Sambandet mellan parodontit och ateroskleros
- En litteraturstudie om parodontitens påverkan på utveckling av ateroskleros -
Tomas Wang
Handledare: Daniel Jönsson
Examensarbete (15 hp) Malmö högskolan
Tandläkarprogrammet Odontologiska fakulteten
2
Innehållsförteckning
Sammanfattning ... 3
Introduktion ... 3
Ateroskleros, stegvis i händelseförlopp: ... 3
Initial skada på endotel ... 3
Endotelial dysfunktion, samt rekrytering av monocyter och T-lymfocyter ... 4
Formation av fettstråk ... 5
Formation av stabilt plack ... 5
Formation av instabilt plack ... 5
Spricka i placket ... 6
Syfte ... 6
Frågeställning: ... 6
Material & Metod ... 7
Resultat ... 8
Hur påverkar parodontit ateroskleros – Bakteriemi ... 8
Effekten av parodontit på endotelial funktion ... 8
Initial skada på endotelceller och tidig aterosklerosutveckling påverkas av parodontala patogener 8 Hur parodontit påverkar aterosklerotiska placket ... 9
Parodontit och ateroskleros endpoints ... 10
Diskussion ... 10
Konklusion ... 11
3
Sammanfattning
Hjärtkärl-sjukdomar har under en längre tid varit den stora dödsorsaken i västvärlden. Detta orsakas av så kallad aterosklerosbildningen som är initiala stadiet till hjärtkärl-sjukdomar. Från odontologiska aspekter har studier gjort på parodontala bakterier som eventuellt kan påskynda eller initiera denna aterosklerosbildningen, vilket väcker intresset för ämnet inom denna litteraturstudie.
Parodontala bakterier vid parodontit kan via blodkärlen på olika sätt påverka kärlens endotelceller till att skadas eller gå i apoptos som då skapar en läkningsprocess. Det bildas då trombos som eventuellt kan bli en embolit som kan täppa till mindre kärl, men parodontala bakterier har även förmågan att påverka aterosklerotiska placket till att ruptera lättare. Detta i sin tur hypotetiskt sätt skulle kunna resulterar i en trombosbildning och därefter vid en hemodynamisk stress ge upphov till att plackansamlingen lossnar och bildar embolit. Emboliten färdas då via blodet och täpper till mindre kärl vilket då kan leda till hjärtattack, hjärtsvikt, stroke m.m (7, 9).
Syftet med denna litteraturstudie är att se ifall det finns ett samband mellan parodontit och ateroskleros, dock med hänsyn till frågeställningen som uppstått under skrivandets gång.
Olika epidemiologiska studier har visat att det finns en förhöjd halt av
inflammationsproteiner hos patienter med aktiv parodontit. Detta kan betyda en starkare inflammationssvar vid kärlskada vilket påskyndar aterosklerosbildningen. En annan sida från dessa epidemiologiska studier är att kärltjockleken ökar hos patienter med parodontit vilket också stärker argumentet om att parodontit kan påverka progressionen eller initieringen av aterosklerosbildning (10, 11, 12).
Introduktion
Parodontit är en tandlossningssjukdom som drabbar runt 40 % av befolkningen i Sverige och ca 7 – 20 % drabbas av allvarligare former av parodontit. Parodontit innebär en förlust av stödjevävnad kring den drabbade tanden vilket involverar destruktion av periodontal ligament och alveolar benet (1).
Forskning har visat att infektion av parodontala patogener kan påverka mer än bara parodontala vävnaden, att det via blodet kommer åt blodkärlens endotelceller och påverkar då initieringen av bildandet av ateroskleros som är orsaken till hjärtkärl-sjukdomar (10, 11, 12).
Riskfaktorer för ateroskleros är följande: hög ålder, hypertoni, hyperkolesterolemi, diabetes och rökning. På senare år har även kronisk inflammation som ger en ökad systemisk halt av cytokiner, klassats som en riskfaktor för ateroskleros.
En metaanalys på studier som undersökte relativa risken för att drabbas av hjärtkärl-sjukdomar, så hade patienter med parodontit en ökad risk med 19 % att drabbas av
hjärtkärlsjukdomar än patienter utan parodontit (2).
Ateroskleros, stegvis i händelseförlopp:
Initial skada på endotel
Det första som inträffar vid ateroskleros är att endotelceller blir dysfunktionella vilket betyder att deras funktion förändras. Från att bara vara en barriär mellan blod och bindväv uttrycker endotelcellerna adhesionsmolekyler där monocyter och T-celler fastnar. Dessutom ökar permeabiliteten vilket betyder att leukocyter lättare kan ta sig ut i bindväven. Denna
dysfunktion är livsviktig för att leukocyter ska kunna ta sig ut ur blodbanan när en skada har uppstått. Vid ateroskleros är det starten på en förändring i kärlen som kan sluta med att plack bildas som täpper igen ett kranskärl, vilket skapar ischemi i hjärtat som då slutar fungera.
4 Exempel på irritanter för endotelcellerna som kan orsaka endotelial dysfunktion är olika typer av blodfetter, högt blodtryck, inflammationsproteiner och bakterier (6). Vid en endotelial dysfunktion kan det ske en initial skada på tunika intima som kan bero på hemodynamisk stress vilket kan uppkomma av de predisponerade faktorerna hyperkolesterolemi,
hyperglykemi, hypertoni, rökning, övervikt och stress. När det skett en initial skada på tunika intima så sker en inflammations reaktion i området som ökar permeabiliteten genom kärlen (7). Low density lipoprotein (LDL) kan då fästa sig på glykosaminoglykan på tunika intima och där kan LDL-partiklarna även oxideras av ROS (Reactive Oxidative Species) som skapas av metabolism eller när kroppen utsätts för stressfaktorer som leder till att det bildas reaktiva syreenheter som i detta fall oxiderar LDL. Efter detta så ändras apoliprotein B (ApoB) på LDL som då stimulerar endotelcellerna till att producera adhesionsmolekylerna Inter Cellular Adhesion Molecule - 1 (ICAM-1) och Vascular Cell Adhesion Molecule - 1 (VCAM-1)
Vid inflammation i kärlvävnaden och ökad permeabilitet mellan endotelcellerna blir endotelcellerna dysfunktionella, därav namnet endotelial dysfunktion (6).
Endotelial dysfunktion, samt rekrytering av monocyter och T-lymfocyter
Cirkulerande monocyter och T-lymfocyter migrerar till det inflammerade området och tar sig mellan endotelcellerna och in i bindväven där monocyter differentieras till makrofager. De oxiderade LDL-partiklarna (oxLDL) fäster på makrofagernas receptorer. Makrofagen
endocyterar oxLDL och när makrofagen blir full av oxLDL så kallas den för en skumcell som då bildar fettstråk i blodkärlens väggar mot lumen.
I samband med endotelial dysfunktion uttrycker endotelcellerna heat shock protein (HSP) 60 (15). T-hjälparceller1 (Th1 eller CD4+) infiltrerar tunika intima som reagerar med HSP och oxLDL. Th1 börjar då prolifera och sekretera cytokiner som ger upphov till
inflammation (6). Exempel på cytokiner följande: interferon-γ (IFN-γ), IL2, IL12, IL-6 och TNF. CD4+ T-celler (T-hjälparceller) har en viktig roll när det gäller acceleration av aterosklerotisk lesion formation och cytokinen IFN-γ som sekreteras av T-hjälparcell undergrupp Th1. (8)
Huvudfaktorn till initiering av tidig ateroskleros är subendotelial retention av
kolesterolrika LDL som är bundna till arteriell proteoglykaner. När dessa kolesterolrika LDL har adherat på endotelceller så uttrycker en undergrupp av cirkulerande monocyter
lipopolysackarid (LPS) receptor CD14 och CD16 som då kan migrera in i subendoteliala området (8, 15).
Innuti kärlväggen transformeras fagocyterande monocyterna till
skumceller genom att endocytera dessa oxLDL. Cellulära upptag av dessa lipider och lipoproteiner medieras av laddning och scavenger receptorer som direkt känner igen ickeopsonerande ligander. Alternativt att modifierade lipider och
lipoproteiner opsoneras av antingen medfödd komplement komponenter, C-reaktiv protein (CRP), serum
amyloid P (SAP), serum amyloid A (SAA) och/eller specifika opsoniner. Med detta kan cellulär upptag medieras av olika opsonin receptorer inklusive komplement receptorer, pentraxin familj receptorer och/eller Fcγ-receptorer (6).
Aktiveringen av komplementsystemet har viktig del inom aterosklero då en kaskad av
Figur 1 Monocyter differentieras till makrofager, endocyterar oxLDL och transformeras till skumceller. (9)(s.318)
5 komplement reaktioner äger rum och resultar i ett membrane attack complex (MAC) i tidig utveckling av ateroskleros.
Glatta muskelceller är mer utsatt för MAC-formation eftersom de saknar en del
komplementinhibitoriska proteiner jämfört med exempelvis endotelceller och makrofager.Vid en MAC-formation på glatta muskelceller frigörs Monocyte chemotactic protein-1(MCP-1). De rekryterar monocyter vilket kännetecknar en ökad monocyt-rekrytering till området som är drabbad av ateroskleros (8).
Formation av fettstråk
Skumcellerna aggregerar och ger upphov till fettstråksbildning som i sin tur bildar ett fibröst membran som avskiljer lesionen från lumen.
När det väl har uppstått en inflammation som beskrivits tidigare så ger
inflammationsprocessen en ökad fibrosbildning. Fibroblaster producerar kollagen och glatta muskelceller migrerar då från tunika media till tunika intima.
Skumcellerna kan producera pro-inflammatoriska mediatorer, reaktiva syre-enheter och tissue factor pro-koagulant som utvecklar den lokala inflammationen och trombotiska
komplikationer. De reaktiva syre-enheterna ROS (ReactiveOxidantSpecies) interagerar med LDL kolestrol och formar oxLDL.
För att makrofagerna ska kunna uppta oxLDL måste de influeras av
pro-inflammatoriska cytokiner och M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor). CRP som produceras av levern vid systemisk inflammatorisk stimuli kan mediera upptag av
omodifierad LDL till formation av skumcell (7).
Formation av stabilt plack
När lesionen fortskrider så rekryteras glatta muskelceller från tunica media till tunica intima och därefter proliferas i respons av platelet-growfactor och produceras extracellulärmatrix för att bilda det fibrösa täcket över placket.T-celler rekryteras även in till tunica intima och har en avgörande betydelse för reglerande signalering. Efter antigen-specifik aktivering producerar Th1 cytokinet IFN-γ som kan aktivera vaskulära väggar och makrofager och kan utveckla samt bibehålla inflammatoriska responset i tunica intima (7). Makrofager producerar höga halter cytokiner som IL-1β och TNF-α som utvecklar inflammationen (9).
Koncentrationen av ICAM-1 och andra adhesionsmolekyler på endotelcellerna ökar i samband med att produktionen av IL-1β och TNF-α ökar. Lesionsbidragande T-celler har en huvudreglerande funktion i plack, trots deras mindre antal jämfört med makrofagerna.
B-celler finns i placket men i väldigt liten mängd som accumuleras i vävnader runt kring aterosklerotiska artärer. De producerar fria antikroppar som bör begränsa
inflammationen och bromsar aterosklerosutvecklingen (9).
Formation av instabilt plack
I tunica intima produceras ECM-molekyler,
interstitiell kollagen och elastin. De formar ett fibröst täcke över placket. Detta täcke lägger sig över skumcellerna vilket
resulterar i att vissa dör i form av apoptos. När skumcellerna dör frigörs lipiderna och accumuleras extracellulärt.
6 Efferocytos, en
process där döda celler röjs
undan, är väldigt
ineffektivt vilket leder till accumulation av cellulära fragment och extracellulära lipder som formar en lipidrik kärna, den nekrotiska kärnan av placket.
Plack kan bilda stenos som stryper blodtillförseln vilket kan ge vävnadsischemi eller framkalla trombin (7).
Spricka i placket
När det fibrösa täcket fraktureras och prokoagulant material och tissue faktorer i plackets kärna blottas för koagulationsproteiner från blodet sker trombocytaggregation, trombos formation uppstår på det området till följd.
Plack som rupterar har tunn och kollagenfattig fibrös täcke med få glatta muskelceller och rikligt med makrofager. Inflammatoriska celler kan påskynda plack-disruption genom att producera
kollagenolytiska enzymer som lyserar kollagen.
Inflammatoriska celler kan även generera mediatorer som dödar glatta muskelceller. De infiltrerande
inflammatoriska celler interagerar med inre arteriella celler som endotelceller och glatta muskelceller från tunica intima som då ger upphov till
lesionformation och komplikationer (7).
Syfte
Syftet med litteraturstudien är att undersöka parodontitens betydelse för
aterosklerosutvecklingen och mekanismerna bakom sambandet. Detta har fallit inom
intresseområdet eftersom ateroskleros är en grund till hjärtkärl-sjukdomar och är en sjukdom som står för en stor andel av dödsorsakerna i västvärlden. Kombinationen av parodontit som kan ge upphov till en bakteriemi och ateroskleros som kan utvecklas på grund av systemisk inflammation orsakad av en bakteriemi väcker därför intresset inom detta område.
Frågeställning:
- Finns det stöd för att bakteriemi som är orsakad av parodontit, kan påverka de vaskulära förändringarna som sker vid aterosklerosutveckling?
För att kunna besvara denna fråga med förståelse för uppkomsten av förändringarna i
blodkärlen vid ateroskleros krävs en djupare förståelse av ateroskleros. Detta är anledningen
Figur 2 Formationen av ostabilt plack genom att det skapas en nekrotisk kärna. (9)(s.318)
Figur 3 Spricka i det ostabila placket som då ger en blottning av prokoagulant material som då initierar trombosbildning. (9)(s.318)
7 till en resumé av sjukdomsförloppet i introduktionen som då kan återkopplas till de
mekanismerna som ligger bakom exempelvis förtjockningen av tunika intima och media.
Material & Metod
Denna litteraturstudie omfattar informationssökning i både böcker och artiklar, dock baseras resultatdelen endast på publicerade artiklar i databasen PubMed. Sökningen var i form av MeSH-termer.
Sökningen på PubMed:
Av dessa 27 artiklar lästes titeln för att se om artiklarna var relevanta, sedan i nivå med abstrakt och därefter artiklar i fulltext. För att enkelt sortera artiklarna efter relevans för litteraturstudien så bedömndes artiklarna efter inklusions- och exklusionskriterier.
Inklusionskriteriet var att alla artiklar skulle vara på engelska, samt helst populationsstudier och exklusionskriterierna var case-rapports, artiklar om aterosklerotiska endpoints (t.ex. hjärtsvikt, stroke etc.), reviews och planerade studier som inte genomförts ännu.
#1
• Periodontitis (27/3-13, kl. 09:45:26) • 26 200 träffar#2
•Atherosclerosis (12/4-13, kl. 07:28:22) • 92 810 träffar#3
• Periodontitis AND Atherosclerosis
(12/4-13, kl. 07:29:49)
• 308 träffar
Urval 1 308 Artiklar
•Bortfall efter att ha läst titeln:
293 Artiklar
Urval 2 15 Artiklar
•Bortfall efter att ha läst titeln & abstrakt:
8 Artiklar
Urval 3 7 Artiklar
•Bortfall efter att ha läst fulltext:
8 Fulltext av sju troligen relevanta artiklar med en exklusion av två artiklar som inte var
relevanta till studien. Fem av totalt 308 artiklar inkluderades i denna studie. Dock
inkluderades en epidemiologisk studie till som var relevant till denna litteraturstudie som kom i form av ett tips från min handledare.
Resultat
De artiklar som inkluderades i denna studie påvisar att parodontit har en signifikant påverkan på ateroskleros utvecklingen. Detta visas i de epidemiologiska studierna i form av
intimamedia förtjockning vilket innebär att blodkärlens väggar blir tjockare. Det visas också i form av förhöjda nivåer av inflammationsproteiner från blodprov, exempelvis CRP som är ett akutfas protein som kroppen utsöndrar vid infektion. Nedan presenteras de olika områden som studierna påvisar där sambandet mellan parodontit och ateroskleros finns.
Hur påverkar parodontit ateroskleros – Bakteriemi
Vid tandborstning och tuggning kan bakterier i en infekterad periodontium ta sig ut i
blodomloppet. Därför är det mycket vanligt att vid scaling att personer med parodontit får en bakteriemi. Det förklaras i en studie som gjordes på patienter som genomgick en ickekirurgisk behandling där man kunde se en ökad nivå av TNF-α, CRP och IL-6 i blodplasma direkt efter behandlingen, som är ett tecken på kroppens akutfas respons på en infektion. Förhöjda
inflammationsproteiner kan vara ett symptom på bakteriemi men det behöver alltid vara bakteriemi som är orsaken till förhöjda inflammationsproteiner (13).
När de parodontala bakterierna kommit in i blodomloppet så tar oftast immunförsvaret hand om det. Dock finns det sätt för dessa bakterier att undvika att elimineras. Bakterierna invaderar endotelceller och aktiverar dessa så att endotelcellerna blir dysfunktionella precis som det beskrivits i introduktionen (14).
Effekten av parodontit på endotelial funktion
En studie med 120 randomiserade patienter med grav parodontit där 59 patienter skulle få konventionell parodontal behandling medan övriga 61 patienter skulle få intensiv parodontal behandling. Patienter undersöktes med hjälp av flödesmedierad kärlvidgning, inflammatoriska biomarkörer, koagulationsmarkörer och endotelial aktivering för att se hur parodontit
påverkar endotelial funktion. Mätningarna gjordes före parodontal behandling, 24 timmar, 1 vecka, 1 månad, 2 månader och 6 månader efter behandling och jämfördes med en
obehandlad grupp.
24 timmar efter behandlingen var flödesmedierad kärlvidgning lägre hos
behandlingsgruppen än den obehandlade gruppen. Alla biomarkörer är förhöjda 24 timmar efter behandling från båda grupperna.
Gruppen av patienter som fick intensiv parodontal behandling fick omedelbar kortvarig systemisk inflammation och endotelial dysfunktion medan efter 6 månader så fann man förbättringar i endotelial funktion (11).
Initial skada på endotelceller och tidig aterosklerosutveckling påverkas av parodontala patogener
När vaskulära endotelceller invaderas av t.ex. Porphyromonas gingivalis med fimbriae så kan de undvika att bli eliminerade av immunförsvaret och kan därför föröka sig intracellulärt. Bakterier med fimbriae eller LPS aktiverar Toll-Like-Receptor2 (TLR2) på endotelcellerna,
9 dessa aktiverade TLR2 aktiverar då endotelcellerna till att uttrycka Heat Shock Protein 60 (HSP60) och utsöndra proinflammatoriska mediatorer och uppreglerar även VCAM-1. MCP-1 rekryterar monocyter som i sin tur leder till endotelial dysplasi. HSP60-related GroEL (MCP-15), vanligen antikropp mot bakteriell HSP60 binder då till endotelcellernas HSP60 och ger upphov till celldestruktion (6).
Monocyterna kan aktiveras genom att bakterier med fimbriae binder till monocyter via TLR2. De aktiverade monocyterna migrerar då till det subendoteliala utrymmet via kemotaxi och differentieras till makrofager med hjälp av M-CSF. När dessa makrofager sedan
endocyterar oxLDL så differentieras de till skumceller vars betydelse presenteras i introduktionen. Apoptos av skumcellerna resulterar i en accumulation av lipider i det subendoteliala utrymmet. Parodontala patogener inducerar glattmuskulatur proliferation in i intiman och neo-intima formationen (formation av ärrvävnad i intiman). Extracellulär matrix uppbyggnad och extravasation av T-celler fullbordar formationen av fibrösa täcket över placket.
Efter att endotelceller gått i apoptos av hela parodontala patogener eller av
antikropparna HSP60-related GroEL så sker en denudation (avtäckning/degradering) av det fibrösa täcket över placket och protrombos komponenter. Plackruptur induceras av patogen-medierad extracellulär matrix degradation av endotelceller, makrofager i placket, T-celler och plasma celler (15). Detta leder då till att protrombos komponenter blottas som då aggregerar trombocyter samt fibrinogen för trombosbildning, vilket leder till en kärl ocklusion som resulterar i ischemi (6).
Hur parodontit påverkar aterosklerotiska placket
En studie som mätte bl.a. halspulsåder tjocklek kallad INVEST studien rekryterade 1056 individer slumpvis från norra Manhattan mellan 60 till 78 år gamla utan några tidigare stroke eller myokardiell infarkt. Vid undersökningen kunde endast 657 betandade individer
undersökas och av dessa togs 4561 prov av subgingival plack och fastställde 11 kända parodontit bakterier.
Vid beräkningar av cardiovaskulära risk faktorer togs ultraljud på halspulsådern, blodprov där man beräknade vita blodkroppar och serum CRP.
Resultaten av studien var en ökad intima-media tjocklek, ökad mängd bakterier i blodet och ökad mängd vita blodkroppar. Man kom då fram till är att studien tilldelade evidens för att parodontala bakterier och ateroskleros hade en direkt koppling.
Det finns även forskning som antyder att parodpatogener via apoptos och/eller HSP 60 uttryck kan påverka rupturen av det fibrösa täcket som beskrivs i introduktionen.
Bakterierna kan med LPS och frisättning av mikrobiella proteaser (så som gingipain) skapa en interaktion med endotelcellerna som får dem att uttrycka cytokiner som IL-8, precis som vävnadscellerna vid parodontit (12).
I en epidemiologisk undersökning följdes 30 - 40 åringar i stockholmsområdet från år 1985 till 2005. Utfall som undersöktes var folksjukdomar och dödsorsaker och även tänder och parodontit. 3273 personer ingick i studien och av dessa hade 17,2 % personer parodontit. (3, 4) Uppgifterna på patienterna hade hämtats från patientregistret, dödsorsaksregister, cancerregistret och hjärtinfarktregistret. Resultaten visade tydliga samband mellan orala infektioner och vissa systemsjukdomar. Studien visade att personer med parodontit utan tidigare historia av hjärtkärl-sjukdomar hade aterosklerotiska förändringar i halspulsådrorna jämfört med kontrollgruppen som inte hade parodontit (5).
I en studie har man lyckats återuppliva bakterier i aterosklerotiska placket, bland dessa fanns då Porfyromonas gingivalis. Man har då sett att infektion som parodontit kan via en
10 bakteriemi fästa sig på aterosklerotiska placker för att sedan hypotetiskt sätt påverka
aterosklerosutvecklingen (14).
Parodontit och ateroskleros endpoints
Sambandet mellan parodontit och ateroskleros mäts bäst med så kallade endpoints, dvs den ultimata konsekvensen av sjukdomen. Endpoints som involverar kranskärlsjukdom, perifer arteriell sjukdom, myokardiell infarkt, akut kranskärl syndrom och stroke är alla konsekvenser av ateroskleros. För att säkra sig om parodontit är en förändringsbar orsak till ateroskleros endpoints så designades PAVE pilotstudie till en randomiserad kontrollerad interventionell test för att se om man kan rekrytera patienter med ateroskleros till att ingå i en parodontal behandlingsstudie. Där får patienterna genomgå en parodontal behandling på universitet där man mäter exempelvis hs-CRP. Man vill då se om parodontal behandling ger effekt på serum hs-CRP nivån, samt följa upp patienter under en tidperiod för att kunna bedöma endpoint för ateroskleros. Målet för PAVE pilot studien är att organisera områdescenter administrativa infrastruktur nödvändigt för att uföra en definitiv klinisk test av parodontal behandling som en sekundär prevention av ateroskleros (10).
Hypoteserna för denna studie var att parodontal behandling skulle kunna ge en minskad fickdjup, BoP och fästeförlust, samt sänka hs-CRP och IL-1β i GCF samt i förlängningen påverka endpoints. Detta skulle utföras på protokollbehandlingsgruppen där patienterna blev behandlade hos specialist och samhällsklinikgruppen där patienterna fick konventionell behandling. Alla behandlare fick standariserad instruktioner och träning med Piezoelectric scaler, behandling och provtagning utfördes under första besöket, andra besöket (6 månader efter behandling) och tredje besöket (12 månader efter behandling) samlades enbart
information om plack index, gingival index, tandsten index, fickdjup, fästeförlust och BoP som då utfördes av tränade examinatorer. Serum och GCF togs vid alla tre besökstillfällen. När man då jämförde resultaten från protokollgruppen och samhällsklinikgruppen var värdena väldigt jämna mellan dem. Det inkluderade då fickdjupet, fästeförlusten, BoP, GCF-IL-1β och serum hs-CRP. Detta betyder då att randomiseringen funkade väl och var effektiv.
Parodontal behandling gav dock bättre effekt med fler reducerad fickdjup och BoP hos protokollgruppen jämfört med samhällsklinikgruppen efter 6 månader. GCF-IL-1β och hs-CRP nivån var oförändrad efter 6 och 12 månader i de båda grupperna. På grund av detta fick studien avbrytas och effekten av parodontal vård på ateroskleros endpoints kunde inte
studeras. En analys av materialet visade att anledningen till att effekten av parodontit inte gav utfall på hs-CRP var att gruppen som studerades innehöll för många överviktiga individer.
Studien formades om och gruppernas kriterier ändrades. När en subpopulation av icke överviktiga analyserades istället hade parodontala behandlingen en klar effekt på CRP (10).
Diskussion
Över senaste årtiondet så har case-control och longitudinala studier påvisat att det finns en sammanhängande association mellan parodontit och allvarligare former av ateroskleros. Trots att det finns många studier som visar en signifikation samband mellan parodontit och ateroskleros så finns det dock inte många studier som påvisar effekten av parodontit på endpoints.
Stockholmsstudien, PAVE studien, INVEST studien och Tonetti et al redovisar
övertygande resultat som ger en hint om en klar samband mellan parodontit och ateroskleros. Detta i form av en ökad intimamedia tjocklek och ökad inflammationsproteiner strax efter en depuration och generellt hos patienter med parodontit. Det man dock inte vet är om vaskulära lesioner orsakade av parodontala mikroorganismer är reversibla. Det är en fråga som möjligen
11 kan besvaras mer i framtida studier när tekniken och forskningen är mer avancerad.
Parodontit som ger upphov till bakteriemi som i sin tur bidrar till ateroskleros är tidigare nämnt parodontala patogener som ger upphov till en accelererande
aterosklerosbildning genom att det invaderar endotelceller. Det leder till endotelial dysfunktion eller att det istället ger en systemisk inflammation som då leder till en ökad mängd inflammationsmediatorer i blodbanan vilket påskyndar aterosklerosutvecklingen.
Att PAVE studien misslyckades vid första försöket vid undersökningen av effekt av parodontal vård var pga att det fanns för många överviktiga deltagare i studien som då hade andra bakomliggande orsaker till en hög inflammationsproteinnivå som förklaras med att mycket fett ger en systemisk ökning av inflammationsmediatorer än enbart parodontit, så kallad störfaktorer. Därför resulterade behandlingen av parodontit hos dessa deltagare ingen signifikant skillnad på CRP nivån i blodet. När man efter den första undersökningen hade justerat studien så att man istället undersökt icke överviktiga personer så kunde man detektera att behandling av parodontit visst hade resulterat i en sänkning av CRP efter en viss period av läkning.
INVEST studien mätte vita blodkroppar och intima-media tjockleken hos personer med parodontit, resultaten visade en ökning i bådera vilket kan betyda att parodontit är en påverkande faktor till ateroskleros.
Rafferty et al har i sin studie återupplivat bakterier som hittats i plack i kärlen, det är en viktig fynd för framtida studier eftersom Porfyromonas gingivalis återupplivats och då har man funnit parodontala bakterier i aterosklerotiska plack som länkar parodontit med bildning av ateroskleros.
Konklusion
I samtliga redovisade studier finns indiktationer på att det finns ett tydligt samband mellan parodontit och ateroskleros. Att parodontit kan påverka progressionen och utvecklingen av ateroskleros, dock kan man inte utesluta att det egentligen saknas underlag för att påvisa om ateroskleros kan vara en konsekvens av parodontit.
Den brinnande punkten för att verkligen påvisa att parodontit påverkar aterosklerosutvecklingen är att i en prospektiv randomiserad studie visa att de med obehandlad parodontit drabbas av fler kardiovaskulära endpoints jämfört med de vars parodontit behandlas. Då denna typ av studie inte genomförts kan man inte konkludera att parodontit påverkar utvecklingen av ateroskleros. Dessutom är det svårt att i kliniska sammanhang utesluta en grupp patienter från parodontal behandling för att det då skulle innebära en etisk obalans vilket etiska nämnden aldrig skulle godkänna att en sådan studie utförs. I vilket fall som helst kan man se i studier som utförts hittils att parodontit har en påverkan på systemisk inflammation som i sin tur kan påverka aterosklerosutveckling och att parodontit kan ge upphov till bakteriemi där bakterierna skadar kärlen eller att bakterierna påverkar aterosklerotiska placket. Man vet alltså att parodontit påverkar ateroskleros i surrogatmått mätt.
12
Referenser
1. SBU – Statens beredning för medicinsk utvärdering. Kronisk parodontit – Prevention, diagnostik och behandling. Tillgänglig via:
http://www.sbu.se/upload/Publikationer/Content0/1/Kronisk_parodontit_fulltext.pdf 2. Janket SJ, Baird AE, Chuang SK, Jones JA. Meta-analysis of periodontal disease and
risk of coronary heart disease and stroke. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 95: 559–69.
3. Söder B, Jin LJ, Söder PÖ, Wikner S. Clinical characteristics of destructive periodontitis in a risk group of Swedish urban adults. Swed Dent J 1995; 19: 9–15 4. Söder PÖ, Jin LJ, Söder B, Wikner S. Periodontal status in an urban adult population
in Sweden. Community Dent Oral Epidemiol 1994; 22: 106–11.
5. Söder PÖ, Söder B, Nowak J, Jogestrand T. Early carotid atherosclerosis in subjects with periodontal diseases. Stroke 2005; 36: 1195–200.
6. Kebschull M., Demmer R. T., Papapanou P. N. "Gum bug, leave my heart alone!"--epidemiologic and mechanistic evidence linking periodontal infections and
atherosclerosis. J.Dent.Res. 2010 Sep;89(9):879-902.
7. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002 Dec 19-26;420(6917):868-874. 8. Jay.L.Mehta.Infectious basis of atherosclerosis. 2001 Birkhäuser.
9. Libby P., Ridker P. M., Hansson G. K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011 May 19;473(7347):317-325.
10. Offenbacher S., Beck J. D., Moss K., Mendoza L., Paquette D. W., Barrow D. A., et al. Results from the Periodontitis and Vascular Events (PAVE) Study: a pilot
multicentered, randomized, controlled trial to study effects of periodontal therapy in a secondary prevention model of cardiovascular disease. J.Periodontol. 2009
Feb;80(2):190-201.
11. Tonetti M. S., D'Aiuto F., Nibali L., Donald A., Storry C., Parkar M., et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N.Engl.J.Med. 2007 Mar 1;356(9):911-920. 12. Desvarieux M., Demmer R. T., Rundek T., Boden-Albala B., Jacobs D. R.,Jr, Sacco R.
L., et al. Periodontal microbiota and carotid intima-media thickness: the Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST). Circulation 2005 Feb 8;111(5):576-582.
13. Forner L., Larsen T., Kilian M., Holmstrup P. Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation.
J.Clin.Periodontol. 2006 Jun;33(6):401-407.
14. Rafferty B., Jonsson D., Kalachikov S., Demmer R. T., Nowygrod R., Elkind M. S., et al. Impact of monocytic cells on recovery of uncultivable bacteria from atherosclerotic
13 lesions. J.Intern.Med. 2011 Sep;270(3):273-280.
15. Kol A., Lichtman A. H., Finberg R. W., Libby P., Kurt-Jones E. A.
Cutting edge: heat shock protein (HSP) 60 activates the innate immune response: CD14 is an essential receptor for HSP60 activation of mononuclear cells. J.Immunol. 2000 Jan 1;164(1):13-17.
