Örebro universitet Läkarprogrammet
Självständigt arbete, 15 högskolepoäng Januari 2020
Författare: Rofand Batti Handledare: Tomas Jerlström, överläkare, Med dr Urologiska kliniken Universitetssjukhuset Örebro
Hur stor andel av patienter som diagnostiserats med icke-muskelinvasiv
urinblåsecancer (NMIBC) inom Region Örebro län (RÖL) under 2018
hade återfall vid 3-månaderskontrollen efter TUR-B?
1
Sammanfattning
BakgrundCancer i urinblåsa och övriga urinvägar är den sjunde vanligaste cancerformen i Sverige. Majoriteten av tumörer utvecklas just i urinblåsan och är antingen muskelinvasiva (MIBC) eller icke-muskelinvasiva (NMIBC). Urinblåsecancer åtgärdas initialt med transurethral resektion av blåstumör (TUR-B). En del patienter får dock återfall efter operationen. Faktorer som påverkar risken för återfall har i ett antal studier ansetts vara bl.a. ålder, kön, rökning, tumörkaraktäristika, bristande radikalitet vid TUR-B samt instillationsbehandling.
Syfte
Att utvärdera kvaliteten av TUR-B samt identifiera eventuella faktorer som påverkar risken för återfall.
Metod
En journalbaserad kvalitetsstudie vars kohort, 73 patienter, utgjordes av alla individer som diagnostiserats med primär urinblåsecancer inom Region Örebro län (RÖL) under 2018. Journaler gällande studiepopulationen granskades och olika kvalitetsparametrar studerades.
Resultat
Totalt diagnostiserades 73 patienter med primär diagnos av urinblåsecancer inom RÖL under 2018. Femtio patienter fick diagnosen NMIBC och cystoskopikontrollerades tre månader efter operationen, varav tio patienter (20%) hade återfall vid kontrollen. Återfall- och
icke-återfallsgruppen jämfördes och den enda statistiskt signifikanta skillnaden som hittades mellan de två grupperna avsåg kön, där alla som hade fått återfall var män (p-värde= 0,045). Samband mellan faktorer såsom ålder, kön, rökning, tumörkaraktäristika, bristande radikalitet vid TUR-B samt instillationsbehandling och återfall kunde inte verifieras.
Slutsats
I denna studie har vi observerat att 20% av patienter som diagnostiserats med NMIBC inom RÖL under 2018 och genomgick 3-månaderskontroll med cystoskopi hade återfall. Samtliga patienter som hade fått återfall var män vilket resulterade i en statistiskt signifikant skillnad. Till skillnad från andra större publicerade studier kunde inga riskfaktorer för återfall
2
Förkortningar
BCG: Bacillus Calmette-Guérin Cyst-px: Cystoskopiskt provexcision DT: Datortomografi
G: Grad
HG: Höggradig LG: Låggradig
LMP: Low Malignant Potential MDK: Multidisciplinär konferens MIBC: Muscle Invasive Bladder Cancer NMIBC: Non-Muscle Invasive Bladder Cancer PAD: Patologanatomisk diagnostik
PDD: Photodynamic Diagnosis
PET-CT: Positron Emission Tomography-Computed Tomography RÖL: Region Örebro län
Tis: Carcinoma in situ
TNM: Tumour-Node-Metastasis
TUR-B/TUR-BT: Transurethral Resection of Bladder Tumor UICC: Union for International Cancer Control
USÖ: Universitetssjukhuset Örebro UVI: Urinvägsinfektion
3
Innehållsförteckning
1. Bakgrund ... 4
2. Syfte ... 6
Frågeställning ... 6
3. Material och metod ... 6
Studiedesign ... 6 Studiepopulation/Urval ... 6 Studiematerial/Datainsamling ... 7 Statistisk analys ... 7 Etiska överväganden ... 8 4. Resultat ... 8 5. Diskussion ... 13
Svagheter och styrkor ... 16
6. Slutsats ... 16
7. Särskilt tack... 17
8. Referenser ... 18
9. Bilaga 1: TNM-klassifikation ... 20
4
Bakgrund
Cancer i urinblåsa och övriga urinvägar är den sjunde vanligaste cancerformen i Sverige, den fjärde vanligaste bland män och den åttonde vanligaste bland kvinnor. I Sverige insjuknade totalt 3 156 personer år 2016, varav 72% var män. Sjukdomen är ungefär tre gånger vanligare hos män än hos kvinnor och medelåldern vid insjuknandet har beräknats till 73 år. Majoriteten av tumörer utvecklas just i urinblåsan medan färre än 10% uppkommer i övriga urinvägar [1]. De senaste tio åren har incidensen av sjukdomen kontinuerligt ökat, med 1,2 procent årligen för män och 1,5 procent årligen för kvinnor [2]. Precis som vid många andra cancersjukdomar har en rad riskfaktorer identifierats för blåscancer. De huvudsakliga etablerade riskfaktorerna innefattar bl.a. stigande ålder, manligt kön, tobaksrökning, yrkesexponering för carcinogena kemikalier, strålning av bäckenet, familjehistoria med blåscancer samt konsumtion av arsenik-kontaminerat vatten [3].
Histologiskt kan blåscancer vara av ett urothelialt eller icke-urothelialt ursprung. Urothelial carcinom som utgår från celler i övergångsepitelet är den vanligaste typen av blåscancer och utgör cirka 90% av fallen i västvärlden [4]. Icke-urotheliala blåscancrar står för ungefär 9% av fallen och innefattar bl.a. skivepitelcarcinom, adenocarcinom, småcellig carcinom och sällsynta neoplasier där de två förstnämnda är vanligast i gruppen [5].
För att bestämma allvarlighetsgraden av en blåstumör brukar tumören dels morfologiskt indelas i olika stadier och dels graderas utifrån den mikroskopiska
cellförändringen. Stadieindelningen baseras på TNM-klassifikation, vars senaste version (den åttonde) publicerades av UICC år 2017 [6] (se bilaga 1). Graden av cellatypi, som speglar tumörens aggressivitet, bestäms å andra sidan utifrån den mikroskopiska förändringen av cellerna och rekommendationen är att den ska baseras på WHO:s 1999- och 2004/2016-klassifikationer [7] (se bilaga 2). Beroende på tumörens infiltrationsdjup i blåsväggen skiljs det grovt mellan icke-muskelinvasiv blåscancer (NMIBC) och muskelinvasiv blåscancer (MIBC) [8]. NMIBC är vanligare, utgör ungefär 70-80% av alla blåscancrar och har bättre prognos [5,8].
Makroskopisk hematuri, synligt blod i urinen, är det absolut vanligaste
debutsymtomet, förekommande i ungefär 85% av alla fall [9]. UVI-liknande symtom, såsom täta trängningar och sveda vid miktion, kan också förekomma hos en del patienter med blåscancer [10]. Misstänkt blåscancer utreds med hjälp av ett antal undersökningar, i första skedet med DT-urografi [11] och cystoskopi [12]. Vid misstanke om en muskelinvasiv tumör
5 med fjärrmetastaser kompletteras ovannämnda metoder med DT-thorax och i vissa fall även med F-fluorodeoxyglukos PET-CT [13].
Behandlingen av NMIBC inleds med en transurethral resektion av blåstumör (TUR-B), vilket även ger definitiv diagnos. Operationen utförs genom att ett instrument förs in i urinblåsan via urinröret och tumören hyvlas bort. Under operationen är patienten
vanligtvis ryggbedövad eller sövd [1]. TUR-B kan i många fall räcka som behandling vid NMIBC. Vid MIBC är TUR-B däremot framför allt diagnostisk, där den sätter grunder för efterföljande behandling i form av cystektomi, strålbehandling, cytostatikabehandling eller kombination av dessa. De huvudsakliga syften med TUR-B är att 1) radikalt resekera all befintlig tumörvävnad i urinblåsan, 2) erhålla tillräckligt vävnadsmaterial till patologen för korrekt bedömning och klassificering av tumören samt 3) för att upptäcka förekomsten av carcinoma in situ (Tis) i blåshalsen hos kvinnor eller prostatiska uretra hos män hos MIBC-patienter [7].
Efter den primära TUR-B-operationen vid NMIBC går patienterna som regel på regelbundna cystoskopikontroller, där den första är tre månader efter operationen, för att observera eventuella återfall. Återfall definieras allmänt sett som återkomst av en tidigare resekerad tumör, antingen med samma pT-stadium som vid diagnos (=recidiv) eller med högre pT-stadium än vid diagnos (=progress). Återfall av NMIBC är vanligt förekommande och anses bero på ett antal orsaker [7]. Att primärtumören inte har opererats radikalt vid den första TUR-B utgör en viktig orsak till återfall. Radikaliteten vid TUR-B påverkas bl.a. av erfarenheten och kompetensen hos urologen som utför själva ingreppet, då en studie har visat att återfallsfrekvensen minskar när den primära TUR-B görs av en erfaren urolog [14].
Bristande radikalitet vid TUR-B förklaras också av att det ibland kan vara svårt att avgöra var gränsen går mellan normal- och tumörvävnad. Detta problem har dock under senare år blivit mindre med hjälp av fotodynamisk diagnostik (PDD), som i ett antal studier har visat högre upptäckt av carcinoma in situ [15] och färre återfall efter TUR-B [16]. En annan viktig orsak till tidiga återfall hävdas vara implantationen av tumörceller från primärtumören på andra ställen i blåsslemhinnan i samband med första TUR-B. Enligt randomiserade studier och en meta-analys [17] kan återfallsfrekvensen på grund av tumörcellsimplantationen sänkas med hjälp av en omedelbar engångsinstillation av kemoterapi direkt efter TUR-B. Denna tidiga tilläggsbehandling med kemoterapi anses dock minska återfall av enbart små tumörer [18]. Däremot rekommenderas instillationsbehandling med kemoterapi (t.ex. Mitomycin) eller BCG till patienter med hög risk till återfall, där BCG anses vara effektivare än Mitomycin
6 men har mer biverkningar [19]. En tredje hypotes till varför återfall uppstår hos vissa
NMIBC-patienter kallas för field-cancerization model. Denna modell går ut på att nya tumörer efter den primära TUR-B uppstår av en genetiskt instabil slemhinna i urinvägarna [20].
Trots alla ovannämnda återfallsreducerande åtgärder är återfall av blåscancer fortfarande en utmaning i den kliniska vardagen. Kunskapen är begränsad och ännu fler studier behövs för att kunna förstå de exakta mekanismerna bakom återfall och hur de effektivt kan åtgärdas i framtiden. Med detta i åtanke har denna studie gjorts.
Syfte
Syftet med denna studie är att utvärdera kvaliteten av den kirurgiska behandlingstekniken TUR-B samt identifiera eventuella faktorer som kan påverka risken för återfall.
Frågeställning
1. Hur stor andel av patienter som diagnostiserats med icke-muskelinvasiv
urinblåsecancer (NMIBC) inom Region Örebro län (RÖL) under 2018 hade återfall vid 3-månaderskontrollen efter TUR-B?
2. Går det att identifiera några riskfaktorer för återfall?
Material och metod
Studiedesign
Detta är en journalbaserad kvalitetsstudie där kvaliteten av TUR-B undersöks genom granskningen av journaler gällande en specifik patientgrupp som hade genomgått operation med denna teknik. Patientjournalerna granskades via datajournalen Klinisk portal.
Studiepopulation/Urval
Populationen till denna studie utgjordes av alla individer som diagnostiserats med primär urinblåsecancer inom RÖL under året 2018. På grund av att det praktiskt inte var möjligt att inhämta en lista med enbart patienter som diagnostiserats med urinblåsecancer under 2018 inhämtades istället en lista med alla patienter som genomgått TUR-B och cyst-px under 2018 från den administrativa enheten på Urologiska kliniken på USÖ. Listan innehöll totalt 148 patienter, varav 75 patienter antingen hade diagnos innan 2018, diagnos i en annan
sjukhusregion, metastas till urinblåsan från cancer i ett annat organ eller benigna
7 enbart gäller patienter som diagnostiserats med primär urinblåsecancer inom RÖL under 2018 exkluderades de ovannämnda 75 patienterna, se figur 1.
Studiematerial/Datainsamling
Journaler till de inkluderade 73 patienterna granskades på ett strukturerat sätt, där olika kvalitetsparametrar från diagnostik, operation och uppföljning studerades och sammanställdes i Microsoft Excel 365 (version 1902).
Uppgifter som hämtades ur patientjournalerna är följande: kön, ålder, rökning, remissdatum, DT-datum, tumörexistens på DT, cystoskopidatum, TUR-B-datum,
radikalitetsbestämning, palpation i samband med TUR-B, PAD-beskedsdatum till remittenten, PAD-beskedsdatum till patienten, storlek på största tumören, antal tumörer, histologisk typ, pT-stadium, tumörgrad, detrusormuskelexistens i preparatet, kliniskt T-stadium, re-TUR-B, re-TUR-B-datum, PAD-beskedsdatum till remittenten efter re-TUR-B, PAD-beskedsdatum till patienten efter re-TUR-B, pT-stadium efter re-TUR-B, MDK, instillationsbehandling, instillationstyp, instillationsbiverkningar samt återfall vid 3-månaderskontrollen.
Statistisk analys
Den statistiska analysen av all data har gjorts i statistikprogrammet SPSS. Medelåldern har beräknats med Mann-Whitney U test. Skillnaden i proportioner mellan grupperna gällande kategoriska variabler har beräknats med Fisher´s exact test. För att hitta samband mellan
148 patienter genomgick operation med TUR-B
under 2018 73 patienter inkluderades 75 patienter exkluderades från studien på grund av ej uppfyllda inklusionskriterier
8 riskfaktorer och återfall har logistisk regression använts. Resultaten av den logistiska
regressionen har presenterats med oddskvoter (OR) och dess konfidensintervall (95% KI) samt p-värde. Ett p-värde på 0,05 eller lägre har definierats som signifikant.
Etiska överväganden
Då studien är en kvalitetsstudie behövdes ingen särskild etikprövning utföras av regionala etikprövningsnämnden i Uppsala. Däremot har godkännande för journalgranskningen
inhämtats från verksamhetschefen på Urologiska kliniken på USÖ innan journalgranskningen ägde rum. Att journalläsningen har skett utan att inhämta ett särskilt samtycke från
vederbörande patienter dock kan anses påverka den personliga integriteten. För att minska denna påverkan har extra försiktighet iakttagits, där läsningen har begränsats till enbart journaler som gäller denna studie. Alla uppgifter som inhämtades från patientjournalerna kodades och sammanställdes i en Excel-datafil som förvarades på ett säkert lösenords-skyddat konto inom regionens server för att minska risken att de insamlade uppgifterna hamnar hos obehöriga. Allt material i denna studie presenteras i en avidentifierad form. Detta innebär att ingen enskild patient kan identifieras utifrån resultaten av denna studie.
Resultat
Totalt diagnostiserades 73 patienter med primär diagnos av urinblåsecancer inom RÖL under 2018. Antalet patienter som diagnostiserades med MIBC var 22 medan 51 patienter fick diagnosen NMIBC. Av NMIBC-patienter genomgick en patient cystektomi och var därför ej bedömbar. Således återstod 50 NMIBC-patienter för utvärdering där samtliga genomgick uppföljande cystoskopi. Antalet NMIBC-patienter som hade återfall vid 3-månaderskontrollen efter TUR-B var 10 (20%), varav sju patienter hade recidiv och tre patienter hade progress, se figur 2.
9 Figur 2. Patientflöde från inklusion till 3-månaderskontroll efter TUR-B.
Mediantiden från utfärdande av remissen till första cystoskopiundersökningen var 4 veckor. Mediantiden från utfärdande av remissen till TUR-B var 6 veckor. Mediantiden från TUR-B till den första cystoskopikontrollen var 20 veckor.
Av hela studiepopulationen var 71% män och 29% var kvinnor. Medelåldern var 76 år. Enbart 18% av studiepopulationen var rökare medan icke-rökare och före detta rökare utgjorde 41% respektive 30%. Inga statistiskt signifikanta skillnader observerades mellan patientgruppen som fick återfall och patientgruppen som inte fick återfall vad gäller ålder (p-värde= 0,189) och rökning (p-(p-värde= 0,229). Alla patienter som fick återfall var män medan alla kvinnor var återfallsfria (p-värde= 0,045). Mer detaljerad information avseende
studiepopulationens karaktäristika presenteras i tabell 1.
Antal patienter med diagnosen urinblåsecancer
inom RÖL under 2018 73
Antal patienter med MIBC 22
Antal patienter med NMIBC
51
Antal patienter som hade återfall
10
Antal patienter som hade recidiv
7
Antal patienter som hade progress
3
Antal patienter som inte hade återfall
40 Antal ej bedömbara
patienter pga cystektomi 1
10 Tabell 1. Karaktäristika hos den studerade studiepopulationen.
Hela kohorten n = 73* Återfall n = 10 Ej återfall n = 40 p Medelålder (min-max) 76 (34-92) 67 (60-86) 72 (34-92) 0,189 Kön 0,045 Man, n (%) 52 (71) 10 (100) 26 (65) Kvinna, n (%) 21 (29) 0 (0) 14 (35) Rökning 0,229 Ja, n (%) 13 (18) 4 (40) 7 (17) Nej, n (%) 30 (41) 2 (20) 20 (50) Fd**, n (%) 22 (30) 3 (30) 10 (25) Aldrig, n (%) 7 (9,6) 1 (10) 3 (7,5) Uppgift saknas, n (%) 1 (1,4) 0 0
*Hela kohorten utgjordes av totalt 73 patienter, varav MIBC-patienter (n= 22) och cystektomerade NMIBC-patienter (n= 1) ej bedömts avseende återfall.
**Fd: Före detta.
Av studiens 73 patienter hade 42% blåstumör med en storlek på 11-30 mm medan 41% hade blåstumör som var större än 30 mm. Av alla patienter hade 64% en solitär tumör. Hos 94% av patienterna var tumören ur ett urothelialt ursprung. När det gäller pT-stadium diagnostiserades 40% av patienterna med en icke-invasiv papillär Ta-tumör. Näst största gruppen som utgjorde 26% fick diagnosen T1. De som diagnostiserades med T2 och Tis utgjorde 25% respektive 6,8% av studiekohorten. Hos 82% fanns detrusormuskeln med i preparatet som skickades till patologen för bedömning. Ingen statistiskt signifikant skillnad i tumörkaraktäristika kunde identifieras mellan patientgruppen som fick återfall och
patientgruppen som inte fick återfall. I tabell 2 hittas ytterligare detaljer om tumörkaraktäristika. Tabell 2. Tumörkaraktäristika. Hela kohorten n = 73* Återfall n = 10 Ej återfall n = 40 p Tumörstorlek (mm) 0,795 0-10, n (%) 9 (12) 2(20) 6 (15) 11-30, n (%) 31 (42) 6 (60) 20 (50)
11 >30, n (%) 30 (41) 2 (20) 12 (30) Uppgift saknas, n (%) 3 (4,1) 0 2 (5) Antal tumörer 0,99 1, n (%) 47 (64) 7 (70) 25 (62) 2-4, n (%) 15 (20) 2 (20) 8 (20) ≥5, n (%) 9 (12) 1 (10) 6 (15) Uppgift saknas, n (%) 2 (2,7) 0 1 (2,5) Histologisk subtyp x Urothelial, n (%) 69 (94) 10 (100) 40 (100) Icke-urothelial, n (%) 4 (5,5) 0 0 pT-stadium 0,377 Ta, n (%) 29 (40) 8 (80) 21 (52) Tis, n (%) 5 (6,8) 0 5 (12) T1, n (%) 19 (26) 2 (20) 12 (30) T2, n (%) 18 (25) 0 0 Uppgift saknas**, n (%) 2 (2,7) 0 2 (5) Tumörgrad 1999 0,717 LMP, n (%) 2 (2,7) 0 2 (5) G1, n (%) 8 (11) 3 (30) 5 (12) G2, n (%) 28 (38) 5 (50) 21 (58) G3, n (%) 30 (41) 2 (20) 8 (20) Uppgift saknas, n (%) 5 (6,8) 0 4 (10) Tumörgrad 2004 0,554 LMP, n (%) 2 (2,7) 0 2 (5) LG, n (%) 23 (31) 7 (70) 15 (37) HG, n (%) 30 (41) 2 (20) 12 (30) Uppgift saknas, n (%) 18 (25) 1 (10) 11 (27) Detrusormuskel i preparatet 0,99 Ja, n (%) 60 (82) 8 (80) 32 (80) Nej, n (%) 13 (18) 2 (20) 8 (20)
*Hela kohorten utgjordes av totalt 73 patienter, varav MIBC-patienter (n= 22) och cystektomerade NMIBC-patienter (n= 1) ej bedömts avseende återfall.
12 Hos 20% av studiekohorten var tumören journalförd som radikalt opererad vid TUR-B medan hos 62% hittades ingen information om radikalitetsbestämning. Av de patienter vars journal saknade uppgifter om radikalitet fick 7 patienter (70%) återfall. Totalt hade 13 patienter (18%) icke-radikalt opererad tumör vid TUR-B. Patienter, 25 stycken, som diagnostiserats med TaG3, Tis eller T1 och som hade intermediär till hög risk för återfall behandlades med intravesikal instillation efter TUR-B. Nio patienter fick kemoterapi, mer specifikt Mitomycin, som instillation medan 16 patienter erhöll istället BCG. Samtliga patienter som hade fått Mitomycin-instillation var återfallsfria vid kontroll. Två av de
patienter som hade behandlats med BCG hade däremot återfall vid kontroll. Knappt hälften av alla patienter som behandlades med intravesikal instillation, oavsett typ, fick biverkningar i form av hematuri, täta trängningar eller miktionssveda. Statistiskt signifikanta skillnader hittades inte mellan återfall- och icke-återfallsgruppen, se tabell 3.
Tabell 3. Radikalitetsbestämning och instillationsbehandling. Hela kohorten n = 73* Återfall n = 10 Ej återfall n = 40 p
Radikalt opererad tumör vid TUR-B 0,214 Ja, n (%) 15 (20) 2 (20) 11 (27) Nej, n (%) 13 (18) 1 (10) 0 Uppgift saknas, n (%) 45 (62) 7 (70) 29 (72) Instillationsbehandling 0,074 Ja, n (%) 25 (34) 2 (20) 23 (57) Nej, n (%) 48 (66) 8 (80) 17 (42) Instillationstyp 0,094 Kemoterapi, n (%) 9 (36) 0 9 (39) BCG, n (%) 16 (64) 2 (100) 14 (61) Instillationsbiverkningar 0,167 Ja, n (%) 12 (48) 1 (50) 11 (48) Nej, n (%) 13 (52) 1 (50) 12 (52)
*Hela kohorten utgjordes av totalt 73 patienter, varav MIBC-patienter (n= 22) och cystektomerade NMIBC-patienter (n= 1) ej bedömts avseende återfall.
13 Samband mellan faktorer, såsom ålder, kön, rökning, tumörstorlek, antal
tumörer samt tumörgrad, och risken för återfall kunde inte påvisas med hjälp av logistisk regression. Risken att drabbas av återfall för varje ökat år i åldern räknades till 2% med en oddskvot på 1,02 och ett p-värde på 0,5, vilket inte var statistiskt signifikant. Oddskvoten för kön var 621336478, med ett konfidensintervall mellan 0 till oändlighet, medan p-värdet räknades till 0,99. Icke-rökare hade högre odds (OR= 5,7) att drabbas av återfall jämfört med rökare, vilket dock inte var statistiskt signifikant (p-värde= 0,073). Patienter som hade tumörer med storlek över 30 mm hade högre odds (OR= 2) att få återfall jämfört med patienter som hade tumörer med storlek mellan 1-10 mm. Patienter med ≥5 tumörer hade högre odds (OR= 1,7) att få återfall jämfört med patienter som hade en solitär tumör. Gällande tumörgrad enligt 1999-klassifikationen hade patienter med G3-tumör högre odds (OR= 2,4) att drabbas av återfall jämfört med patienter med G1-tumör. Oddskvoten för tumörgrad enligt 2004-klassifkationen räknades däremot till 1 med ingen oddsskillnad i att drabbas av återfall mellan patienter som hade HG-tumör och patienter som hade LMP-tumör. p-värdena avseende förklaringsvariablerna tumörstorlek, antal tumörer, tumörgrad 1999 och tumörgrad 2004 var också högre än 5% och ej statistiskt signifikanta. I tabell 4 presenteras resultaten av den logistiska regressionen med exakta tal på oddskvoter (OR), p-värden och konfidensintervall (95% KI).
Tabell 4. Logistisk regressionsanalys gällande möjliga riskfaktorer för återfall.
OR p 95% KI Referens
Ålder 1,02 0,5 0,96-1,1 År, kontinuerlig
Kön 621336478 0,99 0-ꝏ Man
Rökning 5,7 0,073 0,85-38,33 Rökare vs icke-rökare Tumörstorlek 2 0,54 0,22-17,89 0-10 vs >30 mm
Antal tumörer 1,7 0,66 0,17-16,38 1 vs ≥5
Tumörgrad 1999 2,4 0,42 0,29-19,78 G1 vs G3
Tumörgrad 2004 1 0,99 0-ꝏ LMP vs HG
Diskussion
Under 2018 blev 73 individer diagnostiserade med primär urinblåsecancer inom RÖL. Samtliga patienter genomgick TUR-B som initial behandling. Patienter som diagnostiserades med NMIBC och inte genomgick cystektomi kontrollerades därefter med cystoskopi ungefär 3 månader efter TUR-B. Mediantiden från TUR-B till den första cystoskopikontrollen var 20
14 veckor, på grund av bl.a. kontraindikationer vid cystoskopitillfället, re-TUR-B och
instillationsbehandling. Antalet patienter som hade återfall vid kontroll var 10, motsvarande 20% av bedömbara NMIBC-patienter. För att förstå varför 20% av NMIBC-patienter fick återfall efter operationen jämfördes patientgruppen som fick återfall med patientgruppen som inte fick återfall avseende bl.a. ålder, kön, rökning, tumörkaraktäristika, radikalitetsgrad vid TUR-B samt instillationsbehandling.
Återfallsgruppen var yngre, med en medelålder på 67, än icke-återfallsgruppen som hade en medelålder på 72, vilket dock ej var statistiskt signifikant. Med tanke på att återfallsgruppen ändå utgjordes av patienter med hög ålder stämmer detta resultat till viss del överens med von Landenberg et al påstående om att hög ålder utgör en riskfaktor för återfall [21]. Det hade dock varit rimligare om återfallsgruppen var äldre än icke-återfallsgruppen. Orsaken bakom detta omvända förhållande kan vara för att icke-återfallsgruppen innehöll fler patienter med ett betydligt större åldersintervall omfattande åldrarna 34-92 jämfört med åldrarna 60-86 i återfallsgruppen.
Den enda statistiskt signifikanta skillnaden i denna studie mellan återfall- och icke-återfallsgruppen var att samtliga patienter som hade fått återfall var män. Ett p-värde på 0,045 erhölls. Manligt kön anses vara en av de etablerade riskfaktorerna för insjuknande i blåscancer [3]. I denna studie konstaterades att manligt kön även verkar öka risken för återfall. Detta fynd stärks av studien av von Landenberg et al som har visat att kvinnorna löper lägre risk att drabbas av återfall jämfört med män [21].
När det gäller rökningen och dess inverkan på återfall kunde ingen statistiskt signifikant skillnad påvisas mellan grupperna i denna studie. Detta trots att Lu et al påvisade i sin observationsstudie att rökningshistoria är en riskfaktor för NMIBC-återfall [22]. I en annan retrospektiv kohortstudie av Chen et al drogs slutsatsen att rökstopp efter diagnos signifikant minskade risken för återfall [23]. Totalt hade 30 inkluderade patienter svarat i den tilldelade hälsodeklarationen att de inte var rökare. Det framkom dock varken om de var före detta rökare eller när de slutade röka. Hade det framkommit mer specifik information om patienternas rökningshistoria skulle man kanske ha fått annorlunda resultat och hittat någon association mellan rökning och risken för återfall.
Tumörkaraktäristika såsom tumörstorlek, antal tumörer, tumörgrad och pT-stadium har i större studier med större kohorter ansetts påverka risken för återfall. Enligt studien av Lu et al utgör stora tumörer, multipla tumörer, hög tumörgrad och högt pT-stadium
15 riskfaktorer för NMIBC-återfall [22]. Även von Landenberg et al har påvisat i sin studie att tumörer med storlek ≥30 mm och multipla tumörer ökar risken för återfall, dock enbart under de första två åren [21]. I denna studie kunde inte tumörkaraktäristika signifikant förknippas med högre återfallsrisk. Studiens begränsade storlek kan med stor sannolikhet vara
förklaringen till de resultat som erhållits. En större studie skulle behövas för att kunna påvisa associationen mellan tumörkaraktäristika och risken för återfall.
Att tumören inte radikalt har opererats vid primär TUR-B har i tidigare studier ansetts vara en viktig orsak till tidiga återfall efter TUR-B [14,16]. Vikten av radikalitet och dess association med tidiga återfall kunde inte påvisas i denna studie, troligtvis för att
uppgifter om radikalitet inte hade journalförts hos 45 patienter av hela kohorten. Hos 7 av 10 patienter som fick återfall hittades inga uppgifter om huruvida primärtumören var radikalt opererad vid primär TUR-B eller inte. Hade radikalitetsgraden bestämts och journalförts mer noggrant hos hela studiepopulationen skulle man kanske ha lyckats gruppera samtliga
patienter i enbart ja- och nej-grupperna och därmed hittat ett samband.
Instillationsbehandling med kemoterapi (Mitomycin) efter TUR-B rekommenderas till patienter med intermediär till hög risk för recidiv. Patienter med intermediär till hög risk för progress rekommenderas istället att erhålla BCG som instillationsbehandling. Av de inkluderade patienterna erhöll 25 patienter
instillationsbehandling då de hade fått någon av diagnoserna TaG3, Tis eller T1 och därmed hade intermediär till hög risk för återfall. Av de patienter som hade erhållit
instillationsbehandling fick enbart 2 patienter återfall medan resten var återfallsfria vid kontroll. Trots att instillationsbehandling har ansetts vara en återfallsreducerande åtgärd i en studie av Babjuk et al [19] kunde man inte i denna studie dra samma slutsats, förmodligen på grund av studiens begränsade patientantal och låga statistiska power. Av samma anledning kunde inte heller effekterna av kemoterapi och BCG jämföras. Effekten av en omedelbar engångsinstillation av kemoterapi direkt efter TUR-B, vilken i en meta-analys [17] har bedömts som återfallsreducerande, kunde inte heller utvärderas i denna studie på grund av att samtliga inkluderade patienter inte hade erhållit denna typ av behandling. Större studier med fler patienter behövs för att kunna värdera effekten av instillationsbehandling på återfall.
Trots att hög ålder, manligt kön, rökning, stora tumörer, multipla tumörer och hög tumörgrad har i tidigare studier [21–23] förknippats med högre risk för återfall kunde inte detta samband påvisas med logistisk regression i denna studie. Återfallsgruppen med enbart 10 patienter var förmodligen väldigt liten för att kunna göra denna typ av sambandsanalys.
16 Om man dessutom hade gjort separata analyser för recidiv och progress skulle grupperna ha varit ännu mindre. Att återfallsgruppen enbart utgjordes av män gjorde att oddskvoten för kön blev väldigt stor och dess konfidensintervall kunde inte beräknas. Konfidensintervallen för andra variabler blev dessutom mycket breda med för stor osäkerhet som resultat. Det som mest var förvånande i denna analys var att icke-rökare beräknades ha en högre odds att drabbas av återfall jämfört med rökare vilket inte stämmer överens med tidigare presenterade studier. Som nämnt tidigare i diskussionen så beror detta troligen på att definitionen icke-rökare är alldeles ospecifik och anger ingen information om huruvida patienten var före detta rökare eller inte.
Svagheter och styrkor
Den allra största svagheten i denna studie är den begränsade studiepopulationen. De jämförda återfall- och icke-återfallsgrupperna innehöll enbart 10 respektive 40 patienter vilket är få jämfört med andra studier inom samma ämnesområde. Detta resulterade i en låg statistisk power och därmed en stor risk för typ-2 fel, det vill säga att behålla nollhypotesen att det inte finns någon statistisk skillnad mellan de studerade grupperna även fast det finns skillnad baserat på andra större studier. Att en statistiskt signifikant skillnad avseende kön ändå erhölls i denna studie skulle med stor sannolikhet ha inträffat under verkan av slumpen med tanke på den begränsade studiepopulationen. För att öka tillförlitligheten hos studiens resultat bör därför en större studiepopulation användas.
En ytterligare felkälla i denna studie är att återfallsbegreppet inkluderade både recidiv och progress. I större studier skiljs det däremot mellan recidiv och progress, där riskfaktorerna till respektive fall studeras enskilt. Att ingen specifik särskiljning av recidiv och progress gjordes i denna studie kan också ha påverkat de erhållna resultaten.
Slutsats
I denna studie har vi observerat att 20% av patienter som diagnostiserats med
icke-muskelinvasiv urinblåsecancer inom RÖL under 2018 och kunde genomgå cystoskopi hade återfall vid 3-månaderskontrollen efter TUR-B. Samtliga patienter som hade fått återfall var män vilket resulterade i en statistiskt signifikant skillnad (p-värde= 0,045). Samband mellan faktorer såsom ålder, kön, rökning, tumörkaraktäristika, bristande radikalitet vid TUR-B samt instillationsbehandling och återfall kunde inte verifieras, sannolikt på grund av studiens begränsade kohort.
17
Särskilt tack
Jag vill rikta ett stort tack till min handledare Tomas Jerlström på Urologiska kliniken på USÖ för det ovärderliga stödet han givit mig under hela arbetet. Hans synpunkter och goda råd har varit till stor hjälp i att fullborda detta projekt. Att han för det mesta har varit tillgänglig har också bidragit till en välfungerande kommunikation under hela förloppet. Jag vill även passa på och tacka Jessica Carlsson för den hjälp hon givit gällande statistiska beräkningar.
18
Referenser
1. Cancer i siffror 2018: Populärvetenskapliga fakta om cancer [Internet]. Stockholm: Socialstyrelsen, Cancerfonden; 2018 [citerad 2019 dec 8]. Tillgänglig vid:
https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/statistik/2018-6-10.pdf
2. Cancerfondsrapporten 2018 [Internet]. Stockholm: Cancerfonden; 2018 [citerad 2019 dec 8]. Tillgänglig vid:
https://static-files.cancerfonden.se/Cancerfondsrapporten2018_webb_(2)_1521607903.pdf
3. Bladder Cancer Risk Factors [Internet]. Am. Cancer Soc.2019 [citerad 2019 dec 8]. Tillgänglig vid:
https://www.cancer.org/cancer/bladder-cancer/causes-risks-prevention/risk-factors.html
4. Bellmunt J, Orsola A, Leow JJ, Wiegel T, De Santis M, Horwich A, m.fl. Bladder cancer: ESMO Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii40-48.
5. DeGeorge KC, Holt HR, Hodges SC. Bladder Cancer: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician 2017; 96:507–14.
6. Brierley J, Gospodarowicz MK, Wittekind C, redaktörer. TNM classification of malignant tumours. Eighth edition. Chichester, West Sussex, UK ; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc; 2017.
7. Cancer i urinblåsa, njurbäcken, urinledare och urinrör: Nationellt vårdprogram [Internet]. Lund: Regionalt cancercentrum syd; 2019 [citerad 2019 dec 8]. Tillgänglig vid:
https://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/urinvagar/urinblase--och-urinrorscancer/vardprogram/nationellt-vardprogram-urinblase-och-urinvagscancer2.pdf
8. Woldu SL, Bagrodia A, Lotan Y. Guideline of guidelines: non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int 2017; 119:371–80.
9. Richards KA, Ham S, Cohn JA, Steinberg GD. Urinary tract infection-like symptom is associated with worse bladder cancer outcomes in the Medicare population: Implications for sex disparities. Int J Urol Off J Jpn Urol Assoc 2016; 23:42–7.
10. Pashos CL, Botteman MF, Laskin BL, Redaelli A. Bladder cancer: epidemiology, diagnosis, and management. Cancer Pract 2002; 10:311–22.
11. Helenius M, Brekkan E, Dahlman P, Lönnemark M, Magnusson A. Bladder cancer detection in patients with gross haematuria: Computed tomography urography with enhancement-triggered scan versus flexible cystoscopy. Scand J Urol 2015; 49:377–81.
12. Gosnell ME, Polikarpov DM, Goldys EM, Zvyagin AV, Gillatt DA. Computer-assisted cystoscopy diagnosis of bladder cancer. Urol Oncol 2018; 36:8.e9-8.e15.
13. Mertens LS, Fioole-Bruining A, Vegt E, Vogel WV, van Rhijn BW, Horenblas S. Impact of (18) F-fluorodeoxyglucose (FDG)-positron-emission tomography/computed
tomography (PET/CT) on management of patients with carcinoma invading bladder muscle. BJU Int 2013; 112:729–34.
19 14. Jancke G, Rosell J, Jahnson S. Impact of surgical experience on recurrence and
progression after transurethral resection of bladder tumour in non-muscle-invasive bladder cancer. Scand J Urol 2014; 48:276–83.
15. Mowatt G, N’Dow J, Vale L, Nabi G, Boachie C, Cook JA, m.fl. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care 2011; 27:3–10.
16. Chou R, Selph S, Buckley DI, Fu R, Griffin JC, Grusing S, m.fl. Comparative Effectiveness of Fluorescent Versus White Light Cystoscopy for Initial Diagnosis or Surveillance of Bladder Cancer on Clinical Outcomes: Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol 2017; 197:548–58.
17. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Holmang S, Sydes MR, Birtle A, Gudjonsson S, m.fl. Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral
Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder: Which Patients Benefit from the Instillation? Eur Urol 2016; 69:231–44.
18. Berrum-Svennung I, Granfors T, Jahnson S, Boman H, Holmäng S. A single instillation of epirubicin after transurethral resection of bladder tumors prevents only small
recurrences. J Urol 2008; 179:101–5; discussion 105-106.
19. Babjuk M, Böhle A, Burger M, Capoun O, Cohen D, Compérat EM, m.fl. EAU
Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2016. Eur Urol 2017; 71:447–61.
20. Höglund M. On the origin of syn- and metachronous urothelial carcinomas. Eur Urol 2007; 51:1185–93; discussion 1193.
21. von Landenberg N, Aziz A, von Rundstedt FC, Dobruch J, Kluth LA, Necchi A, m.fl. Conditional analyses of recurrence and progression in patients with TaG1 non-muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol 2018; 36:238.e19-238.e27.
22. Lu M, Chen S, Zhou Q, Wang L, Peng T, Wang G. Predicting recurrence of nonmuscle-invasive bladder cancer (Ta-T1): A study based on 477 patients. Medicine (Baltimore) 2019; 98:e16426.
23. Chen C-H, Shun C-T, Huang K-H, Huang C-Y, Tsai Y-C, Yu H-J, m.fl. Stopping
smoking might reduce tumour recurrence in nonmuscle-invasive bladder cancer. BJU Int 2007; 100:281–6; discussion 286.
20
Bilaga 1: TNM-klassifikation
Tabell 5. TNM-klassifikation, 8:e version (2017).
T – Primär tumör
Tx Primär tumör ej bedömbar
T0 Primär tumör ej påvisbar vid histologisk undersökning av preparat Ta Icke-invasiv papillär tumör
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumören infiltrerar subepitelial vävnad (lamina propria) T2
T2a T2b
Tumören infiltrerar detrusormuskulaturen:
Tumören infiltrerar superficiala detrusormuskulaturen (inre hälften) Tumören infiltrerar djupa detrusormuskulaturen (yttre hälften) T3
T3a T3b
Tumören infiltrerar perivesikal vävnad: Mikroskopiskt
Makroskopiskt (extravesikal palpabel massa) T4
T4a T4b
Tumören infiltrerar någon av prostatiska stroma, sädesblåsa, uterus, vagina, bäckenvägg eller bukvägg:
Tumören infiltrerar prostatiska stroma, sädesblåsa, uterus eller vagina Tumören fixerad till bäckenvägg eller bukvägg
N – Regionala lymfkörtlar
Nx Regionala lymfkörtlar ej bedömbara
N0 Inga påvisbara regionala lymfkörtelmetastaser
N1 Metastas i enstaka lymfkörtel i äkta bäckenet (iliaca externa-, iliaca interna-, eller obturatoriusområdet eller presakralt)
N2 Metastas i flera lymfkörtlar i äkta bäckenet (iliaca externa-, iliaca interna-, eller obturatoriusområdet eller presakralt)
N3 Metastas i en eller flera lymfkörtlar i iliaca communis-området
M – Fjärrmetastaser M0 Fjärrmetastasering ej påvisad M1 M1a M1b Fjärrmetastasering påvisad:
Fjärrmetastaser i icke-regionala lymfkörtlar
21
Bilaga 2: Histopatologisk gradering
G Histopatologisk gradering WHO (1999)
LMP Tumör med låg malignitetspotential G1 Högt differentierad
G2 Medelhögt differentierad
G3 Lågt differentierad eller odifferentierad
G Histopatologisk gradering WHO (2004/2016)
LMP Tumör med låg malignitetspotential LG Låggradigt malign tumör
