Örebro Universitet
Institutionen för medicinska vetenskaper Kandidatuppsats 15hp
Juni 2020
Etiska överväganden kring övergång från
KUB till NIPT vid screening för trisomi 21
Version 2
Författare: Hanna Andersson
Läkarprogrammet Örebro universitet
Handledare: Rolf Ahlzén
Leg. Läkare och docent Karlstads universitet, Region Värmland
FÖRKORTNINGAR
SBU – Statens beredning för medicinsk utvärdering. SFOG - Svensk förening för obstetrik och gynekologi SMER – Statens Medicinska Etiska Råd
KUB – Kombinerat ultraljud och blodprov NIPT – Non invasive prenatal test
T21 – trisomi 21 T18 – trisomi 18 T13 – trisomi 13
SAMMANFATTNING
Bakgrund
Fosterdiagnostik har länge varit etiskt diskuterat, inte minst med den snabba utvecklingen av NIPT(non-invasive prenatal testing) som har skett sedan 2011. Rekommendationer för användning av NIPT idag är enbart efter KUB(kombinerat ultraljud och blodprov) som har visat hög risk för trisomi (1/51 – 1/1000). Användningen av både KUB och NIPT skiljer sig mellan regioner och det finns skilda åsikter kring hur metoderna bör användas.
Syfte
Syftet med denna studie är att analysera förekomsten av fosterdiagnostik med NIPT och KUB samt analysera den etiska debatten kring att övergå från KUB till NIPT.
Frågeställning
1. Vilken är den historiska bakgrunden till fosterdiagnostik i Sverige? 2. Hur fungerar samt används KUB och NIPT och hur ser den diagnostiska
tillförlitligheten ut?
3. Vilka etiskt grundade argument talar för och emot utbyte av KUB till NIPT?
Metoder
Studien är en hermeneutiskt baserad litteraturstudie där artiklar valts utifrån relevans för frågeställningarna från sökning på databaserna PubMed och Google Scholar samt från olika myndigheter som Socialstyrelsen, SBU(statens beredning för medicinsk utvärdering), SFOG (svensk förening för obstetrik och gynekologi) och SMER (statens medicinskt etiska råd).
Resultat
I debatten kring KUB och NIPT identifierades sex teman. Dessa var kriterier för screening, informerat samtycke, ”det sluttande planet” och vad som upptäcks, ekonomiska aspekter, falskt positivt/negativt resultat och tidigare provtagning och abort.
Slutsatser
Argument har förts både för och mot att införa NIPT som en första screening. Motståndare tog upp kostnad, en risk för ökad abortfrekvens, mindre informerat samtycke och ”det sluttande planet”, medan förespråkare tog upp bättre tillförlitlighet för NIPT, möjlighet till tidigare diagnos och abort men även här aspekter kring begränsad autonomi.
Innehållsförteckning
1. BAKGRUND ... 1
1.1 Beskrivning av trisomi 13, 18 och 21 ... 1
1.2 Historisk överblick ... 2 1.3 Fosterdiagnostiska metoder ... 3 1.3.1 NIPT ... 3 1.3.2 KUB ... 5 1.3.3 Invasiv fosterdiagnostik ... 6 1.4 Användning av fosterdiagnostik ... 6
2 SYFTE OCH FRÅGESTÄLLNINGAR ... 8
2.1 Frågeställning ... 8
3 METOD, KÄLLOR OCH AVGRÄNSNING ... 8
3.1 Etiska överväganden ... 10
4 RESULTAT ... 10
4.1 Fosterdiagnostik och etiska principer ... 11
4.1.1 Argument mot fosterdiagnostik ... 11
4.1.2 Argument för fosterdiagnostik ... 12
4.2 Kriterier för screening ... 12
4.3 Informerat samtycke ... 14
4.4 Vad som upptäcks och det sluttande planet ... 15
4.5 Ekonomiska aspekter ... 16
4.6 Falskt positivt/negativt resultat ... 18
4.6.1 Falskt positiva ... 18
4.6.2 Falskt negativa ... 19
4.7 Tidigare provtagning och abort ... 19
5 DISKUSSION ... 19
6 SLUTSATS ... 26
1
1. BAKGRUND
Fosterdiagnostik innebär en undersökning på fostret. De tekniker som används i Sverige idag är ultraljud, KUB, NIPT, fostervattenprov och moderkaksprov. Ultraljud görs vecka 18-20 och används för att upptäcka flerbörd, tidsbestämma graviditeten, upptäcka hur fostret växer, felaktigt placentaläge samt andra anatomiska avvikelser. Med ultraljud kan man även se kön på fostret. Övriga fosterdiagnostiska metoder används för att upptäcka kromosomavvikelser, främst trisomi 21 (Downs syndrom), trisomi 18 (Edwards syndrom) och trisomi 13 (Pataus syndrom)[1]. Fosterdiagnostiken har utvecklats snabbt under de senaste åren och har sedan länge varit ett debatterat ämne.
1.1 Beskrivning av trisomi 13, 18 och 21
Downs syndrom är den vanligaste kromosomavvikelsen hos levande födda. Sjukdomen orsakas av en extra kromosom 21. Incidensen ökar med ålder hos mödrar men är mellan 1/319 – 1/1000 levande födda. Incidensen vid befruktning är ännu högre, men 50-75% av dessa graviditeter resulterar i missfall. Sjukdomen kan drabba de flesta organsystem i kroppen men den kliniska bilden kan variera mycket. Vanliga symtom är intellektuell funktionsnedsättning, medfödda hjärtfel, mag-tarmmissbildningar och ett karakteristiskt utseende. Kirurgi som åtgärdar de medfödda missbildningarna samt vidare behandling har förbättrat prognosen mycket, men dagens behandling är främst symtomatisk tillsammans med utbildning till föräldrarna. Idag överlever ca 80% av barnen med medfödda hjärtfel, och 95% av de utan, det första året[2]. Den genomsnittliga livslängden i utvecklade länder är 55 år. Efter 50 års ålder är dock risken för att utveckla Alzheimers upp till 70%[3].
Att få ett barn med Downs syndrom är något som påverkar hela familjen. Enligt en studie[4] angav 74,7% av föräldrarna att ett barn med Downs syndrom har haft en negativ påverkan på resterande barn. 79,5% rapporterade dock även en positiv påverkan. Nackdelarna som
framfördes var främst relaterat till mindre tid att lägga på syskon, att syskonen fick hjälpa till mycket med sitt drabbade syskon samt att syskonen ofta behövde anpassa sitt beteende, bland annat genom att följa regler som att låsa dörrar och ta undan små leksaker. Fördelar som framfördes var främst att syskonen ofta fick en ökad förståelse för annorlunda individer.
2
Efter Downs syndrom är Edwards syndrom (trisomi 18) och Pataus syndrom (trisomi 13) de vanligaste trisomierna. Prevalensen är runt 0,81 per 10 000 levande födda för Pataus syndrom, och 1,5 per 10 000 för Edwards. Inkluderas spontan och inducerad abort blir prevalensen dock 2,5-4 ggr högre. Medelöverlevnad är 7-8 dagar för Pataus syndrom, med 5-årsöverlevnad på 9,7%. För Edwards syndrom är medelöverlevnaden 10-14,5 dagar, med 5-årsöverlevnad på 12,3%. Vanliga symtom vid syndromen är bland annat medfödda hjärtfel, CNS-påverkan och navelbråck[5].
1.2 Historisk överblick
Fosterdiagnostik har använts i Sverige sedan 70-talet, då i form av fostervattenprov. På 80-talet började även moderkaksprov användas[6]. Införandet av fosterdiagnostik motiverades av kvinnans och barnets hälsa, kvinnans självbestämmande samt samhällsekonomiska skäl[7]. Det användes främst för att hitta trisomi 21, där äldre mödrar har ökad risk. Kvinnor över en viss ålder, oftast 35 år, erbjöds därför fostervattenprov[8]. Med detta system upptäcktes 30% av alla foster med kromosomavvikelser[9].
Enligt en rapport från SBU[8] kopplades låga nivåer av alfa-fetoprotein (AFP) i maternellt serum i andra trimestern till Downs syndrom 1984. 1987 associerades trisomi 21 även till humant koriongonadotropin (hCG) i maternellt serum. Kopplingen till okonjugerat östradiol (uE3) upptäcktes 1988 och till inhibin A 1996. Dessa fyra serummarkörer mättes i vecka 15-22, och tillsammans med moderns ålder som riskfaktor upptäcktes via denna metod, det så kallade kvadruppeltestet, 81% av alla fall av trisomi 21[9]. Dessa testar kallas dubbel- (AFP och hCG), trippel- (AFP, hCG samt uE3) samt kvadrupeltest (AFP, hCG, uE3 samt inhibin A). Under 2000-talet infördes screening redan i första trimestern med KUB och 2011 infördes NIPT[9].
Då fosterdiagnostiken infördes på 70-talet motiverades det bland annat av förbättring av samhällsekonomin genom reducering av antalet kostsamma individer som föds. Detta har kritiserats av bland annat handikapprörelsen, och anses idag ej som ett acceptabelt
argument[7]. I en artikel från Läkartidningen 1998[10] beskrivs hur kritiker jämförde fosterdiagnostiken med den rashygien och arvshygien som bland annat resulterat
3
vissa individer från att födas upprörde många. Förespråkare för fosterdiagnostiken menade istället att denna var till för att öka kvinnans autonomi, snarare än att minska den, som tvångssteriliseringen gjorde. I artikeln beskrivs även hur debatten runt fosterdiagnostik var förändrad redan då artikeln skrevs, då fosterdiagnostik diskuterades mer i förhållande till information och stöd till kvinnan i hennes eget beslut.
1.3 Fosterdiagnostiska metoder
1.3.1 NIPT
NIPT används främst för detektion av trisomi 21, 18 och 13 samt i vissa fall för detektion av avvikelser i könskromosomerna. Testet är ej diagnostiskt och positiva resultat måste
säkerställas med moderkaks- eller fostervattenprov för att utesluta falskt positiva resultat[11]. NIPT är en icke-invasiv metod som utgår ifrån att cellfritt DNA (cfDNA) från placenta förekommer i moderns plasma från vecka fyra. Runt vecka tio är den fetala fraktionen av allt cellfritt DNA i plasma 10%. Fetal fraktion på 4% krävs för NIPT och testet görs därför tidigast vecka nio[12].
Analysen utgår sedan ifrån massiv parallell shotgun sekvensering (MPSS). Detta kan göras på hela genomet eller endast på de segment man är intresserad av (”targeted” MPSS) alternativt med en Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-baserad MPS metod, där intressanta
fragment sekvenseras och jämförs med DNA från modern[12]. De metoder som används för att analysera prover från Sverige är Agilents metod Clarigo, Illuminas VeriSeq samt Verinata Healths Verifi Prenatal test(E-post A Green 2020-05-14). Clarigo använder targeted NIPT[13] medan Verifi Prenatal test och VeriSeq kör helgenomsekvensering[14,15]. Sensitivitet och specificitet för de olika metoderna rapporteras i tabell 1, 2 och 3.
Tabell 1: Sensitivitet och specificitet för NIPT med metoden Clarigo[13]
Sensitivitet Specificitet
Trisomi 21 100,00% (37/37) 99,93% (1388/1389)
Trisomi 18 100,00% (10/10) 99,93% (1424/1425)
4
Tabell 2: Sensitivitet och specificitet vid NIPT med metoden VeriSeq[15]
Sensitivitet Specificitet
Trisomi 21 >99,9% (130/130) 99,90% (1982/1984)
Trisomi 18 >99,9% (41/41) 99,90% (1995/1997)
Trisomi 13 >99,9% (26/26) 99,90% (2000/2002)
Tabell 3: Sensitivitet och specificitet vid NIPT med metoden Verifi Prenatal test[16]
Sensitivitet Specificitet
Trisomi 21 >99% (90/90) 99,8% (409/410)
Trisomi 18 97,4% (37/38) 99,6% (461/463)
Trisomi 13 87,5% (14/16) >99,9% (485/485)
Dessa siffror går att jämföra med andra studier. Illuminas metod har rapporterats ha en sensitivitet för T21(trisomi 21) på 98,34%, T18 (trisomi 18) 98,00% samt T13(trisomi 13) 100,00%. Specificiteten rapporterades för T21 99,94%, T18 99,96% och T13 99,97% [17]. Aligents metod har rapporterad sensitivitet för T21 100%, T18 92,9% och T13 100,0% samt specificitet för T21 99,9%, T18 100% samt T13 99,9%[18]. För Verifi prenatal test har rapporterats en sensitivitet för T21, T18 och T13 på 100%. Specificiteten var 100% för T21, 99,9% för T18 och 99,8% för T13[19]
Positivt prediktivt värde (PPV) för trisomi 21 med NIPT anges enligt Illuminas metod vara 88,94%[17], för Agilents metod 98,3%[18] samt med Verifi prenatal test 95%[14]. De falskt positiva resultat som förekommer vid NIPT kan orsakas av att det cfDNA som analyseras har ursprung från placentan. Detta DNA är vanligtvis samma som fostrets, dock finns det fall där placentan har en kromosomavvikelse som fostret inte har, eller tvärt om. Detta kallas
”confined placental mosaicism” (CPM) och är den främsta orsaken till falskt positiva NIPT, men kan även orsaka falskt negativa. Andra orsaker till falskt positiva resultat kan vara att det tidigare i graviditeten funnits en drabbad tvilling eller att modern har en låggradig mosaicism, malignitet eller transplantat. Att falskt positiva förekommer är orsaken till att NIPT i
5
dagsläget ej anses diagnostiskt, utan vidare utredning med invasiv provtagning krävs för en säker diagnos[20].
SFOG betonar i sin rapport om riktlinjer kring användandet av NIPT[21] att metoden inte ska användas för andra sjukdomar än trisomi 13, 18 och 21 utan ”förnyad medicin och etisk bedömning”. De beskriver även att analys av könskromosomer är ett undantag men då bör kvinnan informeras om att analysen ej är lika säker. NIPT kan även användas för bestämning av fetal RhD-status samt könsbestämning när risk för ärftlig könsbunden sjukdom
föreligger[22]. Enligt SFOGs rekommendationer[21] får könsbestämning dock ej göras om inte en förälder bär på anlag för ärftlig könsbunden sjukdom.
1.3.2 KUB
KUB används främst för detektion av trisomi 13, 18 och 21[23]. Metoden baseras på en ultraljudsundersökning med mätning av en vätskespalt i fostrets nacke (nackuppklarning, NUPP) samt ett blodprov med mätning av maternellt serum-beta-hCG och Pregnancy Associated Plasma Protein-A (PAPP-A). Ultraljudet görs mellan graviditetsvecka 11 och 14 då vätskespalten sedan försvinner. Med dessa värden tillsammans med moderns ålder görs sedan en sannolikhetsberäkning[24]. Ökad risk för trisomi ses hos äldre mödrar samt vid ökad nackuppklarning och minskat maternellt serum-PAPP-A. Vid trisomi 21 ses ökat maternellt fritt serum-beta-hCG, vilket däremot är minskat vid trisomi 13 och 18[23]. KUB ger endast en sannolikhetsberäkning och vidare utredning krävs för säker diagnos[24]. Enligt
graviditetsregistrets årsrapport 2018[25] fortsatte 96% av de som fått en risk >1/200 vidare med utredningen. 2/3 av denna vidare utredning var NIPT och resterande 1/3 invasiv
provtagning. I gruppen med låg risk (< 1/200) gick 4% vidare med fortsatt utredning, 80% av denna var NIPT. I högriskgruppen >1/50 fortsatte ungefär 25% med NIPT, vilket går emot SFOGs rekommendationer om att individer i denna riskgrupp bör gå direkt till invasiv provtagning.
KUB har vid en gränsdragning vid risk på 1:1000 en sensitivitet på 93% och alltså en false negative rate på 7%, samt en false positive rate på 13,0% och alltså specificitet på 87,0%. Sänks gränsen till 1:200 blir sensitiviteten istället 84,3% och false positive rate 3,25%[26].
6
Positivt prediktivt värde för KUB anges i en studie från 2015[27] vara 3,4% vid positivt resultat definierat som över 1:270 för trisomi 21 och 1:150 för trisomi 13 och 18.
1.3.3 Invasiv fosterdiagnostik
Invasiv fosterdiagnostik inkluderar moderkaksprov samt fostervattenprov. Fostervattenprov innebär en analys av fostervattnet och används generellt från vecka 15[28]. Moderkaksprov innebär en biopsi från placenta och kan göras från och med vecka 10-11[29,30]. Båda har missfallsrisk runt 0,2-0,5%[12]. Det finns även en möjlighet att göra tidigt fostervattenprov mellan v. 9 – 14, som dock är mer tekniskt komplicerad och medför större risker[30].
Båda metoderna kan användas för att bekräfta en kromosomavvikelser. Fördelar med
moderkaksprovet är att det kan genomföras tidigare i graviditeten, redan vecka 10. Nackdelar är dock att denna, precis som NIPT, analyserar celler från placentan. I fallet med falskt positivt NIPT orsakat av CPM kommer därför även moderkaksprov ge ett falskt positivt resultat. Moderkaksprov har även lite högre missfallsrisk än fostervattenprov.
Fostervattenprov analyserar främst fetala celler och har lite lägre missfallsrisk, men kan dock inte göras förens tidigast vecka 15[31].
1.4 Användning av fosterdiagnostik
Enligt kap. 4 1§ i lagen om genetisk integritet (2006:351) ska alla gravida erbjudas
information kring fosterdiagnostik[32]. SFOG gav 2016 ut riktlinjer kring användandet av NIPT[21]. De betonade att NIPT bör erbjudas alla oavsett ålder och tar upp att noggrann information och tillräcklig betänketid bör erbjudas kvinnan. NIPT rekommenderas enligt SFOG för att undvika invasiv provtagning med missfallsrisk men bör föregås av
ultraljudsundersökning, gärna i form av KUB. Blir sannolikhetsberäkningen efter KUB ≥ 1/50 bör invasiv fosterdiagnostik erbjudas direkt istället för NIPT, då 79% av alla trisomier
förekommer i denna grupp och bekräftande invasivt prov ändå krävs vid positivt NIPT. I riskgruppen ≥ 1/50 är även 2% av avvikelserna ej trisomier, och dessa upptäcks inte med NIPT.
Vid sannolikhet 1/51 - 1/1000 rekommenderas erbjudande av NIPT som vid positivt resultat bör kompletteras med invasiv fosterdiagnostik. Invasiv provtagning kan även detektera andra
7
kromosomavvikelser som ej upptäcks med NIPT. Införandet av NIPT istället för invasiv provtagning efter KUB med sannolikhet 1/51 – 1/1000 motiveras av ökad detektionsgrad jämfört med enbart invasiv provtagning efter sannolikhet över 1/200. Vid sannolikhet under 1/1000 vid KUB behövs enligt SFOG ej vidare utredning.
Trots SFOGs rekommendationer skiljer sig användningen av NIPT mellan olika regioner[33]. Första steget är ofta antingen KUB eller enbart moderns ålder för sannolikhetsbedömning[34]. Enligt uppgifter från 2018 erbjuds alla gravida ultraljudsundersökning. KUB erbjuds enbart till alla över 35 år i region Gävleborg, Stockholm och Gotland. Stockholm erbjuder även KUB till de med uttalad oro. I Västra Götaland skiljer det sig mellan MVC områden där vissa erbjuder KUB till alla och vissa över 35 års ålder. I Jämtland och Uppsala erbjuds alla KUB men en avgift tillkommer till gravida under 35 år. Blekinge, Norrbotten och Sörmland erbjuder inte KUB alls. Resterande regioner erbjöd KUB till alla. 2018 genomgick 52% av alla gravida KUB-test[25].
Enligt samma källa erbjuds alla över 32 år NIPT i Blekinge, som inte erbjuder KUB alls. NIPT används ej i Gävleborg, Sörmland och Västerbotten. Västerbotten har dock NIPT vid privata mottagningar. Övriga regioner erbjuder NIPT efter ökad sannolikhet för trisomi (KUB eller tidigare graviditet med kromosomavvikelse), om det blivit för sent för KUB eller vid ökad risk vid fostervattenprov. NIPT görs även på privata labb. I Sverige görs analys med NIPT vid alla universitetssjukhus utom Umeå. Lund, Örebro och Göteborg använder Clarigo. Linköping skickar sina tester till Stockholm som använder Illuminas VeriSeq. Uppsala använder sig av Verifi Prenatal test (E-post A Green 2020-05-14).
Flera studier, bland annat en från Lou et al[35], beskriver att över 95% av de som får
diagnosticerat Downs syndrom väljer att avsluta graviditeten. Svenska Downföreningen[36] betonar dock att många av dessa studier refererar till varandra och att det ej framgår vart denna siffra kommer ifrån. I en studie som analyserar abort efter diagnos av Downs syndrom vid fosterdiagnostik mellan 1995 och 2011 rapporterades abortfrekvens på 67%-85%[37].
8
2 SYFTE OCH FRÅGESTÄLLNINGAR
Syftet med denna studie är att analysera förekomsten av fosterdiagnostik med NIPT och KUB samt analysera den etiska debatten kring övergång från KUB till NIPT.
2.1 Frågeställning
1. Vilken är den historiska bakgrunden till fosterdiagnostik i Sverige? 2. Hur fungerar samt används KUB och NIPT och hur ser den diagnostiska
tillförlitligheten ut?
3. Vilka etiskt grundade argument talar för och emot utbyte av KUB till NIPT?
3 METOD, KÄLLOR OCH AVGRÄNSNING
Studien är en litteraturstudie på hermeneutisk grund. Det är en kvalitativ studietyp där tolkning av texters innehåll med argument och synpunkter är central. Källor väljs ut efter relevans för frågeställningen, det vill säga om de bidrar med nya aspekter till debatten eller ej. Då studietypen är kvalitativ snarare än kvantitativ är en systematisk litteraturstudie ej
applicerbar.
Sökning gjordes på databasen PubMed med en kombination av sökord för KUB, NIPT, etik samt övriga söktermer som autonomi, falskt positivt resultat, Downs syndrom och psykologi (Se tabell 1). Resultaten analyserades genom titel och abstract och urval gjordes utifrån studier som bidrog med nya aspekter. Totalt gjordes fyra sökningar som efter filter (free full text, Humans, English, Swedish och Female) samt genomgång av titel och abstract gav sju studier. Utöver detta inkluderades sex rapporter från Socialstyrelsen, SBU, SMER och SFOG. En sökning gjordes även på Google scholar på ” allintitle: ethical prenatal diagnosis OR screening” där två relevanta artiklar valdes ut.
Själva studietypen gör att uppsatsen lätt blir subjektiv utifrån författarens perspektiv. För att undvika detta så långt som möjligt har källor försökts väljas utifrån olika perspektiv och författaren har försökt vara så balanserad som möjligt i studiens analys. Vad som är
författarens egna tolkningar samt vad som är hämtat ur andra källor har även beskrivits och författarens tidigare uppfattning kring ämnet har medvetandegjorts och försökts förbises.
9
Tabell 4: Beskrivning av söktermer till sökning i PubMed
Söktermer
1. (("Ethics"[Mesh]) OR (ethic*[Title/Abstract])) AND (((((("Noninvasive Prenatal
Testing"[Mesh])) OR (non-invasive prenatal test*[Title/Abstract]))) OR (Noninvasive Prenatal Test*[Title/Abstract])) OR (((Prenatal Cell Free DNA Screening[Title/Abstract])) OR (Prenatal cfDNA Screening[Title/Abstract]))
2. ((((Maternal Serum Screening[Title/Abstract]) OR (combined first trimester
screen*[Title/Abstract]))) OR (First trimester screen*[Title/Abstract])))) OR (First trimester combined screen* [Title/Abstract])) AND (((((("Noninvasive Prenatal Testing"[Mesh])) OR (non-invasive prenatal test*[Title/Abstract]))) OR
(Noninvasive Prenatal Test*[Title/Abstract])) OR (((Prenatal Cell Free DNA Screening[Title/Abstract])) OR (Prenatal cfDNA Screening[Title/Abstract]))
3. (("Prenatal Diagnosis"[Mesh]) AND ("Personal Autonomy"[Mesh])) AND
((((Maternal Serum Screening[Title/Abstract]) OR (combined first trimester screen*[Title/Abstract]))) OR (First trimester screen*[Title/Abstract])))) OR (First trimester combined screen* [Title/Abstract]))
4. (("False Positive Reactions"[Mesh]) AND ("Prenatal
10
Figur 1: Beskrivning av litteratursökning
3.1 Etiska överväganden
Den här studien hanterar inte några känsliga personuppgifter och någon etisk prövning är därför ej nödvändig.
4 RESULTAT
Resultatet har kategoriserats utifrån sex teman som är återkommande i debatten. Dessa utgångspunkter är:
• Kriterier för screening • Informerat samtycke
• Det sluttande planet och vad som upptäcks • Ekonomiska aspekter
11
• Falskt positivt/negativt resultat • Tidigare provtagning och abort
4.1 Fosterdiagnostik och etiska principer
Debatten kring fosterdiagnostik har ett antal grundteman. Dessa är bland annat människosyn, människovärde, autonomi, integritet, livskvalitet, behovs- och solidaritetsprincipen samt fostrets skyddsvärde[7]. Dessa principer är återkommande i den nu cirka 40 år gamla debatten.
4.1.1 Argument mot fosterdiagnostik
SMER tar upp och diskuterar flera av de teman som nämnts ovan i en rapport[7]. De betonar att människosyn och människovärde kan påverkas negativt om fosterdiagnostik ses som ett sätt att ”rensa bort oönskade”, och betonar att det måste fastställas att detta ej är målet. Målet med fosterdiagnostik bör istället vara som att främja kvinnans självbestämmande och
eventuellt förbereda föräldrarna för att föda ett barn med Downs syndrom. Framkommer detta inte menar SMER att det finns en oro för att fosterdiagnostiken kan öka diskriminering mot individer som lever med syndromen. Det finns även en oro att om färre drabbade individer föds kan stödet från samhället minska till dessa grupper. SMER betonar dock att sedan fosterdiagnostiken infördes i Sverige finns det inget som tyder på att varken ökad diskriminering eller minskat stöd har skett till individer med Downs syndrom.
I diskussionen kring livskvalitet och livslängd tar SMER upp aspekten att både invasiv fosterdiagnostik och abort kan leda till komplikationer för modern. Även psykiskt
välbefinnande kan minska exempelvis genom oro kring diagnostiken, även om kvinnan tackar nej till erbjudandet, samt vid falskt negativa resultat. I förhållande till fostret är dessa aspekter ej aktuella om diagnostiken leder till en abort. I en artikel från 1993 angående etiska aspekter kring fosterdiagnostik[38] tas dock upp att fosterdiagnostik sällan gynnar fostret, utan ofta istället enbart innebär risker som invasiv fosterdiagnostik samt risk för abort. I artikeln tas även upp att det finns en risk att istället för att öka kvinnans självbestämmande minska denna, om testet upplevs som rutin och förväntat.
12
4.1.2 Argument för fosterdiagnostik
Autonomi är något som är centralt i debatten kring fosterdiagnostik. SMER förklarar hur autonomi generellt har tolkats på två olika sätt – antingen som något som ska främjas eller enbart som något som inte ska begränsas. Det senare dominerar inom sjukvården idag. Det första synsättet används delvis i diskussion kring fosterdiagnostik, och tolkas då som att kvinnan har rätt till så mycket information om sin framtid som möjligt för att själv få bestämma. För autonomi krävs även att kvinnan vid positivt resultat faktiskt har ett val, betonar SMER. Det måste alltså vara ett alternativ att välja att inte avsluta graviditeten, och för detta krävs rätt stöd från samhället.
I debatten diskuteras även livskvalitet och livslängd. SMER tar upp att kvinnans livskvalitet kan öka via psykiskt välbefinnande genom lugnande besked vid negativt resultat, möjlighet till förberedelse vid ett drabbat barn samt genom att erbjudas alternativet att avsluta
graviditeten. Väljer föräldrarna att trots ett positivt resultat föda barnet kan livskvaliteten även för barnet förbättras av fosterdiagnostiken, då föräldrarna har en chans att förbereda sig.
SMER tar även upp i samma rapport debatten kring selektiv abort, och framför där att argument för att göra abort ofta liknar varandra oavsett orsak – att undvika en oönskad livssituation. Skillnaden i fallet med fosterdiagnostik är dock att det är ett specifikt tillstånd man vill undvika. Som abortlagen ser ut i Sverige idag är detta dock inte något som går att påverka, då kvinnan ej behöver uppge sin orsak till abort.
4.2 Kriterier för screening
Vid graviditet förekommer två typer av screening. Den första är för tillstånd som kan skada graviditeten, som kan upptäckas och åtgärdas för att undvika detta. Här inkluderas exempelvis infektioner och RhD-status. Den andra typen är fosterdiagnostik för exempelvis trisomi 21, då den enda möjliga åtgärden är att avsluta graviditeten, alternativt att förbereda sig för att få ett barn med detta syndrom[39]. NIPT och KUB ingår i denna andra typ.
Enligt socialstyrelsen[40] är screening en ”systematisk undersökning av en population för att identifiera personer som har ett visst tillstånd eller en viss sjukdom, eller som löper en ökad risk för att få tillståndet eller sjukdomen”. Enligt denna definition kan en fosterdiagnostisk
13
metod som erbjuds alla gravida tolkas som en typ av screening. Socialstyrelsen kom 2019 med 15 uppdaterade kriterier för screening, varav alla bör vara uppfyllda för att
rekommenderas som nationellt screeningprogram. Dessa baseras på 10 kriterier för screening från WHO.
1. Tillståndet ska vara ett viktigt hälsoproblem 2. Tillståndets naturalförlopp ska vara känt
3. Sjukdomen ska ha en symtomfri fas som går att upptäcka 4. Det ska finnas en lämplig testmetod
5. Det ska finnas åtgärder som ger bättre effekt i en tidig fas än vid klinisk upptäckt
6. Screeningen ska minska dödlighet, sjuklighet eller funktionsnedsättning orsakad av tillståndet
7. Testmetoden och den fortsatta utredningen ska accepteras av den avsedda populationen
8. Åtgärderna vid tillståndet ska vara klarlagda och acceptabla för den avsedda populationen
9. Hälsovinster ska överväga de negativa effekterna av screeningprogrammet 10. Screeningprogrammet ska vara godtagbart ur ett etiskt perspektiv. Inkluderar
autonomi, integritet, människovärde och jämlikhet. Screening ska ej öka stigmatisering eller diskriminering.
11. Screeningprogrammets kostnadseffektivitet ska ha värderats och bedömts vara rimlig i relation till behovet.
12. Informationen till deltagarna i screeningprogrammet ska ha värderats 13. Organisatoriska aspekter som är relevanta för ett nationellt likvärdigt
screeningprogram ska ha klarlagts
14. Screeningprogrammets resursbehov och genomförbarhet ska ha värderats 15. Det ska finnas en plan för att utvärdera screeningprogrammets effekter.
14
4.3 Informerat samtycke
Användning av fosterdiagnostik motiveras idag främst av kvinnans autonomi. För att denna autonomi ska kunna tillämpas krävs att kvinnan blir tillräckligt informerad kring diagnostiken och även att denna information är icke-direktiv, så att kvinnan kan ta ett eget beslut utan att bli påverkad av andra[7]. Jong et al[41] menar att ett mer säkert test stärker denna autonomi, då kvinnan får ta del av mer korrekt information.
I en studie från Carnat et. al[42] rapporteras att de flesta kvinnor föredrog att informeras kring fosterdiagnostik från sjukhuspersonal, men upplevde ofta att informationen och tiden inte räckte till. En del uppfattade i motsats till detta att de fick för mycket information på en gång och därför inte kunde ta till sig all information. De flesta uppfattade för- och nackdelar med provtagningen, men felaktig uppfattning av NIPT som diagnostiskt test var vanligt
förekommande. En del ansåg att invasiv provtagning inte var nödvändigt efter NIPT. Den största fördelen med NIPT ansågs vara att det ej medförde någon risk till fostret. De som funderade kring att avsluta graviditeten vid positivt resultat uppskattade även att tidig provtagning gav mindre fysisk och emotionell stress vid eventuell följande abort.
Samma studie beskriver att en del personal hade begränsad kunskap kring NIPT. En del presenterade NIPT som ett diagnostiskt test och många kunde inte svara på standardfrågor kring testet. Även efter utbildning hade många missförstått faktorer som frekvens av falskt positiva resultat. Thain et al[43] rapporterar i en studie kring autonomi vid KUB att de flesta kvinnor tog till sig information kring gränser för hög risk samt att ålder är en riskfaktor. Många hade dock inte helt förstått vad riskerna innebar. I studien uppfattade 68% inkorrekt att hög risk (1:50) vid KUB innebar att fostret alltid eller nästan alltid hade Downs syndrom.
Carnat et al rapporterade i sin studie att många kvinnor beskrev NIPT som ”bara ett
blodprov”[42]. NIPT är enkelt, tillförlitligt och medför ej ökad missfallsrisk. Detta innebär en risk att NIPT kan uppfattas som en rutinprovtagning. Denna risk ökar om alla kvinnor erbjuds att genomgå NIPT. Skulle detta bli fallet kan det resultera i att kvinnan upplever en förväntan att genomgå testet och därför ej funderar tillräckligt kring sitt beslut[34].
15
Jong et al[41] tar upp problematiken kring att NIPT även kan användas för flera olika ändamål. I fallet då NIPT används för diagnostik av kromosomavvikelser är det som ovan beskrivits viktigt att sjukhuspersonal är objektiv och att kvinnan tar ett eget fritt val. I fallet då NIPT används för RhD-status gäller dock ej detta på samma sätt, då det nu handlar om enkla åtgärder som kan rädda fostrets liv. I detta fall kan personalen starkt rekommendera NIPT. Det här kan bli förvirrande för kvinnan och försvåra principen att information om
fosterdiagnostik ska ges utan påtryckning.
4.4 Vad som upptäcks och det sluttande planet
En studie från 2015 av Tan[44] tar upp fördelar med att KUB kan detektera även andra kromosomavvikelser än trisomi 13, 18 och 21, vilket NIPT i dagsläget inte kan. KUB genom bland annat sitt ultraljud även kan screena för andra tillstånd som tillväxthämning och
strukturella avvikelser hos fostret samt preeklampsi hos modern. Tan påpekar att användning av NIPT enbart som andra steg, när hög risk påvisats vid KUB, tillåter detektion även av dessa tillstånd genom att KUB fortfarande används.
SMER tar i sin rapport om NIPT upp ”det sluttande planet”. Detta innebär att införandet av NIPT kan öppna upp för möjligheten att diagnosticera även andra sjukdomar i framtiden (”indikationsglidning”) samt ändrad värdering kring fosterdiagnostik
(”acceptansglidning”)[34]. Idag bedöms det finnas för lite vetenskapligt underlag för riktad analys mot könskromosomavvikelser, övriga trisomier, mikrodeletioner eller
mikroduplikationer. Samma gäller helgenomsekvensering[45]. I framtiden kommer det dock troligtvis finnas möjlighet att screena för monogena medfödda sjukdomar men även komplexa sjukdomar med senare debut. Detta för med sig ytterligare etiska dilemman. Informerat
samtycke problematiseras när fler sjukdomar inkluderas samt när det är otydligt vad positivt resultat ger för utfall. Testning av genetiska sjukdomar kan även ge oväntad information om föräldrarna och syskon. I fallet med sjukdomar med sen debut kan även barnets autonomi drabbas, då barnet har en rätt att inte få information som det inte vill ha[45].
Dondorp et al[39]tar dock upp aspekten att en del av dessa sjukdomar som har sen debut kan börja behandlas före debuten. Att neka dessa tester för att skydda barnets autonomi begränsar
16
även kvinnans möjlighet att avsluta graviditeten på grund av denna information. I artikeln betonas dock att barnets rätt att inte veta vinner över kvinnans autonomi i detta fall. Även Jong et al[41] tar upp att NIPT troligtvis kommer börja användas för fler ändamål så snart dessa tester blir mer säkra. Detta skulle kunna motiveras av kvinnans självbestämmande i aspekten att mer information tillåter ett mer informerat val, men modern kan då behöva ta mycket fler och svårare val. Jong et al tar även upp att det troligtvis kommer att bli svårare att ta ett informerat beslut i framtiden, då det med stor sannolikhet kommer att finnas åtgärder för vissa tillstånd men inte andra. Då informerat val är en central aspekt kring fosterdiagnostik argumenterar Dondorp et al[39] att kvinnan bör få all information tillgänglig kring fostret, även den som är osäker samt de som innebär sen debut.
4.5 Ekonomiska aspekter
SFOG framför i sin rapport angående riktlinjer för användandet av NIPT[21] att kostnaden idag är för hög för att metoden ska införas som första screeningmetod. De rekommenderar användning av NIPT efter ökad sannolikhet påvisats vid KUB, då denna metod blir mer kostnadsneutral. Rapporten är från 2016 och anges gälla fram tills förnyad rapport av SFOG publiceras. Denna rapport är bland annat baserad på en rapport från 2015 från SBU[12] där kostnaden för NIPT anges som 5000 kr och för KUB 1500 kr. I denna görs en
kostnadsjämförelse mellan olika metoder för fosterdiagnostik. Kostnaden per 10 000 gravida angavs som 19 miljoner kronor vid användning enligt SFOGs rekommendationer och 50 miljoner kronor då NIPT erbjuds alla följt av invasiv provtagning vid positivt resultat. Läggs även ultraljud in i den sistnämnda angavs en kostnad på 56 miljoner kr per 10 000 gravida (se tabell 5). Dessa beräkningar beskrivs dock vara högt beroende av priset för metoderna. I rapporten angavs att priset för NIPT bör sänkas till 1500, eller 152 euro, för att anses kostnadseffektivt.
Tabell 5: Kostnad per 10 000 gravida vid olika metoder för användning av NIPT och KUB
Metod för användning Kostnad per 10 000 gravida
A. Enligt SFOGs rekommendationer 19 miljoner kr
B. NIPT till alla samt invasivt prov vid positivt resultat
17
C. Som B samt ultraljud i första trimestern 56 miljoner kr
Kostenko et al. [46] jämförde i en studie från 2019 NIPT som första steg jämfört med konventionella metoder (KUB samt trippeltest) i Belgien. I båda metoderna inkluderades kostnad för screening, vidare invasiv provtagning, genetisk rådgivning och komplikationer. Detta beräknades sedan enligt kostnad per detekterad trisomi. Priset per NIPT angavs som 260 euro och KUB 124,30 euro. Priset per detekterad trisomi angavs som 63 016 euro för konventionella metoder och 66 633 euro för NIPT. Pris per detekterad trisomi 21 var 90 787 euro för KUB och 93 413 euro för NIPT(se tabell 6). Detta baserades på ett högre pris per NIPT som dock medförde färre invasiva tester och färre komplikationer, och även detekterade fler trisomier. Författaren drar slutsatsen att NIPT är kostnadseffektivt som första
screeningmetod vid ett pris på 260 euro per NIPT. Detta jämförs med liknande studier som rapporterat NIPT som kostnadseffektiv vid ett pris på 254, 744, 665 samt 615 USD. Studien jämförs även med en studie från 2014 som undersökte kostnadseffektivitet av NIPT i Belgien. Pris per detekterad trisomi 21 vid konventionella metoder var liknande (86 994 euro). Pris per detekterad trisomi 21 vid NIPT angavs här som 236 456 euro, med pris per NIPT 460 euro. Studien från 2019 använde en FPR för NIPT på 0,1%. FPR för NIPT är mellan 0,1-1% för de olika metoderna, och användes istället en FPR för NIPT på 1,0% i studien rapporterades en ökad prisskillnaden mellan konventionella metoder och NIPT från 3 617 kr till 5 808 kr.
I samma studie[46] påpekades att ultraljudet vid KUB även används för att bekräfta att fostret lever, datera graviditeten, upptäcka antalet foster och missbildningar. Författaren menar att denna del av undersökningen inte kan ersättas med NIPT, och därför kommer fortsätta
behövas även om NIPT införs som första steget i diagnostiken. Läggs kostnaden för ultraljud i första trimestern in i kostnaden för NIPT ökar detta till 75 482 euro per detekterad trisomi och 105 817 per trisomi 21. Författaren betonar dock att detta ultraljud ej bidrar till detektion av trisomierna.
Tabell 6: Pris per detekterad trisomi samt per detekterad trisomi 21 för olika metoder[46]
18
Konventionella metoder
(KUB/trippeltest)
63 016 euro 90 787 euro
NIPT 66 633 euro 93 413 euro
NIPT + ultraljud i första trimestern 75 482 euro 105 817 euro
4.6 Falskt positivt/negativt resultat
4.6.1 Falskt positiva
KUB har med den gränsdragning som används idag (hög risk vid 1:1000) en false positive rate på 13,0%[26]. False positive rate för NIPT skiljer sig delvis mellan de olika metoderna men är runt 0-1% för trisomi 21[12,13]. Positivt prediktivt värde skiljer sig mellan olika studier men har rapporterats som 80,9% samt 96%[27,47]. Falskt positiva resultat vid fosterdiagnostik kan medföra stress och oro. Georgsson et al[48] undersökte i en studie psykisk påverkan på kvinnor vid bedömning som högrisk vid KUB. I studien beskrivs att många reagerar starkt på att få en förhöjd risk vid KUB och att den tid då man väntar på vidare utredning ofta upplevs påfrestande. Bland annat beskrevs sömnproblem och koncentrationssvårigheter. Det beskrevs i studien olika typer av reaktioner på resultatet i väntan på invasiv provtagning. Det första var ett avståndstagande till graviditeten, bland annat genom att avvakta med att berätta om graviditeten för andra samt ändra sitt sätt att tänka på och tala om graviditeten. En annan reaktion var att ändra synen på det blivande barnet, som ofta såg som ”skadat”. Detta tolkades som ett försök att undvika att knyta an till barnet. Ett antal individer var dock positivt inställda till processen och uppskattade att de fick en
ordentlig undersökning samt upplevde resterande graviditet som ännu mer positiv på grund av upplevelsen.
I studien beskrevs även att beslutet kring vidare invasiv utredning ofta upplevdes svårt för de blivande föräldrarna, bland annat på grund av oro för missfall. Efter negativt resultat vid invasiv provtagning var ett fåtal fortfarande oroliga kring barnet samt kring testets pålitlighet. Två av de 36 kvinnorna i studien angav att de ångrade sitt beslut att göra KUB, då de ansåg att det hade haft en negativ påverkan på graviditeten.
19
4.6.2 Falskt negativa
KUB har en false negative rate på 7% då högrisk räknas som ≥1/1000[26]. För NIPT är false negative rate 0,0-0,3% för trisomi 21[12,13]. Att få ett negativt resultat vid fosterdiagnostik och sedan ändå föda ett drabbat barn kan vara mycket påfrestande. I en studie av Hall et al[49] iakttogs ökad risk för stress, mer negativ attityd till sitt barn samt ökad tendens att klandra andra, hos kvinnor som fått ett falskt negativt resultat för trisomi 21. Detta iakttogs flera år efter födseln.
4.7 Tidigare provtagning och abort
NIPT kan göras tidigare i graviditeten än KUB, redan vecka 9. KUB görs tidigaste vecka 11[12,24]. Båda bör vid positivt resultat följas av moderkaksprov, som kan göras från vecka 10, eller fostervattenprov, som kan göras från vecka 15. Tidigare provtagning kan uppfattas både positivt och negativt. Tidigare resultat ger kvinnan mer tid att fundera kring sitt beslut vid positivt resultat. Enligt SMER[34] ökar även fostrets skyddsvärde under graviditeten, och är därför lägre tidigt. En tidigare abort är i den aspekten därför mer etiskt försvarbar. Utöver detta uppfattas en tidig abort ofta mindre påfrestande både psykiskt och fysiskt. Tidigare diagnos kan dock upptäcka kromosomavvikelser som annars skulle sluta i spontan abort, där ett beslut alltså ej hade behövts tas.
SMER beskriver hur att tidigare abort uppfattas mindre påfrestandet tillsammans med att NIPT hittar i princip alla fall med trisomi 13, 18 och 21 kan leda till att färre barn föds med dessa tillstånd. Det kan innebära ökad stigmatisering av individer med dessa syndrom. Svenska Downföreningen[36] kritiserar hur fosterdiagnostiken används idag, då den riktar in sig på just Downs syndrom. De betonar att detta ökar stigmatisering.
5 DISKUSSION
5.1 Värdering av socialstyrelsens screeningkriterier
Att erbjuda fosterdiagnostik till alla, då som en typ av screening, har problematiska aspekter som gäller både KUB och NIPT. Jong et al[41] tar upp i en artikel från 2015 att screening traditionellt sätt har setts som en metod för att öka hälsa i samhället. Detta menar författaren
20
inte stämmer i fallet med fosterdiagnostik då den enda tillgängliga åtgärden är att avsluta graviditeten. Aspekter kring diskussionen om screening diskuteras nedan enligt
socialstyrelsens kriterier för screening, se ”4.2 kriterier för screening”.
Tillståndet ska vara ett viktigt hälsoproblem
Socialstyrelsen har utvecklat detta kriterium för screening och menar att tillståndet bör ge en svår funktionsnedsättning samt att screening ska minska lidande och resursåtgångar. Det sistnämnda liknar det argument som framkommit tidigt i debatten kring fosterdiagnostik, det vill säga minska samhällsekonomiska kostnader. Detta argument har dock, som tidigare nämnts, tagits avstånd från efter kritik från bland annat handikapprörelsen. I detta kriteriet definieras ej tydligare vad som definieras som ”svår” funktionsnedsättning, det kan dock argumenteras kring att Downs syndrom är ett tillstånd som ger detta. Att Downs Syndrom skulle orsaka lidande kritiserar dock Svenska Downföreningen[36]. De tar bland annat upp en studie från 2011, där 99% av individer med Downs syndrom ansåg att de var lyckliga.
Det ska finnas en lämplig tefstmetod
Detta innebär god sensitivitet, specificitet, positivt och negativt prediktivt värde. Alla dessa värden är bättre för NIPT än för KUB. I aspekten att en så bra testmetod som möjligt ska användas är därför NIPT att föredra.
Screening ska minska dödlighet, sjuklighet eller funktionsnedsättning orsakad av tillståndet
De åtgärder som finns att välja mellan vid upptäckt trisomi är antingen en förberedelse för att leva med ett barn med trisomi eller avslutande av graviditeten. Detta förbättrar ej prognosen för de drabbade individerna, utan ger enbart föräldrarna en möjlighet att bestämma själva. Alltså bör rimligtvis denna screening ej minska dödlighet, sjuklighet eller
funktionsnedsättning för de drabbade barnet.
Testmetoden, utredningen och åtgärderna ska accepteras för den avsedda populationen
I fallet med fosterdiagnostik framgår det ej tydligt vad som menas med den avsedda populationen. Detta kan tolkas som antingen den gravida kvinnan vars foster är drabbat av
21
sjukdomen eller de individer som lever med tillståndet. Enligt graviditetsregistret 2018[25] genomgick över hälften (52%) av alla gravida en KUB-undersökning. Majoriteten av de som fått positivt resultat vid fosterdiagnostik väljer att avsluta graviditeten (se ”användning av fosterdiagnostik”). Detta kan tolkas som att de gravida kvinnorna accepterar testmetoden och åtgärderna. Är den avsedda populationen däremot individerna som lever med tillståndet så ser det dock annorlunda ut, och som nämnt ovan (se ”4.7 tidigare provtagning och abort”) har Svenska Downföreningen kritiserat hur fosterdiagnostiken utförs idag.
Screeningprogrammet ska vara godtagbart ur ett etiskt perspektiv
Socialstyrelsen menar att detta inkluderar autonomi, integritet, människovärde, jämlikhet, stigmatisering och diskriminering. Kvinnans autonomi är central i fosterdiagnostiken och något som generellt anses främjas genom användningen av diagnostiken. Det framtida barnets autonomi och integritet är däremot problematiskt vid genetisk screening, främst om NIPT i framtiden införs även för sjukdomar där resultatet har oklara följder eller där debuten kommer senare i livet. På sikt finns det även en risk att screening för Downs syndrom kan öka
stigmatisering och diskriminering av individer med detta tillstånd om det uppfattas som en metod för att ”rensa bort oönskade”, men även om färre individer med Downs syndrom föds. Stigmatisering kan även sträcka sig till de föräldrar som föder drabbade barn, oavsett om detta orsakas av att tacka nej till fosterdiagnostik, att välja att fortsätta graviditeten med ett drabbat barn eller att få ett falskt negativa resultat.
Screeningprogrammets kostnadseffektivitet ska ha värderats och bedömts vara rimlig i relation till behovet
Detta kriterium innebär enligt Socialstyrelsen att hälsoeffekter ska vägas mot
samhällsekonomiska vinster. Detta kan exempelvis göras, enligt Socialstyrelsen, i formen ”kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår”. Detta är dock en variant som är svår att applicera på denna typ av diagnostik då screeningen inte ökar livslängd eller förbättrar symtom för de drabbade barnen. Samhällsekonomiska vinster i denna aspekt liknar även det kritiserade argumentet kring fosterdiagnostik att färre födda drabbade individer förbättrar samhällsekonomin, som ej längre anses etiskt försvarbart. Kvinnans livskvalitet kan anses ökas genom lugnande besked vid oro, möjlighet till förberedelse alternativt möjlighet att
22
avsluta graviditeten. Livskvaliteten för kvinnan kan dock även anses försämras, bland annat genom att både invasiv fosterdiagnostik och abort kan innebära komplikationer. Falskt negativa och positiva besked kan även ge onödig oro som kan anses försämra kvinnans livskvalitet.
5.2 Argument för övergång till NIPT
I debatten kring fosterdiagnostik framförs kvinnans autonomi som central. För att detta ska fungera krävs det att testet ger ett så tillförlitligt svar och så mycket information som möjligt. Detta gör att kvinnan får största möjlighet att besluta kring sin egen framtid. I denna aspekt är NIPT att föredra, då testresultatet i högre utsträckning stämmer och NIPT även troligtvis kommer kunna ge information om mer än enbart trisomier i framtiden. Att KUB ger större mängd falskt positiva resultat än NIPT är dock något som har tagits hänsyn till, genom att hög sannolikhet vid KUB följs av vidare utredning och att KUB enbart presenteras som en
sannolikhetsberäkning för att minska antalet invasiva prover.
Vid falskt positiva resultat kan dock oro och stress öka hos föräldrarna under de veckor då de väntar på vidare utredning. Bland annat en distansering till fostret har rapporterats. Hela graviditeten kan för vissa försvåras med oro på grund av detta, även efter att vidare
bekräftande utredning gett ett negativt resultat. Föräldrarna behöver dessutom redan vid hög risk vid KUB ta tuffa beslut som att genomgå invasiv provtagning och funderingar kring om de vill avsluta graviditeten om provet visar sig vara positivt. Även den större mängden falskt negativa resultat med KUB är problematiskt, då fler kommer att få ett lugnande besked och trots det föda drabbade barn. Detta har visats i studier (se ”4.6.2 falskt negativa”) ge negativa effekter i form av sämre anknytning till barnet. Downs syndrom är en sjukdom som är mycket krävande för föräldrarna och som drabbar hela familjen (se ”beskrivning av trisomi 13, 18 och 21”). Föräldrar som anser att de inte har möjlighet att föda ett barn som har trisomi 21,
antingen orsakat av tid, pengar eller andra orsaker, bör ha möjligheten att avsluta graviditeten. Falskt negativa resultat fråntar dessa kvinnor denna möjlighet, och tvingar föräldrar som ej anser sig ha tid och pengar, att uppfostra ett trots allt mycket krävande barn. Då NIPT har färre falskt negativa resultat minskar användning av denna teknik jämfört med KUB denna risken.
23
Medan autonomi är det främsta argumentet för övergång till NIPT som första steg så är det starkaste argumentet mot detta ekonomin. Det tas bland annat upp i SFOGs riktlinjer kring användning av NIPT från 2016. Dock har kostnaden för NIPT enligt siffror från Belgien nästan halverats från 2014 till 2019 (460 euro till 260 euro), och det är därför svårt att applicera siffror från 2016 till dagsläget. SFOG anger dock i rapporten att riktlinjerna gäller fram tills att en ny rapport publiceras. Studien från 2019 drog slutsatsen att NIPT till alla var kostnadseffektiv, jämfört med KUB till alla, då man jämförde kostnaden utifrån pris per detekterad trisomi.
En annan fördel vid NIPT är att diagnostiken kan ske tidigare under graviditeten. Möjlighet till tidigare abort är fördelaktigt i att det innebär mindre påfrestning både psykiskt och fysiskt för kvinnan. Fostrets skyddsvärde ökar även under graviditetens gång, och en tidigare abort är i denna aspekt mer försvarbar. En annan fördel är att lugnande besked kan ges tidigare, vilket är särskilt relevant hos oroliga föräldrar som kanske drabbats av tillstånden innan eller för äldre mödrar.
5.3 Argument mot övergång till NIPT
Ett argument som betonas idag kring varför NIPT enbart bör användas efter att förhöjd risk påvisats vid KUB är att kostnaden för NIPT till alla i dagsläget är för hög. Bland annat
SFOGs rekommendationer anger detta. Denna rapport, och även SBUs rapport, är baserade på en kostnad per NIPT på 5000 kr. Priset har nu minskat till runt 260 euro enligt studier
baserade på läget i Belgien, och kostnader som beräknats i rapporten går därför ej helt att applicera till dagsläget. Dock kan dagens pris på 260 euro fortfarande noteras vara högre än den gräns som SBU anger för att NIPT ska anses kostnadseffektiv, det vill säga 152 euro. Det är även viktigt att påpeka att ultraljud i första trimestern inte kan ersättas med NIPT, och därför behöver även denna kostnad tas med i beräkningen.
Autonomi är ett starkt argument för att införa NIPT som första steg, men även i
argumentationen mot tas autonomi upp som en aspekt. Detta då NIPT till alla kan uppfattas som en rutinundersökning på grund av sin enkelhet, säkerhet och tillförlitlighet. En förväntan från närstående, samhället och personal kan resultera i att kvinnan inte tänker igenom
24
allt är bra med barnet. Bara det att testet erbjuds innebär en risk att det uppfattas som en påtryckning eller en rekommendation från sjukvården. För att komma runt detta kan man tänka sig att enbart de som frågar om testet erbjuds det, alternativt att diagnostiken erbjuds till en kostnad för att undvika att diagnostiken blir rutin. Även dessa förslag kan dock vara etiskt problematiska. Det förstnämnda innebär en fördel för mer utbildade. Detta missgynnar lägre socioekonomiska grupper, vilket även det andra förslaget gör. Det leder till en diskussion om vilket pris som ska sättas på provet. Blir kostnaden för låg saknar detta betydelse för högre socioekonomiska grupper, men blir den för hög kommer lägre socioekonomiska grupper ej ha möjlighet att genomgå diagnostiken alls.
Övriga aspekter kring autonomi kan vara att information kring NIPT kan missförstås eller vara svår att ta till sig. Speciellt svår blir informationen att ta till sig om NIPT används för flera mål, exempelvis RhD-status samtidigt som diagnostik av Downs syndrom. I detta fall rekommenderas diagnostik av RhD-status, medan diagnostik kring Downs syndrom ska framföras utan påtryckning. Detta försvåras ytterligare om diagnostiken i framtiden även används till fler tillstånd och sjukdomar. Kvinnan ska då informeras kring vad alla dessa sjukdomar innebär, kring specificitet och sensitivitet för de olika testerna, eventuella åtgärder och liknande. Missförstånd kring att NIPT är diagnostiskt kan även medföra att en del mödrar väljer att ej genomgå vidare utredning för att bekräfta resultatet, vilket innebär en ökad risk för falskt positiva resultat. Missförstånd kring fosterdiagnostiken gäller dock även KUB, exempelvis i studien beskrivet ovan där sannolikhetsberäkningen i flera fall tolkades fel (se ”informerat samtycke”).
Argumentet kring tidigare diagnostik tas upp av förespråkare för att införa NIPT som första screening, dock kan argumenten som förs där även tas upp av motståndare. Att tidigare abort upplevs mindre påfrestande kan innebära att fler kvinnor väljer att avsluta graviditeten vid positivt resultat än om de hade fått informationen senare i förloppet. Detta tillsammans med att NIPT identifierar de flesta fall och att majoriteten väljer att avsluta sin graviditet vid positivt resultat kan innebär att NIPT som första screening kan resultera i att färre barn föds med Downs syndrom. Detta kan i sin tur leda till ökad stigmatisering av individer som lever med syndromet, men även stigmatisering av föräldrar som väljer att fortsätta sin graviditet
25
med ett drabbat barn, tackar nej till diagnostiken samt de som får ett falskt negativt resultat. KUB har fler falskt negativa resultat, vilket innebär att med denna metod kommer alla barn med Downs syndrom inte hittas. Detta argument, att falskt negativa är något bra då det
resulterar i att fler mödrar som annars hade avslutat graviditeten nu inte får det valet, går dock emot autonomiprincipen, som värdesätts högt inom debatten. Ett annat argument är att
tidigare provtagning även innebär detektion av kromosomavvikelser som annars skulle slutat i spontan abort innan KUB hade kunnat genomföras. Detta resulterar i onödig stress och oro för föräldrarna, som måste ta jobbiga beslut kring invasiv provtagning och abort. Det kan dock argumenteras att även missfall är mycket påfrestande, då föräldrarna förlorar ett barn. Skillnaden blir dock att föräldrarna ej behöver fundera kring de tuffa besluten.
KUB har även en del andra fördelar jämfört med NIPT. Bland annat kan KUB detektera tillstånd som NIPT inte kan, som placentaläge, flerbörd och datering av graviditeten. I framtiden kommer NIPT troligtvis även kunna detektera tillstånd som KUB inte kan, vilket ofta brukar argumenteras kring som ”det sluttande planet” och främst framställs som problematiskt. Denna typ av diagnostik inkluderar både utveckling av riktade analyser mot tillstånd och sjukdomar utöver T21, T18 och T13 samt könskromosomerna, men även
helgenomssekvenseringen som ger en stor mängd information som måste tolkas och användas på rätt sätt. I fallet då diagnostiken handlar om en sjukdom med sen debut och det inte är självklart att barnet kommer drabbas kan man argumentera kring att fostrets integritet vinner över moderns autonomi. Det finns dock svårare fall, som vid andra medfödda sjukdomar, då det är svårt att argumentera kring varför modern har rätt till information kring trisomi 13, 18 och 21 men inte för andra medfödda sjukdomar. Idag är det främst osäkerhet i testerna som gör att andra sjukdomar inte testas för, men i framtiden finns det stor chans att precisionen kan förbättras. Det handlar om en gränsdragning för vad som bör och inte bör testas för, och var denna gräns går kommer med stor sannolikhet bli svår att definiera i framtiden.
5.4 Begränsningar
Studietypen och storleken på uppsatsen innebär att alla argument i debatten ej har varit möjliga att belysa. Artiklar och studier som anses bidra med relevant information till uppsatsen har valts ut och tolkats men viktiga argument i debatten kan ha missats. Att
26
informationen kräver tolkning innebär även att ett subjektivt inslag kan ske i analysen, trots att ett försök har gjorts att inkludera alla sidors perspektiv på ett likvärdigt sätt.
6 SLUTSATS
Debatten kring fosterdiagnostik har pågått sedan användningen började på 70-talet. Sedan NIPT började införas 2011 har nya aspekter införts i denna diskussion. Debatten är laddad av siffror och bedömningar men runt detta finns även hela den etiska diskussionen med aspekter som livskvalitet, diskriminering, fritt val och informerat samtycke. Argument för att införa NIPT som första steg är bland annat högre sensitivitet och specificitet, autonomi samt möjlighet till tidigare diagnos och abort. Argument mot NIPT som första steg baseras främst på ökad kostnad, autonomi, oro för ökad abortfrekvens samt det sluttande planet. Argument kring autonomi förs på båda sidor, då motståndare argumenterar kring att en uppfattning av NIPT som rutin, samt en förväntan att kvinnor bör genomgå NIPT, kan minska möjligheten till autonomi och informerat val. De som argumenterar för införandet av NIPT menar istället att mer information till kvinnan tillåter henne att få en större möjlighet att styra över sin egen framtid. Detta gäller med nuvarande pris och teknisk nivå av NIPT. En förfining av tekniken och minskad kostnad förändrar bilden, dock kvarstår de grundläggande etiska argumenten.
27
1. REFERENSER
1. 1177 Vårdguiden. Fosterdiagnostik [Internet]. [citerad 2020 apr 30]; Available from:
https://www.1177.se/barn--gravid/graviditet/undersokningar-under-graviditeten/fosterdiagnostik/
2. Akhtar F, Bokhari SRA. Down Syndrome (Trisomy 21). StatPearls [Internet] 2020 [citerad 2020 maj 24]; Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526016/
3. Asim A, Kumar A, Muthuswamy S, Jain S, Agarwal S. “Down syndrome: an insight of the disease” [Internet]. I: Journal of Biomedical Science. 2015 [citerad 2020 maj 24]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464633/
4. Mulroy S, Robertson L, Aiberti K, Leonard H, Bower C. The impact of having a sibling with an intellectual disability: parental perspectives in two disorders. Journal of
Intellectual Disability Research 2008; 52:216–29.
5. Meyer RE, Liu G, Gilboa SM, Ethen MK, Aylsworth AS, Powell CM, m.fl. Survival of Children with Trisomy 13 and Trisomy 18: A Multi-State Population-Based Study. Am J Med Genet A 2016; 170:825–37.
6. Jacobsson B, Munte C, Saltvedt S, Carlsson Y, Lindgren P, Iwarsson E. NIPT är ett genombrott i fosterdiagnostiken. 2016; :4.
7. Yttrande om etiska frågor kring fosterdiagnostik [Internet]. [citerad 2020 apr 14]. Available from: http://www.smer.se/wp-content/uploads/2012/04/Yttrande-om-etiska-fragor-kring-fosterdiagnostik.pdf
8. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Metoder för tidig fosterdiagnostik. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2006. Rapport nr 182.
9. Harris S, Reed D, Vora NL. Screening for fetal chromosomal and subchromosomal disorders. Semin Fetal Neonatal Med 2018; 23:85–93.
10. Munthe C, Wahlström J, Welin S. Fosterdiagnostikens moraliska rötter: Goda handikappomsorger avgörande för den etiska kvaliten. Läkartidningen. Volym 95, nr 8. 1998.
28
11. Svenskt nätverk för information kring fosterdiagnostik. För dig som söker information om genetiska analyser vid NIPT, fostervatten- och moderkaksprov. Svenskt nätverk för information kring fosterdiagnostik (SNIF).
12. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Analys av foster-DNA i kvinnans blod: icke-invasiv fosterdiagnostik (NIPT) för trisomi 13, 18 och 21. Statens beredning för medicinsk vetenskap; 2015. SBU ALERT-rapport.
13. Green A. NIPT non Invasive Prenatal Testing.
14. NIPT Sendout for Labs | NIPT sensitivity, PPV, and specificity for Verifi Prenatal Test [Internet]. [citerad 2020 maj 14]; Available from:
https://www.illumina.com/clinical/reproductive-genetic-health/nipt/sendout-testing-for-labs.html
15. Illumina. VeriSeqTM NIPT Solution v2[internet]. Avalible from:
https://emea.illumina.com/content/dam/illumina- marketing/documents/products/datasheets/veriseq-nipt-solution-data-sheet-1000000032015.pdf
16. Verinata Helath. Analytical Validation of the verifi® prenatal test: Enhanced Test Performance for Detecting Trisomies 21, 18, and 13 and the Option for Classification of Sex Chromosome Status. Verinata Health, 2012
17. Xue Y, Zhao G, Li H, Zhang Q, Lu J, Yu B, m.fl. Non-invasive prenatal testing to detect chromosome aneuploidies in 57,204 pregnancies. Mol Cytogenet [Internet] 2019 [citerad 2020 juni 6]; 12. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6584990/
18. Lee DE, Kim H, Park J, Yun T, Park DY, Kim M, m.fl. Clinical Validation of Non-Invasive Prenatal Testing for Fetal Common Aneuploidies in 1,055 Korean Pregnant Women: a Single Center Experience. J Korean Med Sci [Internet] 2019 [citerad 2020 apr 17]; 34. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6589404/
19. Togneri FS, Kilby MD, Young E, Court S, Williams D, Griffiths MJ, m.fl. Implementation of cell-free DNA-based non-invasive prenatal testing in a National Health Service Regional Genetics Laboratory. Genet Res (Camb) [Internet] [citerad 2020 juni 6]; 101. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7044975/
29
20. VCGS. Why NIPT is not a diagnostic test. The partumpost; 2019, volume 3 issue 2
21. Svensk förening för obstetrik och gynekologi. Analys av foster-DNA i kvinnans blod: icke-invasiv fosterdiagnostik (NIPT) för trisomi 13, 18 och 21. Svensk förening för obstetrik och gynekologi (SFOG); 2016.
22. Rafi I, Hill M, Hayward J, Chitty LS. Non-invasive prenatal testing: use of cell-free fetal DNA in Down syndrome screening. Br J Gen Pract 2017; 67:298–9.
23. Eftekhariyazdi M, Khaligh A, Suizi B, Naghibi Nasab M, Zare-Abdollahi D. Triploidy and Routine Combined First Trimester Pregnancy Screening. Avicenna J Med Biotechnol 2019; 11:124–6.
24. Region Örebro Län. Riskvärdering - KUB [Internet]. [citerad 2020 apr 16]; Available from: https://www.regionorebrolan.se/sv/Halsa-och-vard/Om-du-behover- vard/Vardcentraler-i-Orebro-lans-landsting/Vardcentral/Graviditet/Kontroller--stod/Fosterdiagnostik/Metoder---sa-gar-det-till/Riskvardering---KUB/
25. Graviditetsregistret. Graviditetsregistrets Årsrapport 2018. Graviditetsregistret:2018.
26. Huang T, Dennis A, Meschino WS, Rashid S, Mak‐Tam E, Cuckle H. First trimester screening for Down syndrome using nuchal translucency, maternal serum pregnancy-associated plasma protein A, free-β human chorionic gonadotrophin, placental growth factor, and α-fetoprotein. Prenatal Diagnosis 2015; 35:709–16.
27. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, Laurent LC, Ranzini AC, Brar H, m.fl. Cell-free DNA Analysis for Noninvasive Examination of Trisomy [Internet]. I:
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1407349. Massachusetts Medical Society; 2015 [citerad 2020 apr 17]. Available from:
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1407349?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0www.ncbi.nlm.nih.gov 28. Fostervattensprov - 1177 Vårdguiden [Internet]. [citerad 2020 maj 23];
Available from: https://www.1177.se/Dalarna/barn--gravid/graviditet/undersokningar-under-graviditeten/fostervattensprov/
30
29. Moderkaksprov - 1177 Vårdguiden [Internet]. [citerad 2020 maj 23]; Available from:
https://www.1177.se/Dalarna/barn--gravid/graviditet/undersokningar-under-graviditeten/moderkaksprov/
30. Alfirevic Z, Navaratnam K, Mujezinovic F. Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis. Cochrane Database Syst Rev [Internet] 2017 [citerad 2020 maj 23]; 2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6483702/ 31. Norwitz ER, Levy B. Noninvasive Prenatal Testing: The Future Is Now. Rev Obstet Gynecol 2013; 6:48–62.
32. Riksdagsförvaltningen. Lag (2006:351) om genetisk integritet m.m. Svensk författningssamling 2006:2006:351 t.o.m. SFS 2019:341 - Riksdagen [Internet]. [citerad 2020 apr 17]; Available from: https://www.riksdagen.se/sv/dokument-lagar/dokument/svensk-forfattningssamling/lag-2006351-om-genetisk-integritet-mm_sfs-2006-351#K4
33. Malmgren CI, Vägledare G, docent, överläkare, Juth klinisk genetik; båda K universitetssjukhuset N, docent, m.fl. SFOG ger nationella riktlinjer för fosterdiagnostik med NIPT [Internet]. Läkartidningen2017 [citerad 2020 apr 16]; Available from:
https://lakartidningen.se/klinik-och-vetenskap-1/artiklar-1/utbildning-och-forskning/2017/05/sfog-ger-nationella-riktlinjer-for-fosterdiagnostik-med-nipt/
34. Statens medicinsk-etiska råd. Analys av foster-DNA i kvinnans blod: icke invasiv fosterdiagnostik (NIPT) för trisomi 13, 18 och 21 - etiska aspekter. _Stockholm: statens medicinsk-etiska råd (SMER);2015. Smer rapport 2015:1.
35. Lou S, Carstensen K, Petersen OB, Nielsen CP, Hvidman L, Lanther MR, m.fl. Termination of pregnancy following a prenatal diagnosis of Down syndrome: A qualitative study of the decision-making process of pregnant couples. Acta Obstet Gynecol Scand 2018; 97:1228–36.
36. Svenska Downföreningen. Fosterdiagnostik[Internet]. SvDf [citerad 2020 maj 5]; Available from: https://www.svenskadownforeningen.se/vi-paverkar/fosterdiagnostik/ 37. Natoli JL, Ackerman DL, McDermott S, Edwards JG. Prenatal diagnosis of Down syndrome: a systematic review of termination rates (1995–2011). Prenatal Diagnosis 2012; 32:142–53.
38. Gates EA. Ethical considerations in prenatal diagnosis. West J Med 1993; 159:391–5.
31
39. Dondorp WJ, Page‐Christiaens GCML, Wert GMWR de. Genomic futures of prenatal screening: ethical reflection. Clinical Genetics 2016; 89:531–8.
40. Socialstyrelsen. Nationella screeningprogram. Socialstyrelsen, 2019. 2019-4-12 41. Jong A de, Maya I, Lith JMM van. Prenatal Screening: Current Practice, New Developments, Ethical Challenges. Bioethics 2015; 29:1–8.
42. Cernat A, De Freitas C, Majid U, Trivedi F, Higgins C, Vanstone M.
Facilitating informed choice about non-invasive prenatal testing (NIPT): a systematic review and qualitative meta-synthesis of women’s experiences. BMC Pregnancy Childbirth [Internet] 2019 [citerad 2020 apr 28]; 19. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6332899/
43. Thain SP, Choi CT, Yeo GS. Are Pregnant Women Adequately Equipped for Autonomy in Pregnancy Screening? 2015; 44:7.
44. Tan TYT. Combined first trimester screen or noninvasive prenatal testing or both. Singapore Med J 2015; 56:1–3.
45. Statens beredning för medicinsk och social utvärdering. Fosterdiagnostik med Next-generation sequencing (NGS). Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU): 2016. SBU-rapport nr 247. ISBN 978-91-85413-90-4
46. Kostenko E, Chantraine F, Vandeweyer K, Schmid M, Lefevre A, Hertz D, m.fl. Clinical and Economic Impact of Adopting Noninvasive Prenatal Testing as a Primary
Screening Method for Fetal Aneuploidies in the General Pregnancy Population. Fetal Diagn Ther 2019; 45:413–23.
47. van der Meij KRM, Sistermans EA, Macville MVE, Stevens SJC, Bax CJ, Bekker MN, m.fl. TRIDENT-2: National Implementation of Genome-wide Non-invasive Prenatal Testing as a First-Tier Screening Test in the Netherlands. The American Journal of Human Genetics 2019; 105:1091–101.
48. Öhman SG, Saltvedt S, Waldenström U, Grunewald C, Olin‐Lauritzen S. Pregnant Women’s Responses to Information About an Increased Risk of Carrying a Baby with Down Syndrome. Birth 2006; 33:64–73.
49. Hall S, Bobrow M, Marteau TM. Psychological consequences for parents of false negative results on prenatal screening for Down’s syndrome: retrospective interview study. BMJ 2000; 320:407–12.
