Screening fö r hepatit B hos patienter med reumatisk sjukdom inför start av behandling med biologiska läkemedel/ JAK-hämmare
Rekommendation från Svensk Reumatologisk Förening 2020-03-13
Arbetsgrupp: Eva Baecklund, Lena Innala*, Meliha C.Kapetanovic, Francesca Faustini, Kristina Wiberg*, *huvudansvariga för denna rekommendation
Syftet med dessa rekommendationer är att vara ett stöd vid screening för hepatit hos patienter med reumatisk sjukdom inför behandling med biologiskt läkemedel/JAK-hämmare. Vid tveksamheter och svårtolkade utredningsresultat rekommenderas samverkan med hepatitspecialist.
Sammanfattning av rekommendationer
o Tillhör patienten en riskgrupp för hepatit B? Är det svårt att fastställa om så är fallet?
o Om någon av föregående frågor besvaras med ja, ta HBsAg och anti-HBc.
o Besvaras frågorna med nej är risken för hepatit B liten och provtagning ej alltid nödvändig.
o Är HBsAg och/eller anti-HBc positivt krävs utvidgad provtagning.
o Vid kronisk hepatit B-infektion och vid immunitet efter hepatit B-infektion (även kallad utläkt hepatit B) föreligger risk för försämring respektive reaktivering vid behandling med biologiska läkemedel/JAK-hämmare. Behandling med biologiska läkemedel/JAK-hämmare kan ibland ges, men en individuell plan för behandling och kontroll rekommenderas.
o Vid akut hepatit bör behandling med biologiska läkemedel/JAK-hämmare undvikas och kontakt tas med infektionsklinik för behandling av hepatiten.
Hepatit B
Bakgrund
Det finns beskrivet att patienter med kronisk hepatit B försämrats och i vissa fall utvecklat fulminant leversvikt vid behandling med biologiska läkemedel (1-3). Det finns också studier som visar att en utläkt hepatit B under vissa omständigheter kan reaktiveras (4,5). Speciellt
bekymmersamt är detta vid kraftig immundämpande behandling. Hepatit B-reaktivering finns framför allt rapporterat vid rituximab-behandling av lymfom och i samband med TNF-
hämmarbehandling av reumatisk sjukdom. Erfarenheten från behandling med övriga biologiska preparat är fortfarande begränsad och i de kliniska studierna har patienterna oftast screenats för hepatit och vid positiv serologi exkluderats innan studiestart varför kunskapsläget om risk för hepatit B-reaktivering är osäkert för dessa preparat (6). Den samlade erfarenheten av behandling
med biologiska immunmodulerande läkemedel vid reumatisk sjukdom och samtidig kronisk hepatit eller ”utläkt hepatit” ökar successivt (7-15), men föranleder i nuläget ingen ändring av nuvarande screeningrekommendationer. Reaktivering av hepatit B infektion finns rapporterat i samband med behandling med JAK-hämmare varför screening också kan vara aktuell före behandling med JAK- hämmare (16).
Förekomst
Hepatit B-virus sprids via blod eller sexuellt. Globalt är smittämnet mycket spritt. Prevalensen av personer som genomgått hepatit B eller är kroniska bärare skiljer sig kraftigt åt mellan olika områden i världen. I nordvästra och centrala Europa, Nordamerika och Australien har 4-6% haft hepatit, 0,2-0,5% är kroniska bärare. I östra Europa, Medelhavsområdet, Ryssland, sydöstra Asien, Central och Sydamerika, Grönland och arktiska Kanada har 20-55% haft hepatit medan 2-7% är kroniska bärare. I Kina, Sydostasien och Tropiska Afrika har 70-95% haft hepatit och 8-20% är kroniska bärare.
I Sverige har en minskning av antal rapporterade hepatit B-fall setts sista åren vilket förklaras av ändringar i migrationsflödet. Under 2018 rapporterades 1139 fall, varav 93% med kronisk infektion.
Endast 5 procent (n=55, varav 35 män) var smittade i Sverige, vilket är det lägsta antalet under den senaste 10-årsperioden. Bland dessa var de vanligaste kända smittvägarna via heterosexuell kontakt och via injektion av droger. Bland de som smittats utomlands var det vanligaste smittlandet som tidigare år Syrien, därefter Somalia och Eritrea (18).
Effektivt vaccin mot hepatit B finns. Den skyddande effekten efter tre doser anges till mer än 90%
(6). En antikroppstiter (anti-HBs-antikroppstiter) >10IE/L efter grundvaccination (tre injektioner) skyddar mot klinisk infektion under lång tid (10-15 år). Folkhälsomyndigheten rekommenderar vaccination till personer i grupper med ökad risk att smittas eller drabbas av allvarlig sjukdom till följd av hepatit B. Dessutom rekommenderas att alla spädbarn erbjuds vaccination mot hepatit B.
År 2016 införde alla landsting program och kostnadsfritt vaccin mot hepatit B till spädbarn.
Hepatitscreening inför behandling med biologiskt immunmodulerande läkemedel A. Vilka patienter ska screenas?
Alla patienter med reumatisk sjukdom som skall starta sitt första biologiska preparat/JAK-hämmare ska screenas för virushepatit B. Det finns inte stöd för att patienter med viss reumatologisk sjukdom skall undantas från screening.
B. Hur sker screening?
Screening görs med hjälp av anamnes, för att bedöma om patienten tillhör någon känd riskgrupp för hepatit B, och om det är motiverat med serologiska tester. De kända riskgrupper som
Socialstyrelsen har preciserat för hepatit anges nedan (18). De serologiska test som i första hand skall användas är HBsAg och anti-HBc. Utfaller något av dessa positivt görs utvidgade analyser.
Riskgrupper för hepatit B:
• personer som injicerar droger
• män som har sex med män
• personer med kronisk hepatit C eller HIV
• sexualpartner till person med akut eller kronisk hepatit B
• familjemedlemmar till person med hepatit B
• patienter från länder utanför Skandinavien/nordvästra Europa
• patienter som kommer att vara i eller är i hemodialys (om serologi ej är tagen)
• patienter som arbetar inom vård, tandvård, omsorg, kriminalvård, polis eller barnomsorg som kommer i kontakt med personer med hepatit B och som ej är vaccinerade
1. Om patienten tillhör någon riskgrupp bör hepatit B-serologi (HBsAg och anti-HBc) kontrolleras.
2. Då det kan vara svårt att identifiera några av de angivna riskgrupperna föreslås att screening med serologiskt test görs frikostigt och vid tveksamhet regelmässigt.
C. Tolkning av positiv hepatit B-serologi
(se även under F nedan) samt handläggningsrekommendationer.
Under 2019 har svenska referensgruppen för antiviral terapi (RAV) publicerat
rekommendationer för uppföljning och behandling av hepatit B-virusinfektion hos vuxna och barn som ska erhålla immunmodulerande terapi (26). En viktig indikation för
antiviralterapi är att förhindra reaktivering hos patienter som har kronisk HBV (HbsAg- positiv) eller genomgången utläkt hepatit B (HBsAg-negativ, anti-HBc-positiv).
Beroende på om den planerade immunhämmande terapin bedöms ge hög, moderat eller låg risk för reaktivering kan valet bli att ge antiviralterapi och monitorera eller att enbart monitorera (HBV-DNA och ALAT). Även efter avslutad immunomodulerande terapin ska monitoreringen fortgå upp till 12-18 månader beroende på vilken immunhämmande
behandling patienten erhållit. Högst risk för reaktivering anges för rituximab, medelrisk för TNF-hämmare och låg risk för icke-bDMARD/tsDMARD terapi (vanligtvis behövs ingen uppföljning). Lokala varianter kan finnas avseende uppföljning och behandling, men varje patient med positiv hepatitserologi bör ha en individuell plan för kontroll i samråd med specialist på hepatitbehandling. Antiviral terapi och uppföljning av denna sköts vanligtvis av infektionsläkare/hepatolog. För detaljer finns utdrag ur dokumentet från RAV (ref 26, sid 17-19) bifogat sist i detta dokument.
1. Utläkt hepatit B (immunitet efter hepatit B-infektion) (HBsAg-, anti-HBs+, anti-HBc+):
Trots att tillståndet kallas för utläkt hepatit B finns viss risk för reaktivering vid behandling med immundämpande läkemedel. Behandlingen bör ske i samråd med specialist på
virushepatit/hepatitbehandling. Vinsten av behandling med biologiskt läkemedel får vägas mot risken för hepatitreaktivering. Fortlöpande värdering av HBsAg och HBV-DNA bör göras varannan till var tredje månad för att upptäcka stigande HBV-DNA nivåer innan klinisk reaktivering uppkommit (19-23). Om patienten är HBV-DNA negativ och
behandlingen avser TNF-hämmare, kan patienten eventuellt följas regelbundet med enbart ALAT. Om ALAT stiger kontrolleras HBV-DNA (4).
2. Kronisk hepatit B-infektion (HBsAg+, anti-HBs-, anti-HBc+):
Behandling under samtidig antiviral behandling kan eventuellt genomföras och bör då ske i samråd med specialist på hepatitbehandling. Fortlöpande värdering av HBsAg och HBV- DNA och ALAT (4,21,24). Den antivirala behandlingen bör troligen pågå 6-12 månader efter avslutad behandling med biologiskt immunmodulerande läkemedel (24,25).
3. Akut hepatit B-infektion (HBsAg+, anti-HBs-, anti-HBc+, IgM anti-HBc+):
Kontakta infektionsklinik för behandling av hepatiten. Behandling med biologiska läkemedel bör undvikas.
D. Ska upprepad screening göras av patienter med negativ hepatit B-serologi?
Det finns för närvarande inget stöd för fortsatt regelbunden, rutinmässig screening av patienter som behandlas med biologiska läkemedel. Däremot görs ny utredning om misstanke finns att patienten utsatts för ny hepatitsmitta.
E. Vaccination
Överväg hepatit B-vaccination inför start av biologiskt läkemedel om patienten tillhör en riskgrupp för hepatit B men har negativ serologi. (Se SRF‐rekommendationer för vaccination hos patienter med inflammatoriska reumatiska sjukdomar.)
F. Stöd för tolkning av laboratorieresultat
HBsAg (surface = ytantigen) Förekommer HBsAg är man smittsam.
HBcAg (core = kärnantigen)
HBeAg (ett kärnantigen som indikerar stark smittsamhet, kontrolleras ej initialt i serologin) Anti-HBs (antikroppar mot hepatit B surface antigen)
Anti-HBc (antikroppar mot hepatit B core antigen) IgM anti-HBc indikerar ny smitta (≤ 6 mån)
HBV-DNA (mäts med PCR teknik, en säker markör för virusreplikation och smittsamhet)
• Akut hepatit B-infektion – positiv HBsAg och/eller anti-HBc IgM. HBsAg försvinner normalt inom 3-4 månader.
• Utläkt hepatit B-infektion – positiv anti-HBs, anti-HBc (tecken på immunitet), negativ HBsAg. Trots att infektionen anses vara utläkt finns virus-DNA i hepatocyter och reaktivering kan ske. Den sammantagna immundämpande effekten av givna läkemedel spelar här roll.
• Positiv HBsAg > 6 månader definieras som kroniskt bärarskap. Risken för bärarskap är <
5% hos friska individer, risken varierar över världen och anses större om man insjuknar under pågående immunomodulerande behandling.
Tolkning av hepatit B-serologier åskådliggjorda på två sätt, variant a och b.
Variant a.
Infektionsform HBsAg Anti-HBs Anti-HBc IgG Anti-HBc IgM
Hepatit B i inkubationsfas + - - -
Akut hepatit B + - + +
Subakut hepatit B - - + +
Kronisk hepatit B + - + -
Utläkt hepatit B (kan reaktiveras) - + + -
Vaccinerad mot hepatit B - + - -
(Tabell: Internetmedicin, Professor Ola Weiland, Infektionskliniken/Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge)
Variant b.
HBsAg anti-HBc anti-HBs
negativt negativt negativt
Osmittad, ingen immunitet
HBsAg anti-HBc anti-HBs
negativt positivt positivt
Immunitet efter Hepatit B-infektion(= utläkt hepatit B), kan reaktiveras
HBsAg anti-HBc anti-HBs
negativt negativt positivt
Immunitet efter vaccination
HBsAg anti-HBc IgM anti-HBc anti-HBs
positivt positivt positivt negativt
Akut infection
HBsAg anti-HBc IgM anti-HBc anti-HBs
positivt positivt negativt negativt
Kronisk infection
HBsAg anti-HBc anti-HBs
negativt positivt negativt
Olika fall möjliga:
1. Utläkt infektion (vanligast)
2. Falskt positiv anti-HBc; osmittad utan immunitet 3. Kronisk infektion men ”låga nivåer” av HBsAg 4. Akut infektion som håller på att läka ut.
Folkhälsomyndigheten (www.folkhalsomyndigheten) beskriver laboratoriediagnostik av hepatit B på följande sätt :
Serumprover analyseras för bestämning av virusantigen, virusantikroppar och HBV-DNA.
Ytantigenet, HBsAg, påvisas flera veckor innan patienten insjuknar.
HBsAg försvinner vanligen inom några månader vid akut hepatit men kvarstår hos kroniska bärare.
IgG-antikroppar mot coreantigen (inre struktur), anti-HBc IgG, indikerar exposition för virus och finns både hos kroniska bärare och efter utläkt infektion.
Anti-HBc IgM kvarstår upp till 6 månader och skiljer relativt väl akut infektion från kroniskt bärarskap.
Antikroppar mot ytantigenet, anti-HBs, kan påvisas vid utläkt infektion och indikerar immunitet utan kvarstående smittsamhet.
Anti-HBs uppträder som enda antikropp hos vaccierade individer.
För bedömning av smittsamhet hos HBsAg-bärare tas serumprov för bestämning av HBeAg och anti-HBe. HBeAg indikerar hög smittsamhet. Smittsamheten bland dem som är HBeAg-
negativa varierar. HBV-DNA-kvantifiering rekommenderas för säkrare smittsamhetsbedömning.
Svaret anges i antal kopior per ml eller i IU per ml. Smittsamheten varierar från låggradig (mindre än 10 000 kopior/ml eller 2 000 IU/ml) till höggradig (mer än 10 miljoner kopior/ml eller 2 miljoner IU/ml). HBV-DNA-nivåer kan fluktuera hos en del patienter.
Urval referenser
1. Calabrese LH, Zein NN, Vassilopoulos. Hepatitis B (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive strategies. Ann Rheum Dis 2006;65:983-9.
2. Carrol MB. Forgione MA. Use of tumor necrosis factor alfa inhibitors in hepatitis B surface antigen-positive patients:
a literature review and potential mechanisms of action. Clin Rheumatol 2010 29:1021-1029.
3. Roux CH, Brocq O, Breul V, et al. Safety of anti-TNF alfa therapy in rheumatoid arthritis and spondylarthropathies with concurrent B or C chronic hepatitis . Rheumatology 2006;45:1294-7.
4. Joung-Liang Lan, Yi-Ming Chen, Tsu-Yi Hsieh et al. Kinetics of viral loads and risk of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B core antibody- positive rheumatoid arthritis patients undergoing anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis 2011;70: 1719-1725.
5. Tan J, Zhou J, Zhao P, et al. Prospective study of HBV reactivation risk in rheumatoid arthritis patientes who received conventional disease-modifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol 2012;31:1169-75.
6. www.fass.se
7. Jansen TL, Mulder CJ. Rheumathology meets hepatology in 2012: a clinician´s guideline for TNF inhibitors in hepatitis B/C virus carriers. Expert Opin Biol Ther 2012; 12:291-3.
8. Ryu HH, Lee EY, Shin K, et al. Hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis patients treated with anti-TNFa agents: a retrospecyive analysis of 49 cases. Clin Rheumatol 2012;31:931-36.
9. Carrol MB. The impact of biologic response modifiers on hepatitis B virus infection. Expert Opin Biol Ther. 2011;
11:533-44.
10. Mitroulis I, Hatzara C, Kandili A, et al. Long-term safety of rituximab in patients with rheumatic disease and chronic or resolved hepatitis B virus infection. Ann Rheum Dis 2013;72:308-10.
11. Ye H, Zang XW, Mu R, et al. Anti-TNF therapy in patients with HBV infection-analysis of 87 patients with inflammatory arthritis. Clin Rheumatol 2014;33:119-23.
12. F DeNard, M Todoreti, V Grosso et al. Risk of hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis undergoing biologic treatment: Extending perspective from old to newer drugs. World J Hepatol 2015 March 27;7:344-61.
13. Lin TC, Yoshida K, Tedeschi SK, de Abreu MM, Hashemi N, Solomon DH. Risk of Hepatitis B Reactivation in Inflammatory Arthritis Patients Receiving Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs): a Systematic Review and Meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Aug 22. [Epub ahead of print]
14. Giannitti C, Lopalco G, Vitale A, Rigante D, Anelli MG, Fabbroni M, et al. Long-term safety of anti-TNF agents on the liver of patients with spondyloarthritis and potential occult hepatitis B viral infection: an observational multicentre study. Clin Exp Rheumatol. 2017;35:93-97.
15. Varisco V, Viganò M, Batticciotto A, Lampertico P, Marchesoni A, Gibertini P, et al. Low Risk of Hepatitis B Virus Reactivation in HBsAg-negative/Anti-HBc-positive Carriers Receiving Rituximab for Rheumatoid Arthritis: A Retrospective Multicenter Italian Study. J Rheumatol. 2016;43:869-74.
16. Chen YM, et al. Reactivation of hepatitis B virus infection in patients with rheumatoid arthritis receiving tofacitinib:
a real world study. Ann Rheum Dis 2017 June 29, Letter.,
17. Incidence of hepatitis B virus reactivation in patients with resolved infection on immunsuppressive therapy for rheumatic disease: a multicenter, prospective, observational study in Japan. Ann Rheum Dis 2017;76
18. www.folkhalsomyndigheten.se
19. www.socialstyrelsen.se/publikationer2005/2005-130-6
20. The British Society for Rheumatology: RA guidelines on safety of anti-TNF therapies, September 2010.
http://www.rheumatology.org.uk/resources/guidelines/bsr_guidelines.aspx
21. Läkemedelsverket 5:2007. Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering.
22.Lunel-Fabiani F, Masson C, Ducancelle A. Systemic diseases and biotherapies: Understanding, evaluating, and preventing the risk of hepatitis B reactivation. Joint Bone Spine 2014;81:478-84.
23. Singh J A, Furst D E, Bharat A. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis.
Arthritis Care Res 2012; 64:625-39.
24. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227-105.
25. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-39.
26. https://www.sls.se/globalassets/rav/rekommendationer/hbv rekommendation 190513.pdf (Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV)), se sidan 17-19.
Utdrag ur referens 26, sid 17-19:
