Lipidförändrade effekten av niacin
Benai Amin
Fördjupningsprojekt i farmaceutisk farmakologi, 15 hp, HT. 2020
Examinator: Anne-Lie Svensson.
Avdelningen för farmaceutisk farmakologi Institutionen för farmaceutisk biovetenskap Farmaceutiska fakulteten
Abstrakt
Niacin som upptäcktes för 70 år sedan är en substans som än i dag studeras mycket kring. Men fortfarande är man inte överens om niacin verkligen har en signifikant effekt på kardiovaskulära sjukdomar. Verkningsmekanismen för niacin är ännu oklar, men forskning pekar på att hämmad syntes av triglycerider resulterar i en minskad LDL-koncentration. HDL-ökningen tros bero på en hämmad nedbrytning av HDL-partiklar, och därmed blir en större mängd HDL kvar i blodet. Nuvarande lipidbehandling består först och främst av en balanserad kost och ökad fysisk aktivitet. Vid otillräcklig effekt sätts läkemedelsbehandling in, som består av statiner, resiner, fibrater och hämmare av kolesterolupptag i tarmen. Syftet med detta arbete är att studera om niacin, både som monoterapi och i kombination med andra lipidsänkande preparat, har en påverkan på blodlipidvärdena HDL, LDL och triglycerider, hos människor. Genom systematisk litteratursökning har artiklar samlats in för att kunna sammanställa resultaten. Alla tio studierna som inkluderades kom fram till att niacin, antingen i kombination med andra lipidsänkande preparat eller som monoterapi, har en signifikant effekt på lipoproteinerna. Resultaten visade en LDL-sänkning upp till 58,5% (i kombination), den högsta HDL-ökning var 50% (monoterapi) och högsta triglycerid-sänkningen var 51,7% (i kombination). Dock är niacins effekt på LDL och triglycerider likartad eller sämre än dagens lipidsänkande preparat. Niacin har däremot en större effekt när det kommer till HDL-ökningen. Därför bör det göras flera och större studier gällande niacins effekt på HDL. Om studierna visar positiva resultat bör det övervägas för användning hos patienter med låg HDL. Dock orsakar biverkningarna en sämre följsamhet, och eventuella analoger till niacin bör utvecklas, detta för att inte gå miste om en eventuellt potent HDL-ökande behandling. Slutsatsen för detta arbete är att i människa har niacin en signifikant effekt på lipoproteinerna LDL och HDL samt lipiden triglycerider. Behandling med niacin leder till en sänkning av LDL och triglycerider samt en markant ökning av HDL.
Innehållsförteckning
Abstrakt _______________________________________________________ 2 Introduktion ____________________________________________________ 4 Kardiovaskulära sjukdomar _____________________________________ 4 Blodlipider _________________________________________________ 4 Behandling av blodfetter _______________________________________ 5 Niacin _____________________________________________________7 Arbetets syfte ___________________________________________________ 8 Metod _________________________________________________________ 8 Resultat ______________________________________________________ 10 Diskussion ____________________________________________________ 24 Effekten av niacin ___________________________________________ 24 Farmaceutiskt perspektiv ______________________________________ 26 Styrkor och svagheter ________________________________________ 27 Framtida forskning __________________________________________ 27Slutsats _______________________________________________________ 28 Populärvetenskaplig sammanfattning ________________________________ 29 Referenslista ___________________________________________________ 30
Introduktion
Kardiovaskulära sjukdomar
Den främsta dödsorsaken i världen beror på kardiovaskulära sjukdomar, då ungefär 17,9 miljoner personer dör årligen på grund av bland annat stroke och hjärtinfarkt (WHO, 2017). En stor riskfaktor för utveckling av kardiovaskulära sjukdomar är förhöjda blodfetter, som även kallas för hyperlipidemi. Hyperlipidemi är ett tillstånd som karakteriseras av en hög koncentration av lipoproteinet LDL (low density lipoprotein) och triglycerider, samt en låg koncentration av HDL (high density lipoprotein). Hyperlipidemi kan i sin tur öka risken för andra kardiovaskulära sjukdomar, bland annat ateroskleros (Hill and Bordoni, 2020), som är en kronisk inflammatorisk sjukdom. Man har sett att en ackumulering av LDL på
kärlväggarna i möss resulterade i en aktivering av immunförsvaret (Skålén et al., 2002). Ackumuleringen kan resultera i en stroke eller hjärtinfarkt, då ansamlingen av kolesterol kan lossna och orsaka trombos på andra ställen i kroppen (Tabas, 2008).
Blodlipider
Fettsyror som tillförs kroppen via föda kan inte transporteras fritt genom blodomloppet, det är både toxiskt men även olösligt i vatten. Därför transporteras fettsyrorna främst som
triglycerider och fosfolipider, bundna till olika proteiner. Även kolesterol måste transporteras runt i kroppen med hjälp utav proteiner. De proteinerna som har dessa funktioner kallas för lipoproteiner. Det finns sju klasser av lipoproteiner, där två utav grupperna heter LDL och HDL. Lipoproteinerna är uppbyggda på det sättet att de har en hydrofob kärna, som består av kolesterolestrar och triglycerider. Runt om kärnan finns det en hydrofil membran som består av fosfolipider, fritt kolesterol samt apolipoproteiner (Feingold and Grunfeld, 2015).
LDL bildas från VLDL (very large-density lipoprotein) och IDL (intermediate-density
lipoprotein) som är två andra grupper av lipoproteiner. Men LDL är det lipoprotein som
innehåller majoriteten av blodomloppets kolesterol. LDL transporterar kolesterol från levern till perifera vävnader. På de flesta vävnaderna i kroppen finns det LDL-receptorer, som känner igen apolipoproteinet B-100, vilket varje LDL-partikel bär på. Genom endocytos tas LDL-partikeln upp av cellen när B-100 känns igen av LDL-receptorn. I cellen frigörs
kolesterolet som LDL bär på, detta leder till att produktionen av LDL-receptorer ökar samt att HMGCoA-reduktas aktiviteten ökar. HMGCoA-reduktas är ett enzym som är involverad i
syntesen av kolesterol. En ökad aktivitet av detta enzym resulterar i en ökad kolesterolsyntes (Feingold and Grunfeld, 2015).
HDL består av kolesterol och fosfolipider. Det är med hjälp av HDL som kolesterol från perifera vävnader transporteras tillbaka till levern. Andra bra egenskaper som HDL har är att den är anti-oxidativ, anti-trombotisk samt anti-apoptotisk. Dessa egenskaper bidrar till att minska risken för utveckling av ateroskleros. När cellerna innehåller för mycket kolesterol så kan de via efflux pumpa ut kolesterol. Det är då HDL kan ta upp fritt kolesterol, omvandla de till kolesterolestrar, och därefter transportera det till levern (Feingold and Grunfeld, 2015).
Triglycerider är däremot inte lipoproteiner, de består av en ryggrad med glycerol som
fettsyror är bundna till. Det är lipoproteinerna som transporterar runt triglycerider i kroppen. I muskler och adipocyter kan triglyceriderna metaboliseras av lipoprotein-lipaser, vilket leder till att fettsyrorna frigörs. Därefter kan fettsyrorna metaboliseras och användas för att syntetisera energikälla för kroppen, eller lagras som fett i adipocyterna (Feingold and Grunfeld, 2015).
Behandling av blodfetter
Det har blivit allt mer vanligt med förhöjda blodlipider, som i sin tur kan leda till kardiovaskulära sjukdomar. Bland de behandlingsalternativen som finns idag är den
önskvärda nivån för LDL är <3,0 mmol/L hos en frisk person, medan den önskvärda nivån är <1,8 mmol/L hos en person som redan har hjärtkärlsjukdomar. För män bör HDL vara >1,0 mmol/L och >1,2 mmol/L för kvinnor. Önskvärda nivån för triglycerider är <1,5 mmol/L (Region Halland, 2020).
Lipoproteiner kan påverkas med hjälp utav kost och fysisk aktivitet. Jenkins et al. utförde en studie på 66 personer med hyperlipidemi under 12 månaders tid, för att jämföra effekten av kolesterolsänkande kost med statinbehandling. 29 utav deltagarna hade under en månads tid genomgått en studie med statinbehandling, vilket resultatet från kostbehandlingen jämfördes med. Kosten bestod utav en hög halt av växtsteroler, sojaprotein, viskösa fibrer och mandlar. Resultaten från denna studie visade att fler än 30% av deltagarna som var motiverade och följde denna kost hade en LDL-sänkning på större än 20%. Detta resultat hade inte en signifikant skillnad jämfört med statinbehandlingen (Jenkins et al., 2006).
Franco et al. hade studerat data från en tidigare välkänd kohortstudie (Framingham Heart study), för att se sambandet mellan fysisk aktivitet och kardiovaskulära sjukdomar hos människor i åldern 28 till 62 i populationen. Data som användes samlades in från 5009 deltagare. Resultaten från studien var att en måttlig till hög fysisk aktivitet ledde till en längre förväntad livslängd samt färre år med kardiovaskulära sjukdomar. Ett mer aktivt liv under vuxen ålder leder till ett längre och friskare liv hos både män och kvinnor (Franco et al., 2005).
Främsta åtgärden vid hyperlipidemi är en balanserad kost samt fysisk aktivitet. När detta inte har tillräckligt effekt hos patienten så kan även läkemedelsbehandling sättas in.
Det finns ett flertal olika läkemedelsgrupper för en lipidsänkande effekt, dock genom olika verkningsmekanismer och olika grad av effekt på lipoproteiner och lipid. I Sverige finns det statiner (simvastatin, rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin och pravastatin), resiner, fibrater och hämmare av kolesterolupptaget i tarmen (ezetimib). Statinerna, som är förstahandsval, har en bred effekt på LDL-sänkningen, allt från 30% upp till 55% sänkning, beroende på vilket preparat som används. Den sänkande effekten på triglycerider är 15–20% medan den höjande effekten på HDL är 5–10%. Resiner sänker LDL med 15–25% men kan orsaka en lätt triglycerid-ökning. Fibrater har väldigt liten effekt på LDL, men däremot sänker fibrater triglycerider med 50–60%. Ezetimib har en sänkande effekt på LDL med 15-20% (Nilsson et
al., 2014).
Hos äldre finns det en större risk för biverkningar vid behandling med statiner. Detta på grund av att äldre ofta har polyfarmaci och statiner kan därmed interagera med andra
läkemedel eller ackumuleras i kroppen. Hos äldre kan organfunktioner vara nedsatta och det kan leda till att de blir mer känsliga för biverkningar. Personer med leversjukdomar bör inte behandlas med statiner, då vissa statiner metaboliseras av leverenzymen CYP3A4. Statiner i kombination med andra läkemedel som är hämmare av CYP3A4 orsakar en ackumulering av statinen i kroppen (Nilsson et al., 2014). Behandling med statiner ger en ökad risk för
utveckling av diabetes, framförallt behandling med atorvastatin och rosuvastatin. Detta har studerats i en meta-analys, där behandling med atorvastatin hade en relativ risk på 1,49 och behandling med rosuvastatin hade en relativ risk på 1,61. Studien visade en ökad risk för utveckling av diabetes med 44% hos deltagarna som fick statiner, jämfört med deltagarna utan behandling. Andra kliniska studier som inkluderades i denna meta-analys hade fått liknande resultat, med en relativ risk mellan 1,03 upp till 3,31 (Casula et al., 2017).
Niacin
Niacin, som även kallas för nicotinic acid (NA) och vitamin-B3, är en prekursor till koenzymerna dinukleotid (NAD) och
nikotinamidadenin-dinukleotidfosfat (NADP) (Gille et al., 2008; Julius, 2015). NAD har många livsnödvändiga funktioner i kroppens celler, bland annat cellsignalering, DNA-reparation, samt katabolism av fett, kolhydrater och protein. NADP är involverad i reaktioner för syntes av fettsyror och kolesterol (Julius, 2015).
Niacin upptäcktes på 1950-talet då man såg att den hade effekt på serum kolesterolet både i kanin och människa (Altschul, Hoffer and Stephen, 1955). Sedan dess har det gjorts många studier på niacin, om den har lipidsänkande effekt samt effekt på kardiovaskulära sjukdomar (Žák, 2015). Idag finns niacin tillgänglig på marknaden i USA som ett lipidsänkande
preparat. Den säljs under namnet Niacor, Niaspan och Slo-Niacin (MedlinePlus, 2017). Tidigare i Europa har läkemedelsföretaget Merck sålt niacin i kombination med substansen laropiprant för behandling av blodfettsrubbningar. Laropiprant har ingen egen effekt på blodlipiderna, dock förhindrar laropiprant den rodnande effekten som niacin har på patienterna (Bays et al., 2015).
En möjlig mekanism för hur niacin har en sänkande effekt på LDL studerades av Ganji et al. De kom fram till att genom en minskad syntes av triglycerider så får man i slutändan en minskad mängd LDL-partiklar. LDL bildas utifrån VLDL, och VLDL innehåller mycket triglycerider (Feingold and Grunfeld, 2015). Diacylglycerol acyltransferase–2 (DGAT2) är ett viktigt enzym för syntes av triglycerider, då den katalyserar sista reaktionssteget för en färdig triglycerid-partikel. Genom att niacin direkt hämmar aktiviteten av DGAT2 så får man en minskad syntes. Detta leder till en för liten mängd triglycerider för att VLDL ska kunna bildas, som i slutändan resulterar i en minskad LDL-produktion (Ganji et al., 2004).
Huruvida niacin har effekt på HDL-ökningen är ännu inte helt klarlagd. Men studier har gjorts där det påstås att niacin leder till ett minskat uttryck av b-kedjor på ytan av enzymet ATP-syntas hos HepG2-celler, som är en typ av leverceller. Normalt sett när b-kedjorna binder till apolipoproteinet apoA-1 på HDL-partiklarna, så sker en endocytos med hjälp av ATP. Inne i HepG2-cellerna bryts HDL ner. Men då niacin minskar uttrycket av b-kedjor så
får man ett minskat upptag av HDL-partiklarna och därmed en minskad nedbrytning, vilket resulterar i att man får en högre koncentration av HDL-partiklar i serum (Zhang et al., 2008)
Niacin är även kopplat till många biverkningar som rodnad och gastrointestinala
biverkningar. Dessa biverkningar har lett till att flera patienter avslutar sin behandling för tidigt, och därmed rekommenderas inte niacin som lipidbehandling. Men trots biverkningarna tycker forskare att niacin bör uppmärksammas mer då den har flera positiva effekter, bland annat anti-oxidativa och anti-inflammatoriska effekter (Žák, 2015). I en studie undersöktes niacin-receptorn GPR109A i MIN6 pankreatiska beta-celler hos möss. För att inducera MIN6-cellens inflammatoriska produktion av cytokiner användes palmitinsyra, på så sätt kunde GPR109A-receptorns inflammatoriska effekter undersökas. Vid administrering av palmitinsyra började MIN6-cellerna att producera INF-g, samt inducerade en fosforylering av Akt och p70S6. När palmitinsyra administrerades tillsammans med niacin sågs det att niacin hämmade den inflammatoriska cytokinproduktionen som palmitinsyran inducerade. Detta gjordes genom att niacin aktiverade GPR109A-receptorn. Resultaten visade även att denna anti-inflammatoriska effekten som niacin utövade inte är dosberoende, det vill säga att för en anti-inflammatorisk behandling kan en låg dos av niacin vara passande. Hos bland annat diabetes-patienter har det setts att blodcellerna har en större produktion av cytokiner, därför kan detta vara en möjlig behandlingsstrategi för patienter med diabetes. Studien kom fram till att GPR109A-receptorn som aktiveras av bland annat niacin, har en skyddande
anti-inflammatorisk effekt på pankreatiska beta-celler (Li et al., 2017). Av dessa skäl skulle niacin kunna utgöra en kompletterande behandling till befintliga behandlingsalternativ. Man är dock inte överens om niacin är effektiv som behandling, samt vilken effekt den har (Žák, 2015).
Arbetets syfte
Syftet med detta arbete är att studera om niacin, både som monoterapi och i kombination med andra lipidsänkande preparat, har en påverkan på blodlipidvärdena HDL, LDL och
triglycerider, hos människor.
Metod
Underlaget för detta arbete är vetenskapliga orginalartiklar som hittades via PubMed genom en systematisk litteratursökning. Vilka sökord samt antalet artiklar som dök upp beskrivs i detalj i Tabell 1 och Tabell 2. För att hitta tillräckligt med underlag gjordes två separata
sökningar, med olika sökord. Detta för att få en tillräcklig bred sökning så att fler artiklar dyker upp under sökningen. Sökningen begränsades med filter, vilket kan ses i Tabell 1 och Tabell 2, för att endast få fram artiklar som uppfyllde inklusionskriterierna.
Inklusionskriterier för detta arbete var studier som utformades som kliniska studier, studerade på människor, minst en grupp som fick niacin som behandling, samt minst ett utav
lipoproteinerna LDL, HDL och triglycerider som studerades. Efter sökningarna gjordes tre urval för att sålla bort artiklar som inte studerade liknande områden, men som ändå dök upp vid sökningen. Flertal artiklar dök upp under första och andra sökningen. För att samma artikel inte ska väljas ut två gånger, slogs artiklar från respektive tabells sista sökning ihop för att göra urvalen. Totalt blev det 40 artiklar, där 28 stycken var från första sökningen och 12 artiklar från andra sökningen. Första urvalet gjordes genom att sålla bort artiklar baserat på deras titel. Andra urvalet gjordes genom att läsa abstrakt på de artiklar som blev kvar efter urval 1. Tredje urvalet gjordes genom att läsa igenom artiklarna som blev kvar efter urval 2. Figur 1 visar ett flödesschema för hur urvalen gick till.
Tabell 1: Den första systematiska litteratursökningens gång, de sökord som användes och antal artiklar som dök upp för varje sökning.
Sökning Sökord Antal artiklar Filter
#1 Niacin OR nicotinic acid 737 Full free text, Randomized controlled trial, clinical trial, humans
#2 Niacin OR nicotinic acid AND efficacy 226
#3 Niacin OR nicotinic acid AND efficacy AND lipid
28
Tabell 2: Den andra systematiska litteratursökningens gång, de sökord som användes och antal artiklar som dök upp för varje sökning.
Sökning Sökord Antal artiklar Filter
#1 Niacin OR nicotinic acid 737 Full free text, Randomized controlled trial, clinical trial, humans
#2 Niacin OR nicotinic acid AND cholesterol 82
#3 Niacin OR nicotinic acid AND cholesterol AND LDL
58
#4 Niacin OR nicotinic acid AND cholesterol AND LDL AND HDL
#5 Niacin OR nicotinic acid AND cholesterol AND LDL AND HDL AND triglyceride
38
#6 Niacin OR nicotinic acid AND cholesterol AND LDL AND HDL AND triglyceride AND
atherosclerosis
12
Figur 3: Ett flödesschema på antalet artiklar kvar efter varje urvalssteg. Urval 1 gick ut på att sålla bort artiklar utifrån titeln. Urval 2 gjordes genom att läsa igenom abstrakten på artiklarna kvar från urval 1. Urval 3 gjordes genom att läsa igenom alla artiklar kvar från urval 2. Totalt blev det 10 artiklar kvar efter tre urvalen.
Resultat
De artiklar som inkluderades i denna studie har valt att studera niacin på olika sätt. Vissa artiklar har studerat niacin som monoterapi , andra har studerat niacin i kombination med olika statiner (Capuzzi et al., 2004; Sharma et al., 2006; Guyton et al., 2008; Airan-Javia et
al., 2009; Boden et al., 2011; Bays et al., 2015). En sammanställning av artiklarna beskrivs i
Tabell 3, där studiedesignen, studiepopulation och antal deltagare har blivit listade. Tabellen innehåller även i vilket land och vilket år som studien utfördes, samt hur länge studien pågick.
Tabell 3: Översikt på artiklarna som inkluderades i resultaten.
Urval 1
• Baserat på titel: 19 artiklar kvarUrval 2
• Baserat på abstrakt: 14 artiklar kvarUrval 3
• Baserat på hela artikeln: 10 artiklar kvarReferens Årtal Land Antal
deltagare
Studiepopulation Studiedesign Studielängd
(månad)
O’Kane et al. 1991 Irland 28 Hyperlipidemi typ IIb Dubbel-blindad randomiserad kontrollerad studie 3 Airan-Javia et al.
2009 USA 75 Ateroskleros Randomiserad kontrollerad studie
I studien av O’Kane et al., som utfördes i Irland 1991, studerades både sidoeffekterna och lipidförändrande effekterna av niacin och dess analog acipimox hos patienter med
hyperlipidemi. Studien var utformad som en dubbel-blindad randomiserad kontrollerad studie. Deltagarna som inkluderades var patienter som diagnostiserats med hyperlipidemi typ IIb, vilket var totalt 28 deltagare som slutförde studien. Deltagarna delades in randomiserat i tre grupper, 12 deltagare till acipimox, 12 deltagare till niacin och 10 deltagare till placebo-gruppen. Sex deltagare hoppade av under de tre månaderna som studien pågick (fem deltagare från niacin-gruppen och en från placebo). Tabell 4 visar en sammanställning av resultaten. Resultaten från studien visade en förändring i lipoprotein-värdena hos niacin- HPS2-THRIVE Collaborative group et al. 2014 UK, Skand-inavien Kina 25 673 Kardiovaskulära sjukdomar Randomiserad kontrollerad studie 48
Lee et al. 2009 England 71 Pågående statinbehandling
Randomiserad kontrollerad studie
12
Sharma et al. 2006 Indien 114 Kardiovaskulära sjukdomar
Öppen, icke-randomiserad
studie
6
Bays et al. 2015 USA 796 Diabetes typ 2 Randomiserad kontrollerad studie
9
Guyton et al. 2008 USA 1112 Hyperlipidemi typ IIa/IIb Randomiserad kontrollerad studie 6 AIM-HIGH investigators et al. 2011 USA Kanada 3414 Kardiovaskulära sjukdomar Randomiserad kontrollerad studie 36
Capuzzi et al. 2004 USA 270 Dyslipidemi Öppen randomiserad
studie
6
Dubé et al. 2006 USA 32 Manliga HIV-patienter
Öppen, icke-randomiserad klinisk studie utan
kontrollgrupp
gruppen, jämfört med baslinjen. Värdena redovisades i medianer. Vid baslinje låg triglycerid-värdet för deltagarna i niacin-gruppen på 2,9 mmol/L (interkvartilsavstånd: 2,1–6,3). Efter 12 veckor hade värdet av triglycerider sjunkit till 1,4 mmol/L (0,5–4,6). Detta var en signifikant förändring, då P <0.05 jämfört med placebo. Hos acipimox-gruppen hade triglycerider sjunkit från 3,3 (2,1–5,2) till 2,7 mmol/L (1,4–5,8). Ingen sänkning sågs hos placebo-gruppen. HDL-värdet vid baslinjen för niacin-gruppen var 1,2 mmol/L (0,8–1,4), och hade ökat till 1,8 mmol/L (1,1–2,1) vid studiens slut. Men HDL-ökningen hos niacin-gruppen ansågs inte vara signifikant jämfört med placebo, P-värde saknades för detta lipoprotein. Hos acipimox-gruppen hade HDL ökat från 1,3 (1,0–1,9) till 1,32 (1,1–1,8), och ingen ökning sågs hos placebo-gruppen. Lipidförändringarna hos acipimox- och placebogrupperna anses inte vara signifikanta, men P-värde saknades för detta. Ingen LDL-mätning hade gjorts under studien. Sammanfattningsvis kunde man se i denna studie att niacin hade en större effekt på
triglycerider jämfört med acipimiox och placebo. Men effekten på HDL ansågs inte vara signifikant jämfört med placebo (O’Kane et al., 1992).
Tabell 4: Resultaten från studien redovisad i tabell. Värdena är i enheten mmol/L, med interkvartilavstånd inom parantes. Resultat från O’Kane et al.
Acipimox Niacin Placebo
HDL, baslinje 1,3 (1,0–1,9) 1,2 (0,8–1,4) 1,4 (0,8–2,0) HDL, slutvärde 1,32 (1,1–1,8) 1,8 (1,1–2,1) 1,48 (0,7–1,9) Triglycerid, baslinje 3,3 (2,1–5,2) 2,9 (2,1–6,3) 2,8 (2,1–4,0) Triglycerid, slutvärde 2,7 (1,4–5,8) 1,4 (0,5–4,6) 2,8 (1,5–9,5)
2009 utfördes en randomiserat kontrollerad studie av Airan-Javia et al. i USA, för att studera niacin som både behandling och som prevention för kardiovaskulära sjukdomar. 75 deltagare som diagnostiserats med ateroskleros randomiserades in i tre grupper. Ena gruppen
behandlades med 2 gram niacin (depåberedning) i kombination med 20 milligram simvastatin (S20/N). De två andra grupperna var kontrollgrupper och fick enbart simvastatin, men i olika doser, 20 milligram (S20) och 80 milligram (S80). Studien pågick i sex månader, och 12 deltagare hoppade av under studiens gång. Tabell 5 visar en sammanställning av resultaten. Resultaten redovisades som medianer av de olika värdena och när blodproverna togs var patienterna fastande. P-värdena som redovisades var olika behandlingsgrupper som jämfördes med varandra. Hos S20/N låg LDL-värdet på 123,5 mg/dL (interkvartilavstånd: 104–143) vid
baslinjen. Efter 12 månader hade LDL sjunkit med 39,3%, och hamnat på 75 mg/dL (P=0,24 S80 vs S80/N). Hos S80 hade LDL sjunkit från 107 mg/dL (89–133) till 81 mg/dL (P <0,001, S20 vs S20/N), vilket är en 24,3% sänkning. Hos S20 hade LDL endast sjunkit från 102 (96,5–119,5) till 99 mg/dL (P=0,04, S20 vs S80), vilket motsvarar en 2,5% sänkning.
Triglyceridvärdet hos S20/N låg på 117 mg/dL (94–193) vid baslinjen, efter 12 månader hade den sjunkit till 83 mg/dL (P=0,14 S80 vs S80/N), en sänkning på 29,4%. Hos S80-gruppen hade triglycerid-värdet sjunkit från 132 (108–159) till 114 mg/dL (P=0,002, S20 vs S80/N), vilket motsvarar en 13,3% sänkning. Hos S20-gruppen hade triglycerid sjunkit från 127,5 (87–178) till 116 mg/dL (P=0,24, S20 vs S80), vilket var en 9% sänkning. HDL-värdet hos S80/N låg på 47 mg/dL (35–57) vid baslinjen, men som ökade till 56 mg/dL (P= 0,001, S80 vs S80/N) vid studiens slut, vilket motsvarar en 18% ökning. Hos S80 hade HDL inte ändrats något från baslinjens 41 mg/dL (34–49, P <0,001, S20 vs S80/N). Hos S20 hade HDL ökat med 6%, från 42,5 (37–54) till 45 mg/dL (P=0,76, S20 vs S80). Sammanfattningsvis hade S80/N ingen signifikant effekt på LDL och triglycerider jämfört med S80. Men HDL-ökningen var betydande jämfört med S80, samt större än S20 (Airan-Javia et al., 2009).
Tabell 5: Värdena redovisade i enheten mg/dL. Interkvartilavstånd inom parantes hos baslinjevärdena. P-värde inom parantes för slutvärdena. P-värde för S20/N var i jämförelse med S80. P-värde för S20 var i jämförelse med S80. P-värde för S80 var jämförelse mellan S20 och S20/N. Resultat från Airan-Javia et al.
S20/N S20 S80 LDL, baslinje 123,5 (104–143) 102 (96,5–119,5) 107 (89–133) LDL, slutvärde 75 (P=0,24) 99 (P=0,04) 81 (P <0,001) HDL, baslinje 47 (35–57) 42,5 (37–54) 41 (34–49) HDL, slutvärde 56 (P= 0,001) 45 (P=0,76) 41 (P <0,001) Triglycerid, baslinje 117 (94–193) 127,5 (87–178) 132 (108–159) Triglycerid, slutvärde 83 (P=0,14) 116 (P=0,24) 114 (P=0,002)
En stor randomiserad, kontrollerad studie som utfördes för ett par år sedan (2014) var HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular
Events). Studien inkluderade 25 673 deltagare med kardiovaskulära sjukdomar från England,
Skandinavien och Kina, och pågick i 4 år. Syftet med studien var att studera hur ett tillägg av niacin och laropiprant i kombination till en redan påbörjad statinbehandling skulle påverka
patienter med kardiovaskulära sjukdomar. Uppföljning av deltagarna gjordes var sjätte månad. Deltagarna skulle avstå från sina tidigare statinbehandlingar och fick istället 40 mg simvastatin dagligen. Om denna behandling inte räckte till så fick vissa deltagare 10 mg ezetimib dagligen. Därefter gjordes en randomisering, där man antingen fick två
kombinationstabletter dagligen (totalt 2 gram niacin och 40 mg laropiprant), eller så fick man placebo. Alla deltagare skulle fortsätta med simvastatin dagligen. Tabell 6 visar en
sammanställning av resultaten. Vid baslinjen var medelvärdet av LDL 63 mg/dL
(standardavvikelse: ±17) och 44 mg/dL (±11,2) för HDL. Ingen baslinje-värde redovisades för triglycerider. Men resultaten visade att efter 4 år så hade LDL-värdet minskat med 10 mg/dL i medelvärde (±0,3), HDL hade ökat med 6 mg/dL (±0,1) och triglycerider hade minskat med 33 mg/dL (±1,1). Dessa värden var i jämförelse med enbart simvastatin, men resultaten för kontrollgruppen redovisades ej. Sammanfattningsvis hade niacin en stor effekt på LDL, HDL samt triglycerider i jämförelse med kontrollgruppen (Landray et al., 2014).
Tabell 6: Baslinjevärdena är i enheten mg/dL. Slutvärdena är förändringen i behandlingsgruppen (niacin + simvastatin) i jämförelse med enbart simvastatin. Standardavvikelse inom parantes. Resultat från Landray et al.
Niacin + simvastatin LDL, baslinje 63 (±17) LDL, slutvärde -10 (±0,3) HDL, baslinje 44 (±11,2) HDL, slutvärde +6 (±0,1) Triglycerid, baslinje - Triglycerid, slutvärde -33 (±1,1).
2009 studerade Lee et al. hur en hög dos (2 gram) av niacin skulle påverka utvecklingen av ateroskleros samt vaskulära funktioner. Deltagarna som inkluderades var personer som sedan tidigare stod på statinbehandlingar. Deras studie bestod av 71 personer, som randomiserades in i två grupper. Ena gruppen fick totalt 2 gram niacin dagligen, i form av depåberedning. Andra gruppen var placebo och fick därmed ingen aktiv preparat. Under de 12 månaderna som studien pågick var det sju deltagare från niacin-gruppen som hoppade av. Tabell 7 visar en sammanställning av resultaten. Resultaten redovisades i form av medelvärde för LDL och HDL, men i median för triglycerider. Vid baslinjen hade niacin-gruppen ett LDL-värde på 85 mg/dL (standardavvikelse: ±23), men som minskade till 69 mg/dL (±21) efter 12 månader.
HDL-värdet låg på 39 mg/dL (±6) vid baslinjen, och ökade till 48 mg/dL (±7) efter 12
månader. Triglycerider minskade från 168 mg/dL (interkvartilavstånd: 134–206) i median till 150 mg/dL (94–180). Dessa resultat är signifikanta då P-värdet är mellan <0,001–0,02 för de tre lipidförändringarna, vid jämförelse mellan placebo och niacin-gruppen. För placebo-gruppen hade LDL minskat från 84 (±32) till 80 mg/dL (±22), HDL hade ökat från 37 (±5) till 38 mg/dL (±6) och triglycerider hade minskat från 192 (132–248) till 181 mg/dL (143– 252). Sammanfattningsvis hade niacin en signifikant effekt på LDL, HDL och triglycerider jämfört med placebo (Lee et al., 2009).
Tabell 7: Värdena är i enheten mg/dL, med standardavvikelse inom parantes för LDL och HDL. Interkvartilavstånd inom parantes för triglycerider. Resultat från Lee et al.
Niacin Placebo LDL, baslinje 85 (±23), 84 (±32) LDL, slutvärde 69 (±21) 80 (±22) HDL, baslinje 39 (±6) 37 (±5) HDL, slutvärde 48 (±7) 38 (±6) Triglycerid, baslinje 168 (134–206) 192 (132–248) Triglycerid, slutvärde 150 (94–180) 181 (143–252)
114 personer med kardiovaskulära sjukdomar deltog i studien som utfördes av Sharma et al. i Indien, 2006. Deras syfte med studien var att studera effekten samt säkerheten av ett
kombinationspreparat med långverkande niacin och lovastatin hos patienter med måttlig eller svår dyslipidemi. Detta var en öppen, multicentrisk, jämförande samt
icke-randomiserande studie som pågick i 24 veckor. Samtliga deltagarna fick niacin (depåberedning) och lovastatin i kombination. Tabell 8 visar en sammanställning av resultaten. Värdena från resultaten redovisades i medelvärde. Efter 24 veckor hade LDL-värdet minskat till 95,1 mg/dL (±23,1) från baslinjens 153,4 mg/dL (±21,9). HDL hade ökat från 45,6 mg/dL (±7,4) till 53,9 mg/dL (±9,5). Triglycerider minskade från 171,1 (±72,2) till 135,2 mg/dL (±40,5). Dock räknades medelvärdet av LDL, HDL och triglycerider vid baslinjen baserat på 131 deltagare, men vid vecka 24 var endast 114 deltagare kvar. För alla förändringarna var P <0,05 jämfört med baslinjen. Sammanfattningsvis ser man att niacin i kombination med lovastatin har en signifikant effekt på LDL, HDL och triglycerider (Sharma
Tabell 8: Värdena är i enheten mg/dL, med standardavvikelse inom parantes. P-värdet för alla förändringarna var <0,05 jämfört med baslinjen. Resultat från Sharma et al.
Niacin + lovastatin LDL, baslinje 153,4 (±21,9) LDL, slutvärde 95,1 (±23,1) HDL, baslinje 45,6 (±7,4) HDL, slutvärde 53,9 (±9,5) Triglycerid, baslinje 171,1 (±72,2) Triglycerid, slutvärde 135,2 (±40,5)
Bays et al. baserade sin studie från 2015 på post hoc analyser. Studien var utformad som en randomiserad kontrollerad studie på patienter med diabetes typ 2, som utfördes i USA. Studien pågick i 12 veckor, och det som studerades var huruvida niacin och laropiprant i kombination hade effekt på blodlipidvärdena hos patienter med glykosylerat hemoglobin (HbA1C) eller patienter med faste plasma-glukosvärden (FPG) över och under baslinjen. Totalt var det 796 personer som deltog i studien. Deltagarna blev slumpmässigt indelade i grupper, placebo eller niacin i kombination med laropiprant. Det var 4 grupper i studien: HbA1C <6,8% (glykosylerat hemoglobin lika med eller under 6,8%), HbA1C>6,8%
(glykosylerat hemoglobin lika med eller över 6,8%), FPG <129 mg/dL (faste plasma-glukos lika med eller under 129 mg/dL) och FPG >129 mg/dL (faste plasma-glukos lika med eller över 129 mg/dL). För varje grupp var det ytterligare två indelningar, där deltagarna antingen var placebo eller fick niacin/laropiprant. Tabell 9-12 visar en sammanställning av resultaten. Värdena för LDL och HDL som redovisades var i medelvärde, men triglycerider redovisades i median. Resultaten efter 12 veckor redovisades i jämförelse med placebo. För gruppen HbA1C <6,8% niacin/laropiprant hade LDL ett värde på 85,65 mg/dL (standardavvikelse ±21,14) vid baslinjen. HDL låg på 51,07 mg/dL (±14,85) och triglycerider låg på 121 mg/dL. Hos HbA1C <6,8% placebo var LDL-värdet 85,5 mg/dL (±16,58), HDL var 50,69 mg/dL (±13,86) och triglycerider var 128 mg/dL. Efter 12 veckor hade LDL-värdet hos
niacin/laropiprant-gruppen minskat med 15,6 mg/dL (konfidensintervall: -20.5, –10,7). HDL hade ökat med 22,5 mg/dL (19.0, 26.0) och triglycerider hade minskat med 23 mg/dL (-28.7, -17.0). Hos gruppen HbA1C>6,8% niacin/laropiprant var medelvärdet av LDL vid baslinjen 88,4 mg/dL (±19,67), HDL var 48.73 mg/dL (±12,0) och triglycerider var 129
mg/dL. För placebogruppen inom samma grupp var LDL 85,02 mg/dL (±19,41), HDL var 49,84 mg/dL (±12,62) och triglycerider var 129 mg/dL. Efter 12 veckor hade gruppen som fick niacin/laropiprant ett minskat LDL-värde med 19,1 mg/dL (-24.3, -23.9). HDL hade ökat med 22,8 mg/dL (19.0, 26.6) och triglycerider hade minskat med 23.2 mg/dL (-29.3, -16.9). Gruppen FPG <129 mg/dL niacin/laropiprant hade vid baslinjen ett LDL-värde på 86,12 mg/dL (±21,43), HDL var 49,8 mg/dL (±14,06) och triglycerider var 121 mg/dL. Inom samma grupp hade placebo ett LDL på 84,37 mg/dL (±18,07), HDL var 50,9 mg/dl (±13,13) och triglycerider var 118 mg/dL. Efter 12 veckor hade LDL-värdet för niacin/laropiprant-gruppen minskat med 15,9 mg/dL (-21.0, -10.8), HDL hade ökat med 24,8 mg/dL (21.3, 28.2) och triglycerider hade minskat med 24,4 mg/dL (-30.5, -18.0). För gruppen FPG >129 mg/dL niacin/laropiprant var LDL-värdet vid baslinjen 87,99 mg/dL (±19,31), HDL var 50,01 mg/dL (±12,99) och triglycerider var 129 mg/dL. För placebogruppen var LDL 86,11 mg/dL (±17,88), HDL var 49,71 mg/dL (±13,41) och triglycerider var 135 mg/dL. Vid studiens slut hade LDL-värdet hos niacin/laropiprant-gruppen minskat med 18,6 mg/dL (-23.6, -13.7), HDL hade ökat med 20,2 mg/dL (16.3, 24.1) och triglycerider minskat med 22 mg/dL (-27.8, -16.2). Dessa värden hade jämförts med baslinjen och beräknats med en 95% konfidensintervall. Sammanfattningsvis har niacin en effekt på LDL, HDL och triglycerider som inte skiljer sig så mycket från varandra, oavsett värde på glykosylerat hemoglobin eller fasteglukos (Bays et al., 2015).
Tabell 9: Grupp: HbA1C <6,8%. Värdena är i mg/dL, med standardavvikelse inom parantes. Slutvärdena är
förändringen från baslinjen, med interkvartilavstånd inom parantes. Slutvärdena är i jämförelse med placebo. Resultat från Bays et al.
Niacin/laropiprant Placebo LDL, baslinje 85,65 (±21,14) 85,5 mg/dL (±16,58) LDL, slutvärde -15,6 (-20.5, –10,7) - HDL, baslinje 51,07 (±14,85) 50,69 mg/dL (±13,86) HDL, slutvärde +22,5 (19.0, 26.0) - Triglycerid, baslinje 121 128 mg/dL Triglycerid, slutvärde -23 (-28.7, -17.0). -
Tabell 10: Grupp: HbA1C>6,8%. Värdena är i mg/dL, med standardavvikelse inom parantes. Slutvärdena är
Niacin/laropiprant Placebo LDL, baslinje 88,4 (±19,67) 85,02 (±19,41) LDL, slutvärde -19,1 (-24.3, -23.9) - HDL, baslinje 48.73 (±12,0) 49,84 (±12,62) HDL, slutvärde +22,8 mg/dL (19.0, 26.6) - Triglycerid, baslinje 129 129 Triglycerid, slutvärde -23.2 (-29.3, -16.9) -
Tabell 11: FPG <129 mg/dL. Värdena är i mg/dL, med standardavvikelse inom parantes. Slutvärdena är förändringen från baslinjen, med interkvartilavstånd inom parantes. Slutvärdena är i jämförelse med placebo. Resultat från Bays et al.
Niacin/laropiprant Placebo LDL, baslinje 86,12 (±21,43) 84,37 (±18,07) LDL, slutvärde -15,9 (-21.0, -10.8) - HDL, baslinje 49,8 (±14,06) 50,9 (±13,13) HDL, slutvärde +24,8 (21.3, 28.2) - Triglycerid, baslinje 121 118 Triglycerid, slutvärde -24,4 (-30.5, -18.0) -
Tabell 12: FPG >129 mg/dL. Värdena är i mg/dL, med standardavvikelse inom parantes. Slutvärdena är förändringen från baslinjen, med interkvartilavstånd inom parantes. Slutvärdena är i jämförelse med placebo. Resultat från Bays et al.
Niacin/laropiprant Placebo LDL, baslinje 87,99 (±19,31) 86,11 (±17,88) LDL, slutvärde -18,6 (-23.6, -13.7) - HDL, baslinje 50,01 (±12,99) 49,71 (±13,41) HDL, slutvärde +20,2 (16.3, 24.1) - Triglycerid, baslinje 129 135 Triglycerid, slutvärde 22 (-27.8, -16.2) -
Guyton et al. studerade lipid-förändrande effekten och säkerheten av niacin (depåberedning) i kombination med ezetimib/simvastatin hos patienter med hyperlipidemi typ IIa och IIb.
Studien tog plats i USA, 2008. Studiedesignen var en randomiserad kontrollerad studie som pågick i 24 veckor och det var 1220 personer med hyperlipidemi som deltog. Deltagarna blev indelade i grupperna ezetimib/simvastatin (E/S), niacin (N) eller ezetimib/simvastatin + niacin (E/S + N). Dosen på niacin titrerades upp under de första 12 veckorna, från 500 mg per dag upp till 2000 mg per dag. Tabell 13 visar en sammanställning av resultaten. LDL- och HDL-värdena redovisades i medelvärde, men triglycerid-värdena redovisades i median. Hos N-gruppen var LDL-värdet vid baslinjen 157,1 mg/dL (standardavvikelse: ±21,9). HDL låg på 50,5 mg/dL (±13,7) och triglycerider låg på 148 mg/dL (±88,4). Hos E/S-gruppen var LDL 155,4 mg/dL (21,7), HDL var 49,9 mg/dL (±13,9) och triglycerider var 158 mg/dL (±100). Hos E/S + N-gruppen var LDL 156,9 mg/dL (±23,0), HDL var 50,5 mg/dL (±13,2) och triglycerider var 159 mg/dL (±93,0). Efter 24 veckor hade LDL hos N-gruppen minskat med 20,1% jämfört med baslinjen, medan den hade minskat 53,5% hos E/S och 58,5% hos E/S + N, ingen bedömning av signifikans har gjorts på dessa siffror. Sänkningen var störst hos E/S + N i jämförelse med de två andra grupperna (P <0,001). HDL hade en signifikant större ökning hos E/S + N jämfört med E/S med en 30,2% ökning (P <0,001). Hos N hade HDL ökat med 28,1% och hos E/S var det en 8,1% ökning, ingen bedömning av signifikans har gjorts på dessa siffror. Även triglycerider hade störst förändring hos E/S + N jämfört med N, då den minskat med 42,5% (P <0,001). Hos E/S hade triglycerider minskat med 23,7% och hos N hade den minskat med 30,1%, ingen bedömning av signifikans har gjorts på dessa siffror. Sammanfattningsvis har kombinationen av E/S + N en större effekt på alla tre
lipidvärdena jämfört med N och E/S (Guyton et al., 2008).
Tabell 13: Värdena är i mg/dL med standardavvikelse inom parantes. Slutvärdena är förändringen från baslinjen i procent. värde redovisade för E/S+N slutvärden, värde för LDL är i jämförelse med både E/S och N. P-värde för HDL är i jämförelse med E/S, P-P-värde för triglycerid är i jämförelse med N. Resultat från Guyton et al. E/S N E/S + N LDL, baslinje 155,4 (21,7), 157,1 (±21,9). 156,9 (±23,0) LDL, slutvärde -53,5% -20,1% -58,5% (P <0,001) HDL, baslinje 49,9 (±13,9) 50,5 (±13,7) 50,5 (±13,2) HDL, slutvärde +8,1% +28,1/ +30,2% (P <0,001) Triglycerid, baslinje 158 (±100) 148 (±88,4) 159 (±93,0) Triglycerid, slutvärde -23,7% -30,1% -42,5% (P <0,001)
2011 gjordes en annan studie i USA och Kanada, vid namnet AIM-HIGH (The
Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes). De studerade under tre års tid vilka kardiovaskulära
effekter niacin har som tillägg till statinbehandling hos patienter med ateroskleros och aterogenetisk dyslipidemi. Denna studie var beräknad att pågå längre men avslutades 19 månader i förväg på grund av en högre andel ischemisk stroke bland deltagarna i niacin-gruppen. Studiedesignen var en randomiserad kontrollerad studie. Alla 3414 personerna som deltog fick simvastatin, om behovet fanns skulle även ezetimib ges. Genom en randomisering fick 1718 utav deltagarna även niacin som tillägg. Tabell 14 visar en sammanställning av resultaten. Resultaten redovisades i medelvärde för HDL och LDL, men i median för triglycerider. Vid baslinjen hade niacin-gruppen ett LDL-värde på 74.2 mg/dL
(standardavvikelse: ±23,4). Efter studiens gång hade denna siffra sjunkit till 65.2 mg/dL (±21,8). Dock hade antalet deltagare sjunkit från 1718 till 865. Hos kontrollgruppen hade LDL sjunkit från 74 mg/dL (±22,7) till 68,3 mg/dL (±19,3), men även här hade antalet deltagare sjunkit från 1696 till 873. HDL-värdet hos niacin-gruppen hade ökat från 34,5 mg/dL (±5,6) till 44,1 mg/dL (±11,3) under tre års tid. Hos kontrollgruppen hade HDL ökat från 34,9 mg/dL (±5,6) till 39,1 mg/dL (±7,7). Triglycerider hade minskat från 167,5 mg/dL (interkvartilsavstånd: 131–219) till 120 mg/dL (84–172) i median, hos niacin-gruppen. Hos kontrollgruppen hade triglycerider minskat från 163 (131–216) till 152 mg/dL (114–204). Sammanfattningsvis ses en större förändring på lipidvärdena hos LDL, HDL och triglycerider i niacin-gruppen jämfört med kontrollgruppen (Boden et al., 2011).
Tabell 14: Värdena är i enheten mg/dL, standardavvikelse inom parantes för LDL och HDL. Interkvartilavstånd inom parantes för triglycerider. Resultat från Boden et al.
Niacin + simvastatin Simvastatin LDL, baslinje 74.2 (±23,4) 74 (±22,7) LDL, slutvärde 65.2 (±21,8) 68,3 (±19,3) HDL, baslinje 34,5 (±5,6) 34,9 (±5,6) HDL, slutvärde 44,1 (±11,3) 39,1 (±7,7) Triglycerid, baslinje 167,5 (131–219) 163 (131–216) Triglycerid, slutvärde 120 (84–172) 152 (114–204)
I en 6-månader lång studie ville Capuzzi et al. undersöka effekten och säkerheten av statinen rosuvastatin och niacin, både som monoterapi och i kombination, hos patienter med
hyperlipidemi och låg HDL-värde. Studien utformades som en öppen randomiserad studie, och tog plats i USA 2004. Totalt var det 270 personer som deltog, och som slumpmässigt delades in i fyra grupper. Grupperna behandlades antingen med 2 gram niacin
(depåberedning) som monoterapi, 40 mg rosuvastatin som monoterapi, 40 mg rosuvastatin i kombination med 1 gram niacin (R40/N1) eller 10 mg rosuvastatin i kombination med 2 gram niacin (R10/N2). Utav 270 deltagare så hade 54 stycken hoppat av innan studiens slut. Tabell 15 visar en sammanställning av resultaten. Bland de fyra grupperna var det
rosuvastatin som monoterapi som hade störst LDL-sänkning i medelvärde med 48% (±4), jämfört med baslinjen. Niacin i monoterapi hade enbart 0,1% (±3, p <0,001) sänkning av LDL. R40/N1-gruppen hade en LDL-sänkning på 42% (±3), vilket var mer än hos R10/N2-gruppen som hade en LDL-sänkning på 36% (±3, p <0,01). Men HDL-ökningen var större hos R10/N2 än hos R40/N1, 24% (±2, p <0,001) respektive 17% (±2). Hos niacin-gruppen var HDL-ökningen 12% (±2, p <0,01) och hos rosuvastatin var den 11% (±3). Triglycerider sänktes med 33% (±5) i medelvärde hos rosuvastatin-gruppen, och 21% (±4) hos niacin-gruppen. Hos R40/N1 sänktes triglycerider med 39% (±4) och 34% (±4) hos R10/N2. Ingen bedömning av signifikans gjordes för triglycerid-värdena. Sammanfattningsvis ser man från denna studie att kombinationen av rosuvastatin tillsammans med niacin har en större effekt på HDL och triglycerider, men effekten på LDL var som störst hos rosuvastatin-gruppen
(Capuzzi et al., 2004).
Tabell 15: Värdena redovisade i procentuell förändring från baslinjen, standardavvikelse inom parantes..Enbart slutvärdena redovisade. P-värde inom parantes för vissa av slutvärdena. Resultat från Capuzzi et al.
N2 R40 R40/N1 R10/N2 LDL, slutvärde -0,1% (±3, p <0,001) -48% (±4) -42% (±3) -36% (±3, P <0,01) HDL, slutvärde +12% (±2, P <0,01) +11% (±3) +17% (±2) +24% (±2, P <0,001) Triglycerid, slutvärde -21% (±4) -33% (±5) -39% (±4) -34% (±4)
I en annan studie så har Dubé et al. studerat säkerheten och effekten av niacin hos patienter med dyslipidemi och HIV-infektion, som redan står på antiretroviral behandling. Författarnas
främsta fokus var att undersöka effekten som niacin hade på glukosmetabolismen. Studien påbörjades i 2006 i USA, och pågick i 48 veckor. Utformningen av studien var icke-randomiserande och var utan någon kontrollgrupp, alla deltagarna fick niacin i form av depåberedning. Deltagarna var 32 stycken män, som hade en kontrollerad HIV-infektion. Tabell 16 visar en sammanställning av resultaten. Resultaten redovisades som median, LDL-värdet har mätts genom användning av kärnmagnetisk resonans. HDL-LDL-värdet hos deltagarna hade ökat från baslinjens 0,89 mmol/L (interkvartilavstånd: 0.80, 1.05) till 1,02 mmol/L (-0.5, +0.28, P = 0,002). Triglycerider hade sjunkit från 5,40 mmol/L (3.57, 7.85) till 3,67 mmol/L (-3.68, -0.72, P <0,001). LDL-värdet hade sjunkit från 1780 nmol/L (1254, 1964) till 1757 nmol/L (-313, +240, P =0,7). Sammanfattningsvis har denna studie visat att niacin har en signifikant effekt på HDL och triglycerider hos patienter som står på antiretrovirala behandlingar, då P var under 0,05 vid jämförelse med baslinjen (Dubé et al., 2006).
Tabell 16: HDL och triglycerider är i enheten mmol/L, LDL är i enheten nmol/L. Interkvartilavstånd inom parantes. P-värde redovisad för slutvärden. Resultat från Dubé et al.
Niacin LDL, baslinje 1780 (1254, 1964) LDL, slutvärde 1757 (-313, +240, P =0,7) HDL, baslinje 0,89 (0.80, 1.05) HDL, slutvärde 1,02 (-0.5, +0.28, P = 0,002). Triglycerid, baslinje 5,40 (3.57, 7.85) Triglycerid, slutvärde 3,67 (-3.68, -0.72, P <0,001)
De tio studierna som nämndes tidigare har fått varierande effekt på LDL, HDL och triglycerider, samt har studerat niacin i olika kombinationer. En sammanställning av
resultaten från studierna har gjorts i Tabell 4, där förändringen av värdena har omvandlats till procentuell förändring för varje studiegrupp, om möjligt.
Tabell 17: Sammanställning av artiklarnas resultat, presenteras i procentuell förändring från baslinjen, om inget annat anges. Indelning efter antalet studiegrupper i varje studie. ISiffror baserad på medelvärde. II
Siffror baserat på median. IIIProcentuell förändring i jämförelse med kontrollgrupp/placebo. IVEnheten
mg/dL istället för procent, baserat på medelvärde. Fetmarkerade siffror är signifikanta förändringar, med ett P-värde under 0,05.
O’Kane et al. NiacinII - 50 -51,7 AcipimoxII - 0,01 -18,1 PlaceboII - 0,05 0 Airan-Javia et al. Niacin + simvastatinII -39,3 18 -29,4 Kontrollgrupp (simvastatin 20 mg) II -2,5 6 -9 Kontrollgrupp (simvastatin 80 mg) II -24,3 0 -13,3 Landray et al.
Niacin + laropiprantIII -15,8I 13,6II -33IV
Lee et al. Niacin -18,8I 23I -10,7II Placebo -4,7I 2,7I -5,7II Sharma et al. Niacin + lovastatinI -38 18,2 -20,9 Bays et al. Niacin + laropiprant (HbA1C <6.8%) III -18,2I 44I -19II Niacin + laropiprant (HbA1C >6.8%) III -21,6I 46,7I -17,9II Niacin + laropiprant (FPG <129 mg/dL) III -18,4 I 49,7I -20,1II Niacin + laropiprant (FPG >129 mg/dL) III -21,1 I 40,3I -17II Guyton et al. Niacin -20,1I 28,1I -30,1II Ezetimib/simvastatin -53,5I 8,1I -23,7II Ezetimib/simvastatin + niacin -58,5 I 30,2I -42,5II Boden et al. Niacin + simvastatin -12,1I 27,8I -28,3II
Kontrollgrupp (simvastatin) -7,7 I 12I -6,7II Capuzzi et al. NiacinI -0,1 12 21 RosuvastatinI -48 11 33 Rosuvastatin 40mg + niacin 1gI -42 17 39 Rosuvastatin 10mg + niacin 2gI -36 24 34 Dubé et al. NiacinII -1,2 14,6 -32
Diskussion
Effekten av niacin
Bland resultaten som tidigare nämndes kom alla studierna fram till att niacin hade en signifikant effekt på lipoproteinerna (O’Kane et al., 1992; Dubé et al., 2006; Sharma et al., 2006; Guyton et al., 2008; Airan-Javia et al., 2009; Lee et al., 2009; Boden et al., 2011; Landray et al., 2014; Bays et al., 2015). Enda studien där niacin inte hade någon effekt alls var i studien som utfördes av Capuzzi et al., då niacin inte hade någon effekt på LDL
(Capuzzi et al., 2004). Studierna hade olika huvudsyften, därmed blev deras slutsatser olika beroende på vad de var intresserad utav, men utifrån resultaten som tidigare presenterades så ändrades lipidvärdena vid behandling med niacin. Detta kan även bekräftas med andra kliniska studier som studerat niacins påverkan på lipoproteiner, men som inte dök upp vid den systematiska litteratursökningen.
I en studie jämfördes kombinationen av långverkande niacin och simvastatin med atorvastatin som monoterapi på 193 deltagare med dyslipidemi. Resultaten blev att HDL och triglycerider hade en mycket större förbättring hos niacin/simvastatin-gruppen, medan LDL-förändringen var jämlik mellan grupperna (Insull et al., 2009). En annan studie undersökte niacin i
jämförelse med atorvastatin hos 108 deltagare med dyslipidemi. Denna studie kom fram till att niacin har en effekt på lipoproteinerna, men att atorvastatin var mer gynnsam gällande LDL-sänkning och bör föredras när det kommer till minskad risk av hjärt-kärlsjukdomar.
Dock hade niacin mer effekt på HDL än atorvastatin, men sambandet mellan niacin och minskning av hjärt-kärlsjukdomar är ännu inte klarlagd (McKenney et al., 2001). I en post-hoc analys som baserades på fyra stycken fas III studier, undersöktes effekten av
niacin/laropiprant på lipidförändringar hos olika subgrupper. Oavsett patientgrupp så var behandlingen med niacin/laropiprant positiv, då den hade signifikanta effekter på LDL, HDL och triglycerider (Bays et al., 2011).
Åtta utav de tio studierna som inkluderades i detta arbete var i form utav randomiserade kontrollerade studier, vilket är den mest pålitliga formen utav studier. De resterande två studierna utfördes av Dubé et al. och Sharma et al. I Dubés studie var det endast en grupp, och den gruppen fick niacin. Då deras huvudsyfte var att studera effekten av niacin hos HIV-infekterade patienter så jämförde de resultaten med baslinjevärdena. Sharmas studie
utformades på samma sätt, alla deltagarna var en enda grupp som fick niacin i kombination med lovastatin, och resultatvärdena jämfördes med baslinjen. Trots att utformningen av
studierna skiljde sig fick Dubé och Sharma likartade resultat som de resterande åtta studierna.
Behandlingsgrupperna som fick niacin fick en dos på 2 gram dagligen, förutom studierna utförda av O’Kane et al., Sharma et al., Boden et al. och Capuzzi et al. I studien O’Kane et
al fick behandlingsgrupp 3 gram niacin dagligen, fördelat på tre gånger över dagen. Sharma et al. gav sina deltagare 1 gram niacin dagligen. Boden et al. gav deltagarna mellan 1,5 till 2
gram niacin dagligen. Capuzzi et al. gav sina deltagare mellan 0,5 till 2 gram niacin dagligen. Eventuellt kan denna dosförändring haft en effekt på resultaten. O’Kane som hade den högsta dosen fick även den högsta HDL- och triglycerid-förändringen bland alla studierna. Därmed hade 3 gram niacin dagligen en större effekt än 2 gram. Den mindre dosen som Sharma gav sina deltagare har inte påverkat resultaten så mycket i jämförelse med de andra
kombinationsbehandlingar från resterande studier (se Tabell 4). Resultaten hos Boden et al. hade inte heller påverkats mycket i jämförelse med de andra studiernas
kombinationsbehandlingar. Capuzzi et al. hade lägsta dosen, mellan 0,5 till 2 gram.
Eventuellt är detta orsaken till att enbart Capuzzi inte såg någon effekt på LDL-sänkningen hos niacin-gruppen.
Bland de tio studierna var det endast ett utav de som avbröts i förväg. Detta var studien som Boden et al utförde, som avslutade studien 19 månader tidigare än planerat. Anledningen var brist på effekt på kardiovaskulära händelser hos behandlingsgruppen, samt att en högre andel
ischemisk stroke sågs hos deltagarna som behandlades med niacin i kombination med statiner. En annan studie som inte såg någon effekt från niacin i kombination var HPS2-THRIVE. Även där sågs ingen effekt på stora kardiovaskulära händelser som stroke eller hjärtattack, i jämförelse med enbart statinbehandling. Trots att effekten på kardiovaskulära händelser inte sågs så hade niacin ändå en sänkande effekt på LDL och triglycerider samt en ökande effekt på HDL (Landray et al., 2014). Merck var läkemedelsföretaget som
producerade niacin/laropiprant till den europeiska marknaden. Efter resultaten från HPS2-THRIVE studien valde Merck att dra tillbaka preparatet eftersom nyttan inte längre övervägde risken (European Medicines Agency, 2013).
Farmaceutiskt perspektiv
Trots att niacin har effekt på lipoproteinerna så är effekten inte betydande. Lipidsänkande preparat används för att förebygga kardiovaskulära händelser. De två större studierna som nämndes i detta arbete, av Landray et al. och Boden et al., studerade just niacins effekt på kardiovaskulära händelser. Efter fyra respektive tre års studie kom de fram till att niacin inte har någon nytta på kardiovaskulära händelser, trots den signifikanta effekten som niacin hade på lipoproteinerna (Boden et al., 2011; Landray et al., 2014).
I dagsläget finns det flertal lipidsänkande preparat, som har goda effekter. Statiner sänker LDL med 30-55%, och fibrater sänker triglycerider med 50-60% (Nilsson et al., 2014). Baserat på studiernas resultat har niacin som monoterapi likartad eller sämre effekt i
jämförelse med dessa preparat (O’Kane et al., 1992; Capuzzi et al., 2004; Dubé et al., 2006; Guyton et al., 2008; Landray et al., 2014). Dock bidrar niacin, både vid mono- och
kombinationsterapi, till en HDL-ökning. De andra lipidsänkande preparaten har en viss ökande effekt på HDL, men inte i samma utsträckning som niacin (O’Kane et al., 1992; Capuzzi et al., 2004; Sharma et al., 2006; Guyton et al., 2008; Airan-Javia et al., 2009; Boden et al., 2011). Därför kan niacin vara passande till patienter som har ett lågt HDL, men som behöver få upp värdet. Alternativt kan det användas som kombinationsbehandling med andra lipidsänkande preparat för personer som är i stort behov av att sänka sitt LDL och höja HDL. På så sätt kan niacin höja HDL medan den bidrar till en viss LDL-sänkning.
Niacin har även biverkningar som nämnts i alla inkluderade studierna. På grund av en
vasodilatering så drabbas majoriteten av personerna av en rodnad vid behandling med niacin. Detta orsakade till en försämrad följsamhet hos deltagarna i studierna, vissa hoppade av,
andra var tvungen att sänka dosen (O’Kane et al., 1992; Capuzzi et al., 2004; Dubé et al., 2006; Sharma et al., 2006; Guyton et al., 2008; Airan-Javia et al., 2009; Lee et al., 2009; Bays et al., 2011; Boden et al., 2011; Landray et al., 2014). Ur ett farmaceutiskt perspektiv är detta en nackdel, då en stor följsamhet önskas hos patienterna. Vid dålig följsamhet kommer risken för kardiovaskulära händelser att öka, därför är det viktigt att patienten är nöjd och känner sig trygg med sin behandling.
Styrkor och svagheter
Detta arbete grundades på en systematisk litteratursökning. En svaghet med denna metod är att det krävs kreativitet samt kunskap inom ämnet för att använda relaterade sökord, så att viktiga artiklar som kunnat påverka eller styrka slutsatsen inte missas. Vissa artiklar som inkluderades i denna diskussion berörde ämnet, men dök inte upp under sökningarna. Detta beror troligen på val av söktermer. Ett sätt att undvika detta i framtiden är att läsa flera texter, helst översiktsartiklar, som berör ämnet som ska skrivas om. På så sätt fås en inblick i ämnet, och relevanta termer kan antecknas för att sedan användas vid sökningarna. Nackdelen med detta arbete var den begränsade och otroligt korta tiden, samt begränsningen som finns på antalet inkluderade artiklar. Att ha en längre tidsperiod för att samla in artiklar samt inte ha några begränsningar på antal artiklar, skulle kunna resultera i en mer välutformad och noggrannare arbete. Detta skulle ha skapat möjligheter för att ha andra inklusions- och exklusionskriterer, bland annat att djur- och cellstudier skulle ha kunnat inkluderas. Styrkan med detta arbete är att alla studier som inkluderades var kliniska studier, majoriteten var i form av randomiserade kontrollerade studier, som är den mest pålitliga typen av studie.
Framtida forskning
Eftersom lipidsänkande preparat tas för att förebygga kardiovaskulära händelser så bör ytterligare studier göras i syfte om att se niacins effekt på kardiovaskulära händelser. Vissa tidigare studier tyder på att niacin inte har en effekt på hjärt-kärlsjukdomar (Boden et al., 2011; Landray et al., 2014) men för att få säkrare resultat bör fler och större studier göras.
Något som alla inkluderade studier nämnde var biverkningarna som niacin orsakade (O’Kane
et al., 1992; Capuzzi et al., 2004; Guyton et al., 2008; Bays et al., 2011; Boden et al., 2011).
Detta var orsaken till att majoriteten av deltagarna inte hade bra följsamhet till behandlingen, valde att hoppa av studien (Guyton et al., 2008) eller var tvungen att minska dosen på niacin (Boden et al., 2011). Biverkningarna som niacin kan orsaka är främst rodnad, klåda och
utslag på huden. Rodnaden beror på en vasodilatering av blodkärlen vilket leder till att personen blir röd (Capuzzi et al., 2004).
Niacin har visat en större HDL-ökning i jämförelse med andra lipidbehandlingar. Flera större studier bör göras gällande niacins effekt på HDL. Om det visar sig att niacin fortfarande har stor effekt på HDL, och är säker och tolererbar för patienter, så bör det övervägas att
rekommendera till patienter med låg HDL.
Slutsats
Slutsatsen med detta arbete är att niacin har en signifikant effekt på lipoproteinerna LDL, HDL och triglycerider. Behandling med niacin leder till en sänkning av LDL och
Populärvetenskaplig sammanfattning
Niacin, som även kallas för vitamin B3, är ett ämne som upptäcktes för 70 år sedan. Det visade sig att den har effekt på kolesterol i människa. Kolesterol, som tillhör gruppen lipider, är ett utav flera komponenter hos lipoproteiner. Några typer av lipoproteiner är bland annat LDL och HDL. Dessa transporterar runt triglycerider som tillförs i kroppen via födan. En hög halt av LDL är farligt för kroppen och kan resultera i olika hjärt-kärlsjukdomar. HDL
däremot har positiva effekter och minskar risken för hjärt-kärlsjukdomar, därför eftersträvas en hög halt av HDL i kroppen. Triglycerider är fett som kroppen lagrar eller som omvandlas och används som energi. Personer som har för hög halt av LDL och triglycerider
rekommenderas att äta en balanserad kost och ha en ökad fysisk aktivitet. Om detta är otillräckligt får personen även läkemedelsbehandling. Idag finns det flera typer av läkemedel för behandling av höga blodfetter. Dock är effekten av dessa läkemedel inte tillräckligt stora, speciellt när det kommer till HDL-ökning. I detta arbete har niacin studerats om den har effekt på lipoproteinerna LDL och HDL samt lipiden triglycerider i människa. Tio
vetenskapliga artiklar har samlats in på ett systematiskt sätt för att sammanställa studiernas resultat. Resultaten visade att niacin har en betydande effekt på LDL, HDL och triglycerider. Dock är den minskande effekten på LDL och triglycerider antingen likartad eller sämre än nuvarande läkemedelsbehandling för lipider. Däremot hade niacin en större effekt på HDL-ökningen än den nuvarande behandlingen. Eftersom nuvarande behandling inte har lika stor effekt på HDL, så behövs ytterligare forskning på niacin för att få säkrare resultat gällande HDL-ökning. Om resultaten är lovande, bör niacin övervägas som behandling hos personer med lågt HDL-värde. Slutsatsen med detta arbete är att niacin har visat betydande effekter på lipiderna LDL, HDL och triglycerider i människa.
Referenslista
Airan-Javia, S. L. et al. (2009) ‘Atheroprotective lipoprotein effects of a niacin-simvastatin combination compared to low- and high-dose simvastatin monotherapy’, American Heart
Journal, 157(4), p. 687.e1–8. doi: 10.1016/j.ahj.2009.01.001.
Altschul, R., Hoffer, A. and Stephen, J. D. (1955) ‘Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man’, Archives of Biochemistry and Biophysics, 54(2), pp. 558–559. doi: 10.1016/0003-9861(55)90070-9.
Bays, H. et al. (2011) ‘Extended-release niacin/laropiprant lipid-altering consistency across patient subgroups’, International Journal of Clinical Practice, 65(4), pp. 436–445. doi: 10.1111/j.1742-1241.2010.02620.x.
Bays, H. E. et al. (2015) ‘Extended-release niacin/laropiprant significantly improves lipid levels in type 2 diabetes mellitus irrespective of baseline glycemic control’, Vascular Health
and Risk Management, 11, pp. 165–172. doi: 10.2147/VHRM.S70907.
Boden, W. E. et al. (2011) ‘Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy’, The New England Journal of Medicine, 365(24), pp. 2255–2267. doi: 10.1056/NEJMoa1107579.
Capuzzi, D. M. et al. (2004) ‘Rosuvastatin alone or with extended-release niacin: a new therapeutic option for patients with combined hyperlipidemia’, Preventive Cardiology, 7(4), pp. 176–181. doi: 10.1111/j.1520-037x.2004.3217.x.
Casula, M. et al. (2017) ‘Statin use and risk of new-onset diabetes: A meta-analysis of observational studies’, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 27(5), pp. 396– 406. doi: 10.1016/j.numecd.2017.03.001.
Dubé, M. P. et al. (2006) ‘Safety and efficacy of extended-release niacin for the treatment of dyslipidaemia in patients with HIV infection: AIDS Clinical Trials Group Study A5148’,
Antiviral Therapy, 11(8), pp. 1081–1089.
European Medicines Agency (2013) European Medicines Agency confirms recommendation
to suspend Tredaptive, Pelzont and Trevaclyn, European Medicines Agency. Available at:
https://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-confirms-recommendation-suspend-tredaptive-pelzont-trevaclyn (Accessed: 29 September 2020).
Feingold, K. R. and Grunfeld, C. (2015) Introduction to Lipids and Lipoproteins. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.
Franco, O. H. et al. (2005) ‘Effects of Physical Activity on Life Expectancy With Cardiovascular Disease’, Archives of Internal Medicine, 165(20), pp. 2355–2360. doi: 10.1001/archinte.165.20.2355.
Ganji, S. H. et al. (2004) ‘Niacin noncompetitively inhibits DGAT2 but not DGAT1 activity in HepG2 cells’, Journal of Lipid Research, 45(10), pp. 1835–1845. doi:
Gille, A. et al. (2008) ‘Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanisms of action’,
Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 48, pp. 79–106. doi:
10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094746.
Guyton, J. R. et al. (2008) ‘Lipid-altering efficacy and safety of ezetimibe/simvastatin coadministered with extended-release niacin in patients with type IIa or type IIb
hyperlipidemia’, Journal of the American College of Cardiology, 51(16), pp. 1564–1572. doi: 10.1016/j.jacc.2008.03.003.
Hill, M. F. and Bordoni, B. (2020) ‘Hyperlipidemia’, in StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
Insull, W. et al. (2009) ‘Efficacy and safety of combination therapy with niacin extended-release and simvastatin versus atorvastatin in patients with dyslipidemia: The SUPREME Study’, Journal of Clinical Lipidology, 3(2), pp. 109–118. doi: 10.1016/j.jacl.2009.02.009. Jenkins, D. J. et al. (2006) ‘Assessment of the longer-term effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods in hypercholesterolemia’, The American Journal of Clinical
Nutrition, 83(3), pp. 582–591. doi: 10.1093/ajcn.83.3.582.
Julius, U. (2015) ‘Niacin as antidyslipidemic drug’, Canadian Journal of Physiology and
Pharmacology, 93(12), pp. 1043–1054. doi: 10.1139/cjpp-2014-0478.
Landray, M. J. et al. (2014) ‘Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients’, The New England Journal of Medicine, 371(3), pp. 203–212. doi:
10.1056/NEJMoa1300955.
Lee, J. M. S. et al. (2009) ‘Effects of High-Dose Modified-Release Nicotinic Acid on Atherosclerosis and Vascular Function: A Randomized, Placebo-Controlled, Magnetic Resonance Imaging Study’, Journal of the American College of Cardiology, 54(19), pp. 1787–1794. doi: 10.1016/j.jacc.2009.06.036.
Li, Z. et al. (2017) ‘Nicotinic Acid Receptor GPR109A Exerts Anti-Inflammatory Effects Through Inhibiting the Akt/mTOR Signaling Pathway in MIN6 Pancreatic β cells’, Annals of
Clinical and Laboratory Science, 47(6), pp. 729–737.
McKenney, J. M. et al. (2001) ‘Effect of niacin and atorvastatin on lipoprotein subclasses in patients with atherogenic dyslipidemia’, The American Journal of Cardiology, 88(3), pp. 270–274. doi: 10.1016/s0002-9149(01)01639-3.
MedlinePlus (2017) Niacin, MedlinePlus: Trusted health information for you. Available at: https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a682518.html (Accessed: 7 October 2020).
Nilsson, P. M. et al. (2014) Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel -
behandlingsrekommendation, Läkemedelsverket. Available at:
https://www.lakemedelsverket.se/48ceb6/globalassets/dokument/behandling-och-forskrivning/behandlingsrekommendationer/behandlingsrekommendation/behandlingsrekom mendation-att-forebygga-aterosklerotisk-hjart-karlsjukdom-med--lakemedel.pdf (Accessed: 9 December 2020).
O’Kane, M. J. et al. (1992) ‘A comparison of acipimox and nicotinic acid in type 2b hyperlipidaemia’, British Journal of Clinical Pharmacology, 33(4), pp. 451–453. doi: 10.1111/j.1365-2125.1992.tb04067.x.
Region Halland (2020) Hyperlipidemi, Region Halland. Available at:
https://terapirek.regionhalland.se/terapirekommendationer/kapitel-9-%E2%80%A2-hjart-och-karlsjukdomar/hyperlipidemi/ (Accessed: 12 September 2020).
Sharma, M. et al. (2006) ‘Evaluation of efficacy and safety of fixed dose lovastatin and niacin (ER) combination in asian Indian dyslipidemic patients: a multicentric study’,
Vascular Health and Risk Management, 2(1), pp. 87–93. doi: 10.2147/vhrm.2006.2.1.87.
Skålén, K. et al. (2002) ‘Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis’, Nature, 417(6890), pp. 750–754. doi: 10.1038/nature00804.
Tabas, I. (2008) Lipids and atherosclerosis. Edited by D. E. Vance and J. E. Vance. San Diego: Elsevier. doi: 10.1016/B978-044453219-0.50023-4.
World Health Organization (2017) Cardiovascular diseases, World Health Organization. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (Accessed: 16 September 2020).
Žák, A. (2015) ‘Niacin in the Treatment of Hyperlipidemias in Light of New Clinical Trials: Has Niacin Lost its Place?’, Medical Science Monitor, 21, pp. 2156–2162. doi:
10.12659/MSM.893619.
Zhang, L.-H. et al. (2008) ‘Niacin inhibits surface expression of ATP synthase β chain in HepG2 cells: implications for raising HDL’, Journal of Lipid Research, 49(6), pp. 1195– 1201. doi: 10.1194/jlr.M700426-JLR200.
