or, A., Comi, G., de Seze, J., Giovannoni, G., Hartung, H.-P., Hemmer, B., Lublin, F., Rammohan, K.W., Selmaj, K., Traboulsee, A., Sauter, A., Masterman, D., Fontoura, P., Belachew, S., Garren, H., Mairon, N., Chin, P., Wolinsky, J.S., 2017. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 376, 209–220. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606468 My-MS, n.d, http://my-ms.org/mri_basics.htm, 2020-12-10, kl. 17:33
Piehl, F., 2020. Current and emerging disease modulatory therapies and treatment targets for multiple sclerosis. J Intern Med. https://doi.org/10.1111/joim.13215
Rolfes, L., Pawlitzki, M., Pfeuffer, S., Huntemann, N., Wiendl, H., Ruck, T., Meuth, S.G., 2020. Failed, Interrupted, or Inconclusive Trials on Immunomodulatory Treatment Strategies in Multiple Sclerosis: Update 2015-2020. BioDrugs 34, 587–610.
https://doi.org/10.1007/s40259-020-00435-w
Sanofi Genzyme, 2020, https://www.sanofigenzyme.com/areas-of-focus/multiple-sclerosis, 2020-11-15, kl. 13:39
Shirani, A., Okuda, D.T., Stüve, O., 2016. Therapeutic Advances and Future Prospects in Progressive Forms of Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 13, 58–69.
https://doi.org/10.1007/s13311-015-0409-z
Socialstyrelsen, 2016a,
https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/nationella-riktlinjer/2016-12-8.pdf, 2020-11-21, kl. 11.39
Socialstyrelsen, 2016b,
https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/nationella-riktlinjer/2016-12-1.pdf, 2020-11-22, kl. 14.55
Svenska MS-sällskapet, 2020, https://www.mssallskapet.se/lakemedel/, 2021-02-05, kl. 18.27 ´
Tiftikçioğlu, B.İ., 2018. Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC): Scoring Instructions. Noro Psikiyatr Ars 55, S46–S48. https://doi.org/10.29399/npa.23330 Trip, S.A., Miller, D.H., 2005. Imaging in multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 76, iii11–iii18. https://doi.org/10.1136/jnnp.2005.073213 Wolinsky, J.S., Montalban, X., Hauser, S.L., Giovannoni, G., Vermersch, P., Bernasconi, C., Deol-Bhullar, G., Garren, H., Chin, P., Belachew, S., Kappos, L., 2018. Evaluation of no evidence of progression or active disease (NEPAD) in patients with primary progressive multiple sclerosis in the ORATORIO trial. Ann Neurol 84, 527–536.
