Modul 2: Sterila beredningar
Seminarium 2: Formulering av sterila läkemedel
Maria Karlgren
Maria.Karlgren@farmaci.uu.se
Plan för seminariet?
1. Eget arbete i breakout rooms hela seminariet. Lärare tillgänglig när man har frågor.
2. Eget arbete i breakout rooms ca halva seminariet. Därefter gemensam diskussion i main room.
3. Eget arbete i breakout rooms med två uppgifter i taget. Därefter gemensam diskussion i main room.
• En förutsättning för alternativ 2 och 3 är att alla deltar aktivt både i breakout rooms och i den gemensamma diskussionen!
• Kom ihåg att ta rast! Ert ansvar att bestämma tillsammans med er grupp när ni tar den.
• Om ni känner er klara med några uppgifter är det bara att arbeta vidare med
Tänk på!
• Var aktiv!
• Gå med i ditt breakout room
• Se till att du deltar i diskussionerna
• Ha din kamera och din mikrofon på
Syftet är att arbeta med kursmaterialet utifrån
inlärningsmålen och bearbeta era kunskaper!
1.1 a Möjligheter och svårigheter parenteral administrering?
Intravaskulärt, intramuskulärt, subkutant
Möjligheter:
• Hög biotillgänglighet (100% vid i.v.)
• Snabb effekt – viktigt akut terapi
• Administrering medvetslösa patienter
• Substanser med hög metabolism/låg permeabilitet
• Varierande duration
• Lokaliserad terapi (målstyrd frisättning mm)
• Intravenös infusion – kombination vätsketerapi och läkemedelsbehandling
• Variera dosering
1.1 a Möjligheter och svårigheter parenteral administrering?
Intravaskulärt, intramuskulärt, subkutant
Svårigheter:
• Irreversibel administrering
• Smärta – risk för dålig följsamhet
• Utbildad personal
• Kontamination
• Hållbarhet
• Varierande upptag
• Lokala skador och blödningar
1.1 b Aktuella fysikaliska system och normalintervall injektionsvolym?
Intravaskulärt
• Fysikaliska system
– Vattenlösningar – o/v-emulsioner
• Volymer
– Injektion <10-15 ml
– Infusion >15 ml (volym beror på tiden)
Subkutant
• Fysikaliska system
– Vattenlösningar – Vattensuspensioner – Emulsioner
• Volymer
– <1-1,5 ml
Intramuskulärt
• Fysikaliska system
– Vattenlösningar – Vattensuspensioner – Emulsioner
– Oljelösningar – Oljesuspensioner
• Volymer
– <2-4 ml beroende på
injektionsställe (deltamuskeln
<2 ml)
1.2 Farmaceutiska grundkrav säkerhet?
Grundkrav
• Sterila
– Mikrobiologiska tester, provtagning+odling
• Fria från pyrogener och endotoxiner
– Limulus-test – Kanintest
• Partikelfria (intravaskulära läkemedel)
– Visuell inspektion
– Partikelstorleksanalys
Andra krav
• Isotona (i.v. 0,7-1,1% NaCl)
– Osmometrisk mätning – Hemolys
• Isohydriska (i.v. pH ca 3,5- 10)
– pH-bestämning
1.3 a Frisättning och formuleringsfaktorer depåpreparat?
Vattensuspension
Upplösning
Diffusion i vattenfasen till vävnadsvätskan
Diffusion i vävnadsvätskan
Absorption till blodet
Det hastighetsbestämmande steget!
I begränsad utsträckning
Formuleringsfaktorer:
• Upplösning → öka upplösningshastigheten – Löslighet – hjälplösningsmedel, pH
– Arean – partikelstorlek, porositet, dispersion
1.3 b Frisättning och formuleringsfaktorer depåpreparat?
Oljelösning
Diffusion av löst läkemedel till
gränsyta
olja/vävnadsvätska
Fördelning mellan oljefasen
och
vävnadsvätskan
Absorption till blodet
Det hastighetsbestämmande steget!
Formuleringsfaktorer:
• Fördelning
– Fysikalkemiska
Diffusion i vävnadsvätskan
• Koncentration API i vehikeln (drivande faktorn)
•
1.4 Formulering för att styra PK?
Figure from Tanenberg RJ 2004
• Insulin bildar komplex tillsammans med zink – den form som finns i blodcirkulationen
• Efter frisättning från hexameren kan monomeren utöva effekt
1.4 Formulering för att styra PK?
Novorapid
• Injektionsvätska för s.c. injektion
• Lösning
Under Farmakokinetiska egenskaper:
”I NovoRapid har aminosyran prolin ersatts med asparaginsyra i position B28, vilket minskar tendensen att bilda hexamerer, som kan ses med lösligt humant insulin. NovoRapid absorberas därför snabbare från subcutis jämfört med
lösligt humant insulin.”
Sekvensmodifierad peptid → Mindre komplexbindning → Snabbare upptag Snabb effekt
1.4 Formulering för att styra PK?
Novomix (FlexPen eller Penfill)
• Injektionsvätska för s.c. injektion
• Suspension
Under Farmakokinetik:
” I insulin aspart är aminosyran prolin ersatt med asparaginsyra i position B28 och därmed minskar tendensen att hexamerer som kan ses med lösligt humant insulin bildas. Insulin aspart i den lösliga fasen av NovoMix 30 utgör 30% av det totala insulinet; detta absorberas snabbare från den subkutana vävnaden än den lösliga insulinkomponenten i bifasiskt humant insulin. De återstående 70% är i kristallin form som protamin-kristalliserat insulin aspart; detta insulin har en utdragen
absorptionsprofil liknande den för humant isofant (NPH) insulin.”
Insulinmonomerer i lösning → Mindre komplexbindning → Snabbare upptag
1.4 Formulering för att styra PK?
Tresiba
• Injektionsvätska för s.c. injektion
• Lösning
Under Farmakokinetik:
” Efter subkutan injektion bildas lösliga och stabila multihexamerer, vilket skapar en depå av insulin i den subkutana vävnaden. Insulin degludek-
monomererna separerar gradvis från multihexamererna vilket ger en långsam och kontinuerlig tillförsel av insulin degludek i blodet.”
Modifierad peptid + lång kolkedja → Komplexbindning → Långsam frisättning Långtidsverkan
2.1 Hur formulering påverkar upptaget?
Oftaquix
• Ögondroppar
• Lösning Hjälpämnen:
Bensalkoniumklorid (endast droppflaskan) – konserveringsmedel Natriumklorid – isotonimedel
Natriumhydroxid eller saltsyra – pH-justering Vatten för injektionsvätskor
→ Vattenlösning
→ Sterilkrav
→ Kontroll av pH och osmolalitet
2.1 Hur formulering påverkar upptaget?
Timosan
• Depotögondroppar
• Lösning Hjälpämnen:
Bensalkoniumklorid - konserveringsmedel Sorbitol – isotonimedel
Polyvinylalkohol – viskositethöjare Karbomer – viskositetshöjare
Natriumacetattrihydrat – pH-justering samt buffert Lysinmonohydrat – pH-justering samt buffert
Vatten för injektionsvätskor
→ Vattenlösning
→ Sterilkrav
→ Gelande/högviskös lösning
2.1 Hur formulering påverkar upptaget?
Noviform
• Ögonsalva
Hjälpämnen:
Cetostearylalkohol – emulgator Ullfett – emulgator, mjukgörare Vitt vaselin – fet salvbas
Flytande paraffin – flytande salvbas
→ API:n: lättlöslig i vatten, högt logP
→ Lång effektduration
→ Ej konserverad pga hög fetthalt
2.1 Hur formulering påverkar upptaget?
Voltaren Ophtha
• Ögondroppar
• Lösning Hjälpämnen:
Bensalkoniumklorid - konserveringsmedel Dinatriumedetat – sekundär antioxidant
Hydroxipropyl-γ-cyklodextrin – löslighetsförbättrare/komplexbildning Saltsyra – pH-justerare
Propylenglykol – hjälplösningsmedel, isotonimedel Trometamol – buffert
Tyloxapol – surfaktant, löslighetsförbättrare Vatten för injektionsvätskor
→ Vattenlösning
2.2 Upptag i ögat – effekt av pH?
Hur kan pH påverka eller styra kurvornas utseende
• Permeabilitet
• Tårproduktion och
borttransport av droppar
• Laddning av API:n
2.2 Upptag i ögat – effekt av pH?
Pilokarpin
• Lågt upptag pH 4-6
– Laddad substans
– Irritation och tårproduktion
→ borttransport av droppar
OJR571
• Högt upptag pH <2
– Skador på cornea
• Lågt upptag pH 4-5, pH 8- 10
– Irritation och tårproduktion
→ borttransport av droppar
