Örebro universitet
Institutionen för medicinska vetenskaper Kandidatuppsats, 15 hp maj 2019
Tungbascancer: en retrospektiv studie med
fokus på HPV-prevalens och 5-årsöverlevnad
Version 4
Författare: Carl Flyg Handledare: Anna Oldaeus Almerén, MD, PhD
Sammanfattning
Introduktion
Humant papillomvirus (HPV) kan inducera cancer i cervixområdet men likaså i andra områden, exempelvis orofarynx (mellersta svalget). Antalet orofarynxcancer (OPC) har ökat de senaste åren och 70 % är numer HPV-inducerad. HPV-positiv OPC tycks svara bättre på strålbehandling och har därför en bättre prognos än HPV-negativ. Trots skiftet till en ny era med dominerande HPV-orsakad OPC med bättre prognos, används fortfarande en äldre behandling med kraftigare biverkningar mestadels över Sverige. Vid Örebros
Universitetssjukhus (USÖ) används dock en mildare behandling mot tungbascancer. Syfte
Syftet med studien är att kartlägga 5-årsöverlevnad hos patienter med HPV-positiv respektive HPV-negativ tungbascancer som behandlats med pulsad brachyterapi.
Metod
En retroperspektiv journalgranskning genomfördes tillsammans med granskning av register innehållandes information från HPV-screenade tungbascancerbiopsier. Från journaler hämtades information om 5-års-överlevnaden och tre möjliga confounders: rökvanor, medelålder vid diagnostillfälle samt kön. Resultatet kopplades ihop med HPV-analyser. 20 patienter handlagda på USÖ mellan åren 1988–2016 inkluderades i studien.
Resultat
För tungbascancerpatienter handlagda på USÖ 1988–2016 var 5-årsöverlevnaden 67 % (8/12) vid HPV+ och 38 % (3/8) vid HPV-. Andelen rökare/före detta rökare var lägre hos HPV+ (50%) än HPV- (87%) patienter. Andelen män var högre hos HPV+ (75%) än hos HPV- (50%). Medelåldern i båda grupperna var 65 år.
Slutsats
HPV+ tungbascancer har i denna studie bättre prognos (67% 5-års överlevnad) än HPV- tungbascancer (38% 5-års överlevnad). Eftersom de två grupperna innehöll en ojämn
könsfördelning samt ojämnt antal rökare bör framtida studier involvera fler patienter där dessa delas upp i subgrupper. På så sätt kan möjliga confounders uteslutas.
Förkortningar
HPV – humant papillomvirus HR – högrisk
OPC – orofarynxcancer
PAD – patologisk-anatomisk diagnos PDR – pulsed dose rate
Innehåll Sammanfattning ... 2 Förkortningar ... 3 Bakgrund ... 5 Behandling i Örebro ... 6 Syfte ... 6 Frågeställning ... 7
Material och Metod ... 7
Studiedesign ... 7 Dataextraktion ... 7 Urval/studiegrupp ... 7 Litteratursök ... 8 Etiska överväganden ... 8 Resultat ... 9 Demografiska data ... 9 Diskussion ... 10 Slutsats ... 12 Referenser ... 13
Bakgrund
Humana papillomvirus (HPV) är en grupp virus som infekterar kroppens hud och slemhinnor [1].Virusen sägs vara de första upptäckta kopplade till carcinogenes, då framförallt i cervix, anogenitalt samt i huvud-halsområdet [2]. Det finns 200 olika typer av viruset men endast tretton av dessa klassificeras som högriskvirus (HR) vilket innebär att de kan orsaka
uppkomsten av cancer i olika delar av kroppen [3]. Framförallt är det HPV-varianterna 16 och 18 som tillsammans orsakar runt 83 procent av all cervixcancer enligt viss forskning [4]. HPV-infektionen i sig är ytterst vanlig, nästan alla som varit sexuellt aktiva får viruset någon gång i livet [5]. Själva smittan sker via hud- och slemhinnekontakt, t.ex. via samlag [6]. Oftast läker infektionen ut av sig själv, i övriga fall kan viruset lyckas undkomma immunförsvaret och riskerar därefter att ge upphov till cancerutveckling [6].
HPV är ett dubbelsträngat DNA-virus på 8000 baspar, som genom uppreglering av E6 och E7 hämmar tumörsuppressorgenerna p53 och Rb. Detta stör cellens normala reglermekanismer och leder till ökad tillväxt [7].
Eftersom HPV orsakar 90% av all cervixcancer [7] infördes vaccination för alla flickor i åldern 10-12 år 2010 i Sverige. I nuläget är det årliga incidenstalet för cervixcancer 500 [8]. Globalt är cervixcancer den vanligaste HPV-orsakade cancerformen men i Sverige är de andra HPV-orsakade cancerformerna i princip en lika stor sjukdomsbörda [1]. Förutom de 500 cervixcancerfall, som allra oftast är HPV-inducerad, drabbas även cirka 550 personer årligen av HPV-inducerad cancer i områdena; genitalia, analkanalen samt i orofarynx [9]. Ca. 58 % av dessa är män i Sverige [9]. HPV-vaccination av båda könen har diskuterats i Sverige på senare år medan man i andra länder, som Australien, Italien och Serbien, redan infört detta [9].
Cancer i orofarynx har ett årligt incidenstal på 100 för kvinnor och 200 för män, en ratio på 1:2 mellan könen [8]. Denna typ av cancer har ökat de senaste åren medan cancer i de övriga delarna av huvud-halsområdet, munhåla, spottkörtlar, struphuvudet, näsa och bihålor, har minskat [10]. Minskningen tros förklaras genom förändrade rök- och alkoholvanor [10] medan ökningen tros förklaras av en drastisk ökning av HPV-positiva fall [11]. Idag är 70% av tungbascancerfallen HPV-positiva [12].
Enligt tidigare forskning i Sverige är prognosen för HPV-positiv cancer i orofaynxregionen bättre än prognosen för den HPV-negativa varianten (48–80% femårsöverlevnad för HPV+ och ca. 35% för HPV-negativ) [13]. Eftersom den HPV-negativa typen tidigare dominerat har
överlevnaden historiskt sett varit låg vid OPC. Därför har en intensiv behandling med
strålning och eventuellt tillägg av cellgifter tillämpats,vilket skapat kraftiga biverkningar för patienterna med försämrad livskvalité som följd [11].
Behandling i Örebro
Orofarynxcancer kan i sin tur delas in i tungbascancer och tonsillcancer. Behandlingen av tungbascancer, skiljer sig i Örebro jämfört med övriga Sverige då den mildare typen pulsed dose rate (PDR), pulsad brachyterapi, används i större skala [14]. Med denna typ av
behandling har USÖ varit en av pionjärerna i världen och enligt klinikens egen forskning är denna metod särskilt effektiv mot läpp-, bröst- samt tungbascancer [15]. I Göteborg och Stockholm används också denna behandling, men inte i samma utsträckning. Själva tillvägagångssättet innebär att strålkällan som ska eliminera cancern sätts in i själva cancervävnaden via inopererade plaströr. Detta gör att frisk vävnad inte påverkas av den strålning som annars endast kommer utifrån, vilket är fallet vid traditionell strålbehandling [16]. Eftersom strålningen sker mer lokalt kan den externa strålningen som också används, sänkas i dos. Sammanfattningsvis leder användningen av PDR tillsammans med traditionell extern strålning till minskade biverkningar, bättre sårläkning och enligt vissa studier en bättre överlevnadsgrad, i jämförelse med endast traditionell extern strålning vid tungbascancer [17, 18].
Lång tradition av PDR-katetrar vid behandling av tungbascancer gör materialet i Örebro unikt. Resultaten gällande överlevnad är därmed intressant att undersöka i syfte att finna den behandlingsregim som är mest befogad, både nationellt liksom internationellt, och det är därför relevant att studera prognosen för tungbascancerpatienter i Örebro.
Förutom att behandlingen skiljer sig, har Örebro dessutom ett unikt patientregister som sträcker sig från 1988 fram till 2016. Materialet kommer från invånare i mellanstora städer och landsbygd och inte endast från en storstad, vilket primärt varit upptagningsområdet i Sveriges tidigare forskning.
Genom att studera femårsöverlevnaden för HPV-positiva samt negativa tungbascancerfall, kan prognosen för de två tungbascancertyperna som behandlats med PDR framtas.
Syfte
Syftet med studien är att kartlägga 5-årsöverlevnad hos patienter med HPV-positiv respektive HPV-negativ tungbascancer som behandlats med PDR.
Frågeställning
Hur ser femårsöverlevnaden ut hos patienter med HPV-positiv respektive HPV-negativ tungbascancer som varit handlagda vid USÖ mellan 1988 och 2016?
Material och Metod
Studiedesign
Studien är en del av ett större projekt där denna del är en retrospektiv journalstudie. En etikansökan är gjord för det större projektet.
Dataextraktion
Analys gällande HPV-DNA gjordes av laboratoriemedicin på sparad tumörvävnad som inhämtats vid diagnostillfället. Varjefall hade ett unikt PAD-nummer, som kunde spåras tillbaka till det lokala cancerregistret. Detta möjliggjorde identifiering av patienterna. Information om diagnos och 5-års överlevnad kunde därefter tas från patienternas journaler för närmare analys tillsammans med HPV-statusen från laboratoriemedicin. Ett protokoll i Excel upprättades för sammanställning. I protokollet där HPV och 5-årsöverlevnad
sammanställdes, infördes även detaljstuderad journalinformation om rökning, ålder vid diagnostillfälle samt kön. Eftersom journalerna sträcker sig från 1988 skedde granskandet av journalerna från patienterna med journaltext i digitala, inskannade samt mikrofilmade former. Urval/studiegrupp
Patienter med tungbascancer som handlagts på USÖ 1988–2016, hemmahörandes i regionen. Totalt hade 43 av patienternas HPV-screenats, varav 38 hade information om 5-årsöverlevnad i journalform. Exklusionskriterier: Patienter vars preparat eller journal inte finns tillgänglig. Patienter där information saknas från en eller flera variabler. Tjugo av 38 journaler användes.
Litteratursök
Till studiens bakgrund gjordes en litteratursökning i syfte att skapa en bild av det nuvarande forskningsläget. Databasen PubMed användes för detta med söktermerna ”HPV”, ”HPV-vaccine”, ”base of tongue cancer” och ”brachytherapy”. Studien ”Incidence of human
papillomavirus positive tonsillar and base of tongue carcinoma: a stabilisation of an epidemic of viral induced carcinoma?” har använts från PubMed för att få en bild av Sveriges senaste forskning kring detta ämne.
Etiska överväganden
I studiens utförande exponerades journaluppgifter vilket skulle kunna anses kränkande för patienterna. Eftersom studien dock gjordes i syfte att förbättra livsavgörande
behandlingsalternativ för framtida patienter, ansågs den komma mer till gagn för patienter än skada. På grund av de känsliga uppgifter som kunde finnas i patienternas journaler riktades fokuset mot den absolut relevanta informationen för studien. Protokollet med inhämtad journaldata och listan med personnummer har hållits på separata låsta digitala enheter av sekretesskäl. Patientinformationen presenterades på gruppnivå och inte på individnivå.
Resultat
Demografiska data
Av 20 patienter, handlagda 1988–2016 på USÖ med tungbascancer, var 8 HPV- och 12 HPV+. Av HPV- var 4 män och 4 kvinnor. Av HPV+ var 9 män och 3 kvinnor. Totalt var 13/20 (65%) rökare eller hade rökt. Hos både HPV+ och HPV- grupperna var medelåldern 65 år (figur 1).
Figur 1. Rökning, medelålder och könsfördelning.
Antal män var 13 (65%) och kvinnor 7 (35%) bland de 20 tungbascancerfallen (figur 2).
Figur 2. Fördelning i antal män och kvinnor bland de 20 fall tungbascancer som screenats för HPV. 13 (65%) 7 (35%)
Könsfördelning (antal)
Män Kvinnor 20 patienter (medelålder 65 år) 8 HPV- (4 män, 4 kvinnor) 12 HPV+ (9 män, 3 kvinnor) 7 (87%) rökare/f.d. rökare vid diagnostillfället 1 (13%) rökte ej 6 (50%) rökte ej 6 (50%) rökare/f.d. rökare vid diagnostillfälletTungbascancer och HPV
Bland HPV+ patienter levde 8/12 (67%) fem år efter ställd diagnos, och av HPV-negativa patienter levde 3/8 (38%) fem år efter ställd diagnos (figur 3).
Figur 3. Antalet avlidna och levande patienter 5 år efter diagnosen tungbascancer ställts, samt om patienten var HPV positiv eller negativ. Inom parentes visas andelen avlidna samt levande hos HPV+ respektive HPV- patienter.
Diskussion
Resultatet av denna studie stämmer väl överens med tidigare studiers resultat gällande andelen överlevare hos HPV-positiv respektive HPV-negativ tungbascancer (67% HPV+ respektive 38% HPV- i innevarande studie i jämförelse med tidigare forskning där traditionell strålbehandling använts: 48–80% HPV+ respektive ca. 35% HPV-) [13]. Detta styrker den tidigare kunskapen om att HPV-positiv tungbascancer har bättre prognos än HPV-negativ tungbascancer. Dessutom är majoriteten HPV-positiva fall (60%) vilket styrker teorin om att den HPV-orsakade tungbascancern är den numer dominerande typen [17].
Tidigare forskning har visat att patienter med HPV+ tungbascancer insjuknar tidigare än de med HPV- [18,19]. Redan i åldrarna 35-55 har män störst risk att drabbas av den HPV+ varianten [20]. Medelåldern vid insjuknande hos de 20 patienterna i den innehavande studien var 65 år för både HPV- och HPV+ vilket säger emot tidigare siffror. En förklaring skulle kunna vara att antalet patienter i studien är få.
8 (67%) 3 (38%) 4 (33%) 5 (62%) 0 2 4 6 8 10 12 14 HPV+ HPV-Lever Avlidna
Andelen rökare och före detta rökare bland HPV- patienter var högre (87%) än hos de HPV+ patienterna (50%) vilket bekräftar att den HPV- tungbascancern är mer associerad med rökning, till skillnad från den HPV+ [10]. Kombinationen rökning och HPV höjer däremot enligt forskning risken för uppkomsten av tungbascancer, vilket kan vara förklaringen till att även 50% av de HPV+ patienterna rökte eller hade rökt [21,22].
Antalet rökare i västvärlden har de senaste åren reducerats enligt svensk och amerikansk forskning, vilket bekräftas genom sjunkande cancersiffror i huvudhalsområdet där HPV inte inverkar i samma utsträckning (munhåla, spottkörtlar, struphuvudet, näsa och bihålor) [23,24]. Om antalet rökare fortsätter att minska till negligerbara siffror kan rökning exkluderas som bidragande faktor till antalet tungbascancerfall i framtiden, något som dock inte är relevant ännu.
Eftersom fler HPV- patienter (87%) än HPV+ patienter (50%) rökte eller var före detta rökare i studien, kan detta ha påverkat prognosskillnaden mellan de två olika grupperna. Likaså kan könsfördelningen i grupperna påverkat, där andelen män bland HPV+ var högre (75%) än bland HPV- (50%). För att undvika dessa möjliga confounders bör patientgrupperna delas in i fler subgrupper för att undvika dessa ojämna antal. Fler patienter i en framtida studie skulle göra detta möjligt.
Den senaste tekniken PDR har högre behandlingsprecision än den tidigare [16]. Detta kommer endast till gagn för de som varit patienter på senare år. De som insjuknade 1988 respektive 2016 fick därmed inte identisk behandling. Majoriteten av fallen är idag HPV-orsakade, därav har denna cancervariant behandlats i större utsträckning med en modern PDR-tekniken till skillnad från den HPV-negativa varianten [17]. Prognosen av tungbascancer påverkas således även av sjukvårdens förbättring med åren, vilket bör tas i beaktning vid tolkning av prognosen mellan de två cancervarianterna.
USÖ använder den mildare typen PDR som behandling som tidigare nämnts [16]. Som också tidigare nämnts har denna studie liknande överlevnadsprognoser för patienterna (67% HPV+, 38% HPV-) som tidigare forskning redovisat där traditionell strålbehandling använts [13]. Eftersom prognoserna ser likartade ut med användningen av PDR samtidigt som PDR har en reducerad mängd biverkningar, borde rimligen denna behandlingsregim användas som standard i fortsättningen. Förutom reducerade biverkningar ses också en bättre prognos för patienter med denna behandling enligt tidigare forskning [14], men det kan inte styrkas med det nuvarande forskningsresultatet i den innehavande studien.
HPV-prevalensen hos ovaccinerade rapporteras vara 3-7% i studier med försökspersoner i blandade åldrar [19]. Studier visar även att oral HPV-prevalens, särskilt HPV16, tycks vara lägre bland vaccinerade än ovaccinerade grupper [25]. I Australien undersöktes 307 studenter efter oral HPV-prevalens på ett universitet. Av dessa 307 studenter hade 7 HPV oralt varav 6 av dessa var män [25]. Slutsatsen blev därav att oral HPV-infektion är associerat till det manliga könet.
I denna innevarande studien var andelen män bland patienterna 13/20 (65%). Därmed bekräftar denna studie ett liknande resultat som den australiensiska studien. Det finns teorier om varför män drabbas i större utsträckning. En är att kvinnor lyckas skapa ett immunsvar mot viruset tidigare i livet med endast ett fåtal sexpartners, medan män behöver fler sexpartners för att producera tillräcklig mängd antikroppar mot viruset [20].
Oavsett orsak bör dessa två faktorer tillsammans, det vill säga att män dominerar i andel tungbascancerfall och att den HPV+ cancervarianten numera dominerar, motivera varför Sverige bör göra som Australien, Italien och Serbien; införa vaccinering av båda könen [9].
Slutsats
HPV+ tungbascancer har i denna studie bättre prognos (67% 5-års överlevnad) än HPV- tungbascancer (38% 5-års överlevnad). Eftersom de två grupperna innehöll en ojämn
könsfördelning samt ojämnt antal rökare bör framtida studier involvera fler patienter där dessa delas upp i subgrupper. På så sätt kan möjliga confounders uteslutas.
Särskilt tack
Referenser
1. Brauner A. Medicinsk mikrobiologi & immunologi S. 510. 1:a uppl. Lund: Studentlitteratur; 2015. 2. Wang X, Huang X, Zhang Y. Involvement of Human Papillomaviruses in Cervical Cancer. Front
Microbiol [Internet] 2018 [citerad 2019 jan 17]; 9. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6279876/
3. Sjukdomsinformation om HPV-infektion — Folkhälsomyndigheten [Internet]. [citerad 2019 jan 16]; Available from: http://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/smittsamma-sjukdomar/hpv-infektion/
4. Téguété I, Dolo A, Sangare K, Sissoko A, Rochas M, Beseme S, m.fl. Prevalence of HPV 16 and 18 and attitudes toward HPV vaccination trials in patients with cervical cancer in Mali. PLoS One [Internet] 2017 [citerad 2019 juni 7]; 12. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322926/
5. Wang WP, An JS, Yao HW, Li N, Zhang YY, Ge L, m.fl. [Prevalence and attribution of high-risk HPV in different histological types of cervical cancer]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2019; 54:293–300. 6. Brianti P, Flammineis ED, Mercuri SR. Review of HPV-related diseases and cancers. :6.
7. Molecular screening of compounds to the predicted Protein-Protein Interaction site of Rb1-E7 with p53-E6 in HPV [Internet]. [citerad 2019 jan 16]; Available from:
http://www.bioinformation.net/008/97320630008607.htm
8. Vaccination av pojkar mot HPV — Folkhälsomyndigheten [Internet]. [citerad 2019 jan 16]; Available from:
http://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd- beredskap/vaccinationer/vaccinationsprogram/utredningar-om-nationella-vaccinationsprogram/vaccination-av-pojkar-mot-hpv/
9. Boys to benefit from HPV vaccine [Internet]. VaccinesToday2018 [citerad 2019 maj 17]; Available from: https://www.vaccinestoday.eu/stories/boys-to-benefit-from-hpv-vaccine/
10. Elrefaey S, Massaro MA, Chiocca S, Chiesa F, Ansarin M. HPV in oropharyngeal cancer: the basics to know in clinical practice. Acta Otorhinolaryngol Ital 2014; 34:299–309.
11. Munck-Wikland E. »Epidemisk« ökning av tonsill- och tungbascancer. 2010; :3.
12. Ayoubi S, Johansson E, Toorell N, Bergman O, Fredholm L, Hont G, m.fl. CANCER I SIFFROR 2018. 2018; :72.
13. Masood K, Sinha U. The Dynamic Change HPV has Forced onto Oropharyngeal Carcinoma. 2018; 1:7.
14. Silva SR, Martin B, Choi M, Emami B, Hurst NJ. National Cancer Database Analysis of the effect of brachytherapy on overall survival in patients with base of tongue cancer. Head & Neck 2019; 41:1184–92.
15. Kort och intensiv behandling mot cancer med färre biverkningar [Internet]. [citerad 2019 jan 16]; Available from: https://www.regionorebrolan.se/sv/uso/Om-USO/Press/Pressmeddelanden-/2010/Kort-och-intensiv-behandling-mot-cancer-med-farre-biverkningar/
16. Brachyterapi [Internet]. [citerad 2019 maj 13]; Available from:
https://www.regionorebrolan.se/sv/uso/Patientinformation/Kliniker-och-enheter/Huvud--och-halsonkologi-centrum-for/Behandling/Brachyterapi/
17. Lill C, Bachtiary B, Selzer E, Mittlboeck M, Thurnher D. A 5‑year update of patients with HPV positive versus negative oropharyngeal cancer after radiochemotherapy in Austria. Wien Klin Wochenschr 2017; 129:398–403.
18. Pytynia KB, Dahlstrom KR, Sturgis EM. Epidemiology of HPV-associated oropharyngeal cancer. Oral Oncol 2014; 50:380–6.
19. Ramqvist T, Grün N, Dalianis T. Human Papillomavirus and Tonsillar and Base of Tongue Cancer. Viruses 2015; 7:1332–43.
20. admin. HPV / Oral Cancer Facts [Internet]. The Oral Cancer Foundation [citerad 2019 maj 26]; Available from: https://oralcancerfoundation.org/understanding/hpv/hpv-oral-cancer-facts/ 21. Sinha P, Logan HL, Mendenhall WM. Human Papillomavirus, Smoking, and Head and Neck
Cancer. Am J Otolaryngol 2012; 33:130–6.
22. Combined effects of smoking and HPV16 in oropharyngeal cancer | International Journal of Epidemiology | Oxford Academic [Internet]. [citerad 2019 maj 28]; Available from:
https://academic.oup.com/ije/article/45/3/752/2572836
23. Sturgis EM, Cinciripini PM. Trends in head and neck cancer incidence in relation to smoking prevalence. Cancer 2007; 110:1429–35.
24. Munck-Wikland E, Hammarstedt L, Lindquist D, Romanitan M, Dahlstrand H, Dalianis T. [Human papillomavirus important factor in the increased incidence of tonsillar cancer]. Lakartidningen 2006; 103:3366–8.
25. Antonsson A, Cornford M, Perry S, Davis M, Dunne MP, Whiteman DC. Prevalence and Risk Factors for Oral HPV Infection in Young Australians. PLOS ONE 2014; 9:e91761.
